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Verfahren zur Darstellung von Estern von Derivaten des 4. 0xypiperidins.
Es ist bekannt, dass man durch Veresterung von 4-Oxypiperidin oder der am Stickstoff alkylierten Derivate mit aromatischen Säuren zu Produkten gelangt, die infolge ihrer lokalanästhesierenden Wirkung wertvolle Arzneimittel vorstellen (siehe deutsche Patentschrift Nr. 292846). Es ist auch bekannt, dass
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dem sind noch aromatische Ester derartiger Piperidinderivate, welche in 4-Stellung ausser der Oxygruppc noch eine freie oder veresterte Carboxygruppe enthalten, bekannt (siehe deutsche Patentschrift Nr. 90245 und Nr. 106492).
Es wurde nun gefunden, dass die aromatischen Ester der 2. 6-Dimethyl-4-oxypiperidin-3-carbon- säureester, welche man erhält, wenn man diese Ester nach den üblichen Methoden mit aromatischen Säuren verestert, Lokalanästhetika von hervorragenden Eigenschaften darstellen, die einerseits dem romain an Wirksamkeit sehr nahe kommen, in der Giftigkeit aber beträchtlich hinter ihm zurückstehen, anderseits das p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol um ein Mehrfaches übertreffen. Auch den anderen bisher bekannten Produkten sind die gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen bedeutend überlegen, sowohl was die anästhesierendewirkung, als auch was die geringere Giftigkeit anbelangt.
Vor allem ist die ihnen eigene gemeinsame Wirkung als Schleimhaut-Anästhetikum und LeitungAnästhetikum hervorzuheben.
Beispiel 1 : 10 Teile 2. 6-Dimethyl-4-oxypiperidin-3-earbonsäuremethylester (weisse Kristalle vom F 143 ) werden mit 10 Teilen Chloroform und 30 Teilen Benzoylchlorid 15 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflusskühlung erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 40 Teilen Wasser und 20 Teilen Äther und rührt gut durch. Hiebei scheidet sich die Hauptmenge des Chlorhydrats der Benzoylverbindung kristallisiert aus.
Das Salz wird abgesaugt, mit Äther ausgewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Methylalkohol und Essigester umkristallisiert ; es schmilzt bei 206 . Die nach dem Absaugen des Chlorhydrats verbliebenen wässerigen Laugen schüttelt man zwecks Entfernung des über- schüssigen Benzoylchlorids mit Äther aus und gewinnt aus ihnen, durch Versetzen mit Sodalösung, Ausäthern und Überführen in das Chlorhydrat, weitere Mengen des beschriebenen Salzes. Die wässerige Lösung des Chlorhydrats reagiert fast neutral, Alkali fällt aus ihr die Base ölig aus. Analog erfolgt die Benzoylierung mit Benzoesäureanhydrid.
Beispiel 2 : 10 Teile 2. 6-Dimethyl-4-oxypiperidin-3-carbonsäuremethylester werden mit 30 Teilen p-Toluylsäureehlorid 12 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und das Reaktionsprodukt wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Das erhaltene salzsaure Salz des p-Toluylsäureesters wird durch Umlösen aus einem Gemisch von Methylalkohol und Essigester gereinigt. Es schmilzt bei 237 und ist in Alkohol leicht, in Wasser schwerer löslich.
Beispiel 3 : 10 Teile 2. 6-Dimethyl-4-oxypiperidin-3-carbonsäuremethylester werden mit 10 Teilen Chloroform und 20 Teilen Zimtsäurechlorid vier Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflusskühlung erwärmt. Man kristallisiert das erhaltene Hydrochlorid des Zimtsäureesters aus einem Gemisch von Methylalkohol und Essigester um. Es stellt ein lockeres, in Blättchen kristallisiertes weisses Pulver dar, dessen Schmelzpunkt bei 2080 liegt.
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Beispiel 4 : 10 Teile 2. 6-Dimethyl-4-oxypiperidin-3-carbonsäureallylester (weisse Kristalle vom 'F 127 ) werden mit 10 Teilen Chloroform und 30 Teilen Benzoylchlorid 15 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflusskühlung erwärmt ; die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt wie im Beispiel 1.
Man erhält das Chlorhydrat des 2. 6-Dimethyl-4-benzoyloxypiperidin-3-carbonsäureallylesters in aus- gezeichneter Ausbeute. Es wird aus Aceton umkristallisiert und stellt ein weisses kristallines Pulver vom
Schmelzpunkt 183 dar, das in Wasser leichter löslich ist als das Chlorhydrat des nach Beispiel 1 dar- gestellten Methylesters.
Beispiel 5 : 10 Teile 2. 6-Dimethyl-4-oxypiperidin-3-carbonsäureäthylester (weisse Kristalle vom
F 131 ) werden in möglichst wenig siedendem Chloroform gelöst, mit 30 Teilen Benzoylchlorid versetzt und 20 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflusskühlung erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Äther und schüttelt das Chlorhydrat des Benzoesäureesters mit Wasser aus. Aus der wässerigen
Lösung scheidet man mittels Soda die Base ab, nimmt sie in Äther auf und führt sie nach Trocknen und
Abdestillieren des Äthers in das Chlorhydrat über. Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Äthylalkohol und Essigester bei 195-196 , ist in Alkohol leicht, in Wasser schwer löslich.