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Verfahren zur Darstellung von p-Aminobenzolsulfonacylamiden Es wurde
gefunden, daß man wertvolle p-Aminobenzolsulfonacylamide der allgemeinen Formel
erhält, in der R1 einen niedrigmolekularen, ungesättigten, aliphatischen Rest mit
offener Verzweigung, R2 Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl und R3 Wasserstoff oder
Alkyl bedeuten, wenn man Sulfonamide der Benzolreihe, die in p-Stellung zur Sulfonami,dgruppe
eine stickstoffhaltige Gruppe enthalten, mit niedrigmolekularen, ungesättigten,
aliphatischen Carbonsäuren mit offener Verzweigung bzw. ihren funktionellen Derivaten
umsetzt und die p-ständige Stickstoffgruppe gegebenenfalls in eine Aminogruppe überführt.
Verbindungen dieser Art sind bis heute nicht bekanntgeworden; sie unterscheiden
sich von anderen p-Aminobenzolsulfonamid@en durch ihre überlegene Wirksamkeit gegenüber
Infektionserregern und durch ihre geringe Giftigkeit.
Als Sulfonamide
der Benzolreihe, die in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe eine stickstoffhaltige Gruppe
enthalten, seien genannt: p-Aminobenzolsulfonamid, p-Alkyl-, p-Aralkyl-aminobenzolsulfonamide,
p-Acylaminobenzolsulfonamide, p-N itrobenzolsulfonamid. An Stelle der Nitrogruppe
kann auch jede andere durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe stehen,
z. B. die Nitroso-, Azo-, Azoxy- oder Hydrazogruppe. Azomethin- und Acvlaminogruppenlassen
sich durch Hydrolyse -in Aminogruppen überführen. @Iit Vorteil wählt man unter den
Acylresten solche aus, die leicht wieder abspaltbar sind. Derartige Reste sind z.
B. der Acetyl- oder der Carbomethoxyrest, die leicht durch hydrolytische Behandlung
wieder abgespalten werden, ohne daß dabei die acylierte Sulfonamid'gruppe verändert
wird.
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Die in p-Stellung durch eine stickstoffhaltige Gruppe substituierten
Sulfonamide der Benzolreihe können als solche oder auch in Form ihrer Salze, z.
B. das p-Nitrobenzolsulfonamidnatrium oder das p-Acetylaminobenzolsulfonamidlcalium,
verwendet werden. Die Umsetzung mit den Acylierungsmitteln kann auch wie üblich
in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, Dimethylanilin usw., erfolgen.
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Als niedrigmolekulare, ungesättigte, aliphatische Carbonsäuren mit
offener Verzweigung seien ß, ß-Dimethylacrylsäure, ß-Äthylcrotonsäure, a-NIethyl-a-allyl,essigsäure,
Isobutylidenessigsäure, a- l\,Zethylcrotonsäure, a-Isopropylcrotonsäure genannt.
Die Säuren können als solche z. B. in Gegenwart von Katalysatoren oder in Form ihrer
funktionellen Derivate verwendet werden, wobei säurebindende oder kondensierend
wirkende Mittel mitverwendet werden können.
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Eine besondere Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens, die zu
den gleichen Produkten führt, besteht darin, daß man B-enzolsulfohalogenide, die
in p-Stellung eine stickstoffhaltigeGruppe enthalten, mitAmiden von ungesättigten,
verz,veigten, aliphatischen Carbonsäuren umsetzt und gegebenenfalls die p-ständige
Stickstoffgruppe in eine Aminogruppe überführt.
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Es ist zwar schon eine ganze Reihe von p-Aminobenzolsulfonacylamiden
bekanntgeworden, jedoch enthalten diese Verbindungen nur niedrigmolekulare, gesättigte,
aliphatische Carbonsäurereste, beispielsweise den Essigsäure-, Propionsäure-, Buttersäurerest.
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Das Handelsprodukt aus dieser Reihe, die Acetylverbindung, zeigt sich
zwar einigermaßen wirksam gegen Infektionserreger, ist aber den erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen wesentlich unterlegen, insbesondere zeigt es praktisch
keine Wirkung gegenüber Pneumokokken. Beispiel i 21,4 Teile p-Acetylaminobenzolsulfonamid
und 18,2 Teile Dimethylacrylsäureanhydrid (dargestellt aus trockenem dimethylacrylsaurem
Natrium und Dimethylacrylsäurechlorid, Kpis 140 bis i45°) werden zusammen in einem
Kolben im Ölbad auf 200 bis 2100 erhitzt. Dabei entsteht langsam eine homogene Schmelze.
Nach einstündigem Erhitzen wird in heißer verdünnter Sodalösung gelöst, mit etwas
Tierkohle versetzt und filtriert. Aus dem Filtrat wird das Kondensationsprodukt
durch Ansäuern mit Salzsäure gefällt, abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert.
Schmp.23i°.
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Durch Verseifen der Acetylaminogruppe mit verdünnter Natronlauge auf
dem Wasserbad erhält man das p Aminobenzolsulfonß, ß-dimethylacrylsäureamid vom
Schmp. 177
bis i78°. Beispiel 2 214 Teile p-Acetylaminobenzolsulfonamid, io
Teile Dimethylacrylsäure und 2o Teile P'hosphorpentoxyd werden mit i5o Volumteilen
Chlorbenzol versetzt und unter Rückfluß 4 Stunden gekocht. Dann wird etwas Wasser
zugegeben und das Chlorbenzol mit Wasserdampf abdestilliert. Der Rückstand wird
alsdann in Sodalösung aufgenommen, mit etwas Kohle versetzt, filtriert und das Filtrat
mit Salzsäure angesäuert, wobei sich das Kondensationsprodukt abscheidet. Es wird
abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Schmp.233°.
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Durch Verseifen erhält man leicht die freie Aminoverbindung. Beispiel
3 i Mol p-Nitrobenzolsulfonamid wird in Chlorbenzol suspendiert, mit 1,2 Mol ß,
ß-Dimet'hylacrylsäure und i Mol Phosphorpentachlorid versetzt und einige Stunden
zum Sieden erhitzt. Nach der Zugabe von wenig Wasser wird das Chlorbenzol mit Wasserdampf
abgeblasen und das zurückbleibende p-Nitrobenzolsulfon-ß, ß-dimethylacrylsäureamid
in Soda aufgenommen, von wenig unverändertem Nitrobenzolsulfonamid abfiltriert,
mit Säure wieder gefällt und aus Alkohol umkristallisiert. Schmp. i55°.
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Die Reduktion nach B e c h a m p führt leicht zum p-Aminobenzolsulfon-ß,
ß-dimethylacrylsäureamid. Beispiel 4 5o Teile p-Nitrobenzolsulfonamid-Natrium werden
in i50 Volumteilen Nitrobenzol suspendiert und mit 12 Teilen ß, ß-Dimethylacrylsäurechlorid
versetzt. Die Temperatur
steigt langsam auf 5o° und wird dort 4
Stunden gehalten. Dann wird mit 3oo Teilen Wasser versetzt, lackmusalkalisch, jedoch
phenolphthaleinneutral gestellt und das- Ganze i Stunde bei 5o° gerührt. Nachher
wird die geringe Menge an unverändertem Sulfonamid abfiltriert, das Filtrat ausgeäthert
und angesäuert; dabei fällt das p-Nitrob,enzolsulfonß, ß-dimethylacrylsäureamid
in 7o°/aiger Ausbeute aus. Schmp. i55°.
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Die Reduktion, nach B e c h a rri p führt zum p-Aminobenzolsulfon-ß,
ß-dimethylacrilsäureamid.
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An Stelle von Dimethylacrylsäure kann auch Isobutylidenessigsäure
oder a-Methylcrotonsäure verwendet werden. Beispiel 5 535 Teile 4-Acetylaminob-enzolsulfonamid
werden in iooo Teilen Chlorbenzol mit 300 Teilen ß, ß-Dimethylacrylsäurechlorid
und 5 Teilen Kupferpulver vermischt und unter Rückfluß bis zum Aufhören der Salzsäureentwicklung
gekocht. Dann wird erkalten gelassen, die Reaktionsmischung in So bis 6o° warme
io°/oige Sodalösung eingerührt, während 1/2 Stunde kräftig durchgerührt, abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wird dampfdestilliert und daraus durch Ansäuern das Kondensationsprodukt
isoliert.
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Das abgesaugte feuchte Rohprodukt wird zur Verseifung mit 13oo Teilen
3oo/oiger Natronlauge und Zoo Teilen Wasser 40 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann
wird abgekühlt und die freie Amino Verbindung mit Essigsäure ausgefällt und abgesaugt.
Zur Reinigung kann in verdünnter So-dalösung aufgenommen, mit Tierkohle behandelt,
nach einiger Zeit filtriert und mit Essigsäure wieder ausgefälltwerden. Das p-Aminobenzolsulfon-ß,
ß-dim.ethylacrylsäureamid schmilzt, aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, bei
177 bis 178°. Ausbeute 34o Teile.
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An Stelle von Kupferpulver können auch andere Katalysatoren, wie Aluminiumchlorid,
Eisenchlorid, Zinntetrachlorid, Kupferchlorid usw., verwendet werden. Beispiel 6
16o Teile p-Acetylarninob,enzolsulfonamid und 8o Teile calcinierte Soda werden in
Soo Teilen Chlorbenzol suspendiert, mit iooTeilen ß,ß-Dimethylacrylsäurechlorid
versetzt und unter Rückfluß 2 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird in i 5oo
Teile. 6o° warmem Wasser eingerührt, schwach Sodaalkalisch gestellt und wenig Ungelöstes
abgesaugt. Die wäßrigeLösung wird im Scheidetrichter vom Chlorbenzol getrennt und
hierauf angesäuert. Das sich abscheidende, bald erstarrende Harz wird abgesaugt
und mit etwas Wasser gewaschen.
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Nach Verseifung der Acetylaminogruppe mit verdünnter Natronlauge läßt
sich das Dimethylacrylsäurederivat in gewohnter Weise gewinnen.
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Beispiel 7 25,7 Teile p Acetylaminobenzolsulfonamid werden in i5o
Volumteilen Chlorbenzol suspendiert, mit 15 Teilen ß-Äthylcrotonsäurechlorid und
etwas Kupferpulver versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird etwas
abgekühlt, mit verdünnter Sodalösung durchgeschüttelt und kalt abgesaugt. Aus dem
Filtrat wird das Chlorbenzol mit Wasserdampf abgeblasen, der erkaltete Rückstand
mit Säure versetzt, das ausgeschiedene Harz abgetrennt und' mit Wasser gewaschen.
Es ist leicht sodalöslich.
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Die Acetylgruppe wird mit verdünnter Natronlauge durch halbstündiges
Erhitzen auf dem Wasserbad abgespalten. Aus salzsaurer Lösung erhält man das Chlorhydrat
des p-Aminobenzolsulfon-/3-äthylcrotonsäureamids vom Schmp. 18c9°. Beispiel 8 24,4Teile
4-Carbäthoxy-aminobenzolsulfonamid werden in chlorbenzolischer Lösung mit der berechneten
Menge ß, ,ß-Dim-ethylacrylsäurechlorid und 5 Teilen Kupferpulver versetzt und das
Ganze 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nachdem wirdwasserdampfdestilliert, der Rückstand
in Sodalösung aufgenommen, vom unveränderten Carbäthoxy-aminobenzolsulfonamid und
vom Kupferpulver abfiltriert, mit wenig Tierkohle versetzt, filtriert und mit Salzsäure
angesäuert. Das ausgefällte 4-Carbäthoxy-aminobenzolsulfon - ß, ß-dimethylacrylsäureamid
wird aus verdünntem Aceton umkristallisiert.
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Zur Abspaltung der Carbäthoxygruppewird das Kondensationsprodukt in
doppelt normaler Natronlauge gelöst und 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Durch
Ansäuern mit Essigsäure erhält man das 4-Aminobenzolsulfon-ß, ß-dimethylacrylsäureamid.
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An Stelle der 4-Carbäthoxy-aminobenzolsulfonamidverbindung kann auch
die entsprechende Carbomethoxyverbindung verwendet werden.