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Verfahren zur Herstellung von organischen Phosphorverbindungen Es
wurde gefunden, daß man zu neuen Verbindungen von saurem Charakter kommt, wenn man
unterphosphorige Säure, Amine und Ketone aufeinander einwirken läßt. Die Einwirkung
der drei Komponenten kann durch Erwärmen gefördert werden. Mitunter ist es zweckmäßig,
unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel zu arbeiten. Man kann sowohl die drei
Komponenten zusammenbringen als auch z. B. zunächst ein Salz des Amins mit unterphosphoriger
Säure herstellen und dieses mit dem Keton in Reaktion bringen.
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Es können Amine, z. B. primäre oder sekundäre Amine, und Ketone verschiedenster
Art für die Reaktion verwendet werden. Die Aminogruppe kann z. B. an einem aliphatischen,
aromatischen, alicyclischen oder heterocyclischen Ring sitzen, der weitere Substituenten
verschiedenster Art, auch mit saurem .oder basischem Charakter, tragen kann.
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Die unterphosphorige Säure kann in wasserfreier Form oder z. B. in
Form ihrer käuflichen wäßrigen Lösung verwendet werden.
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Die neuen Verbindungen sollen unmittelbar oder als Zwischenprodukte
vorzugsweise zu therapeutischen Zwecken verwendet werden.
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Hierfür kann man vielfach zweckmäßig Salze der neuen Produkte mit
Alkalien, Aminen usw. anwenden.
In zahlreichen Fällen wird es so
z. B. u. a. ermöglicht, therapeutisch wertvolle, wasserlösliche Derivate der Ausgangsstoffe
zu erhalten.
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Beispiel i Durch Vereinigen von Anilin und unterphosphoriger Säure
in molekularen Mengen. in alkoholischer Lösung und Ausfällen mit Äther stellt man
das unterphosphorigsaure Salz des Anilins her. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt
etwa ii5°@, sehr leicht in Wasser löslich. Aus der wäßrigen Lösung scheidet stärkere
Natronlauge Anilin ab.
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io g-dieses Salzes werden in 70 ccm Aceton unter Erwärmen gelöst
und am Rückfluß gekocht. Nach kurzer Zeit beginnt die neue Verbindung auszukristallisieren.
Nach i bis 2 Stunden Kochen kühlt man ab und saugt die abgeschiedenen Kristalle
ab. Die Reinigung erfolgt durch Waschen mit Aceton und Wasser. Man erhält die neue
Phosphinsäure in guter Ausbeute. Weiße Kristalle, Schmelzpunkt gegen 214°i unter
Gasentwicklung, sehr schwer löslich in Wasser, leicht löslich in verdünnter Natronlauge.
Letztere Lösung bleibt auch bei Zusatz von stärkerer Natronlauge klar. Verdünnte
Salzsäure fällt dagegen die Phosphinsäure wieder aus. Ein großer Überschußi an 5n-Salzsäure
löst wieder auf. Natriumnitrit färbt die saure Lösung gelb; diese Lösung kuppelt
nicht mit alkalischer R-Salz-Lösung.
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Beispiel 2 22 g unterphosphorige Säure vom spezifischen Gewicht 1,274
werden in 70 ccm Methylalkohol mit 30 g p-Aminoacetanilid vereinigt.
Unter schwachem Erwärmen bildet sich das unterphosphorigsaure Salz des Aminacetanilids.
Man setzt 25o ccm Aceton hinzu und erhitzt sogleich am Rückflußkühler zum Kochen.
Das mitunter zunächst gallertig sich abscheidende unterphosphorigsaure Salz geht
dann bald in Lösung; dagegen. fängt die neue Verbindung an, auszukristallisieren.
Nach mehrstühdigem Kochen wird abgekühlt, abgesaugt und mit Aceton, dann mit Wasser
gewaschen. Man erhält in einer Menge von etwa 33 g die neue Phosphinsäfure in weißen
Kristallen vom Schmelzpunkt gegen 216-°' unter Gasentwicklung. Aus der Mutterlauge
können weitere Mengen gewonnen werden. Sie ist sehr schwer löslich in Wasser, wenig
löslich in Alkohol, leicht löslich in Eisessig beim Erwärmen. Sie löst sich leicht
in verdünnter Natronlauge und läßt sich aus dieser Lösung durch verdünnte Salzsäure
wieder ausfällen. Ein größerer Überschuß 5n-Salzsäure löst wieder auf. Die salzsaure
Lösung färbt sich auf Zusatz von Nitrit bräunlich, kuppelt aber nicht mit R-Salz-Lösung.
Erwärmen mit 5 n-Salzsäure bewirkt allmähliche Spaltung unter Abscheidung von p-Phenylemdiamin-chlorhydrat.
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Durch Lösen in i. Mol 2 n-Natronlauge und Zusatz von Aceton läßt sich
ein neutrales, leicht in Wasser lösliches Natriumsalz gewinnen. Die wäßrige Lösung
des Natriumsalzes gibt mit Bleiacetat keine Fällung.
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In analoger Weise läßt sich z. B. aus 2-Chlor-4-aminoacetanilid, Aceton
und unterphosphoriger Säure eine Phosphinsäure erhalten, die gegen 2o0'°` unter
Gasentwicklung schmilzt.
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Beispiel 3 15 g p-Aminoacetanilid und i i g unterphosphorige Säure
(spezifisches Gewicht 1,274) werden in 30 ccm Methylalkohol unter Erwärmen
gelöst. Man gibt Äthylmethylketon hinzu. Nach Zugabe von 65 ccm beginnt eine gallertige
Ausfällung. Diese sowie eine kristallinische Abscheidung gehen beim Erwärmen in
Lösung. Nach etwa fünfstündigem Erwärmen auf dem Wasserbad bringt man durch Abkühlen
zur Kristallisation. Die neue Verbindung wird abgesaugt und mit Äthylmethylketon,
dann mit Äther gewaschen. Fast farblose Kristalle in guter Ausbeute. Schmelzpunkt
gegen 142° unter Gasentwicklung. Die Verbindung ist sehr schwer löslich in Wasser,
leicht löslich in verdünnter Natronlauge und kommt aus dieser Lösung beim Ansäuern
wieder heraus.
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Beispiel 4 34 g p-#Aminobenzolsulfonamid und 22 g unterphosphorige
Säure vom spezifischen Gewicht 1,274 werden in Zoo ccm Aceton gelöst und die Lösung
bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen. Bald beginnt die Kristallisation der
neuen Verbindung. Nach mehrtätigem Stehen wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen.
Man erhält etwa 34 g der neuen Phosphinsäure in farblosem Kristallen. Schmelzpunkt
gegen Zoo` unter lebhafter Gasentwicklung. Aus der Mutterlauge kann eine weitere
Menge gewonnen werden. Die Verbindung ist schwer löslich in Wasser, leicht löslich
in verdünnter Natronlauge und kann aus dieser Lösung durch verdünnte Salzsäure wieder
ausgefällt werden.
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Wenn man die obige Lösung am Rückfluß kocht, ist die Bildung und Abscheidung
der neuen Verbindung bereits in wenig n Stunden zu Ende.
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Zur Herstellung des atriumsalzes löst man in i Mol 2 n-Natronlauge
und läßt das neutrale Salz durch Zusatz von vielAceton zumAuskristallisieren kommen.
Man erhält ein farbloses Pulver, das sich leicht mit neutraler Reaktion in Wasser
löst. Bleiacetat bewirkt keine Fällung.
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In ähnlicher Weise läßt sich z. B. aus a-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyridin;
Aminophenyldimethylpyrazolon, Benzylamin oder Stearylamin die Phosphinsäure .herstellen.
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Beispiel 5 25 g a-(p;Aminobenzolsulfonamido)-pyridin und 6,7 g wasserfreie
unterphosphorige_Säure werden in 2-5o ccm Aceton mehrere Stunden. am Rückfluß gekocht.
Allmählich setzt die Kristallisation des Kondensationsproduktes ein. Nach Beendigung
der Abscheidung wird abgekühlt, abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute etwa
30 g, Schmelzpunkt i8ö°" unter Zersetzung.
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Durch Lösen in i Mol verdünnter Natronlauge -unter Zusatz von Methylalkohol
läßt sich ein neutrales Natriumsalz erhalten, das durch Zugeben von
viel
Aceton zur Kristallisation gebracht wird. Die Lösung gibt auf Zusatz von Bleiacetat
eine Fällung. Beispiel 6 25 g 4,4 -Diaminodiphenylsulfon werden mit Zoo ccm Aceton
und 14 g wasserfreier unterphosphoriger Säure einige Stunden gekocht. Die Abscheidung
der neuen Verbindung beginnt bald. Nach Beendigung saugt man den Niederschlag ab
und reinigt ihn durch Anrühren und gründliches Waschen mit Aceton. Man erhält die
durch Zusammentreten von i Mol 4, 4-DiaminodiphenylsulfOn mit 2 Mol Aceton und :2
Mol unterphosphoriger Säure entstandene Diphosphinsäure in einer Ausbeute von etwa
40 g. 'Sie stellt ein weißes Pulver dar. Schmelzpunkt gegen 204° unter Gasentwicklung.
Sie ist fast unlöslich in Wasser und Alkohol, dagegen leicht löslich in verdünnter
Natronlauge.
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Zur Herstellung des Natriumsalzes löst man in 2 Mol 2 n-Natronlauge,
verdünnt die Lösung mit etwas Methylalkohol, filtriert und bringt durch Zusatz von
Aceton das Dinatriumsalz zur Kristallisation. Dieses stellt ein weißes Pulver dar,
das sehr leicht mit neutraler Reaktion in Wasser löslich ist. Die wäßrige Lösung
gibt mit Bleiacetat eine Fällung.
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In ähnlicher Weise kann man z. B. die Monoacetylverbindung des 4,4
-Diaminodiphenylsulfons in Aceton mit unterphosphoriger Säure umsetzen.
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Beispiel 7 5o g Stearylamin «-erden mit 6oo ccm Aceton und 2o g wasserfreier
unterphosphoriger Säure am Rückfluß gekocht. Nach einigen Stunden, wenn die bald
einsetzende Abscheidung beendet ist, saugt man ab und wäscht mit Aceton gründlich
aus. Man erhält die neue Phosphinsäure als weißes Pulver in einer Ausbeute von etwa
50 g. Schmelzpunkt etwa 2o8°: Sie löst sich beimlErwärmen in Methylalkohol
und scheidet sich beim Erkalten wieder aus.
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Zur Herstellung des Natriumsalzes versetzt man die methylalkoholische
Lösung mit i Mol 2 n-Natronlauge, filtriert und bringt durch Zusatz von Aceton zur
Kristallisation. Man erhält ein weißes Pulver, das sich beim leichten Erwärmen in
Wasser mit alkalischer Reaktion löst. Es löst sich ferner beim Erwärmen in fetten
Ölen.
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Beispiel 8 6 g n-Propylamin werden. in ioo ccm Aceton mit io g wasserfreier
unterphosphoriger Säure am Rückfluß gekocht. Bald setzt die Kristallisation ein,
die man durch mehrstündiges Kochen vervollständigt. Nach dem Abscheiden und Trocknen
erhält man die neue Phosphinsäure, die, wie die oben beschriebenen Derivate der
aromatischen Monoamine, nach dem Ergebnis der Analyse aus i Mol Amin, i Mol Aceton
und i Mol unterphosphoriger Säure gebildet ist, in guter Ausbeute. Die Reinigung
erfolgt durch Lösen in wenig Wasser in der Wärme und anschließende Ausfällung durch
Aceton. Schmelzpunkt etwa 227' unter Gasentwicklung und Braunfärbung. Man erhält
weiße Kristalle, die leicht löslich in Wasser sind.
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In ähnlicher Weise kann man z. B. aus Isohexylamin, Aceton und unterphosphoriger
Säure die Phosphorverbindung erhalten, die gegen 2i7°' schmilzt und leicht in Wasser
löslich ist.
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Beispiel 13,79 p-Phenetidin, 5o ccm Acetophenon und 7 g wasserfreie
unterphosphorige Säure werden auf dem Wasserbad i .Tag lang erwärmt, wobei die anfängliche
Abscheidung wieder in Lösung geht. Nach dem Erkalten erstarrt die Masse. Man rührt
mit Äther an und saugt ab. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Alkohol.
Die neue Phosphinsäure ist ein farbloses Pulver, das sich kaum in Wasser, jedoch
leicht in verdünnter Natronlauge löst. Schmelzpunkt gegen 1.67° unter Zersetzung.
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In analoger Weise kann man z. B. aus p-Phenetidin, Aceton und unterphosphoriger
Säure die entsprechende Phosphorverbindung herstellen, die bei etwa 189° unter Zersetzung
schmilzt und ein leicht lösliches Natriumsalz bildet.
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Beispiel io 25,5 g a-(p-Aminobenzolsulfonamido)-thiazol in
300 ccm Aceton werden mit 7 g wasserfreier unterphosphoriger Säure versetzt
und am Rückfluß gekocht. Es setzt sich ein Öl am Boden ab, das nach längerem Kochen
erstarrt. Nach dem Erkalten saugt man ab und wäscht mit Aceton. Das Rohprodukt wird
durch Umkristallisieren aus 5oo/oigem Methylalkohol gereinigt. Es wird ein farbloses
Pulver erhalten, das sehr schwer in Wasser löslich, dagegen leicht löslich in verdünnter
Natronlauge ist. Schmelzpunkt gegen 184°` unter Zersetzung.
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Zur Herstellung des Diäthylaminsalzes löst man mit einem geringen
Überschuß 2 n-Diäthylaminlösung unter geringem Erwärmen und Zusatz von etwas Methylalkohol
auf, filtriert und bringt das Salz durch Zusatz von viel Aceton zur Abscheidung.
Beispiel ii i i g Benzylamin werden in Zoo ccm Aceton mit io g wasserfreier unterphosphoriger
Säure am Rückflußkühler gekocht. Langsam setzt eine kristallinische .Abscheidung
ein, die man nach Beendigung und Abkühlen abtrennt. Man erhält weiße Kristalle,
die aus Methylalkohol oder Methylalkohol-Aceton umgelöst werden können. 'Sie schmelzen
gegen 22o' unter Zersetzung und lösen sich leicht in Wasser finit nur schwach saurer
Reaktion. Die Lösung gibt im Gegensatz zum unterphosphorigen Salz des Benzylamins
mit starker Natronlauge keine ölige Abscheidung von Benzylamin.
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In ähnlicher Weise kann man z. B. aus p-Aminomethylbenzolsulfonamid
die entsprechende Phosphorverbindung herstellen.
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Beispiel 12 io g Hexahydroanilin werden in 20 ccm Methylalkohol mit
io g wasserfreier unterphosphoriger
Säure versetzt und roo ccm Aceton
hinzugefügt; die dabei auftretende Ausscheidung geht beim Kochen bald in Lösung.
Es wird z Tag lang am Rückfluß gekocht. Dann kühlt man ab und saugt die auskristallisierte
neue Phosphorverbindung ab, die aus Methylalkohol-Aceton umgelöst werden kann. Man
erhält weiße Kristalle, die leicht löslich in Wasser sind. Schmelzpunkt etwa 2r7°'
unter Zersetzung.
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Beispiel 13 2o g Aminoantipyr in werden in ioo ccm Aceton unter Zusatz
von 7 g wasserfreier unterphosphoriger Säure gelöst. Beim Stehen, schneller beim
Erwärmen, setzt die Kristallisation des Umsetzungsproduktes ein. Nach Beendigung
der Abscheidung saugt man ab, wäscht mit Aceton aus und kristallisiert aus Alkohol
um. Man erhält die neue Phosphorverbindung in guter Ausbeute in weißen Kristallen,
die gegen i85'°' unter Zersetzung schmelzen.
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Durch Auflösen in der berechnetenMenge 2 n-Kalkmilch, Filtrieren und
Eindampfen der Lösung erhält man das- leicht lösliche, neutrale Calciumsalz, mit
2 n-Natronlauge in analoger. Weise das Natriumsalz.
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Beispiel 14 44 g p-Aminomethylbenzolsulfonamid-chlorhydrat werden
mit 16o ccm Methylalkohol und 2o g wasserfreier unterphosphoriger Säure versetzt.
Man gibt 4oo ccm Aceton dazu und läßt am Rückfluß kochen. Nach etwa einstündigem
Kochen ist Lösung eingetreten. Bald danach beginnt die neue Verbindung auszukristallisieren.
Nach Beendigung der Abscheidung läßt man erkalten und saugt die Kristallmasse ab.
Man rührt mit Wasser an, worin sich die Verbindung (vermutlich ein Chlorhydrat als
Zwischenprodukt) einen Augenblick löst, gleich darauf setzt eine neue dichte Kristallisation:
ein. Man saugt ab und führt eine Reinigung -durch Umkristallisieren aus Wasser oder
Lösen in verdünnter Natronlauge und Wiederausfällen mit verdünnter Salzsäure aus.
Man erhält die neue Phosphorverbindung als weißes Pulver in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt
etwa 232°' unter Zersetzung.
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Zur Herstellung des Natriumsalzes löst man in i Mo-1 2 n-Natronlauge
unter Zusatz von etwas Methylalkohol, filtriert und bringt durch Zusatz von ,Aceton
zur Kristallisation.
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Das unterphosphorigsaure Salz des p-Aminomethylbenzolsulfonamids,
das etwa den gleichen Schmelzpunkt hat, löst sich im Gegensatz zu obigem Erzeugnis
leicht in Wasser; die wäßrige Lösung gibt mit verdünnter Natronlauge zunächst eine
Ausfällung, die sich dann im Überschuß löst.
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Beispiel 15 29 g 4-Acetylamino-4'-amino-diphenylsulfon werden mit
7 g wasserfreier unterphosphoriger Säure in 300 ccm Aceton am Rückflußkühler
gekocht. Nach kurzem Kochen tritt Lösung ein; beim weiteren Kochen beginnt dann
eine Abscheidung, die sich rasch vermehrt. Nach Beendigung des Abscheidens wird
abgekühlt und abgesaugt. Man erhält in guter Ausbeute die neue Phosphorverbindung,
die aus Methylalkohol umkristallisiert werden kann.
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Durch Erwärmen mit verdünnter Natronlauge kann die Acetylgruppe abgespalten
werden. Man gelangt so zu einem neuen Phosphorderivat des Diaminodiphenylsulfons,
das im Gegensatz zu dem nach Beispiel 6 erhaltenen Erzeugnis auf i Mol Diaminodiphenylsulfon,
i Mol Aceton und i .Atom Phosphor enthält, während eine Aminogruppe frei ist. Schmelzpunkt
etwa 192°` unter Gasentwicklung. Durch Auflösen in i Mol 2 n-Natronlaüge und Eindampfen
der Lösung erhält man ein leicht lösliches, neutrales Natriumsalz.
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Beispiel 16 229 3, 3'-Diamino-4, 4'-dioxyarsenobenzoldichlorhydrat
werden in 320 ccm Methylalkohol gelöst. Hierauf werden i i g wasserfreie
unterphosphorige Säure und 40 ccm Aceton hinzugefügt. Die Lösung bleibt unter Luftabschluß
stehen. Bereits am nächsten Tage hat sich eine reichliche gelbe Abscheidung gebildet.
Man läßt einige Tage stehen, saugt dann ab und wäscht mit Methylalkohol aus. Die
erhaltene Verbindung wird in frischem Methylalkohol suspendiert und durch Zufügen
von verdünnter Natronlauge bis zur neutralen Reaktion in das Natriumsalz verwandelt.
Die so erhaltene Lösung wird filtriert und durch Einrühren in Aceton zur Ausfällung
gebracht. Man erhält die neue Phosphor-Aceton-Verbindung des 3, 3'-Diamino-4, 4@-dioxyarsenobenzols
als ein gelbes, leicht und neutral in Wasser lösliches Natriumsalz.
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Beispiel 17 33 g 3-Amino-4-oxyphenylarsinacetat werden in 5oo ccm
Methylalkohol mit 9,9 g wasserfreier unterphosphoriger Säure und 6o ccm Aceton versetzt
und 24 Stunden unter Luftabschl.uß stehen gelassen. Dann gibt man diese Reaktionsmischung
zu einer Lösung von 13 g arseniger Säure in 130 ccm 5 n-Natronlauge und viel Wasser.
Die Lösung färbt sich gelb bis gelbrot; durch Abkühlen verhindert man eine zu starke
Selbsterwiäirmung. Nach kurzem Stehen fällt man mit Eisessig. Der gelbe Niederschlag
wird abgesaugt und ausgewaschen. Man löst in 2 n-Natronlauge (bis zur neutralen
Reaktion) unter Zusatz von Methylalkohol auf. Die Lösung wird filtriert; der Zusatz
von Äther bewirkt eine ölige Abscheidung. Durch erneutes Aufnehmen in Methylalkohol
und Ausfällen in Aceton erhält man die phosphorylierte Arseno-Arseno-Verbindung
als schönes gelbes und leicht mit neutraler Reaktion in Wasser lösliches Pulver.
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In ähnlicher Weise lassen sich Verbindungen anderer aminosubstituierter
organischer Arsenverbindungen
oder Antimonv erbindungen oder Arsen-Antimon-Verbindungen
herstellen. .
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Beispiel 18
52 g Aminoguanidincarbonat werden in 200 ccin Alkohol
suspendiert und 28 g wasserfreie unterphosphorige Säure zugesetzt. Zur Vervollständigung
der Lösung wird auf dem Wasserbad erwärmt. Man filtriert, setzt 200 ccm Aceton zu
und erwärmt kurze Zeit weiter. Beim Stehen kristallisiert die Phosphor-Aceton-Verbindung
des Aminoguanidins in schönen farblosen Kristallen in guter Ausbeute aus, die gegen
186° schmelzen und in Wasser leicht mit neutraler Reaktion löslich sind. Sie können
durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt werden.
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Beispiel i9 5o g Plienylhydrazinhypophosphit, erhalten z. B. durch
Vereinigen der @ ätherischen Lösung von Phenylhydrazin mit unterphosphoriger Säure
unter Kühlen und -@htrennen des ausfallenden Salzes, werden in Zoo ccm Aceton durch
kurzes Erwärmen gelöst. Beim Stehen dieser Lösung kristallisiert die neue Phosphor-.Aceton-Verbindung
des Phenylhvdrazins in fast farblosen Kristallen aus, die zur Reinigung aus Alkohol
umkristallisiert werden können. Schmelzpunkt 165o..
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Durch Lösung in i Mol verdünnter Natronlauge und Eindampfen der Lösung
kann man leicht lösliches Natriumsalz erhalten.