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Verfahren zur Herstellung gemischt substituierter wasserlöslicher
Harnstoffderivate Es ist bekannt (s. z. B. J. L. McVeigh und J. D. Rose, J. Chem.
Soc., London, 1945, 62I), daß aromatische Nitroharnstoffe mit Aminen gemäß der Gleichung
R-NH-CO-NH-N02 - H,N-R' > R-NH-CO-NH-R' + H20 -- N20 |
zu den entsprechenden disubstituierten Harnstoffderivaten umgesetzt werden können.
Die Reaktion wurde bisher meist in alkoholischer Lösung ausgeführt.
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Die Umsetzung aromatischer Nitroharnstoffe mit Aminocarbonsäuren und
Aminosulfonsäuren ist bisher noch nicht beschrieben worden. Es wurde nun gefunden,
daß sich diese Reaktion bemerkenswert leicht und mit nahezu quantitativer Ausbeute
vollziehen läßt, wenn man die aromatischen Nitroharnstoffe mit den Salzen der genannten
Aminosäuren in wäßrigem oder überwiegend wäßrigem Medium umsetzt. Dieser glatte
Verlauf der Reaktion war nicht zu erwarten, da sich die Nitroharnstoffe beim Erhitzen
in Wasser allein leicht unter Bildung der Zugrunde liegenden Amine zersetzen (s.
J. F. L. Reudler, Receuil des Traveaux Chimiques des Pays-Bas 33, 35 1I914))-Die
als Ausgangsmaterial für das beanspruchte Verfahren dienenden Nitroharnstoffe werden
üblicherweise durch Nitrierung von aromatischen monosubstituierten Harnstoffen gewonnen.
Nitriert man z. B. Phenylharnstoff unter energischen Bedingungen, so treten zwei
Nitrogruppen in den Kern und eine in die Harnstoffgruppe ein. Analog verhalten sich
zahlreiche andere Monoarylharnstoffe. In der nachstehenden Tabelle sind einige Vertreter
der für das Verfahren geeigneten Nitroharnstoffe angeführt. Viele der dort verzeichneten
Körper wurden nach an sich bekannten Methoden erstmalig hergestellt.
Zahl der |
Nitrogruppen Zersetzungs- Wahrscheinliche Konstitution Literatur |
Ausgangsmaterial in der punkt*) |
im Kern 11 arnstaH- |
#PI# |
N 02 |
Phen-#Tlharnstoff ...... 2 1 15o bis i55° 02N -<
>- N H - CO- N H - NO, Receuil des |
Traveaux |
r Chimiques |
N02 C H3 des Pays- |
2, 4 6-Trimethyl- I Bas 33, 35 |
phenylharnstoff . . . . 2 1 17o bis 18o° CH, \- N H - C O -
N H - NO, (19I4) |
Y |
N03 CH, |
NO, |
2, 4-Dichlorphenyl- # N H.C 0 N H N 0 |
harnstoff .......... 1 1 134 bis 136° C1 - - 2 |
Cl |
3, 4-Dichlorphenyl- - |
harnstoff . . . . . . . . . . 2 1 16o bis 162° Cl -Il- %- N
H - C O - N H . N 02 |
f1 |
Cl (N02)2 |
C1 |
2-Chlor-5-methyl- -- |
phenylharnstoff .... 2 1 145 bis 15o° 02N N H - C 0
# N H - NO, |
CH3 `N02 |
Cl |
2-Chlor-6-methyl- 'r |
phenylharnstoff .... 2 1 z43° N H # C O - N H -
N02 |
(02N)2 |
CH. |
CH3 |
4-Chlor-2-methyl- |
phenylharnstoff .... I 1 164 bis 165' Cl --@ - N H -
C 0 - N H - N 02 |
NO, |
C H3 |
desgl. (stärker nitriert) 2 1 I58° Cl - 17- 11
\ -N H - C O - N H - NO 2 |
(N 02) 2 |
*) Zersetzungspunkte hängen stark von der Art des Erhitsens
ab und sind daher ungenau. |
Zahl der |
Nitrogruppen Zersetzungs- |
Ausgangsmaterial Wahrscheinliche in der punkt*) Wahrscheinliche
Konstitution Literatur |
im Kern liarnstoif- |
9ruppe |
OCH3 |
2-Methoxy-5-methyl- 1 - |
phenylharnstoff .... 2 1 135 bis Z37° 02N
7>NH-CO-NH-NO, |
CH, NO, |
NO, |
4-Carboxyphenyl- , |
harnstoff . . . . . . . . . . 1 I ab igo° H O O C j - N H C
O N H N 02 Berichte |
5, 855, |
Annalen |
COOH 29Z, 32o |
2-Carboxyphenyl- |
harnstoff . . . . . . . . . . I I 02N - \ j- N H - C O - N
H - N 02 Berichte |
11, 1730, |
Annalen |
OCH3 294 320 |
2-Methoxy-5-carboxy- - |
phenylharnstoff .... 2 1 16o bis 162° 02N <- N H
- C O - N H - NO, |
COOH N02 |
COOH N02 |
2-Nitro-3-carboxy- - |
phenylharnstoff I N H - C O - N H - NO, Berichte |
511971 |
Annalen |
N02 291,320 |
2-Nitro-5-carboxy- --- |
phenylharnstoff . . . . - 1 - N H - C O - N H - N 02 Berichte |
Z=, 1734, |
Annalen |
C 0 O H 291,325 |
# NH-CO-NH-N02 |
Phenylen- |
1, 4-diharnstoff ..... 2 2 I73° @@- N 02 |
(je i) O2N - 1 y |
NH-CO-NH-N02 |
NH-CO-NH-N02 |
2-Chlorphenylen- |
I, 4-diharnstoff .... 1 2 188 bis 195° Cl |
Ale i) 02N-', y |
NH-CO-NH-N02 |
*) 7ersetzungspunkte hängen stark von der Art des Erhitzens
ab und sind daher ungenau. |
Außer Nitroharnstoffen der Benzolreihe kann man auch solche anderer
aromatischer Ringsysteme anwenden. Jedoch sind die Verhältnisse bei der Nitrierung
hier unübersichtlich.
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Als Aminocarbon- und -sulfonsäuren, die für das beanspruchte Verfahren
in Frage kommen, seien beispielsweise die folgenden genannt: Glycin, Alanin, Leucin,
Valin und die anderen natürlichen Aminosäuren, ß-Alanin, e-Aminocapronsäure, Sarkosin,
die Aminobenzoesäuren, Aminonaphtholcarbonsäuren, Aminosalicylsäuren, sodann Taurin,
Methyltaurin, Sulfanilsäuren und ihre im Benzolkern substituierten Derivate, Benzylaminsulfonsäuren,
Naphthylaminmono- und -polysulfosäuren. Wichtig sind ferner die Aminonaphtholsulfosäuren,
wie 2-Amino-5-naphthol-7-sulfOsäure, 2-Alkylamino-5-naphthol-7-sulfosäure, 2-Amino-8-naphthol-6-sulfosäure,
2-Amino-6-naphthol-8-sulfosäure. Auch Aminoazofarbstoffe mit löslich machenden Gruppen
sind zu der Umsetzung befähigt. Natürlich müssen die genannten Produkte wenigstens
ein freies Wasserstoffatom am Stickstoff tragen. Verbindungen mit mehreren Aminogruppen
sind ebenfalls geeignet.
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Das erfindungsgernäße Verfahren gestattet es, eine große Anzahl wasserlöslicher
Harnstoffderivate bequem und einfach herzustellen. Praktisch kann man z. B. in der
Weise vorgehen, daß man die aromatischen Nitroharnstoffe mit den Salzen der Aminocarbonsäuren
bzw. Aminosulfonsäuren in Wasser von schwach alkalischem, neutralem oder schwach
saurem pg erwärmt. Hierbei tritt zunächst Lösung der Komponenten ein, und dann erfolgt
eine starke Gasentwicklung unter Abscheidung des Reaktionsproduktes. Man kann den
Reaktionsansätzen auch organische Lösungsmittel, wie Alkohole, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Glykolmonomethylätheracetat u. a. zusetzen. Jedoch kommt man meist mit Wasser allein
aus.
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Die neuen disubstituierten Harnstoffderivate können als Zwischenprodukte
für die verschiedensten Zwecke eingesetzt werden, ist es doch bekannt, daß wasserlösliche
Harnstoffe im großen Umfang, z. B. in der pharmazeutischen Chemie und der Farbstoffchemie,
Verwendung finden. Die aromatisch gebundenen Nitrogruppen der erfindungsgemäß erhältlichen
Harnstoffderivate lassen sich in mannigfacher Weise verändern, so daß aus ihnen
eine große Anzahl von Abkömmlingen gewonnen werden kann.
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Gegenüber anderen Methoden zur Herstellung gemischter Harnstoffe,
z. B. durch Umsetzung von löslichen Aminen mit Isocyanaten oder mit Phenolchlorkohlensäureestern
und weiteren Aminen, bietet das neue Verfahren dann besondere Vorteile, wenn man
lösliche Harnstoffderivate mit mehreren INTitrogruppen herstellen will.
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Beispiel i Eine technische Lösung, welche i Mol Methyltaurinnatrium
in Wasser gelöst enthält, wird auf etwa 2 1 verdünnt und mit Essigsäure ungefähr
neutralisiert. Man gibt 250 g 2, 4, (o-Trinitrophenylharnstoff hinzu, erwärmt
auf 8o° und beläßt 2o Minuten bei dieser Temperatur. Die abgekühlte Lösung wird
filtriert und mit Kochsalz ausgesalzen. Der neue gemischte Harnstoff der Formel
ist leicht wasserlöslich mit gelber Farbe. Ein entsprechend mit Taurin bereitetes
Produkt ist schwerer wasserlöslich. Beispiel a 25 Teile des Natriumsalzes von 4-Amino-2-oxybenzoesäure,
welches mit 2 Mol Kristallwasser kristallisiert, werden in 5oo Teilen Wasser von
5o° gelöst. Man trägt unter Rühren 27 Teile fein gepulverten 2, 4, co-Trinitrophenylharnstoff
ein und erwärmt langsam auf go°, wobei starke Gasentwicklung auftritt. Man läßt
auf 6o° abkühlen, filtriert von wenig Verunreinigung ab und kühlt das Filtrat mit
Eis. Die neue Verbindung der Formel
kristallisiert in gelben Nadeln, die aus Methanol umkristallisiert werden können.
Beispiel 3 1111o Mol des Natriumsalzes von 4, 4'-Dichlor-2-aminodiphenyläther-2'-sulfonsäure
werden in 6oo ccmWasser gelöst und mit 6o ccm einer 3oo/oigen Natriumacetatlösung
versetzt. Man fügt 27 g 2, 4, a)-Trinitrophenylharnstoff hinzu und erhitzt langsam
auf 8o°. Unter Gasentwicklung erhält man eine klare Lösung, die beim Abkühlen grünlichgelbe
verfilzte Nadeln abscheidet. Man kann den neuen gemischten Harnstoff der Formel
aus verdünntem Alkohol umkristallisieren.
Beispiel i Mol 2-Amino-8-naphthol-6-sulfonsäure
wird in etwa 4,5 1 Wasser mit der eben ausreichenden Menge Soda gelöst, so daß die
Lösung nur schwach alkalisch reagiert. Man gibt bei 40° 271 g 2, 4, co-Trinitrophenylharnstoff
zu und erwärmt langsam unter Rühren in einem weiten Gefäß. Bei etwa 6o° ist alles
gelöst. Es setzt dann langsam eine heftige Gasentwicklung ein, und nach einiger
Zeit fällt der neue gemischte Harnstoff in schönen gelben Kristallen aus. Man erwärmt
einige Zeit auf 8o° und saugt bei etwa 6o° ab. Ausbeute: 35o bis 38o g. Das Filtrat
scheidet beim Abkühlen weitere Mengen der gleichen Verbindung ab, doch neigt sie
dazu, Gallerten zu bilden. Sie besitzt die Zusammensetzung
Sie ist nicht mehr diazotierbar. Beispiel 5 x Mol des Natriumsalzes der 2-Amino-5-naphtbol-7-sulfonsäure
und 250 g kristallisiertes Natriumacetat werden in 5 1 Wasser bei 40° gelöst.
Man fügt unter langsamem Erwärmen 2,71 g 2, 4, co-Trinitrophenylharnstoff hinzu.
Bei 6o° erhält man eine klare Lösung. Es entwickelt sich Stickoxydul, und die neue
Verbindung fällt bei 8o° ziemlich plötzlich voluminös aus. Man erwärmt I;2 Stunde
auf 8o°. Das Absaugen ist etwas schwierig. Deswegen verdünnt man mit heißem Wasser
und setzt Kaliumchlorid zu. Der neue Harnstoff kann mit heißem Wasser und etwas
Pyridin gelöst werden und kommt dann beim Abkühlen in schimmernden Blättchen heraus.
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Das Natriumsalz der 2-Methylamino-5-naphthol-7-sulfonsäure setzt sich
in genau der gleichen Weise mit 2, 4, o-Trinitrophenylharnstoff um und bildet einen
gemischten Harnstoff der Formel
der in grünlichgelben Kristallen anfällt. Beispiel 6 Eine gesättigte wäßrige Lösung
von 55 Teilen 2-Amino-5-naphthol-7-sulfosäure, 24,5 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat
und 25 Teilen kristallisiertem Natriumacetat wird unter Rühren mit 8o Teilen des
Nitrierungsproduktes von 2-MethOxy-5-carboxyphenylharnstoff, welches drei Nitrogruppen
aufgenommen hat, versetzt, die Mischung auf 70° erwärmt und bis zur Beendigung der
Reaktion, erkenntlich am Nachlassen der Gasentwicklung, bei dieser Temperatur belassen.
Der entstandene gemischte Harnstoff wird ausgesalzen und abgesaugt. Verwendet man
statt 8o Teilen Trinitro-2-methoxyphenylharnstOff 73 Teile 4, 6, co-Trinitro-2-methoxy-5-methylphenylharnstoff,
so gelangt man zu dem entsprechenden gemischten Harnstoff. Beispiel 7 7o Teile 2-Amino-5-naphthol-7-sulfosäure
werden mit 31 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat und der zur Lösung notwendigen
Menge Wasser versetzt. Bei Raumtemperatur rührt man 8o Teile x, co-Dinitro-4-chlor-2-methylphenylharnstoff
ein und erwärmt die Mischung unter Rühren auf 7o°. Nach kurzer Zeit tritt vollständige
Lösung ein, und mit abnehmender Gasentwicklung beginnt die Ausscheidung des neuen
Harnstoffderivates der Zusammensetzung
in Form goldgelber Nadeln, die nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung abfiltriert
werden. Die Verbindung kann in essigsaurer Lösung mit Eisen reduziert werden.
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An Stelle der 2-Amino-5-naphthol-7-sulfosäure läßt sich ebensogut
2-Amino-8-naphthol-6-sulfosäure zur Reaktion bringen, wobei das der obigen Formel
analoge Harnstoffderivat entsteht.
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Beispiel 8 Eine warm gesättigte Lösung von 5o Teilen 2-Amino-8-naphthol-7-sulfOsäure
wird unter Rühren mit
7o Teilen gesättigter N atriumacetatlösung
und 65 Teilen 3, 5, c»-Trinitro-2, 4, 6-trimethylphenylharnstoff versetzt. Die Mischung
wird allmählich auf go' erwärmt und bis zum Aufhören der Gasentwicklung bei dieser
Temperatur belassen. Dann kühlt man ab und filtriert das ausgefallene Harnstoffderivat
ab.
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In gleicher Weise lassen sich an Stelle der 2-Amino-8-naphthol-7-sulfosäure
auch 2Amino-5-naphthal-7-sulfOsäure und 2Amino-6-naphthol-8-sulfosäure zu den entsprechenden
Harnstoffen umsetzen.
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Beispiel g 128 Teile :2Amino-5-naphthol-7-sulfosäure «-erden mit iooo
Teilen warmen Wassers aufgeschlämmt, mit i8o Teilen gesättigter Natriumacetatlösung
versetzt und unter Rühren eine Suspension von ioo Teilen 2, 5, (o, co'-Tetranitro-i,
4-phenylendiharnstoff in 25o Teilen kalten Wassers zufließen gelassen. Es wird langsam
auf 65° erwärmt und diese Temperatur bis zur Beendigung der einsetzenden Gasentwicklung
gehalten, wozu etwa i Stunde erforderlich ist. Man gibt Zoo Teile Kochsalz hinzu,
läßt unter Rühren erkalten und saugt das auskristallisierte neue Harnstoffderivat
ab, das gegebenenfalls aus heißemWasser umgelöst wird, bis eine Probe frei von diazotierbaren
Verunreinigungen ist. Setzt man an Stelle von ioo Teilen 2, 5, o, co'-Tetranitro-i,
4-phenylendiharnstOff 97 Teile 2, co, co'-Trinitro-5-chlor-i, :1-phenylendiharnstoff
ein, so erhält man das entsprechende chlorhaltige Harnstoffderidat der wahrscheinlichen
Formel
Beispiel io Zu einer gesättigten wäßrigen Lösung von ioo Teilen des 'Natriumsalzes
der 4., 4'-Diaminostilben-2, 2'-disulfosäure werden ioo Teile gesättigte N atriumacetatlösung
gegeben und 131 Teile 2, 4, c,)-Trinitrophenylharnstoff eingerührt. Man erwärmt
i Stunde auf 7o°, läßt nach Beendigung der Gasentwicklung abkühlen und saugt das
neue Harnstoffderivat der Formel
ab, das in orangefarbenen Nadeln auskristallisiert. Beispiel ii Eine Lösung von
o,5 Mol des Nitrierungsproduktes von 5-Chlor-2-methylphenylharnstoff, welches drei
Nitrogruppen aufgenommen hat (s. oben), in 400 ccm Aceton wird portionsweise zu
einer Lösung von o,i Mol des Natriumsalzes der q., 4'-Diaminostilben-2, a'-disulfosäure
in 6oo ccm Wasser bei 55° zugegeben. Man erhitzt i Stunde auf 7o°, wobei die Reaktion
unter Gasentwicklung abläuft. Die neue Verbindung der Formel
scheidet sich beim Abkühlen ab. Durch Vertreiben des Acetons erhält man sie in größerer
Menge.
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Beispiel 12 1/1o Mol 4-Aminoazobenzo1-q.'-sulfonsäure wird als Natriumsalz
in 50o ccm Wasser gelöst und 279
2, q., o)-Trinitrophenylharnstoff kalt zugegeben.
Man kocht kurz auf, wobei sich Stickoxydul entwickelt. Bei 8o° fällt die neue Verbindung
zeitweise kurz aus, geht beim Kochen in Lösung und kommt beim Erkalten wieder. Der
entstandene gelbbraune Farbstoff wird abgesaugt; er ist nicht mehr diazotierbar.