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Verfahren zur Herstellung von 2-Benzolsulfonamido-4-methyl-6-oxy-pyrimidinen
| Es wurde gefunden, d;aß man a-BeneoIsulfon- |
| amid!o`4-mebhyl-6-oxy-pyrifn.idine in technisch ein, |
| facher Weise und in guter Ausbeute erhält, wenn |
| man Benzolsulfonylguanidine mit D(iketen in; Ab- |
| wesenheit von basischen Substanzen: bei erhöhter |
| Temperatur, zweckmäßig zwischen roo und. 15o°, |
| umsetzt. |
| Unter der Bezeichnung Benzolsulfonylguan.idine |
| sind vorzugsweise das p-Aminobenzolsulfonylguan- |
| idin, di-e inderaromatischenAminogruppe acylierten |
| p-Aminobenzolsulfonylguanid'inei, dm p-Nitro@ |
| benzolsulfonylguanidin und andere in der |
p-Stellung des. Benzolkernes durch in die freie Aminogruppe überführbare Rase substituierte
Benzodsulfonydguani.dine zu verstehen. Bei Verwendung dieser Ausgangsprodukte kommt
man unter Anwendung des. vorliegenden Verfahrtns in technisch einfacher Weisse zu
pharmazeutisch wertvollen Endprodukten. Das vorliegende Verfahren läßt sich aber
auch auf beliebig substituierte andere Beneolsulfonylguanidine anwenden.
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Unter der Bezeichnung 2-Benzolsulfonamido-4-methyl-6-oxy-pyrimidine
sind entsprechend der vorerwähnten' Definition der Benzolsulfonylguanidine
vorzugsweise
solche Verbindungen: der vorerwähnten Pyrimidingruppe zu verstehen, die in der p-Stellung
des Benzolrestes -durch die freie Aminogruppe, eine acylierte - Aminogruppe oder
einen, anderen; in die freie Aminogruppe Übeirführbaren, Rest substituiert sind.
Nach dem Verfahren der Erfindung können aber auch beliebig substituierte andere
Bemzolsulfanylderivate der erwähnten Pyrimiding@uppe hergestellt werden Die Umsetzung
der Benzolsulfonylguanidine mit dem Diketen kann in Abwesenheit. eines Lösungsmittels
durchgeführt werden,. Zweckmäßig wird hierbei ein. Überschüß von Diketen. verwendet,
wobei das überschüssige Diketen dann. selbst als Lösungsmittel wirkt. Das Verfahren.
gemäß der Erfindung läßt sich aber auch in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln
durchführen.. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedrigmolekulare organische
Säuren und Ketone. Als besonders. geeignet halt sich Eisessig erwiesen.
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Sofern p-Aminobenzolsulfonylguanidin als AusgangsmateriaJ und das
Dikefien im Überschuß verwendet wird,, trittt das IDiketen: nicht nur mit dem Guanidinrest,
sondern auch mit der Aminogruppe des Benzolkerns in Reaktion, und man erhält als
Reaktionsprodukt das 2-(p-Aoetoaoetylaminobenzolsulfonamido)-4-methyl-ö-oxy-pyrimidin,
Dieses Produkt läßt sich durch: Behandlung mit, verdünnter Natronlauge oder einem
anderen Hydrolysierungsmittel ohne Schwierigkeiten; in, das 2 - (p -Aminobenzolsulfonamido)-
4-methyl - 6 - oxypyrimidn überführen,.
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Die gemäß dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Endprodukte sind
zum Teil bereits bekannt. Beispielsweise ist das 2-(p-Aminobenzolsulfonamido) 4-methyl-6-oxy-pyrimidin
bereits in. d(er. Literatur beschriebene. Ein anderer Teil der gemäß dem vorliegenden
Verfahren erhältlichen. Produkte, wie das. 2-(p-Aoetoaaetyl-aminobemzolsulfonamido)-4-methyl-6-oxy-pyrimidin,
ist dagegen neu.
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Die Ausbeute gemäß dem Verfahren; liegt im- allgemennün bei go bis:
95 0/0. Das Verfahren, ist nicht nur durch die gute Ausbeute, sondern
vor allem auch durch die technisch eindoche Art der Durchführung gekennzeichnet.
Zudem stellt. das Diketen ein leicht zugängliches Ausgangsprodukt dar.
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Es war bereits bekannt, 2-Amino-4-methyl-6-oxypyrimidin durch Kondensation
von Guanidin mit Diketen herzustellen, (vgl. die deutsche Patentschrift 89o 188).
Hieraus konnte mann jedoch nicht auf das. Verfahren gemäß der Erfindung schließen,
da weiterhin bekannt war, daß eine einfache Übertrageng der Ringkondensationen vom
Gebiet des Guanidins auf das des p-Aminobenzolsulfonylguanidins in der Regel zu
technisch unbefriedigenden Ergebnissen führt (vgl. die deutsche Patentschrift 812
316). Auch, die bekannte Tatsache, dgß die ringschließende Kondensation des Acetylazetons
mit Guannddin und m16 p-Acetyl-aminobenzols.ulfonyl-guanidin zu gleichartigere Ergebnissen.
führt (vgl. Beilstein, -Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage [igi8], Bd.
i, S. 780, und die' schweizerische PatentsahTift 234 975), ließ keinen
Rückschluß auf das Verfahren der vorliegenden Anmeldung zu, da Aczttylaceton und
Diketen. keine Substanzen gleichwertiger Brauchbarkeit sind. Dias Verfahren, gemäß
der Erfindung läßt sich nur in Abwesenheit von basischen Substanzen und bei erhöhter
Temperatur, zweckmäßig zwischen ioo und 15o°, durchführen. Beispiel 1 21,4 g (o,1
Mol) p-Aminobenzolsulfonylguanidin werden. in 42 g siedendem Eisessig (97 bis g8%ig)
gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren und; schwachem Sieden, 27,7 g (0,3 Moll
+ io 0/0) Diketen, gelöst in 30 ccm Eisessig (97 bis g80/0ig), gegeben. Man
gibt das Diketen: sehr langsam tropfenweise in die Mischung. Nach der Zugabe des
Diketens heizt, man unter Rühren 2 bis 3 Stunden zum gelinden Sieden. Dann destilliert
man den Eisessig soweit wie möglich im Vakuum ab. Der Destillationsrückstand wird
mit Wasser vermischt und dIc Mischung auf einen pg Wert von' 4 gebracht. Nach 24
Stunden wird das- auskristallisierte 2-(p-Acetoacetylaminobenzolsulfon, amido)-4-metthyl-6-oxy-pyrimi.din
abfiltriert. Ausbeute: 32,7 g, entsprechend 8g,80/0 der Theorie; berechnet auf eingesetztes
p-Aminobenzolsulfonylguanidin.
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Zur Abspaltung des. Acylresttels wird sie Acetoacetylverbindung i
Stande mit der 6fachen, Menge io0/0iger Natronlauge unter Rückfluß gekocht. Man
versetzt nach dem Abkühlen die Lösung mit so viel Säure, bis eben noch keine Substanz
ausgefällt wird, verrührt mit Entfärbungskohle und etwas Nitriumdithionit, bringt
das Filtrat a:uf einen pH-Wert von 4 und filtriert die ausgefallene Verbindung ab.
Ausbeute 22,8g, entsprechend 8i,4°/0 der Theorie, Fp. z55°:
| Analyse: |
| Theorie N = 2o,o 0/0, gefundtem: N =i9,7 0/0 |
| S = i i, i 0/0, . S =
11,4 0/0 |
Die Substanz kann, falls erforderlich, über des Natriumsa,lz gerdnngt werden. Beispiel
2 21;4g (a,1 Mol) p-AminobenzolsulfonylguanidUn. werdien mit 168 g Diketen verrührt.
Die Mischung wird unter Rühren langsam bis zum gelinden Sieden erhitzt,
-bis vollständige Auflösung eingetreten isst. Dann erhitzt man noch
30 Minuten weiter. Beim Erkalten kristallisiert das 2-(p-Acetaacetylaminobenzolsulfonamido)
- 4 - methyl - 6 - oxy - pyrimid'in aus. Man. filtriert, wäscht mit Diketen und
befreit im Stickstoff- oder Luftstrom von dem anhaftendem Diketen.
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Ausbeute: 33,3 g, entsprechend 9i,5°/0 der Theorie, berechnet auf
p-Amfnobenzolsulfonylguandin. Die Hydrolyse wird, wie im Beispiel i angegeben, durchgeführt.
Ausbeute:
222,49, entsprechend. 8o,2 o/a der Theorie, berechnet auf p-Aminobemzolsulfonylguanidin,
Fp. 255°.
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Beispiel 3 25,6 g (o; i Mol) p-Acetamnnobenzodsullfonylguanndnn werden
mit 25o ccm Eisessig (97 bis 98°/oig) verrührt und, mit 27,7 g (0,3 Mol -h 1o %)
Diketen versetzt. Man erhitzt unter Rühren zum gelinden Sieden, bis alles aufgelöst
ist. Dann hält man i Stande bei dieser Temperatur und destilliert anschließend den
Eisessig im Vakuum soweit wie möglich ab. Der Destillationsrückstand wird mit Wasser
verrührt und der Rest der Essigsäure im Vakuum abgedampft. Man versetzt mit so viel
festem Natriumhydroxyd, bis eine ioo/oige Natromlauge erhalten, wird, filtriert
von der umgelösten Ausgangssubstanz ab und erhitzt das Filtrat i Stunde zum Sieden.
Nach dem Neutralisieren erhält man das 2-(p-Aminobemzolsulfonamido)-4-methyl-6-oxy-pynimidxa
in einer Ausbeute von. 7,3 g, entsprechend 26%, der Theorie, berechnet auf das eingesetzte
p-Acetylaminobenzo@lsulfonylguandi,n" Fp.255°.