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Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin
der Formel
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin, insbesondere
jene, die über 2-Amino-3,5-dibrom-pyrazin oder 2-Sulfanilamido-3-chlor-pyrazin führen,
sind vom industriellen Gesichtspunkt aus unerwünscht, da sie eine geringe Ausbeute
ergeben und/oder lange und kostspielige Verfahren zur Herstellung der genannten
Zwischenprodukte erfordern.
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Es wurde nun ein neues, vorteilhaftes und unerwartetes Verfahren zur
Herstellung von 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin gefunden.
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Erfindungsgemäß wird das 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin dadurch
hergestellt, daB man 2,3,5-Triketopiperazin der Formel
in an sich bekannter Weise mit Phosphoroxychlorid oder einer Mischung von Phosphoroxychlorid
mit Phosphorpentachlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, umsetzt,
das erhaltene 2,3,5-Trichlorpyrazin der Formel
entweder a) mit Sulfanilamid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit
einem Alkalisalz des Sulfanilamids bei einer Temperatur zwischen 80 und 150°C umsetzt
und das erhaltene 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin anschließend mit einem Alkalimethylat
bei einer Temperatur zwischen 40 und 120°C umsetzt oder b) bei einer Temperatur
zwischen 60 und 140°C und. unter erhöhtem Druck mit wäßrigem Ammoniak behandelt,
das erhaltene 2-Amino-3,5-dichlor-pyrazin bei einerTemperatur zwischen 40 und 120°C
mit einem Alkalimethylat umsetzt, das gebildete 2-Amino-3-methoxy-5-chlorpyrazin
anschließend mit einem p-Acylaminobenzolsulfohalogenid in Anwesenheit eines tertiären
Amins umsetzt und in dem Reaktionsprodukt die N-Acylgruppe durch Behandlung mit
einem Alkalihydroxyd verseift und anschließend das nach a) oder b) erhaltene 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin
der Formel
in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels katalytisch
hydriert.
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Die Chlorierung des 2,3,5-Triketopiperazins wird z. B. in Anwesenheit
von Pyridin oder Dimethylanilin bei einer Temperatur zwischen 100 und
170°C
während einer Zeit bis zu 100 Stunden, vorzugsweise während 2 bis 60 Stunden, durchgeführt.
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Bei der Reaktion von 2,3,5-Trichlorpyrazin mit Sulfanilamid gemäß
der Verfahrensweise a) wird als Säureakzeptor z. B. Kaliumkarbonat angewendet und
gegebenenfalls in Anwesenheit von hochsiedenden Lösungsmitteln gearbeitet. Das 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin
wird z. B. mit Natrium- oder Kaliummethylat in Methylalkohol während 2 bis 20 Stunden
umgesetzt.
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Bei der Verfahrensweise b) wird 2,3,5-Trichlorpyrazin zuerst durch
6- bis 30stündige Behandlung mit wäßrigem Ammoniak bei 60 bis 140°C und unter Druck
in 2-Amino-3,5-dichlör-pyrazin umgewandelt, woraus man z. B. durch 2- bis 20stündige
Behandlung mit Natrium- oder Kaliummethylat in Methylalkohol bei 40 bis 120°C das
2-Amino-3-methoxy-5-chlor-pyrazin erhält, das z. B. durch Kondensation mit p-Acetylaminobenzolsulfochlorid
in Anwesenheit von Pyridin und gegebenenfalls von Aceton und darauffolgende hydrolytische
Abspaltung des Acetylrestes mit einem Alkalihydroxyd in 2-Sulfonamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin
übergeführt wird.
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Dieses wird durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck in Anwesenheit von 5- bis 10%iger Palladiumkohle, in Gegenwart
eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaiiumhydroxyd oder Triäthylamin, in 2-Sulfanilamido-3-methoXy-pyrazin
umgewandelt.
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Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend, da
nicht zu erwarten war, daß bei Einwirkung von Sulfanilamid oder von Ammoniak auf
2,3,5-Trichlorpyrazin nur oder überwiegend das Chloratom in 2-Stellung des Pyrazinringes
regiert und daß die Methoxygruppe selektiv in 3-Stellung des 2-Sulfanilamido- bzw.
2-Amino-3,5-dichlor-pyrazins eingeführt wird.
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Das als Ausgangsstoff benötigte 2,3,5-Triketopiperazin wird vorteilhaft
durch Kondensieren von Aminoacetamid (hergestellt nach Journ. Amer. Chem. Soc.,
74 [1952], S. 1580) oder einem seiner Salze, wie dem Hydrochlorid, mit Oxalsäureäthylester
in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols, vorzugsweise Methanol oder Äthanol,
und des entsprechenden Natriumalkolats (1 Mol, wenn man die freie Base, 2 Mol, wenn
man das Hydrochlorid des Aminoacetamids verwendet) während einer Zeit zwischen 15
Minuten und einigen Stunden bei 40 bis 80°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur
der Reaktionsmischung, synthetisiert. Die Ausbeute an 2,3,5-Triketopiperazin ist
fast quantitativ.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 a) 2,3,5-Trichlorpyrazin
1. In ein Bombenrohr nach C a r i u s füllt man 1 g 2,3,5-Triketopiperazin, 3 ml
Phosphoroxychlorid und 6 g Phosphorpentachlorid und erhitzt 60 Stunden auf 110°C.
Man läßt die Mischung abkühlen, gießt sie in Eis, extrahiert mit Dichlormethan und
verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 0,8 g weißes 2,3,5-Trichlorpyrazin, das
bei etwa 32°C schmilzt.
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2. In ein Bombenrohr nach C a r i u s füllt man 1 g 2,3,5-Triketopiperazin,
8 ml Phosphoroxychlorid und 1 g Dimethylanilin. Man erhitzt die Mischung 4 Stunden
auf 150°C, kühlt sie ab, gießt sie in Eis, extrahiert mit Dichlormethan und verdampft
das Lösungsmittel. Man erhält 0,6 g weißes 2,3,5-Trichlorpyrazin, das bei etwa 32°C
schmilzt.
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b) 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin 27 g 2,3,5-Trichlorpyrazin
werden zu 60 g Natriumsulfanilamid in 60g Acetamid zugesetzt, und die Mischung 1
Stunde auf 100°C erhitzt. Die Lösung wird filtriert, mit Essigsäure angesäuert und
das ausfallende 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin abfiltriert; Ausbeute: 950%;
F. -179 bis 180°C.
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Das reine, aus Äthylenglykol-monomethyläther umkristallisierte 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin
schmilzt bei 188 bis 191'C.
c) 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin 14
g rohes 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin werden zu einer Lösung von 3 g Natrium
in 200 ml Methanol hinzugefügt und die Mischung in einem Autoklav 15 Stunden auf
115°C erhitzt. Man kühlt die Lösung ab, verdampft das Methanol, verdünnt mit Wasser,
säuert mit Essigsäure an und filtriert das rohe, aus der Lösung ausfallende 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin
ab; Ausbeute: 80%; F. 176 bis 170°C. Man erhält 11 g dieses Produktes.
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Das reine, aus Athylenglykol-monomethyläther umkristallisierte 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlorpyrazin
schmilzt bei 180 bis 182°C. d) 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin 8g 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin
werden in 100 ml Wasser, das 3 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst; zu der Lösung
werden 4 g 5%ige Palladiumkohle hinzugefügt, und es wird bei Atmosphärendruck hydriert.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und säuert
das Filtrat mit Essigsäure an. Rohes 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin, das bei
164 bis 166°C schmilzt, fällt aus; Ausbeute: 85%.
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Das reine, aus einer Mischung von Athylenglykolmonomethyläther und
Wasser umkristallisierte Produkt schmilzt bei 175'C.
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Das als Ausgangsstoff benötigte 2,3,5-Triketopiperazin wird auf folgende
Weise erhalten: Einer siedenden Mischung von 13 g Aminoacetamid, 26g Oxalsäureäthylester
und 250m1 Äthanol werden während 25 Minuten 200 ml Äthanol, worin 4,6 g Natrium
gelöst sind, zugefügt. Die Reaktionsmischung wird noch 30 Minuten bei Siedetemperatur
gehalten, dann abgekühlt und das Natriumsalz des Triketopiperazins abfiltriert.
Die freie Base wird durch Lösen des in quantitativer Ausbeute erhaltenen Natriumsalzes
in 2 n-Salzsäure oder durch Aufschlämmung des Salzes in einem mit Salzsäure gesättigten
inerten Lösungsmittel erhalten. Im letzteren Fall ist das ausfallende Triketopiperazin
durch Kochsalz verunreinigt, doch kann es ohne Abtrennung des Kochsalzes als Ausgangsstoff
verwendet werden.
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In gleicher Weise kann das Aminoacetamidhydrochlorid mit Oxalsäureäthylester
in Methanol und in Anwesenheit von 2 Mol Natriummethylat kondensiert werden. Das
ausfallende Natriumsalz des Triketopiperazins ist durch Kochsalz verunreinigt, doch
kann es ebenfalls als Ausgangsstoff verwendet werden.
Beispiel 2
a) 2-Amino-3,5-dichlor-pyrazin 18,3 g 2,3,5-Trichlorpyrazin [hergestellt wie im
Beispiel 1, Stufe a)] werden mit einem Uberschuß an wäßrigem Ammoniak bei 100°C
8 Stunden behandelt. Man isoliert 1,31 g 2-Amino-3,5-dichlorpyrazin durch
Abkühlen des Reaktionsgemisches und darauffolgendes Abfiltrieren der so ausgefällten
Kristallmasse; Ausbeute: %80%; F. 140 bis 142°C. b) 2-Amino-3-methoxy-5-chlor-pyrazin
Zu einer Lösung von 21 g Natrium in 50 ml Methanol fügt man 11 g 2-Amino-3,5-dichlor-pyrazin.
Man kocht 4 Stunden unter Rückfluß, destilliert das Methanol ab, zerreibt den Rückstand
mit Wasser, filtriert, wäscht den Filtrationskuchen mit Wasser und trocknet das
Produkt. Man erhält 9,6 g 2-Amino-3-methoxy-5-chlor-pyrazin; Ausbeute: 90°/o; F.
110 bis 113°C.
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Eine aus Benzol-Petroläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 128
bis 131'C.
c) 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin Eine Lösung von 15,95
g 2-Amino-3-methoxy-5-chlor-pyrazin in 50 g Pyridin wird mit 24 g p-Acetylaminobenzolsulfochlorid
unter Kühlung und Rühren versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen und dann 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Lösung wird im Vakuum auf
etwa ein Drittel ihres Volumens konzentriert und schließlich in Eiswasser gegossen.
Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
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Das so erhaltene 2-(p-Acetaminobenzolsulfonamido)-3-methoxy-5-chlor-pyrazin
wird 1 Stunde mit wäßriger l0o/oiger Natronlauge, unter Rückfluß gekocht. Die Lösung
wird dann abgekühlt und mit 2 n-Salzsäure auf den pH-Wert 6 angesäuert. Man isoliert
5-Chlor-3-methoxy-2-sulfa-pyrazin durch Abfiltrieren; Ausbeute: 80°/o; F. 180 bis
182°C. d) 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin Die nach Stufe c) erhaltene Verbindung
wird gemäß den Angaben im Beispiel 1, Stufe d), in das 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin
übergeführt.