DE1178436B

DE1178436B - Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin

Info

Publication number: DE1178436B
Application number: DES76539A
Authority: DE
Inventors: Luigi Bernardi; Giovanni Larini; Anselmo Leone
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1960-11-07
Filing date: 1961-11-02
Publication date: 1964-09-24

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin der Formel Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin, insbesondere jene, die über 2-Amino-3,5-dibrom-pyrazin oder 2-Sulfanilamido-3-chlor-pyrazin führen, sind vom industriellen Gesichtspunkt aus unerwünscht, da sie eine geringe Ausbeute ergeben und/oder lange und kostspielige Verfahren zur Herstellung der genannten Zwischenprodukte erfordern.
Es wurde nun ein neues, vorteilhaftes und unerwartetes Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin gefunden.
Erfindungsgemäß wird das 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin dadurch hergestellt, daB man 2,3,5-Triketopiperazin der Formel in an sich bekannter Weise mit Phosphoroxychlorid oder einer Mischung von Phosphoroxychlorid mit Phosphorpentachlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, umsetzt, das erhaltene 2,3,5-Trichlorpyrazin der Formel entweder a) mit Sulfanilamid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit einem Alkalisalz des Sulfanilamids bei einer Temperatur zwischen 80 und 150°C umsetzt und das erhaltene 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin anschließend mit einem Alkalimethylat bei einer Temperatur zwischen 40 und 120°C umsetzt oder b) bei einer Temperatur zwischen 60 und 140°C und. unter erhöhtem Druck mit wäßrigem Ammoniak behandelt, das erhaltene 2-Amino-3,5-dichlor-pyrazin bei einerTemperatur zwischen 40 und 120°C mit einem Alkalimethylat umsetzt, das gebildete 2-Amino-3-methoxy-5-chlorpyrazin anschließend mit einem p-Acylaminobenzolsulfohalogenid in Anwesenheit eines tertiären Amins umsetzt und in dem Reaktionsprodukt die N-Acylgruppe durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd verseift und anschließend das nach a) oder b) erhaltene 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin der Formel in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels katalytisch hydriert.
Die Chlorierung des 2,3,5-Triketopiperazins wird z. B. in Anwesenheit von Pyridin oder Dimethylanilin bei einer Temperatur zwischen 100 und 170°C während einer Zeit bis zu 100 Stunden, vorzugsweise während 2 bis 60 Stunden, durchgeführt.
Bei der Reaktion von 2,3,5-Trichlorpyrazin mit Sulfanilamid gemäß der Verfahrensweise a) wird als Säureakzeptor z. B. Kaliumkarbonat angewendet und gegebenenfalls in Anwesenheit von hochsiedenden Lösungsmitteln gearbeitet. Das 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin wird z. B. mit Natrium- oder Kaliummethylat in Methylalkohol während 2 bis 20 Stunden umgesetzt.
Bei der Verfahrensweise b) wird 2,3,5-Trichlorpyrazin zuerst durch 6- bis 30stündige Behandlung mit wäßrigem Ammoniak bei 60 bis 140°C und unter Druck in 2-Amino-3,5-dichlör-pyrazin umgewandelt, woraus man z. B. durch 2- bis 20stündige Behandlung mit Natrium- oder Kaliummethylat in Methylalkohol bei 40 bis 120°C das 2-Amino-3-methoxy-5-chlor-pyrazin erhält, das z. B. durch Kondensation mit p-Acetylaminobenzolsulfochlorid in Anwesenheit von Pyridin und gegebenenfalls von Aceton und darauffolgende hydrolytische Abspaltung des Acetylrestes mit einem Alkalihydroxyd in 2-Sulfonamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin übergeführt wird.
Dieses wird durch katalytische Hydrierung, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von 5- bis 10%iger Palladiumkohle, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaiiumhydroxyd oder Triäthylamin, in 2-Sulfanilamido-3-methoXy-pyrazin umgewandelt.
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend, da nicht zu erwarten war, daß bei Einwirkung von Sulfanilamid oder von Ammoniak auf 2,3,5-Trichlorpyrazin nur oder überwiegend das Chloratom in 2-Stellung des Pyrazinringes regiert und daß die Methoxygruppe selektiv in 3-Stellung des 2-Sulfanilamido- bzw. 2-Amino-3,5-dichlor-pyrazins eingeführt wird.
Das als Ausgangsstoff benötigte 2,3,5-Triketopiperazin wird vorteilhaft durch Kondensieren von Aminoacetamid (hergestellt nach Journ. Amer. Chem. Soc., 74 [1952], S. 1580) oder einem seiner Salze, wie dem Hydrochlorid, mit Oxalsäureäthylester in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, und des entsprechenden Natriumalkolats (1 Mol, wenn man die freie Base, 2 Mol, wenn man das Hydrochlorid des Aminoacetamids verwendet) während einer Zeit zwischen 15 Minuten und einigen Stunden bei 40 bis 80°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, synthetisiert. Die Ausbeute an 2,3,5-Triketopiperazin ist fast quantitativ.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 a) 2,3,5-Trichlorpyrazin 1. In ein Bombenrohr nach C a r i u s füllt man 1 g 2,3,5-Triketopiperazin, 3 ml Phosphoroxychlorid und 6 g Phosphorpentachlorid und erhitzt 60 Stunden auf 110°C. Man läßt die Mischung abkühlen, gießt sie in Eis, extrahiert mit Dichlormethan und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 0,8 g weißes 2,3,5-Trichlorpyrazin, das bei etwa 32°C schmilzt.
2. In ein Bombenrohr nach C a r i u s füllt man 1 g 2,3,5-Triketopiperazin, 8 ml Phosphoroxychlorid und 1 g Dimethylanilin. Man erhitzt die Mischung 4 Stunden auf 150°C, kühlt sie ab, gießt sie in Eis, extrahiert mit Dichlormethan und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 0,6 g weißes 2,3,5-Trichlorpyrazin, das bei etwa 32°C schmilzt.
b) 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin 27 g 2,3,5-Trichlorpyrazin werden zu 60 g Natriumsulfanilamid in 60g Acetamid zugesetzt, und die Mischung 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Die Lösung wird filtriert, mit Essigsäure angesäuert und das ausfallende 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin abfiltriert; Ausbeute: 950%; F. -179 bis 180°C.
Das reine, aus Äthylenglykol-monomethyläther umkristallisierte 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin schmilzt bei 188 bis 191'C. c) 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin 14 g rohes 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin werden zu einer Lösung von 3 g Natrium in 200 ml Methanol hinzugefügt und die Mischung in einem Autoklav 15 Stunden auf 115°C erhitzt. Man kühlt die Lösung ab, verdampft das Methanol, verdünnt mit Wasser, säuert mit Essigsäure an und filtriert das rohe, aus der Lösung ausfallende 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin ab; Ausbeute: 80%; F. 176 bis 170°C. Man erhält 11 g dieses Produktes.
Das reine, aus Athylenglykol-monomethyläther umkristallisierte 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlorpyrazin schmilzt bei 180 bis 182°C. d) 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin 8g 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin werden in 100 ml Wasser, das 3 g Natriumhydroxyd enthält, gelöst; zu der Lösung werden 4 g 5%ige Palladiumkohle hinzugefügt, und es wird bei Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Rohes 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin, das bei 164 bis 166°C schmilzt, fällt aus; Ausbeute: 85%.
Das reine, aus einer Mischung von Athylenglykolmonomethyläther und Wasser umkristallisierte Produkt schmilzt bei 175'C.
Das als Ausgangsstoff benötigte 2,3,5-Triketopiperazin wird auf folgende Weise erhalten: Einer siedenden Mischung von 13 g Aminoacetamid, 26g Oxalsäureäthylester und 250m1 Äthanol werden während 25 Minuten 200 ml Äthanol, worin 4,6 g Natrium gelöst sind, zugefügt. Die Reaktionsmischung wird noch 30 Minuten bei Siedetemperatur gehalten, dann abgekühlt und das Natriumsalz des Triketopiperazins abfiltriert. Die freie Base wird durch Lösen des in quantitativer Ausbeute erhaltenen Natriumsalzes in 2 n-Salzsäure oder durch Aufschlämmung des Salzes in einem mit Salzsäure gesättigten inerten Lösungsmittel erhalten. Im letzteren Fall ist das ausfallende Triketopiperazin durch Kochsalz verunreinigt, doch kann es ohne Abtrennung des Kochsalzes als Ausgangsstoff verwendet werden.
In gleicher Weise kann das Aminoacetamidhydrochlorid mit Oxalsäureäthylester in Methanol und in Anwesenheit von 2 Mol Natriummethylat kondensiert werden. Das ausfallende Natriumsalz des Triketopiperazins ist durch Kochsalz verunreinigt, doch kann es ebenfalls als Ausgangsstoff verwendet werden. Beispiel 2 a) 2-Amino-3,5-dichlor-pyrazin 18,3 g 2,3,5-Trichlorpyrazin [hergestellt wie im Beispiel 1, Stufe a)] werden mit einem Uberschuß an wäßrigem Ammoniak bei 100°C 8 Stunden behandelt. Man isoliert 1,31 g 2-Amino-3,5-dichlorpyrazin durch Abkühlen des Reaktionsgemisches und darauffolgendes Abfiltrieren der so ausgefällten Kristallmasse; Ausbeute: %80%; F. 140 bis 142°C. b) 2-Amino-3-methoxy-5-chlor-pyrazin Zu einer Lösung von 21 g Natrium in 50 ml Methanol fügt man 11 g 2-Amino-3,5-dichlor-pyrazin. Man kocht 4 Stunden unter Rückfluß, destilliert das Methanol ab, zerreibt den Rückstand mit Wasser, filtriert, wäscht den Filtrationskuchen mit Wasser und trocknet das Produkt. Man erhält 9,6 g 2-Amino-3-methoxy-5-chlor-pyrazin; Ausbeute: 90°/o; F. 110 bis 113°C.
Eine aus Benzol-Petroläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 128 bis 131'C. c) 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin Eine Lösung von 15,95 g 2-Amino-3-methoxy-5-chlor-pyrazin in 50 g Pyridin wird mit 24 g p-Acetylaminobenzolsulfochlorid unter Kühlung und Rühren versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa ein Drittel ihres Volumens konzentriert und schließlich in Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Das so erhaltene 2-(p-Acetaminobenzolsulfonamido)-3-methoxy-5-chlor-pyrazin wird 1 Stunde mit wäßriger l0o/oiger Natronlauge, unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann abgekühlt und mit 2 n-Salzsäure auf den pH-Wert 6 angesäuert. Man isoliert 5-Chlor-3-methoxy-2-sulfa-pyrazin durch Abfiltrieren; Ausbeute: 80°/o; F. 180 bis 182°C. d) 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin Die nach Stufe c) erhaltene Verbindung wird gemäß den Angaben im Beispiel 1, Stufe d), in das 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin übergeführt.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3,5-Triketopiperazm der Formel in an sich bekannter Weise mit Phosphoroxychlorid oder einer Mischung von Phosphoroxychlorid mit Phosphorpentachlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, umsetzt, das erhaltene 2,3,5-Trichlorpyrazin der Formel entweder a) mit Sulfanilamid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit einem Alkalisalz des Sulfanilamids bei einer Temperatur zwischen 80 und 150°C umsetzt und das erhaltene 2-Sulfanilamido-3,5-dichlor-pyrazin anschließend mit einem Alkalimethylat bei einer Temperatur zwischen 40 und 120'C umsetzt oder b) bei einer Temperatur zwischen 60 und 140°C und unter erhöhtem Druck mit wäßrigem Ammoniak behandelt, das-erhaltene 2 Amino-3,5-dichlor-pyrazin bei einer Temperatur zwischen, 40 und 120°C mit einem Alkalimethylat umsetzt, das gebildete 2-Amino-3-methoxy-5-chlor-pyrazin anschließend mit einem p-Acylaminobenzolsulfohalogenid in Anwesenheit eines tertiären Amins umsetzt und irr dem Reaktionsprodukt die N-Acylgruppe durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd verseift und anschließend das nach a) oder b) erhaltene 2-Sulfanilamido-3-methoxy-5-chlor-pyrazin der Formel in an sich bekannter Weise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels katalytisch hydriert. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Amer. Chem. Soc., 63 [1941], S.2367 bis 2371; 74 [19521, S. 1580 bis 1584.