DE839799C

DE839799C - Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-glycosiden

Info

Publication number: DE839799C
Application number: DENDAT839799D
Authority: DE
Inventors: Muri Bern Dr. Paul Casparis (Schweiz)
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Publication date: 1952-04-17

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Überleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 26. MAI 1952

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Jft 839 799 KLASSE 12p GRUPPE 14

C ipoi IVel 12 p

Dr. Paul Casparis, Muri, Bern (Schweiz)

ist als Erfinder genannt worden

Dr. Paul Casparis, Muri, Bern (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-glycosiden

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 6.. August 1950 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 27. September 1951

Patenterteilung bekanntgemacht am 17. April 1952 Dio Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 12. August 1949 ist in Anspruch genommen

Es wurde gefunden, daß Morphin durch Verknüpfung des in 6-Stellung befindlichen alkoholischen Sauerstoffatoms mit einem Zuckerrest in Verbindungen übergeführt werden kann, deren therapeutische Breite im Vergleich zum Morphin erweitert ist; insl>esondere ist der Einfluß dieser Verbindungen auf das Atemzentrum geringer als l>eim Morphin selbst.

Das den Gegenstand vorliegender Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-glycosiden ist dadurch gekennzeichnet, daß in 3-Stellung aeyliertes Morphin mit einer Acetohalogenose in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel umgesetzt und das Reaktionsprodukt alkalisch verseift wird. Man erhält Morphin-(Vglycoside der allgemeinen Formel

CH₂- CH,

-N-CH₃

HO-^₂V

in welcher R einen glycosidisch gebundenen Zuckerrest bedeutet.

Man kann z. B. in der Weise verfahren, daß zunächst die in 3-Stellung befindliche phenolische Hydroxylgruppe des Morphins durch Einwirkung eines Säurehalogenids, wie z. B. Acetylchlorid,

Benzoylchloridoder Chlorameisensäureester, acyliert wird und daß dann die in 6-Stellungbefindliche alkoholische Hydroxylgruppe durch Einwirkung einer Acetohalogenose, z. B. Acetobromglucose, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie Silberoxyd oder Silbercarbonat, zur Reaktion bringen. An Stelle von Acetobromglucose können auch entsprechende Verbindungen von anderen Hexosen, wie Mannose oder Galactose, oder auch

ίο von geeigneten Pentosen und Disacchariden verwendet werden. Aus den so erhaltenen Reaktionsprodukten gewinnt man durch alkalische Verseifung die Morphin-6-glycoside der obigen allgemeinen Formel. Durch Salzsäure können diese Morphin-6-glycoside in die Hydrochloride übergeführt werden.

Beispiel 1

in ver-

25 Teile Morphinhydrochlorid werden
dünnter Natronlauge suspendiert und mit 10,3 Teilen Benzoylchlorid versetzt (E. Vongerichten, Annalen der Chemie 294, 206 [1896]). Durch Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Isopropyläther erhält man 20 Teile 3-Benzoylmorphin.

Zu 20 Teilen 3-Benzoylmorphin werden 100 Teile Benzol und 62 Teile Silbercarbonat gegeben und unter Abdestillieren des Benzols eine Lösung von 62 Teilen Acetobromglucose in 500 Teilen Benzol zugetropft. Die durch Abdampfen von Benzol und Wasser auf 300 Teile reduzierte Lösung wird filtriert und mit 0,5 prozentiger Salzsäure erschöpfend extrahiert. Die salzsaure Lösung wird mit Ammoniak gefällt und der Niederschlag getrocknet und aus Benzol und Petroläther umkristallisiert. Man erhält 20 Teile Benzoylmorphintetraacetylglycosid vom Schmelzpunkt 184 bis 185⁰.

20 Teile Benzoylmorphintetraacetylglycosid werden mit 348 Teilen 0,4 η-Bariumhydroxydlösung und 320 Teilen Methanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt und dann mit 70 Teilen 2 n-Schwefelsäure versetzt. Man zentrifugiert und dampft die klare Lösung im Vakuum bis zum Sirup ein. Der Rückstand wird in 130 Teilen Aceton gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden mit verdünnter Salzsäure und mit Aceton gewaschen. Man erhält 12,2 Teile Morphin-o-yS-d-glycosidhydrochlorid. Farblose Nadeln vom Fp. 236⁰.

Beispiel 2

Man geht aus von dem nach Beispiel 1 hergestellten 3-Benzoylmorphin.

Zu 20 Teilen 3-Benzoylmorphin werden 500 Teile Benzol und 51 Teile Silbercarbonat gegeben und unter Abdestillieren des Benzols eine Lösung von 51 Teilen Acetobromarabinose in 1500 Teilen Benzol zugetropft.

Die erhaltene Reaktionslösung wird filtriert und das klare, gelb gefärbte Filtrat auf 400 Teile eingeengt. Nach Zugabe von 400 Teilen Äther wird in der Kälte mit i°/oiger Essigsäure extrahiert und hernach der saure Auszug mit io°/oigem Ammoniak bis Ph 8 versetzt. Der abgetrennte und getrocknete Niederschlag wird aus einer Mischung von Methanolisopropyläther umkristallisiert, wobei 7 Teile Benzoylmorphintriacetylarabinosid als farblose Nadeln vom F. 193⁰ erhalten werden.

20 Teile Benzoylmorphintriacetyjarabinosid werden mit 600 Teilen Methanol und 850 Teilen 0,145 n-Bariumhydroxydlösung 2 Stunden auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Barium mit der äquivalenten Menge Schwefelsäure gefällt, zentrifugiert und die klare überstehende Lösung bei Zimmertemperatur zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird während 15 Minuten mit einer Mischung von 5000 Teilen Aceton und 100 Teilen Wasser ausgekocht, filtriert und das klare, farblose Filtrat in der Kälte mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird nach dem Absaugen mit Aceton und Äth€r gewaschen. Es werden 12 Teile Morphin-6-iarabinosidhydrochlorid erhalten, das aus Methanol umkristallisiert wird. F. 210 bis 216⁰ (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-glycosiden der allgemeinen Formel

R-O-^₅

CH₂

— CH₂
^x—N —CH,

J ,

HO

in welcher R einen glycosidisch gebundenen Zuckerrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß in 3-Stellung acyliertes Morphin mit einer Acetohalogenose in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels umgesetzt und das Reaktionsprodukt alkalisch verseift wird.

© S038 5.52