WO1997021416A2 - Glicoconjugados de substancias opiaceas - Google Patents

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WO1997021416A2
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opioid
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residue
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Diana Cowie
Gregori Valencia Parera
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Rolabo Sl
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    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/06—Heterocyclic radicals

Definitions

  • a typical dose of 10 mg of morphine intravenously or intramuscularly induces in the patient, a Less painful sensation, sedative effects, contraction of the pupils and depression of cough reflexes.
  • Other semi-synthetic drugs, similar to morphine, which are normally used for the treatment of severe pain are hydromorphine, diamorphine (heroin) and oxymorphone.
  • codeine, dihydrocodeine and nalburphine are frequently used for their analgesic properties. Codeine is also an important cough suppressant and therefore can be found among the main ingredients of a wide variety of cough preparations.
  • Other antitussive drugs are foleodine, ethylmorphine, hydrocodeine and oxycodein.
  • the opioid antagonist, naloxone is used for the treatment of respiratory depression caused by opioid overdose.
  • morphine 6-glucoronide In addition to being much more active than morphine when injected intrathecally, morphine 6-glucoronide also shows central analgesic action through peripheral administration. Apparently, the compound passes the blood brain barrier (BBB) by diffusion transport more easily than anticipated for such a polar structure.
  • BBB blood brain barrier
  • Recent conformational studies (PA Carrupt et al., Morphine 6-glucoronide and morphine 3-glucoronide behave as molecular camoleons of unexpected lipofility., J. Med. Chem., 1991,34,1272-1275; P. Gaillart et al., Relationship-lipophilic conformation of morphine glucoronides calculated from their molecular lipophilicity potential, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994,4,5,737-742) indicate that in between Aqueous the structure of glucuronides is predominantly extended to allow the interaction of polar groups with water molecules.
  • Patent N2 W093 / 15737 Formulation for nasal administration containing polar analgesic metabolites opioids.
  • Patent Na EP0324212,19.07.1989 Glutaonic acid derivatives of opioid antagonists
  • opioid antagonists such as nalmefene, naloxone and naltrexone
  • Patent No. J 54105237, 1978 Analgesic composition containing nalorphine 6-glucuronide
  • a common feature of the analogs claimed in this patent is the presence of a glucuronate ester and / or a substituted glucuronate ester on a morphine molecule, which may be substituted or
  • the basic skeleton of these analogs is always the corresponding to the structure of the natural morphine 6-glucuronide where the nature and the relative position of the bond linking the carbohydrate part and the opioid part is identical to that of the natural compound.
  • the glycosidic part of the peptide-sugar conjugate could be recognized by the glucose transport system which, in turn, could lead the glucoconjugate to the brain.
  • the glyco ⁇ synthetic part could function as a transport vector allowing the glycopeptide to be transported through the BBB to the endogenous opioid receptors of the brain.
  • opioid potency is a function of the nature of the carbohydrate.
  • the potency of a galactose analog is approximately 1700 times greater than that corresponding to one of glucose by intracerebroventricular administration (icv).
  • sugar derivatives of a series of opiates, including morphine
  • morphine can act as pro ⁇ drugs.
  • the passage of the BBB can be facilitated, the analgesic potency increased and the therapeutic effect improved.
  • This in turn, can contribute to lowering the therapeutic doses of commonly used opioid analgesics and, eventually, reducing their unwanted side effects.
  • a new series of synthetic opioid glycoconjugates which in part mimic the natural glucurinoids of morphine, is proposed as a new class of analgesic substances.
  • opioid glycoconjugates show a good number of advantages over their unconjugated congeners.
  • the presence of a carbohydrate residue makes these hybrid molecules less prone to enzymatic degradation thus improving their therapeutic life.
  • the passage of the blood-brain barrier is also facilitated, since the presence of saccharide fragments in opioid molecules can, for example, confuse active glucose transport systems and thus allow the penetration of opioid active ingredients through permeability barriers.
  • These proposed glycosylated molecular entities show an increase in potency that can also be explained by carbohydrate-carbohydrate affinity interactions between opioid receptors, whose composition involves glycoproteins and the saccharide structures of opioid glycoconjugates.
  • the present invention relates to glycosydic derivatives of biologically active opioids.
  • the object of this invention is to provide a series of carbohydrate derivatives of a family of biologically active opioid agents; These derivatives have a higher analgesic potency compared to non-carbohydrate-modified opioids, and have in their structure at least one carbohydrate residue per opioid molecule that is directly linked by O-glycosidic bond or by an ether type bond to a hydroxyl group of the opioid or through a C-glycosidic bond formed between two suitable functions located in each of the two constituent parts of the glycoconjugate.
  • These glycosidic derivatives may also include in their molecule a linear or branched aliphatic or aromatic residue, or a sulfate or phosphate group (s).
  • the compounds described above are hereinafter referred to as compounds of this invention and are also called opioid glycoconjugates.
  • carbohydrate unmodified opioid It is defined as the structure corresponding to the opioid without any carbohydrate residue attached to its molecule. Hereinafter these are referred to as unmodified or opioid opioid.
  • opioid opioid As described below, the compounds of this invention have better analgesic properties and it has been shown that this improvement is induced by the incorporation of the sugar residue or residues.
  • opioid as used herein, includes all non-peptide substances that specifically bind opioid receptors, including, for example, morphinands, benzomorphanes, methadones and phenylpipetrins. This class of compounds can also be classified as narcotic or opioid analgesics related to morphine.
  • biologically active opioids refers to particular compounds with pharmacological and therapeutic activities in relation to analgesia, cough, dyspnea, constipation, anesthesia and diarrhea or that stimulate or inhibit these activities.
  • biologically active opiates include opiate substances isolated from nature or synthetic, and their derivatives or analogs are also included in this group.
  • sugars or carbohydrates to which reference is made may be, for example, any known mono- or oligosaccharide, especially a mono-, di- or tri-fatty acid or a derivative thereof, for example, an amino and / or a carboxylic acid and / or reduced and / or esterified and / or sulfated and / or phosphated derivative thereof.
  • the carbohydrate residue may be coupled, for example, to a hydroxyl group and / or a thiol group and / or a carbon atom of the opioid molecule.
  • the sugar can be coupled by one of its opioid functional groups directly or indirectly, by a binding or spatial unit, for example, NHCO or NHCS. This coupling can be carried out by a conventional method, especially as described below.
  • the carbohydrate residue is linked to an opioid hydroxyl group via an O-glycosidic bond.
  • This group of compounds of this invention can be prepared from different methods of glycosidic bond formation such as, for example, the Koenigs-Knorr reaction, the Helferich, Hannesian or Schmidt procedures.
  • Another series of the compounds of this invention can be prepared by forming an ether bond between opioid and carbohydrate molecules. Other series can be obtained by C-glycosidic bond between these components.
  • This invention contemplates both oral and parenteral farraacological preparations containing a compound of this invention, especially those based on morphine.
  • the present invention contemplates, in particular, the following glycosides derived from biologically active opioids of formula: a)
  • R- ⁇ is hydrogen, a hydroxyl group, an alcohol and / or a saturated, unsaturated or aromatic, linear, branched or cyclic acid residue with a number of carbon atoms between 1 and 18, a residue (s) ) sulfate (s) or phosphate (s); and R is a residue of a biologically active opioid of the formula R-OH, where the OH group belongs to an alcohol or phenol function.
  • a •• - / ° - is a residue of a uronic acid
  • R 2 is hydroxy, amino, a saturated, unsaturated or aromatic, linear, branched or cyclic amine, or an alcohol residue with a number of carbon atoms ranging from 1 to 18
  • R is a residue of a biologically active opioid of the formula R-OH, where the OH group belongs to an alcohol or phenol function, c)
  • a 3 -0- is a glycosidic residue that is linked via ether bond to a hydroxyl group of a biologically active opioid; and R is the residue of a biologically active opioid of formula R-OH, where the OH group belongs to an alcohol or phenol function, d)
  • M ./4.::o-7 and ⁇ is a deoxy-glycidyl residue that is attached via a single bond CC to a carbon atom of a biologically active opioid and R is a residue of a biologically active opioid.
  • R means the residue of a biologically active opioid molecule of formula R-OH
  • X is a linking group, for example, NHCO or NHCS, which binds the opioid with the glycosidic residue.
  • the acid salts and compounds of these opioid conjugated glyco ⁇ are also included among the compounds of this invention.
  • glycosidic residues may be mono-, di- or oligosaccharides.
  • These carbohydrates can contain heptoses, hexoses and / or pentoses, which, in turn, can be presented as pyranose or furanose.
  • this invention also covers the derivatives of opioid carbohydrates with more than one free hydroxyl group in the opioid molecule and, therefore, these structures may contain, for example, 2 or 3 carbohydrate residues per unit. of opioid.
  • this invention also includes all biologically active opioid derivatives having more than one carbohydrate residue linked in a manner as defined above. These opioid glycoconjugates preferably contain 1 to 3 monosaccharide units. which may also be bound in the active molecule as a disaccharide or trisaccharide.
  • the sinuous line ⁇ v. Means that the carbohydrate units may be in the form of an alpha or beta anomer.
  • radical ⁇ ⁇ is preferably: a) A residue of formula VI.a
  • one of the radicals R a and R b is hydrogen and the other is R 1 or NH 2 or NH0C0CH 3
  • one of the radicals R c and R d is hydrogen and the other is R ⁇ or O-glycosyl
  • this glycosyl radical is derived from a reducing mono-, di- or oligosaccharide
  • one of the radicals, R e and R f is hydrogen and the other is R ⁇ or 0-glycosyl
  • this rad - Lime glycosyl is derived from a reducing mono-, di- or oligosaccharide
  • one of the radicals R and R h is hydrogen and the other is CH 2 -R !
  • this glycosyl radical is derived from a reducing mono-, di- or oligosaccharide
  • the radical R L is hydrogen or CH 2 OH
  • glycosidic residues of formula VI.a glycosyl, galactosyl, mannosyl, fucosyl, xylosyl, rhamnosyl, glucosaminyl, N-acetyl-glucosaminyl, octylglucopyranosyl, cyclohexylglucopyranosyl, benzylglucopynosyl , glucosyl sulfate, glucosyl phosphate, glucosaminyl sulfate, N-acetyl-glucosaminyl sulfate, lactosyl, geniothiosyl, chitobiosyl, N-acetyl-lactosaminyl, cellobiosyl, matosyl, melibiosyl and L-sor bosyl.
  • radical R ' a and R' b is hydrogen and the other is R ⁇ or O-glycosyl
  • this glycosyl radical is derived from a reducing mono-, di- or oligosaccharide
  • one of the radicals R ' c and R' d is hydrogen and the other is R ⁇ or O-glycosyl
  • this glycosyl radical is derived from a reducing mono-, di- or oligosaccharide
  • one of the radicals R » E and R ' f is hydrogen and the other is CH 2 or CHOH-C ⁇ OR j or O-glycosyl
  • this glycosyl radical is derived from a reducing mono-, di- or oligosaccharide
  • the radical R' is hydrogen or CH 2 OH and the radi- lime R 1 as described above, for example, where the radicals R ' a to R * are selected such that the residues of formula VI.b correspond to a radical that is
  • glycosidic residues of formula VI.b D-ribosyl, Darabinosyl, D-xylosyl, D-lixosyl, 2-deoxy-D-ribosyl, altosyl, idosyl, alosyl, D-fructosyl, D -sicosyl, D-sorbosyl, D-tagatosyl, D-xylulosyl, D-ribulosyl, D-gluco-furanosyl, D-galactofuranosyl, octylribofuran-syl, cyclohexylxofuranosyl, benzylarabinofuranosyl and D-fructosyl phosphate.
  • radicals R 1 ' a and R *' b is hydrogen and the other is hydrogen or a hydroxyl, amino or acetylamino group
  • one of the radicals R 1 ' c and R *' d is hydrogen and the other is hydrogen or O-glycosyl
  • this glycosyl radical is derived from a reducing mono-, di- or oligosaccharide
  • one of the radicals R '* e and R'' f is hydrogen and the other is hydrogen or O- glycosyl, in turn, this glycosyl radical derived from a mono-, di- or oligosacá ⁇ rido reducer and the radical R 2 as defined above.
  • radicals R * ' a to R'' f are selected such that the residues of form VII correspond to a radical that can be prepared by synthesis of a glycosidic bond from a mono-, di derivative - or oligosaccharide accessible in a natural or synthetic way.
  • Residues of formula VII can be obtained, for example, by glycosidic binding of carbohydrate derivatives of the uronic acid series such as glucuronic acid, galacturonic acid, glucuronamide, glucosaminuronic acid, octylgalacturonamide, cyclohexylgalacturonate, decylglucuronate and benzylglucuronamide.
  • carbohydrate derivatives of the uronic acid series such as glucuronic acid, galacturonic acid, glucuronamide, glucosaminuronic acid, octylgalacturonamide, cyclohexylgalacturonate, decylglucuronate and benzylglucuronamide.
  • other complex carbohydrates with acidic functions such as murmic acid, neuraminic acid, murine acetyl, neuraminic acetyl and sialic acid are also included as examples of complex carbohydrates with acidic functions other than those defined by
  • radical indicated as A 3 has the same definitions already given for A ⁇ and A 2 by formulas VI.a, VI.b and VII.
  • the preferred definitions are those where the radical A 4 is defined by the formula VI.a, VI.b and VII, especially when a monosaccharide derivative is considered.
  • Preferred compounds of formula V are those that have an A 5 residue as described in formulas VI.a, VI.b and VII, in particular, X refer to radicals such as NHCO and NHCS.
  • glycosidic residues must be covalently linked to an appropriate R radical of a biologically active opioid.
  • opioids include all natural and synthetic opiates, derivatives and the like, which have activity against pain, cough, dyspnea, diarrhea and anesthesia. Its action can at the same time stimulating and inhibiting. Examples of these opioids can be mentioned: morphine, codeine, oxymorphone, noloxone, nalbuphine, buprenorphine, folcodine, methidine, loperamide, sufentanil, methadone, propoxyphene, metazocine, phenazocine and pentazocine.
  • Preferred glycoconjugates are those of formula I and II.
  • glycosidic radicals are described as pyranous or furanose, the invention includes these structures as long as they exist for the particular carbohydrate in question.
  • the present invention includes the processes for preparing the compounds described by the above formulas. These can be produced from methods that are well known for this type of substance.
  • a general example of such preparations for the compounds of this invention may be the following: a) At least one protective group of the opioid conjugate molecule is hydrolyzed or, b) A suitably modified and / or protected glycosidic residue and a conveniently derivatized opioid unit are joined by a bond that can be glycosidic, ether or CC, and step a) of the process is optionally executed.
  • At least one optionally protected waste is introduced into a glycoconjugate opioid, which may or may not be protected, and stage a) of the process is optionally executed, or d) A functional group of a glycoconjugate opioid, protected or not, it is converted into another functional or hydrolyzed group, and a new residue is introduced, thus obtaining an unprotected or protected opioid glycoconjugate, and in the latter case, according to step a).
  • steps a) and b) can be carried out in accordance with the syntheses of this invention described below.
  • the compounds of formula I can be prepared by reacting a protected opioid (acyl acceptor), which has a free hydroxyl group, with an activated mono-, di- or oligosaccharide reducing derivative (acyl donor) in the presence of a promoter (conjugation reaction) and subsequently eliminating the protective group (s).
  • acyl acceptor an activated mono-, di- or oligosaccharide reducing derivative
  • conjugation reaction a promoter
  • s protective group
  • the conjugation reaction can take place by a conventional route by forming a glycosidic bond.
  • the promoter used can be, for example, an Ag + or Hg + compound or a Lewis acid such as BF 3 OET 2 .
  • An organic tertiary amine can also be added in the reaction medium.
  • the reaction may preferably be carried out in solvents such as acetonitrile at temperatures in the sub-range to room temperature.
  • the compounds of formula II can be prepared by reaction between a protected opioid containing a free hydroxyl group and a derivative of uronic acid.
  • the conjugation reaction and the additional steps for the modification of the carbohydrate fragment can be carried out as in the case of the compounds of formula I.
  • the modification of the glycosidic part may involve other processes of reaction such as the formation of ester or amide bonds, which can be carried out by well established conventional procedures such as those using acid halides, carbodiimides, phosphonium or uronium salts, active esters and symmetric anhydrides.
  • the compounds of formula III can be produced by the reaction of a protected opioid, which has a free hydroxyl group, with another free hydroxyl group of a mono-, di- or oligosaccharide, reducing or not, through the formation of an ether bond and then eliminating the protective group (s).
  • This procedure can be a conventional ether bond formation reaction which can be carried out from a known synthetic route.
  • the opioid is reacted with trifilic anhydride in the presence of a tertiary base at low temperature and, subsequently, the glycosidic derivative is added slowly.
  • the protective groups are removed.
  • the compounds of formula IV can be produced by reacting a nucleophilic derivative of an opioid with an electrophilic derivative of a carbohydrate to give rise to a CC bond between the opioid and the anomeric position of the saccharide fragment and subsequent elimination of the group (s) protector (s).
  • electrophilic species that can be used are: halides, imidates, lactones, glycols, thioglycosides and O-glycosides such as p-nitrobenzoates.
  • nucleophilic derivatives silyl enol ethers, alkenes, allylsilanes, aliliestans and organometallic compounds such as Grignard reagents, organolithiums, cuprates and aluminates can be used. These processes require some reaction steps that can be carried out by known synthetic routes.
  • the compounds of formula V can be produced, for example, by binding the corresponding glycosyl isocyanates or protected glycosylthioisocyanates with a protected R-OH opioid and, subsequently, eliminating the protective groups.
  • This reaction can be carried out by conventional means for the synthesis of urethane or thiourethane derivatives.
  • the preparation of the starting materials of these reactions is not described here, however, the processes of their preparation are known or can be performed. by conventional chemical means, for example, using known methods described in the literature for analogous compounds or described herein for the syntheses of this invention.
  • a class of preferred compounds of this invention comprises glycosidic derivatives of opiates structurally related to morphine.
  • opiates structurally related to morphine includes opiates of morphine structure and their analogues or derivatives.
  • the glycosidic derivatives of the structures of formula VIII are especially preferred compounds of this invention.
  • M x is a hydroxyl, methoxy, ethoxy, acetoxy or -OCH 2 CH 2 NO group
  • M 2 is hydrogen or a hydroxyl, oxy, acetoxy, methoxy and methane group
  • M 3 is a methyl, methylene cyclopropyl, methylene cyclobutyl and allyl group
  • M 4 hydrogen or hydroxyl
  • the bond between the carbon atoms of positions 6-7 and 7-8 can be single or double
  • the ether function between positions 4 and 5 may or may not be present in the molecule.
  • Compounds of formula VIII may exist in the form of levo or dextrorotatory isomers as well as in the form of salts and complexes.
  • M 1 and M 2 are hydroxyls, M 3 methyl, M 4 hydrogen and there is a double bond between positions 7-8 and an ether function between 4-5, the morphine structure is defined.
  • M 1 is a hydroxyl
  • M 2 is oxy
  • M 3 allyl is oxy
  • M 4 hydroxyl and there is a single bond between positions 7-8 and an ether function between 4-5, then naloxone is defined.
  • definitions for codeine, heroin, hydromorphone, hydrocodone, oxymorphone, oxycodone, levorphanol, dextromethorphan, nalorphine, naltrexone, levalorphane, tebacone, ethyl morphine, dihydrocodeine, nalmefene, nalbuphine, buforphanol and follophanol can be deduced .
  • Other analogs such as metopon and buprenorphine, which cannot be deduced by general formula VIII, are also preferred morphine compounds of this invention.
  • glycosidic derivatives containing the morphine structure are those that have a carbohydrate residue at positions C-3 and C-6 of the morphine skeleton, for example, compounds of formula:
  • Especially preferred compounds for morphine, codeine and noloxone are those of formula VIII a, b and VIII c, d.
  • Another class of preferred compounds of this invention comprises the glycosidic derivatives of the opioids of the meperidine series (pethidine).
  • opioids of the meperidine series refers to phenylpiperidine-type opiates and their derivatives and analogs.
  • Derivatives and analogs of the meperidine series opiates include the type of piperidine structure where the radicals have been modified to introduce suitable functions such as hydroxyl groups that can allow subsequent coupling reactions with hydrate units carbon
  • Especially preferred compounds are the opioid glycosidic derivatives of the meperidine series of the following formula IX.
  • E j is methyl, phenylethyl, p-phenylethylamine
  • N N '
  • E 3 is hydroxy, ethylcarbonyl, carboxamide, ethyl oxycarbonyl, ethylcarboxyl and -N (C 6 H 5 ) -CO-CH 2 -CH 3 .
  • E ⁇ is methyl, E 2 phenyl, and E 3 ethoxycarbonyl, the defined structure is that of meperidine.
  • E ⁇ is - (CH 2 ) -C (C 6 H 5 ) -CN
  • E 2 phenyl and E 3 ethoxycar ⁇ bonyl diphenoxylate is defined.
  • definitions for loperamide, fentanyl, sufentanil, alfentanil, ketobemidon, piritramide, anileridine, piminodine can be deduced.
  • Other analogs such as alphaprodin, fenpipramide, etoheptazine, tilidine and nefopam, which cannot be deduced by general formula IX, are also opioid compounds. Preferred from the meperidine series.
  • glycosylated opiates of the meperidine series are those that are glycosylated especially in the hydroxyl group already present in its structure or that has been introduced for the purpose of being an anchoring site of the carbohydrate in the radicals E 2 and E 3 of the formula IX, for example, compounds of these characteristics are those of the following formulas.
  • Formula IXe Mepe refers to the meperidine residue or a derivative or analog of meperidine that is linked to the sugar residue through an existing hydroxyl group, as in the case of loperamide and ketobemidon, or introduced for the purpose of serving as a place of anchoring the carbohydrate in one of the radicals E 2 and / or E 3 of formula IX.
  • especially preferred compounds are those of formula IXa and IXb.
  • Another series of compounds of this invention comprise carbohydrate derivatives of opiates of the methadone type.
  • the term opiate of the methadone type refers to opioid substances with structures closely related to methadone, as well as their derivatives and analogues.
  • Methadone derivatives and analogs include structures where radicals have been modified with functions such as hydroxyl groups to allow carbohydrate conjugation.
  • glycosidic derivatives of opiates of the methadone type which have the following formula X.
  • D ⁇ is phenyl or benzyl
  • D 2 is -CH 2 -CH (CH 3 ) -, -CH (CH 3 ) -CH 2 - and - (CH 2 ) 2 -
  • D 3 is ethylcarbonyl, ethylcarboxy and -CH (OCOCH 3 ) -CH 2 -CH 3 .
  • Preferred definitions and combinations for opiates of formula X are as follows. If O 1 is phenyl, D 2 -CH 2 -CH (CH 3 ) - and D 3 ethylcarbon, methadone structure is defined.
  • D ⁇ is benzyl, D 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 - and D 3 ethylcarboxy, propoxyphene is defined.
  • Carbohydrate conjugates with methadone-type opiates are especially preferred those that are glycosylated in an introduced hydroxyl group in order to serve as a carbohydrate anchor point in radicals D ⁇ and D 3 of the Formula X, for example, compounds of these characteristics are those of the following formulas.
  • Meta refers to the methadone residue or a methadone derivative or analogue that is coupled to a carbohydrate residue via an introduced hydroxyl group in order to serve as a carbohydrate anchor point in one of the radicals D- j ⁇ and / or D 3 of the formula X.
  • a final series of preferred compounds of this invention comprises the glycosidic derivatives of opioids of the benzomorphan group.
  • opioids of the benzomorphan group refers to opioid substances with structures that correspond to that of benzomorphan, as well as their derivatives and analogues.
  • glycosidic derivatives of opiates of the benzomorphan group that respond to the following formula XI.
  • the conjugates between carbohydrates and opiates of the benzomorphan group, including derivatives and analogs, which are especially preferred are those that are glycosylated in the phenol function of the formula XI, for example, compounds that respond to the following formulas:
  • HOBt N-hydroxybenzotriazole.
  • DMF dimethylformamide.
  • TBTU tetrafluoroborate 2- (lH-benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium.
  • MeOH methane1.
  • DIC dicyclohexylcarbodiimide.
  • Triflate trifluoromethane sulfonate.
  • ESI-MS ionization mass spectrometry by electric dispersion (electrospray).
  • BOP hexafluorophosphate debezotriazol-1-yl-oxy-tris- (di-methylamino) -phosphonium.
  • TEMPO free radical 2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinoloxide.
  • M3G morphine 3-glucoronide
  • M6G 6-morphine glocoronide
  • the starting products can be obtained as indicated below.
  • the solid fraction is purified on a silica gel chromatographic column using as a solvent a mixture of ethyl acetate / water / methanol (2/3/1). After lyophilizing an aqueous solution of acetic acid, which contains the pure fractions, the expected compound is isolated as a white powder.
  • 6-morphinyl n-octyl- ( ⁇ -D-glucopyranosyl) - uronamide acetate To a solution of 1.72 g of 6- (3-O-acetyl) -morphinyl n-octyl- ( ⁇ -D-tri-O-acetyl-glucopyranosyl) -uronamide in 25 ml of absolute MeOH, 10 ml of 1% sodium methoxide in methanol. After overnight at room temperature, the reaction is neutralized with acetic acid and the solvent is removed.
  • reaction crude is purified by silica gel chromatographic column, eluting with a mixture of ethyl acetate / water / methanol (9/4/5). Lyophilizing the pure fractions from an aqueous acetic acid solution gives the desired compound as a white solid.
  • the starting products can be obtained as indicated below. a) 6- (3-Q-Acetyl) -morfinyln-octyl - ( ⁇ -D-tri-O-acetyl-ql-ucopyranosyl) -uronamide.
  • a solution of 2.20 g of n-octyl - (tetra-O-acetyl- ⁇ -D-gluco-pyranosyl) -uronamide and 1.50 g of 3-O-acetyl-morphine is prepared in 50 ml of dry dichloromethane and 3 ⁇ molecular sieve. To this solution is added slowly 3.3 ml of boron trifluoride eterato. Once the reaction is complete, the mixture is successively filtered, decanted on ice and extracted with chloroform.
  • the compound of this example can also be obtained by a second reaction path through the following intermediates. a.l) 6- (3-Q-Acetyl) -morphinyl n-octyl- ( ⁇ -D-tri-O-acetyl-qlucopyranosyl) -uronamide.
  • a solution of 2.30 g of n-octyl- (tetra-O-acetyl- ⁇ -D-glucopyranosyl) -uronamide in 10 ml of 30% hydrobromic acid in acetic acid is prepared and kept overnight at 0 ° C.
  • the solvent is evaporated and the residue is dissolved in HCC1 3 .
  • the solution is extracted with cold aqueous bicarbonate and water. After drying the solvent, it is evaporated and the residue is purified by a column of silica gel eluted with ethyl acetate- / petroleum ether (5/5).
  • the amorphous solid prepared in this way is checked to correspond to the structure of the expected compound by 1 H NMR spectroscopy.
  • a third reaction path that also leads to the compound of this example can be carried out through the following intermediates.
  • 6- (3-O-acetyl) acid - Morphnyl (tri-O-acetyl- ⁇ -D-glucopyranosyl) -uronic and 0.03 g of n-octyl amine in 10 ml of DMF is added a solution of 0.10 g of BOP in 5 ml of DMF.
  • the reaction is stirred at room temperature for 1 hour. After this time, the mixture is diluted with HCC1 3 and extracted with water. The organic phase is dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is removed. The residue is then purified on a silica gel column using as a solvent a mixture of ethyl acetate / petroleum ether (9/1), obtaining the desired compound as a white solid.
  • An alternative process can be as follows. To a solution of 0.68 g of 3-O-acetyl morphine and 0.53 g of silver triflate in 10 ml of dry dichloromethane in the presence of a 3A molecular sieve and under an argon atmosphere, an acid solution is slowly added (tri-O-acetyl- ⁇ -D-glucopyranosyl) uronic bromide. The reaction is maintained for 4 hours at -40 ° C and under stirring and then 0.3 ml of triethylamine is added. After bringing the reaction to room temperature and filtering the silver bromide, the filtrate is evaporated. The resulting residue is purified by column chromatography as described above, resulting in the expected compound.
  • Uronic acid tri-O-acetyl-a-D-glucopyranosyl bromide.
  • a solution of 2 g of tetra-O-a-cetyl-D-glucopyranosyl uronic acid in 10 ml of 30% hydrobromic acid in acetic acid is prepared and kept at 0 ° C overnight. The solvent is evaporated and the residue is crystallized from ethyl ether / hexane. The white solid is identified as the expected compound.
  • a fourth reaction path can also be followed. This route is indicated by the intermediates described below. a.3) 6-Morphinyl n-octyl- (BD-glucopyranosyl) -uronamide acetate. A solution of 0.35 g of TBTU is added to a solution of 0.50 g of the 6-morphinyl- ⁇ -D-glucopyranosyl acid acetate, 0.14 g of n-octylamine and 0.15 g of HOBt in 20 ml of DMF. in 10 ml of DMF. The reaction is maintained overnight at room temperature.
  • reaction crude is purified by silica gel column chromatography using as a solvent a mixture of ethyl acetate / water / methanol (9/4/5).
  • desired compound is isolated as a white lyophilisate from an aqueous solution of acetic acid.
  • Example 4 6-Morphinyl n-octyl- ( ⁇ -D-galactopyranosyl) uronamide acetate. This analogue has been synthesized from the corresponding intermediate of galacturonic acid by procedures similar to those described in example 3.
  • the filtrate is evaporated and the residue is purified on a silica gel column using as a solvent a mixture of ethyl acetate / water / methanol (2: 3: 1). After lyophilizing the pure fractions of an aqueous solution of acetic acid, the compound is isolated as a white powder.
  • the starting products can be synthesized as follows: a) Tri-O-acetyl- ⁇ -D-glucopyranosyl uronamide bromide.
  • a solution of 3.00 g of tetra-O-acetyl- ⁇ -D-glucopyranosyl uronamide in 15 ml of bromine acid is prepared. 30% water in acetic acid and kept for 2 days at room temperature until complete dissolution. The solvent is evaporated and the residue is dissolved in HCC1 3 .
  • the solution is extracted with 5% cold aqueous bicarbonate. After drying the solution, the solvent is evaporated and the residue is crystallized with ethyl acetate / methanol, obtaining the desired compound as a white solid.
  • a mixture of 20 ml of acetic anhydride and 15 ml of pyridine is prepared. After cooling to 0 ° C, 5.00 g of glucuronamide are added under stirring. The solution is maintained for 48 hr at room temperature and under stirring until complete dissolution. The solvent is evaporated and the residue is crystallized with ethyl acetate / methanol, obtaining a white solid.
  • the corresponding analogue with galactopyranosyl uronamide is obtained in a similar way to that described in example 5, using as an intermediate the galacturonic acid amide.
  • Uranic 3-morphinyl ( ⁇ -D-galactopyranosyl) acid acetate The galacturonic acid analog of the compound natural M3G, is prepared following a reaction path similar to that described for the compound of example 5, starting from the corresponding intermediate of the lacturonic acid.
  • a suspension of 2.00 g of morphine hydrochloride in 10 ml of methanol is prepared and 0.50 g of lithium hydroxide monohydrate are added. After the complete dissolution of the product is observed, a new white precipitate is obtained and 2.55 g of 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- ⁇ -D-glucopyranoside bromide are added. The suspension is maintained at room temperature and with stirring. After 30 min a solution of 0.60 g of lithium hydroxide monohydrate in 10 ml of water is added. The reaction is allowed to continue for an additional 30 min and is then brought to pH: 8 with acetic acid. The precipitate corresponding to the unreacted morphine is removed by filtration and the filtrate is evaporated.
  • the crude is purified by silica gel column chromatography using as a solvent a mixture of ethyl acetate / water / methanol (2: 3: 1).
  • the pure fractions are evaporated, redissolved in water, filtered and lyophilized from an aqueous solution of acetic acid to obtain the expected compound as a white powder.
  • the corresponding galactose derivative is synthesized similarly to example 8 and using commercial 2,3,4,6-tetra-O-acetyl- ⁇ -D-galactopyranoside bromide as the starting material.
  • 6-morphinyl-6'-O-D-galactopyranosyl ether acetate 6-morphinyl-6'-O-D-galactopyranosyl ether acetate.
  • the corresponding glucose derivative is prepared in a manner similar to that described in Example 10, using the corresponding commercial compound 1: 2.5: 6-di-O-isopropylidene- ⁇ -D-gluco-furanose as intermediate.
  • This analogue is prepared in a similar way to the It is described in Example 10 from the commercial acetonide derived from alose, 1: 2,5: 6-di-O-isopropylidene- ⁇ -D-allofuranose.
  • 6-morphinyl-6'-O-glucopyranosyl ether acetate 6-morphinyl-6'-O-glucopyranosyl ether acetate.
  • This derivative is prepared by a process analogous to that described in Example 10 using the corresponding commercial compound 1: 2,3: 4 tetra-O-acetyl- ⁇ -D-glucopyranose suppressing treatment with Amberlite IR 120.
  • 6-morphinyl-2'-O-manopyranosyl ether acetate 6-morphinyl-2'-O-manopyranosyl ether acetate.
  • mannosylated analog is also prepared following the synthetic route described above (Example 10) from 1: 3,4: 6 tetra-O-acetyl- ⁇ -D-manopyranose, suppressing the step of hydrolysis of acetonide by Amberlite IR-120
  • the corresponding galactose derivative is obtained by a route similar to that described in example 15, using acetobromo galactose as intermediate.
  • 6-morphinyl acetate ( ⁇ -D-glucopyranosyl) uronamide.
  • the amide derived from glucuronic acid is prepared following a procedure similar to that described in example 15, using the corresponding acetobromo derivative.
  • 6-morphinyl f ⁇ -D-galactopyranosyl uronamide acetate This analog is obtained by a process similar to that described in example 15, using the corresponding amide of galacturonic acid.
  • the corresponding galacturonic acid analog of the natural compound M6G is prepared in a manner similar to that of example 15, starting from a suitable intermediate of the galacturonic acid.
  • Example 21 3-Noloxonyl- ⁇ -D-galactopyranosyl uronamide acetate. This analog is prepared by an analogous process using tetraacetyl- ⁇ -D-galactopyranoside bromide as the starting material.
  • glucuronic acid analog amide is synthesized by a process similar to that described in example 20.
  • Example 25 6-Morphinyl- ⁇ -D-glucopyranosyl-thiourethane acetate.
  • the starting products can be synthesized as indicated below: a) 6-codeinyl-2, 3,4,6-0-tetraacetyl- ⁇ -D-glucopyranoside.
  • the galactosylated codeine derivative is prepared following a procedure analogous to that described in example 26, starting from the ⁇ -D-galactose pentaacetate.
  • Uronic 6-codeinyl-f ⁇ -D-glucopyranosyl) acetate 3.7 ml of 10% sodium hypochlorite are added to a stirred solution that has been prepared by dissolving 1 g of the 6-codeinyl- ⁇ -D-glucopyranoside described in example 26, 87 mg of sodium bromide and 2.2 mg of TEMPO in 55 ml. of water.
  • the reaction temperature is maintained at 0 ° C and the pH is adjusted to 10.8 by the addition of a dilute solution of sodium hydroxide. After 1 hr the reaction is stopped by adding ethanol and neutralized with diluted HC1.
  • Example 29 Uranic 6-codeinyl ( ⁇ -D-galactopyranosyl) acid acetate.
  • 6-Codeinyl n-octyl ( ⁇ -D-qlucopyranosyl) urona ⁇ acetate 6-Codeinyl n-octyl ( ⁇ -D-qlucopyranosyl) urona ⁇ acetate.
  • 6-co-acid acetate uronic deinyl ( ⁇ -D-glucopyranosyl) prepared as described in example 28, 80 mg of n-octylamine and 0.10 g of HOBt in 15 ml of DMF, a second solution of 0.24 g of HBTU is added in 10 ml of DMF. The reaction is maintained overnight at room temperature and with stirring.
  • reaction crude is purified by silica gel column chromatography using as a solvent a mixture of ethyl acetate / water / methanol (9/4/5).
  • desired compound is isolated as a white lyophilisate from an aqueous solution of acetic acid.
  • 6-codeinyl n-octyl acetate ( ⁇ -D-galactopyranosyl uronamide.
  • 0.25 ml of 30% sodium methoxide in methanol is added to a solution of 0.45 g of 4-loperamidyl 2,3,4,6 tetra-O-acetyl- ⁇ -D-glucopyranoside in 12 ml of dry methanol.
  • the solution is neutralized with acetic acid after maintaining the reaction for 30 min at room temperature and with stirring.
  • the solvent is removed under reduced pressure and the crude is purified by a column chromatography on silica gel and using ethyl acetate / water / methanol as a solvent (2: 3: 1). After collecting the pure fractions and lyophilizing them from an aqueous solution of acetic acid, the desired compound is isolated.
  • a solution of 0.50 g of loperamide and 0.27 g of silver triflate in 10 ml of dry dichloromethane is prepared under argon in the presence of 3A molecular sieve, and kept under stirring at -20 ° C.
  • the reaction is initiated by the slow addition of 0.43 g of tetraacetyl- ⁇ -D-glucopyranoside bromide in 5 ml of dry dichloromethane.
  • the solution is allowed to evolve for 3 hr, after which 0.10 ml of triethylamine is added, and the mixture is allowed to reach room temperature.
  • the silver salts are removed by filtration and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is finally purified on a silica gel column eluted with a mixture of chloroform / methanol (9: 1), obtaining the desired compound.
  • This compound is prepared analogously using the derived bromine galact as the starting material.
  • the galacturonic acid analog is synthesized following a process similar to that described in example 32.
  • Example 36 4-Loperamidyl- ⁇ -D-galactopyranosyl uronamide acetate.
  • this derivative is synthesized from the appropriate brominated intermediate.
  • a solution of 0.80 g of methadol and 0.66 g of silver triflate in 15 ml of dry dichloromethane is dissolved under Argon's atmosphere in the presence of a 3A molecular sieve.
  • the mixture is prepared and kept under stirring at -20 ° C.
  • the reaction is initiated by slowly adding a solution of 1.00 g of tetraacetyl- ⁇ -D-glucopyranoside bromide in 10 ml of dry dichloromethane.
  • Methadil- ⁇ -D-galactopyranoside acetate Methadil- ⁇ -D-galactopyranoside acetate.
  • This compound is prepared analogously using the corresponding derivative bromine as a starting product.
  • Methadil- ⁇ -D-galactopyranosyl uronic acid acetate The galacturonic acid analog is prepared following a process similar to that described in example 37.
  • glucuronamide derivative is also synthesized following the reaction sequence described above.
  • Methadil- ⁇ -D-galactopyranosyl uronamide acetate Methadil- ⁇ -D-galactopyranosyl uronamide acetate.
  • This derivative is also prepared by a route synthetic similar to that of example 37, using as appropriate intermediate derivative bromine.
  • Example 42 6-Pentazocyl- ⁇ -D-glucopyranoside acetate.
  • 6-Pentazocyl- ⁇ -D-galactopyranoside acetate Following a process analogous to that described for example 42, this compound is prepared from the corresponding bromide tetraacetyl- ⁇ -D-galactopyranoside.
  • Example 44 6-Pentazocyl- ⁇ -D-galactopyranosyl acid acetate.
  • This analog is prepared following a route similar to that described in example 42, starting from the intermediate methyl (bromurodetri-O-acetyl- ⁇ -D-galactopyranosyl) -uro-nato.
  • 6-Pentazocil- ⁇ -D-glucopyranosyl uronamide acetate 6-Pentazocil- ⁇ -D-glucopyranosyl uronamide acetate.
  • the corresponding glucuronamide analog is prepared by a similar process, using the corresponding derivative acetobrom as an intermediate.
  • Example 46 6-Pentazocyl- ⁇ -D-galactopyranosyl uronamide acetate.
  • the galacturonamide derivative is synthesized following a route analogous to that described in example 42.
  • Example 47 6-Cyclazoyl- ⁇ -D-glucopyranoside acetate.
  • 0.75 g of tetraacetyl- ⁇ -D-glucopyranoside bromide are added to a solution of 0.50 g of cyclazocine and 0.06 g of lithium hydroxide in 5 ml of methanol. After stirring for 30 min at room temperature, a solution of 0.20 g of lithium hydroxide in 5 ml of water is added. The reaction is allowed to continue for another 30 min and is brought to pH: 8 with acetic acid. Unreacted cyclazocine is removed by filtration and the filtrate is purified by silica gel column chromatography, using a solvent as a solvent. ethyl acetate / water / methanol system (1: 1: 1). The desired compound is obtained, which is finally lyophilized from an aqueous solution of acetic acid.
  • 6-Cyclazocil- ⁇ -D-galactopyranoside acetate The galactoside is prepared in a manner similar to that described in example 37, using the corresponding bromoacetate.
  • Example 49 Uranic 6-cyclazocyl- ⁇ -D-galactopyranosyl acid acetate.
  • This derivative is prepared from the corresponding uronate following a process similar to that already described.
  • the glucuronamide derivative is prepared following a procedure analogous to that described in example 47.
  • 6-Cyclazocil- ⁇ -D-galactopyranosyl uronamide acetate 6-Cyclazocil- ⁇ -D-galactopyranosyl uronamide acetate.
  • the compounds of this invention show pharmacological activity and are therefore indicated for use with pharmaceutical and therapeutic purposes.
  • the activity of the compounds of this invention can be observed in standard biological tests performed both "in vivo" and “in vitro".
  • the compounds of this invention show a potency equal to or greater than their corresponding unmodified opioids (i.e., corresponding carbohydrate-free opiates) when administered intraperitoneally in laboratory animals. Some of them also show a longer duration of their biological action. Accordingly, the compounds of this invention are indicated for the treatment of the same conditions that are treated with unmodified opioids.
  • the compounds of this invention can be compared with opioids of origin, unmodified, in standard antinociception tests, that is, in terms of potency and duration of their biological action.
  • a pharmacological test can be performed to examine the effects of the compounds of this invention regarding the suppression of pain associated with harmful stimuli induced in laboratory animals.
  • these compounds can be tested by measuring the time that animals remain insensitive to a painful stimulus.
  • all are substances related to pain and, therefore, can be examined in the following tests of antinociception of immersion of the tail and pressure in the leg.
  • Male Sprague-Dawley rats weighing 200 g are used.
  • the animals are kept isolated in a room with a controlled temperature of 21 ° C with a 12-hour light-dark cycle with free access to food and water.
  • the tail deviation test is carried out as described by D'Amour FE and Smith DL in A method for determining loss of pain sensations, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72,74,1941.
  • Nociceptive thresholds for mechanical stimulation are determined by the leg pressure test, using the left hind leg, as described in the literature (Randall LO and Selito JJ A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue , Arch.Int. Pharmacodyn. Ther. 1957, 11, 409-419.). Pain thresholds are measured in an analgesimeter. The device is programmed to apply a force of 0 to 1000 g that increases from zero at a rate of 64 g / s. The point at which the rat vocalizes or stirs vigorously is taken as the nociceptive threshold.

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Abstract

Están constituidos por una serie de derivados de carbohidratos de una familia de agentes opiáceos biológicamente activos, que presentan en su estructura por lo menos un residuo de carbohidrato por molécula de opiáceo, unido directamente a un grupo hidroxilo del opiáceo o a través de un enlace C-glicosídico formado entre dos funciones situadas en cada una de las dos partes constituyentes del glicoconjugado. Dichos derivados contienen más de un residuo de carbohidrato y/o más de una molécula opiácea por residuo de carbohidrato. Las sales de ácido y los compuestos de estos glicoconjugados opiáceos están también incluidos entre los compuestos de esta invención.

Description

D E S C R I P C I Ó N TITULO; "GLICOCONJUGADOS DE SUBSTANCIAS OPIÁCEAS"
A pesar de por lo menos cinco mil años de extenso uso medicinal del opio y más de un siglo de experiencia en la administración terapéutica de uno de sus componen¬ tes puros (la morfina) no se ha producido ningún progreso significativo que evite los típicos efectos colaterales de los opiáceos como son la tolerancia, la dependencia, el estreñimiento y la depresión respiratoria. Una solu- ción a estos problemas se consideró muy próxima después del descubrimiento de los opioides endógenos, las ence- faliñas en 1975. De acuerdo a su naturaleza endógena se pensó que podrían estar libres de efectos secundarios. Sin embargo, estudios recientes muestran que la adminis- tración externa de estos péptidos induce efectos secunda¬ rios similares a los de sus análogos opiáceos. Además, al igual que otros péptidos, se ha probado que las encefali¬ ñas son lábiles frente a los enzimas y presentan proble¬ mas de preparación y purificación en grandes cantidades. En resumen, veinte años de estudios intensivos en busca de relaciones estructura-actividad de estos péptidos no han servido para desarrollar un fármaco analgésico comer¬ cial de naturaleza peptídica ni una solución a los efec¬ tos laterales de los opioides. Como consecuencia de esta situación y del hecho que tanto la morfina como sus anᬠlogos sintéticos están lejos del prototipo ideal de un fármaco analgésico, el control del dolor crónico sigue llevándose a cabo principalmente a partir de estos fár¬ macos. Asi, una dosis típica de 10 mg de morfina por vía intravenosa o intramuscular induce en el paciente, una menor sensación dolorosa, efectos sedantes, contracción de las pupilas y depresión de los reflejos de la tos. Otros fármacos semisintéticos, análogos a la morfina, que se utilizan normalmente para el tratamiento de dolo- res intensos son hidromorfina, diamorfina (heroína) y oximorfona. De forma similar, codeína, dihidrocodeína y nalburfina se usan frecuentemente por sus propiedades analgésicas. La codeína es también un antitusivo impor¬ tante y por esto se puede encontrar entre los ingredien- tes principales de una amplia variedad de preparados contra la tos. Otros fármacos antitusivos son la foleo- dina, etilmorfina, hidrocodeína y oxicodeína. Entre las estructuras de esta familia de substancias relacionadas con la morfinas, el antagonista opioide, naloxona, se utiliza para el tratamiento de la depresión respiratoria causada por sobredosis de opioides.
Estos opiáceos semisintéticos se fabrican mediante modificaciones químicas de la morfina, codeína y tebaína extraídas del opio. Sin embargo y a pesar de que estas preparaciones químicas son siempre problemáticas cuando se llevan a cabo a gran escala y a que precursores como la tebaína son difíciles de conseguir en el mercado, factores como los bajos precios de mercado y un extensivo uso clínico bien documentado de la morfina y otros com- puestos relacionados con ella, impiden que nuevos fárma¬ cos analgésicos puedan llegar a formar parte de la far¬ macopea. A través de estas consideraciones se desprende que cualquier nuevo fármaco, candidato a figurar entre los analgésicos del futuro, tendrá más posibilidades de éxito si su desarrollo está basado en alguna de las es- tructuras opiáceas de uso corriente. Con el objetivo de desarrollar nuevos fármacos opiáceos que muestren mejor perfil terapéutico mediante la modificación de sustan¬ cias bien conocidas relacionadas con el dolor, hay que tener en cuenta estrategias encaminadas hacia la mejora de factores como la potencia, vida media y el paso de la barrera hematoencefálica. En busca de esta finalidad, entre otros aspectos de particular relevancia que también tienen que ser considerados, está la preparación de nue- vos análogos opioides menos propensos a mostrar efectos colaterales no deseados como depresión respiratoria y estreñimiento.
La conjugación natural de substancias medicinales durante el metabolismo, da lugar, a menudo, a metabolitos de reducida potencia, así pues, se pensó inicialmente que la conjugación limitaba la actividad farmacológica de los fármacos. Sin embargo, en los últimos años se ha puesto en evidencia que alguno de los metabolitos, en particular los glicoconjugados de la morfina y en concreto el 6-glu- curónido de morfina, puede ser varias veces más activo que su precursor, la morfina. La concentración del 6-glucurónido de morfina en la sangre de pacientes trata dos con morfina es dos veces superior a la de la morfina mientras que la concentración de otros metabolitos como el 3-glucurónido de morfina excede a esta en aproximada¬ mente 20 veces. Es interesante destacar que el 3-glucuró- nido no es analgésico sino que actúa como antagonista de ambos, la morfina y el 6-glucurónido. En consecuencia, el efecto analgésico de la morfina es probablemente el resultado de la compleja interacción e interconversión de este fármaco y de sus dos metabolitos principales (J.G. Mulder, Efectos farmacológicos en conjugados de fármacos: ¿es el 6-glucuronato de morfina una excepción? Trends in Pharmacol. Sci. ,1992,13,302-304) . Las propiedades bioló- gicas contrapuestas de estos dos análogos naturales, ilustran la~ importancia del punto de unión del resto de glucurónido sobre la molécula morfina a la hora de confe¬ rir propiedades analgésicas.
Además de ser mucho más activo que la morfina cuan- do es inyectado intratecalmente, el 6-glucorónido de la morfina también muestra acción analgésica central median¬ te administración periférica. Aparentemente, el compuesto pasa la barrera hematoencefálica (BBB) mediante trans¬ porte por difusión más fácilmente que lo anticipado para una estructura polar de este tipo. Estudios conformacio- nales recientes (P.A. Carrupt et al., El 6-glucorónido de morfina y el 3-glucorónido de morfina se comportan como camoleones moleculares de lipofilidad inesperada., J. Med. Chem. ,1991,34,1272-1275; P. Gaillart et al., Rela- ción conformación-lipofília de los glucorónidos de la morfina calculada a partir de su potencial molecular de lipofilicidad, Bioorg. Med. Chem. Lett. ,1994,4,5,737-742) indican que en medio acuoso la estructura de los glucu- rónidos es predominantemente extendida para permitir la interacción de los grupos polares con moléculas de agua.
Aun así, una forma plegada que esconde los grupos polares del entorno acuoso es también teóricamente posible, la cual, a su vez, puede ser la responsable de la inesperada lipofilicidad de estos conjugados que les facilita su paso a través de membranas biológicas. En cualquier caso, la única evidencia experimental en relación con el paso de la BBB por parte de los glucurónidos de la morfina, se refiere a fenómenos de transporte difusional físico, pero no implica mecanismos de transporte activo. Las aplicaciones derivadas de las propiedades de los glucurónidos de morfina, anteriormente discutidas, y de otros glucurónidos de otras substancias opiáceas son muy pocas. Así, la única patente que se basa en la gran potencia del 6-glucurónido y su vida media biológica larga con el fin de administrar por vía nasal analgésicos opioides es la Patente N2 W093/15737 (Formulación para administración nasal que contiene metabolitos polares de analgésicos opioides) . Por otra parte, antes del conoci¬ miento de las propiedades analgésicas de los glucuróni- dos de la morfina, únicamente dos patentes, las dos basa¬ das en los glucurónidos de antagonistas opioides, habían sido registradas. La reivindicación principal de la Pa¬ tente Na EP0324212,19.07.1989 (Derivados del ácido glu- curónico de antagonistas opioides) se basa en las pro- piedades de glucurónidos de antagonistas opiáceos como la nalmefena, naloxona y naltrexona para el tratamiento del estreñimiento producido por largas exposiciones a opioi¬ des, mientras que la segunda patente (Patente Nδ J 54105237, 1978, Composición analgésica conteniendo 6-glucurónido de nalorfina) está dedicada a la nalorfina.
Las aplicaciones terapéuticas potenciales de los glucurónidos naturales de la morfina han suscitado el desarrollo de procesos de fabricación alternativos a los métodos de síntesis originales (p.e., H. Yoshimura el al., Metabolismo de fármacos. LX. Síntesis de glucuróni- dos de codeína y morfina. , Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 11, 2114-2119; H. Yoshimura et al., La síntesis de D-glu- curónidos de codeína y morfina, Tetrahedron Lett. , 1968, 4, 483-486; B. Berrang et al., Síntesis del 3-glucuronido de morfina, Synth. Commun. 1975, 5, 3, 231-236.). Uno de estos métodos está descrito en una patente recientemente concedida para la fabricación de glucurónidos de la mor¬ fina y una serie de análogos (Patente Ns WO93/03051, 18.02.1993 Proceso para la fabricación de 6-glucurónido de morfina o análogos de 6-glucurónido de morfina.). Un rasgo común de los análogos reivindicados en esta patente es la presencia de un éster de glucuronato y/o un éster de glucuronato sustituido sobre una molécula de morfina, que puede estar sustituida o En otras palabras, el esqueleto básico de estos análogos es siempre el corres¬ pondiente a la estructura del 6-glucurónido de morfina natural donde la naturaleza y la posición relativa del enlace que une la parte del carbohidrato y la parte del opiáceo es idéntica a la del compuesto natural. La conjugación de substancias farmacéuticas distin¬ ta a la glucuronidación, por ejemplo, la conjugación no natural mediante glicosidación química con azúcares sim¬ ples, no ha recibido demasiada atención. Así pues, esta estrategia ha sido solo recientemente ensayada en fárma- eos analgésicos. En particular, se ha aplicado sobre péptidos opioides pero no sobre opiáceos. Se ha encon¬ trado que los derivados de azúcares de dos familias de análogos sintéticos de las encefalinas están entre los agonistas opioides más potentes que se conocen en la actualidad. Estos glicopéptidos inducen analgesia profun- O 97/21416 PC17ES96/00214
- 7 - da y duradera (R.E. Rodríguez et al., Nuevos glicosil- péptidos con gran actividad antinociceptiva. , Neurosci. Lett. , 1989, 101, 89-94 y R. Polt et al., Glicopéptidos análogos de las encefalinas producen analgesia en rato- nes: Evidencia a favor de la penetración de la barrera hematoencefálica. , Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 7114-7118) . La idea racional para diseñar este tipo de ensamblaje molecular fue la de unir a una molécula opioide, que no es transportada a través del BBB, una sustancia como la glucosa, que tiene su propio sistema de transporte activo en el cerebro. Según esto, era de esperar que la parte glucosídica del conjugado péptido- azúcar pudiese ser reconocido por el sistema transporta¬ dor de glucosa que, a su vez, podría conducir el gluco- conjugado al cerebro. En otras palabras, la parte gluco¬ sídica podría funcionar como un vector de transporte permitiendo al glicopéptido ser transportado a través del BBB hacia los receptores opioides endógenos del cerebro. Es importante señalar el hecho que la primera de las dos publicaciones demuestra que la potencia opioide es fun¬ ción de la naturaleza del carbohidrato. Así pues, la potencia de un análogo de galactosa es aproximadamente 1700 veces superior que la correspondiente a uno de glu¬ cosa mediante administración intracerebroventricular (i.c.v.). Aunque este fenómeno puede ser parcialmente explicado en términos como diferencias de transporte, difusión y resistencia a enzimas glicosídicos, la evi¬ dencia experimental es aún fragmentaria y una explicación satisfactoria pasa por estudios más exhaustivos de las relaciones estructura-actividad de estas moléculas y por ensayos farmacológicos y bioquímicos más completos. La¬ mentablemente, el principal problema que frena el pro¬ greso en este campo es la naturaleza intrínseca de las moléculas glicopeptídicas que presentan serias dificul- tades a la hora de su síntesis y purificación.
Un segundo ejemplo precoz de fármacos peptídicos que muestran una mejora en sus propiedades biológicas cuando se modifican sus estructuras mediante la unión a simples entidades de azúcar, se presenta en la patente Nδ WO88/02756, 21.04.1988 (Derivados peptídicos) que poste¬ riormente se ha dado a conocer en forma de publicación científica (R. Albert et al. SDZ CO 611: Un análogo glicado de la somatostatina con gran potencia y actividad oral mejorada., Life Sci., 1993, 53, 517-525.). Estos documentos describen una serie de péptidos como somatos- tatina, calcitonina, LH-RH, oxitocina, vasopresina, insu¬ lina y el factor liberador de la hormona del crecimien¬ to, modificados por azúcares a través de las reacciones de Amadori o Heynes. A pesar de que los ejemplos existentes de fármacos glicosiladas son limitados y del hecho de que el papel de la parte sacarídica está lejos de ser bien elucidada, hay un número creciente de glicoconjugados de fármacos que están demostrando ser superiores que los compuestos no glicosilados para el tratamiento de varias afecciones. Ejemplos de este crecimiento evidente son los siguien¬ tes. Conjugados dexametasona-azúcar han demostrado una utilidad potencial como prodrogas para la vehiculización específica de sustancias antiinflamatorias hacia el colon (B.Haeberlinetal. ,Valoración,Invitro,delβ-D-glucoróni- do de dexametasona para la vehiculización específica de fármacos hacia el colon. Pharmaceutical Res., 1993, 10, 11, 1553-1562) . Por otra parte, glicoconjugados de la retinamida han demostrado ser agentes quimiopreventivoε prometedores contra el cáncer de pecho por su mayor po¬ tencia que los análogos no glicosilados (H. Abou-Issa et al., Uso, In vivo, de O-glucurónidos de N-(4-hidroxifenil retinamida) como agentes quimiopreventivos del cáncer de pecho., 1993, 13, 1431-1436). Según las consideraciones anteriores, se podría sospechar que eligiendo el residuo correcto de carbohi¬ drato y preparando el glicoconjugado apropiado de un fármaco, podría ser factible modular características importantes de una gran variedad de principios activos terapéuticos. Sin embargo, al mismo tiempo, es posible prever serios problemas derivados de la puesta en prác¬ tica de esta teoría. Estas dificultades pueden muy bien ser ilustradas mediante el ejemplo de los glucurónidos de la morfina. Tal como se ha expuesto en un apartado prece- dente, en la naturaleza se encuentran dos glicoconjugados regioisoméricos de la morfina, M3G y M6G, es decir, con restos glicosídicos idénticos unidos sobre la misma molé¬ cula pero con diferente lugar de anclaje sobre la estruc¬ tura principal de la morfina y además con funciones bio- lógicas opuestas. En busca de poder modular una caracte¬ rística biológica particular mediante la estrategia de formar un enlace químico entre un azúcar y un fármaco existente, la influencia drástica de un solo factor como puede ser la posición del enlace en el esqueleto del fármaco, tal y como se demuestra en el ejemplo de la morfina, aumenta enormemente la complejidad de llegar fácilmente a una estructura óptima, es decir, para llegar a encontrar el fragmento glicosídico adecuado, un enlace químico conveniente y una posición relativa enlazante correcta en el espacio que conduzca hacia un regioisómero biológicamente activo. Esta problemática compleja es una consecuencia directa del carácter multifuncional de los hidratos de carbono y que se complica además por la pre¬ sencia frecuente de varios grupos funcionales pertene- cientes a la estructura del fármaco. Además, una dificul¬ tad adicional se deriva de los pocos datos existentes respecto a los efectos biológicos producidos mediante la glicosidación de principios activos farmacéuticos. De acuerdo con estos hechos, hoy por hoy, no existe garantía de éxito cuando se usan técnicas de extrapolación de efectos biológicos para escoger entre las diferentes construcciones azúcar-fármaco que pueden ser diseñadas sobre el papel. Esto es incluso verdad cuando se conside¬ ra sólo una clase biológica de compuestos y puede ser explicado en base a los rasgos estructurales propios de cada fármaco. Un ejemplo ilustrativo de esta razonamiento se puede también entresacar del mundo de los compuestos analgésicos. Es bien conocido que tanto la morfina como las sustancias relacionadas con ella, los opiáceos, y los análogos de las encefaliñas, los péptidos opioides, indu¬ cen efectos biológicos similares. Esto es así a pesar de sus estructuras químicas tan diferentes. En el caso de la morfina, una estructura central tipo alcaloide, multi¬ funcional, rígida, polar y de tamaño molecular pequeño no tiene nada en común con las encefaliñas, cuyo esqueleto peptídico es corto, bifuncional, flexible, switteriónico y de tamaño molecular mucho mayor. De acuerdo con esto, se corre un gran riesgo de fracaso al extrapolar los datos aún fragmentarios de actividad biológica de pépti- dos opioides glicosilados, anteriormente discutida, y considerar estos datos de extrapolación relevantes cuando se pretende, por ejemplo, aplicar una estrategia de gli- cosidación similar para moléculas opiáceas.
A pesar de las incertidumbres y dificultades des- critas anteriormente, se ha podido demostrar que ciertos derivados de azúcares (glicoconjugados) de una serie de opiáceos, incluyendo la morfina, pueden actuar como pro¬ fármacos. De este modo, escogiendo el derivado glicosídi- co adecuado, se puede facilitar el paso de la BBB, aumen- tar la potencia analgésica y mejorar el efecto terapéu¬ tico. Esto, a su vez, puede contribuir a rebajar las dosis terapéuticas de los analgésicos opioides comúnmente usados y, eventualmente, reducir sus efectos colaterales no deseados. En otras palabras, mediante la presente invención se propone una nueva serie de glicoconjugados opiáceos sintéticos, que en parte imitan a los glucuró¬ nidos naturales de la morfina, como una nueva clase de sustancias analgésicas. Estos glicoconjugados opiáceos muestran un buen número de ventajas sobre sus congéneres no conjugados. La presencia de un resto de carbohidrato hace a estas moléculas híbridas menos propensas a la degradación enzimática mejorando así su vida terapéutica. El paso de la barrera hematoencefálica también se ve facilitada, puesto que la presencia de fragmentos saca- rídicos en las moléculas opiáceas puede, por ejemplo, confundir a los sistemas de transporte activo de la glu¬ cosa y permitir así la penetración de principios activos opiáceos a través de las barreras de permeabilidad. Estas entidades moleculares glicosiladas propuestas muestran un aumento de potencia que puede ser explicado también me¬ diante interacciones de afinidad carbohidrato-carbohi¬ drato entre los receptores opioides, en cuya composición intervienen glicoproteínas y las estructuras sacarídicas de los glicoconjugados opiáceos. En este sentido, la presente invención se refiere a derivados glicosídicσs de opiáceos biológicamente acti¬ vos. El objeto de esta invención es la de proporcionar una serie de derivados de carbohidratos de una familia de agentes opiáceos biológicamente activos; estos derivados presentan una potencia analgésica mayor en comparación con los opiáceos no modificados con carbohidratos, y pre¬ sentan en su estructura por lo menos un residuo de car¬ bohidrato por molécula de opiáceo que está unido direc¬ tamente por enlace O-glicosídico o mediante una unión tipo éter a un grupo hidroxilo del opiáceo o a través de un enlace C-glicosídico formado entre dos funciones ade¬ cuadas situadas en cada una de las dos partes constitu¬ yentes del glicoconjugado. Estos derivados glicosídicos pueden también incluir en su molécula un residuo alifáti- co o aromático, lineal o ramificado, o un(os) grupo(s) sulfato o fosfato.
Los compuestos arriba descritos se denominan, de aquí en adelante, como compuestos de esta invención y son también llamados glicoconjugados opiáceos. El término opiáceo no modificado con carbohidrato se define como la estructura correspondiente al opiáceo sin ningún residuo de carbohidrato unido a su molécula. De aquí en adelante estos se denominan como opiáceo no modificado u opiáceo. Tal y como se describe a continuación, los compues¬ tos de esta invención presentan mejores propiedades anal¬ gésicas y se ha demostrado que esta mejora es inducida por la incorporación del residuo o residuos de azúcar. El término opiáceo, tal y como aquí se usa, incluye todas las sustancias no peptídicas que se unen específi¬ camente a los receptores opioides incluyendo, por ejem¬ plo, morfinandos, benzomorfanos, metadonas y fenilpipe- ridinas. Esta clase de compuestos pueden también ser catalogados como analgésicos narcóticos u opiáceos rela- cionados con la morfina.
El término opiáceos biológicamente activos se re¬ fiere a unos compuestos particulares con actividades farmacológicas y terapéuticas en relación con la analge¬ sia, tos, disnea, estreñimiento, anestesia y diarrea o que estimulan o inhiben estas actividades. Estos opiáceos biológicamente activos incluyen substancias opiáceas aisladas de la naturaleza o sintéticas, y también están incluidos en este grupo sus derivados o análogos.
Bajo términos como derivados o análogos están in- cluidos, en particular, los opiáceos tanto naturales como sintéticos, donde el tipo de estructura molecular básico del opiáceo ha sido reemplazado por una estructura mole¬ cular opiácea diferente, por ejemplo, el tipo de la mor¬ fina por el tipo de la metadona, y/o donde uno o más grupos funcionales han sido reemplazados por uno o varios grupos isostéricos diferentes. En un amplio sentido, los términos cubren todos los derivados modificados de opiᬠceos biológicamente activos que tienen un efecto cualita¬ tivo similar al del opiáceo no modificado de la misma familia.
Los azúcares o carbohidratos a los que se hace re¬ ferencia pueden ser, por ejemplo, cualquier mono- u oli- gosacárido conocido, especialmente una mono-, di- o trio- sa o un derivado de la misma, por ejemplo, un amino y/o un ácido carboxílico y/o reducido y/o esterificado y/o sulfatado y/o fosfatado derivado de éste.
El residuo del carbohidrato puede estar acoplado, por ejemplo, a un grupo hidroxilo y/o a un grupo tiol y/o a un átomo de carbono de la molécula del opiáceo. El azúcar puede estar acoplado mediante uno de sus grupos funcionales al opiáceo de manera directa o indi¬ recta, por una unidad enlazante o espacial, por ejemplo, NHCO o NHCS. Este acoplamiento puede llevarse a cabo mediante un método convencional, especialmente como los descritos posteriormente.
En una serie de compuestos preferidos de esta in¬ vención, el residuo de carbohidrato está unido a un grupo hidroxilo del opiáceo mediante un enlace O-glicosídico. Este grupo de compuestos de esta invención pueden ser preparados a partir de diferentes métodos de formación del enlace glicosídico como por ejemplo, la reacción de Koenigs-Knorr, los procedimientos de Helferich, Hannes- sian o Schmidt.
Otra serie de los compuestos de esta invención pue- de ser preparados mediante la formación de un enlace éter entre el opiáceo y las moléculas de carbohidrato. Otras series pueden ser obtenidas por enlace C-glicosídico entre estos componentes.
Esta invención contempla preparaciones farraacológi- cas tanto orales como parenterales que contienen un com¬ puesto de esta invención, especialmente los basados en la morfina.
La presente invención contempla, en particular, los siguientes glicósidos derivados de opiáceos biológica- mente activos de fórmula: a)
Rt
Fórmula 1 A, - °TVR
donde
Figure imgf000017_0001
es un residuo glicosídico que esta enlazado vía enlace glicosídicσ a un grupo hidroxilo de un opiáceo biológicamente activo; R-^ es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un alcohol y/o un residuo ácido satura- do, insaturado o aromático, lineal, ramificado o cíclico con un número de átomos de carbono entre 1 y 18, un(os) residuo(s) sulfato(s) o fosfato(s) ; y R es un residuo de un opiáceo biológicamente activo de fórmula R-OH, donde el grupo OH pertenece a una función alcohol o fenol. b)
O
Fórmula II lí C *;-R"2 O
II
donde A ••-/ °— es un reslduo de un ácido urónico; R2 es hidroxil, amino, una amina saturada, insaturada o aromática, lineal, ramificada o cíclica, o un residuo de alcohol con un número de átomos de carbono que oscila entre 1 y 18; y R es un residuo de un opiáceo biológica¬ mente activo de fórmula R-OH, donde el grupo OH pertene¬ ce a una función alcohol o fenol, c)
Fórmula III A3-0-R
donde A3-0- es un residuo glicosídico que está enlazado vía enlace éter a un grupo hidroxilo de un opiáceo bio- lógicamente activo; y R es el residuo de un opiáceo bio¬ lógicamente activo de fórmula R-OH, donde el grupo OH pertenece a una función alcohol o fenol, d)
Fórmula IV
Figure imgf000018_0001
donde M ./4.::o-7y \ es un residuo desoxi-glicidilo que está unido vía enlace simple C-C a un átomo de carbono de un opiáceo biológicamente activo y R es un residuo de un opiáceo biológicamente activo. e)
Fórmula V A5—--./ X—OR
... ^H donde 5 '"y es un residuo de carbohidrato; R signi¬ fica el residuo de una molécula de opiáceo biológicamente activo de fórmula R-OH; y X es un grupo enlazante, por ejemplo, NHCO o NHCS, que une el opiáceo con el residuo glicosídico.
Las sales de ácido y los compuestos de estos glico¬ conjugados opiáceos están también incluidos entre los compuestos de esta invención.
Los residuos glicosídicos anteriormente mencionados pueden ser mono-, di- u oligosacáridos. Estos carbohi¬ dratos pueden contener heptosas, hexosas y/o pentosas, las cuales, a su vez, pueden presentarse en forma de piranosas o furanosas.
En las fórmulas I-V únicamente se presenta un resi- dúo de carbohidrato por opiáceo. Sin embargo, esta in¬ vención también cubre los derivados de carbohidratos de opiáceos con más de un grupo hidroxilo libre en la molé¬ cula de opiáceo y, por tanto, estas estructuras pueden contener, por ejemplo, 2 ó 3 residuos de carbohidrato por unidad de opiáceo. En este sentido, tal como se define anteriormente, esta invención también incluye todos los derivados de opiáceos biológicamente activos que tienen más de un residuo de carbohidrato enlazado de modo tal y como arriba se define. Estos glicoconjugados opiáceos contienen preferentemente de 1 a 3 unidades de monosacá- rido las cuales pueden también estar unidas en la molécu¬ la activa a modo de disacárido o trisacárido.
Entre otras posibilidades en cuanto a la relación entre moléculas de opiáceo y moléculas de carbohidrato, una en particular que implica una sola molécula de car¬ bohidrato unida covalentemente a más de una molécula de opiáceo, también se considera a todos los propósitos en la presente invención.
En todas las fórmulas dadas, la línea sinuosa ^v.) significa que las unidades de carbohidrato pueden estar en forma de anómero alfa o beta.
En la fórmula I el radical λ± es preferentemente: a) Un residuo de fórmula VI.a
Fórmula VI.a
Figure imgf000020_0001
donde uno de los radicales Ra y Rb es hidrógeno y el otro es R1 o NH2 o NH0C0CH3, uno de los radicales Rc y Rd es hidrógeno y el otro es Rλ u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosa- cárido reductor, uno de los radicales, Re y Rf es hidró¬ geno y el otro es Rχ u 0-glicosilo, a su vez, este radi- cal glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reductor, uno de los radicales R y Rh es hidrógeno y el otro es CH2-R! u O-glicosilo, a su vez, este radical gli¬ cosilo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reduc¬ tor, el radical RL es hidrógeno o CH2OH, y el radical Rλ tal y como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, donde los radicales Ra a Rh están seleccionados de tal manera que los residuos de Fórmula VI.a corresponden a un radical que es accesible mediante una reacción de forma¬ ción de enlace glicosídico a partir de un derivado mono-, di- o oligosacárido, natural o sintético.
Los siguientes residuos pueden ser mencionados como ejemplos de residuos glicosídicos de fórmula VI.a, glu- cosilo, galactosilo, manosilo, fucosilo, xilosilo, ramno- silo, glucosaminilo, N-acetil-glucosaminilo, octilglu- copiranosilo, ciclohexilglucopiranosilo, bencilglucopira- nosilo, glucosil sulfato, glucosil fosfato, glucosaminil sulfato, N-acetil-glucosaminil sulfato, lactosilo, gen- tiobiosilo, quitobiosilo, N-acetil-lactosaminilo, cello- biosilo, maltosilo, melibiosilo y L-sor bosilo. b) Un residuo de fórmula VI.b
Fórmula VI.b
Figure imgf000021_0001
donde uno de los radicales R'a y R'b es hidrógeno y el otro es Rχ u O-glicosilo, a su vez, este radical glico¬ silo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reduc¬ tor, uno de los radicales R'c y R'd es hidrógeno y el otro es Rλ u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosi¬ lo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reductor, uno de los radicales R» e y R'f es hidrógeno y el otro es CH2 o CHOH-C^ORj u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reductor, el radical R' es hidrógeno o CH2OH y el radi- cal R1 tal y como se ha descrito anteriormente, por eje¬ mplo, donde los radicales R'a a R* son seleccionados de tal manera que los residuos de fórmula VI.b corresponden a un radical que es accesible mediante una reacción de formación de enlace glicosídico a partir de un derivado mono-, di- u oligosacárido producido de forma natural o sintética.
Los siguientes residuos pueden ser mencionados como residuos glicosídicos de fórmula VI.b, D-ribosilo, D-a- rabinosilo, D-xilosilo, D-lixosilo, 2-deoxi-D-ribosilo, altosilo, idosilo, alosilo, D-fructosilo, D-sicosilo, D-sorbosilo, D-tagatosilo, D-xilulosilo, D-ribulosilo, D-glucofuranosilo, D-galactofuranosilo, octilribofurano- silo, ciclohexilxilofuranosilo, bencilarabinofuranosilo y D-fructosil fosfato.
En la fórmula II la estructura referida como A2 es preferentemente un residuo de fórmula VII.
Fórmula VII
Figure imgf000022_0001
donde uno de los radicales R1 'a y R* 'b es hidrógeno y el otro es hidrógeno o un grupo hidroxilo, amino o acetila- mino, uno de los radicales R1 'c y R* 'd es hidrógeno y el otro es hidrógeno u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reductor, uno de los radicales R' *e y R''f es hidrógeno y el otro es hidrógeno u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosacᬠrido reductor y el radical R2 tal y como se ha definido anteriormente. Donde, los radicales R* 'a a R''f están seleccionados de tal manera que los residuos de la fórmu- la VII corresponden a un radical que puede ser preparado por síntesis de un enlace glicosídico a partir de un derivado mono-, di- u oligosacárido accesible de forma natural o sintética.
Residuos de fórmula VII pueden ser conseguidos, por ejemplo, mediante unión glicosídica de derivados de car¬ bohidratos de la serie de los ácidos urónicos tal como ácido glucurónico, ácido galacturónico, glucuronamida, ácido glucosaminurónico, octilgalacturonamida, ciclohe- xilgalacturonato, decilglucuronatoybencilglucuronamida. Además, otros carbohidratos complejos con funciones aci¬ das como el ácido murámico, el ácido neuramínico, acetil murámico, acetil neuramínico y ácido siálico están tam¬ bién incluidos como ejemplos de carbohidratos complejos con funciones acidas distintos de los que se definen mediante la fórmula VII que también se reivindican como residuos integrantes de los compuestos de esta invención. En la fórmula III el radical indicado como A3 tiene las mismas definiciones ya dadas para Aλ y A2 mediante las fórmulas VI.a, VI.b y VII. Para compuestos de fórmula IV las definiciones pre¬ feridas son aquellas donde el radical A4 está definido mediante la fórmula VI.a, VI.b y VII, especialmente cuan¬ do se considera un derivado monosacarídico.
Los compuestos preferidos de fórmula V son aquellos que presentan un residuo A5 tal y como se describe en las fórmulas VI.a, VI.b y VII, en particular, X se refie¬ re a radicales tales como NHCO y NHCS.
Con el fin de preparar los glicoconjugados desea¬ dos, todos estos residuos glicosídicos descritos tienen que estar unidos covalentemente a un radical R apropiado de un opiáceo biológicamente activo. Estos opiáceos in¬ cluyen todos los opiáceos naturales y sintéticos, deriva¬ dos y análogos, que tienen actividad contra el dolor, tos, disnea, diarrea y anestesia. Su acción puede per a la vez estimulante e inhibidora. Como ejemplos de estos opiáceos se pueden mencionar: morfina, codeína, oximor- fona, noloxona, nalbufina, buprenorfina, folcodina, mepe- ridina, loperamida, sufentanil, metadona, propoxifeno, metazocina, fenazocina y pentazocina. Los glicoconjugados preferidos son los de fórmula I y II.
Aunque en las estructuras ya dadas los radicales glicosídicos están descritos como piranosas o furanosas, la invención incluye estas estructuras siempre y cuando existan para el carbohidrato en concreto del cual se trate.
La presente invención incluye los procesos de pre¬ paración de los compuestos descritos mediante las fórmu¬ las anteriores. Estos pueden ser producidos a partir de métodos que son bien conocidos para este tipo de sustan¬ cias. Un ejemplo general de este tipo de preparaciones para los compuestos de esta invención puede ser el que sigue: a) Por lo menos un grupo protector de la molécula del conjugado opiáceo es hidrolizado o, b) Un residuo glicosídico convenientemente modifi¬ cado y/o protegido y una unidad opiácea convenientemente derivatizada son unidas mediante un enlace que puede ser glicosídico, éter o C-C, y la etapa a) del proceso es opcionalmente ejecutada. c) Por lo menos un residuo opcionalmente protegido es introducido en un opiáceo glicoconjugado, que puede estar o no protegido, y la etapa a) del proceso es opcio¬ nalmente ejecutada, o d) Un grupo funcional de un opiáceo glicoconjugado, protegido o no, es convertido en otro grupo funcional o hidrolizado, y se introduce un nuevo residuo, obteniendo así un glicoconjugado opiáceo desprotegido o protegido, y en este último caso, se según la etapa a) . Estas reacciones pueden ser llevadas a cabo median¬ te medios convencionales de manera análoga a los procesos descritos en los ejemplos generales. En particular, los pasos a) y b) pueden ser llevados a cabo de acuerdo con las síntesis de esta invención que se describen poste- riormente. Estos procesos siempre requieren el uso de grupos protectores apropiados para las funciones reacti¬ vas de los residuos tanto de carbohidrato como opiáceo para prevenir que participen en la reacción.
Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados mediante reacción de un opiáceo protegido (aceptor de acilo) , el cual tiene un grupo hidroxilo libre, con un derivado activado mono-, di- o oligosacárido reductor (donador de acilo) en presencia de un promotor (reacción de conjugación) y subsecuentemente eliminando el (los) grupo(s) protector(es) . Cuando tiene que introducirse una modificación en la molécula de carbohidrato, se requiere otra etapa de reacción. Esta etapa adicional puede ser efectuada antes o después de la reacción de conjugación y puede implicar la formación de enlace éter o de incorporación de grupos fosfato o sulfato.
La reacción de conjugación puede tener lugar por una vía convencional mediante la formación de un enlace glicosídico. El promotor usado puede ser, por ejemplo, un compuesto de Ag+ o Hg+ o un ácido de Lewis tal como BF3OET2. Se puede adicionar también una amina terciaria orgánica en el medio de reacción. La reacción puede ser llevada a cabo preferiblemente en solventes como y ace- tonitrilo a temperaturas en el rango de subcero hasta temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados por reacción entre un opiáceo protegido que contiene un grupo hidroxilo libre y un derivado de ácido urónico. La reacción de conjugación y los pasos adicionales para la modificación del fragmento de carbohidrato se pueden llevar a cabo como en el caso de los compuestos de fórmu¬ la I. En este caso, la modificación de la parte glicosí- dica puede suponer otros procesos de reacción como la formación de enlaces éster o amida, que pueden ser lle- vados a cabo mediante procedimientos convencionales bien establecidos como los que hacen uso de haluros de ácido, carbodiimidas, sales de fosfonio o uronio, esteres acti¬ vos y anhídridos simétricos.
Los compuestos de fórmula III pueden ser producidos mediante la reacción de un opiáceo protegido, que tiene un grupo hidroxilo libre, con otro grupo hidroxilo libre de un mono-, di- o oligosacárido, reductor o no, median¬ te la formación de un enlace éter y eliminando luego el(los) grupo(s) protector(es) . Este procedimiento puede ser una reacción convencional de formación de enlaces tipo éter la cual puede ser efectuada a partir de una ruta sintética conocida. Así pues, el opiáceo se hace reaccionar con anhídrido trifílico en presencia de una base terciaria a baja temperatura y, subsecuentemente, el derivado glicosídico se adiciona lentamente. Después de la elaboración del crudo de reacción se procede a eliminar los grupos protectores.
Los compuestos de fórmula IV pueden ser producidos mediante la reacción de un derivado nucleofílico de un opiáceo con un derivado electrofílico de un carbohidrato para dar lugar a un enlace C-C entre el opiáceo y la posición anomérica del fragmento sacarídico y posterior eliminación del(los) grupo(s) protector(es) . Algunos ejemplos de especies electrofílicas que pueden ser usadas son: haluros, imidatos, lactonas, glicales, tioglicósidos y O-glicósidos como los p-nitrobenzoatos. Como derivados nucleofílieos pueden ser empleados silil enol éteres, alquenos, alilsilanos, aliliestañanos y compuestos orga¬ nometálicos como los reactivos de Grignard, organolitios, cupratos y aluminatos. Estos procesos requieren algunas etapas de reacción que pueden ser llevadas a cabo median¬ te rutas sintéticas conocidas.
Los compuestos de fórmula V pueden ser producidos, por ejemplo, mediante la unión de los correspondientes glicosil isocianatos o glicosiltioisocianatos protegidos con un opiáceo R-OH protegido y, subsecuentemente, eli¬ minando los grupos protectores. Esta reacción puede ser llevada a cabo mediante medios convencionales para la síntesis de derivados de uretano o tiouretano La preparación de los materiales de partida de es¬ tas reacciones no se describe aquí, sin embargo, los procesos de su preparación son conocidos o pueden ser realizados mediante medios químicos convencionales, por ejemplo, usando métodos conocidos descritos en la litera- tura para compuestos análogos o descritos aquí para las síntesis de esta invención.
Una clase de compuestos preferidos de esta inven¬ ción comprende los derivados glicosídicos de opiáceos relacionados estructuralmente con la morfina. El término opiáceos relacionados estructuralmente con la morfina incluye opiáceos de estructura morfínica y sus análogos o derivados. Los derivados glicosídicos de las estructu¬ ras de fórmula VIII son compuestos especialmente preferi¬ dos de esta invención.
Fórmula VIII
Figure imgf000028_0001
donde, Mx es un grupo hidroxilo, metoxi, etoxi, acetoxi o -OCH2CH2N O; M2 es hidrógeno o un grupo hidroxilo, oxi, acetoxi, metoxi y meteno; M3 es un grupo metilo, metileno ciclopropilo, metilen ciclobutilo y alilo; M4 hidrógeno o hidroxilo; el enlace entre los átomos de carbono de las posiciones 6-7 y 7-8 puede ser simple o doble; la función éter entre las posiciones 4 y 5 puede estar presente o no en la molécula. Compuestos de fórmula VIII pueden existir en la forma de isómeros levo o dex- trorotatorios al igual que en forma de sales y complejos.
Entre los derivados opiáceos de fórmula VIII, las siguientes definiciones o combinaciones son las preferi¬ das. Si M1 y M2 son hidroxilos, M3 metilo, M4 hidrógeno y existe un doble enlace entre las posiciones 7-8 y una función éter entre 4-5, se define con ello la estructura de la morfina.
Si M1 es un hidroxilo, M2 es oxi, M3 alilo, M4 hi- droxilo y existe un enlace sencillo entre las posiciones 7-8 y una función éter entre 4-5, se define entonces la naloxona.
Mediante un proceso similar pueden ser deducidas definiciones para la codeína, heroína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, levorfanol, dextro- metorfano, nalorfina, naltrexona, levalorfano, tebacona, etil morfina, dihidrocodeína, nalmefena, nalbufina, bu- torfanol y folcodina. Otros análogos como el metopon y la buprenorfina, que no pueden ser deducidos mediante la fórmula general VIII, son también compuestos morfínicos preferidos de esta invención.
Derivados glicosídicos especialmente preferidos conteniendo la estructura morfínica son aquellos que tienen un residuo de carbohidrato en las posiciones C-3 y C-6 del esqueleto morfínico, por ejemplo, compuestos de fórmula:
Fórmula VIII
Fórmula VIII
Fórmula VIII
Fórmula VIII
Figure imgf000030_0001
Fórmula VII h,i
Figure imgf000031_0001
Los compuestos especialmente preferidos para la morfina, codeína y noloxona son los de fórmula VIII a,b y VIII c,d.
Otra clase de compuestos preferidos de esta inven- ción comprende los derivados glicosídicos de los opiáceos de la serie de la meperidina (petidina) . El término opiᬠceos de la serie de la meperidina se refiere a opiáceos tipo fenilpiperidina y a sus derivados y análogos. Los derivados y análogos de los opiáceos de la serie de la meperidina incluyen el tipo de estructura de la piperidi- na donde los radicales han sido modificados para introdu¬ cir funciones adecuadas tales como grupos hidroxilo que puede permitir reacciones de acoplamiento posteriores con unidades de hidratos de carbono. Compuestos especialmente preferidos son los deriva¬ dos glicosídicos de opiáceos de la serie de la meperidina de la siguiente fórmula IX.
Fórmula IX
Figure imgf000032_0001
donde Ej es metilo, feniletilo, p-feniletilamina,
-(CH2)3-NH-C6H5, -(CH2)2-C(C6H5)2-CN,
O
II c
/ \
-(CH2)2-C(C5H5)2-CO-N(CH3)2, -(CH2)2~N N-CH2-CH3
N = N'
Figure imgf000032_0002
roxifenilo, p-clorofenilo, meti- lenometoxido y piperidinilo; E3 es hidroxilo, etilcarbo- nilo, carboxamida, etiloxicarbonilo, etilcarboxilo y -N(C6H5) -CO-CH2-CH3.
Las combinaciones y definiciones preferidas para los opiáceos de fórmula IX son las siguientes.
Si Eλ es metilo, E2 fenilo, y E3 etoxicarbonilo, la estructura definida es la de la meperidina.
Si Eλ es -(CH2) -C(C6H5) -CN, E2 fenilo y E3 etoxicar¬ bonilo, se define con ello el difenoxilato. De igual manera pueden ser deducidas definiciones para loperamida, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, cetobemidon, piritramida, anileridina, piminodina. Otros análogos como la alfaprodina, fenpipramida, etoheptazina, tilidina y nefopam, que no pueden ser deducidos mediante la fórmula general IX, son también compuestos opiáceos preferidos de la serie de la meperidina.
Los opiáceos glicosilados de la serie de la meperi¬ dina, incluyendo sus derivados y análogos, son aquellos que se encuentran glicosilados especialmente en el grupo hidroxilo ya presente en su estructura o que se ha in¬ troducido con el propósito de ser un lugar de anclaje del carbohidrato en los radicales E2 y E3 de la fórmula IX, por ejemplo, compuestos de estas características son los de las siguientes fórmulas.
Fórmula IXa
Figure imgf000033_0001
Fórmula IXb ^
Figure imgf000033_0002
A
Fórmula IXc A3—O—Mepe
Fórmula IXd A<
Mepe
Fórmula IXe
Figure imgf000033_0003
Mepe hace referencia al residuo de meperidina o a un derivado o análogo de meperidina que está enlazado al residuo de azúcar a través de un grupo hidroxilo ya exis- tente, como en el caso de loperamida y cetobemidon, o introducido con el propósito de servir de lugar de ancla¬ je del carbohidrato en uno de los radicales E2 y/o E3 de la fórmula IX.
En el caso de meperidina, loperamida y cetobemidon, los compuestos especialmente preferidos son aquellos de fórmula IXa y IXb.
Otra serie de compuestos de esta invención compren¬ den los derivados de carbohidratos de opiáceos del tipo de la metadona. El término opiáceos de tipo de la metado- na hace referencia a sustancias opiáceas con estructuras estrechamente relacionadas con la metadona, al igual que a sus derivados y análogos. Los derivados y análogos de la metadona incluyen estructuras donde los radicales han sido modificados con funciones como grupos hidroxilo para permitir la conjugación con carbohidratos.
Son especialmente preferidos los derivados glicosí- dicos de opiáceos del tipo de la metadona los que tienen la siguiente fórmula X.
Fórmula X
Figure imgf000034_0001
donde D^ es fenilo o bencilo; D2 es -CH2-CH(CH3) -, -CH(CH3)-CH2- y -(CH2)2-; D3 es etilcarbonilo, etilcarbo- xilo y -CH(OCOCH3)-CH2-CH3.
Las definiciones y combinaciones preferidas para los opiáceos de fórmula X son las siguientes. Si O1 es fenilo, D2 -CH2-CH(CH3) - y D3 etilcarboni¬ lo, se define la estructura de la metadona.
Si Dλ es bencilo, D2 -CH(CH3) -CH2- y D3 etilcarboxi- lo, se define el propoxifeno.
De forma análoga pueden ser deducidas definiciones para normetadona y acetato de metadilo. Otros análogos como la dextromoramida, que no pueden ser deducidos de la fórmula general X, son también opiáceos preferidos del tipo de la metadona.
Los conjugados de carbohidratos con opiáceos del tipo de la metadona, incluyendo derivados y análogos, son especialmente preferidos aquellos que están glicosilados en un grupo hidroxilo introducido con el fin de servir de punto de anclaje del carbohidrato en los radicales Dλ y D3 de la fórmula X, por ejemplo, compuestos de estas ca- racterísticas son los de las siguientes fórmulas.
Fórmula Xa
Figure imgf000035_0001
O
II
Fórmula Xb C-R2
Hi.oX _ -Meta A3—O—Meta
Fórmula Xc
Fórmula Xd
Fórmula Xe
Figure imgf000036_0001
Meta hace referencia al residuo de metadona o a un deri¬ vado o análogo de metadona que está acoplado a un residuo de carbohidrato vía un grupo hidroxilo introducido con el fin de que sirva de punto de anclaje al carbohidrato en uno de los radicales D-j^ y/o D3 de la fórmula X.
Para la metadona son compuestos especialmente pre¬ feridos los de fórmula Xa y Xb.
Una serie final de compuestos preferidos de esta invención comprende los derivados glicosídicos de opiᬠceos del grupo del benzomorfano. El término opiáceos del grupo del benzomorfano hace referencia a sustancias opiᬠceas con estructuras que corresponden a la del benzomor¬ fano, al igual que a sus derivados y análogos.
Especialmente se prefieren los derivados glicosídi¬ cos de opiáceos del grupo del benzomorfano que responden a la siguiente fórmula XI.
Fórmula XI
Figure imgf000036_0002
donde T es metilo, feniletilo, metilciclopropilo y -CH2-CH=C(CH3)2.
Las definiciones preferidas de opiáceos de fórmula XI que pueden ser deducidas de esta fórmula son las si¬ guientes.
Si T es metilo, feniletilo, metilciclopropilo y -CH2-CH=C(CH3) 2, definimos respectivamente, metazocina, fenazocina, ciclazocina y pentazocina.
Otros análogos como dezocina y meptazinol, que no pueden ser deducidos de la fórmula general XI, son tam¬ bién opiáceos preferidos del grupo del benzomorfano.
Los conjugados entre carbohidratos y opiáceos del grupo del benzomorfano, incluyendo derivados y análogos, que se prefieren especialmente son aquellos que están glicosilados en la función fenol de la fórmula XI, por ejemplo, compuestos que responden a las siguientes fórmu¬ las:
Figure imgf000037_0001
Fórmula Xlb
Figure imgf000037_0002
Fórmula XIc
Figure imgf000038_0001
Fórmula Xld
Fórmula Xle
Figure imgf000038_0002
Para metazocina, pentazocina y ciclazocina se pre¬ fieren especialmente los compuestos de fórmula Xla y Xlb.
EJEMPLOS
En la sección de ejemplos de esta patente, las tem- peraturas están expresadas en grados Celsius. Se utilizan las siguientes abreviaturas:
HOBt= N-hidroxibenzotriazol.
AcOH= ácido acético.
DMF= dimetilformamida. T B T U = t e t r a f l u o r o b o r a t o d e 2-(lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3 ,3-tetrametiluronio.
H B T U = h e x a f l u o r o f o s f a t o d e
2-(lH-benzotriazol-1-il)-1, 1,3, 3-tetrametiluronio.
MeOH= metaño1. DIC= diciclohexilcarbodiimida.
Triflato= sulfonato de trifluorometano.
ESI-MS= espectrometría de masas por ionización mediante dispersión eléctrica (electrospray) .
BOP= hexafluorofosfato debenzotriazol-1-il-oxi-tris-(di- metilamino) -fosfonio.
TEMPO= radical libre 2,2,6, 6-tetrametil-l-piperidinoloxi- do.
1H-NMR= espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protón. 13C-NMR= espectroscopia de resonancia magnética nuclear de carbono.
M3G= 3-glucorónido de morfina.
M6G= 6-glocorónido de morfina.
Ejemplo 1.
Acetato de 3-morfinil n-octil-(β-D-αlucopiranosil) - uronamida.
A una solución de 0.50 g del acetato del ácido 3-morfinil-β-D-glucopiranosil urónico, 0.14 g de n-octi- lamina y 0.15 g de HOBt en 20 mi de DMF, se le añade una segunda solución de 0.35 g de TBTU en 10 mi de DMF. La reacción se mantiene durante toda la noche a temperatura ambiente y con agitación. Después de evaporar el disol¬ vente, el crudo de reacción se purifica mediante una columna cromatográfica de sílica gel empleando como di- solvente una mezcla de acetato de etilo/agua/metanol (9/4/5) . El compuesto esperado se aisla como un liofili- zado blanco a partir de una solución acuosa de ácido acético.
ESI-MS: 595.5 [M+Na]+, los datos de 1H y 13C NMR coinciden con los de la estructura esperada, [α]22 D = -124.5 (c=l, MeOH) .
Los productos de partida pueden ser obtenidos tal y como se indica a continuación.
alAcetato del ácido 3-morfinil-fβ-D-crlucopiranosil) - urónico.
A una solución de 4.00 g de morfina base libre y 0.50 g de hidróxido de litio monohidrato en 20 mi de metanol, se añaden 5.50 g de metil-(bromuro de tri-O-ace- til-α-D-glucopiranosil) - uronato. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añade una solución de 1.40 g de hidróxido de litio monohidrato en 20 mi de agua. Pasados otros 30 min, se lleva la reac- ción a pH:8 con ácido acético y la morfina que no ha reaccionado es eliminada por filtración. El filtrado se evapora y el crudo de reacción se precipita con una mez¬ cla de metanol/acetona. La fracción sólida se purifica en una columna cromatográfica de sílica gel empleando como disolvente una mezcla de acetato de etilo/agua/meta¬ nol (2/3/1) . Después de liofilizar una solución acuosa de ácido acético, que contiene las fracciones puras, el compuesto esperado se aisla en forma de polvo blanco. ESI-MS: 484.2 [M+Na]+ y 462.3 [M+H]+, [α]22 D = -110.5 (c=0.55, H20) , los datos de 1H y 13C NMR coinciden con los de la estructura esperada. b) Metil-(bromuro de tri-O-acetil-α-D-σlucopiranosil) -u- ronato.
Se prepara una solución de 10.00 g de metil-(tetra- -O-acetil-β-D-glucopiranosil) -uronato en 40 mi de ácido bromídrico al 30% en ácido acético y se mantiene durante una noche a 0°C. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en HCCl3. Se extrae la solución con bicarbona¬ to acuoso frío y agua. Después de secarlo, se evapora el disolvente y el residuo se cristaliza en etanol. El com¬ puesto esperado se obtiene como un sólido cristalino blanco. [α]22 D = 195.9 (c=l, HCC13) c) Metil ftetra-O-acetil-β-D-glucopiranosil) -uronato.
A una solución de 30 mg de hidróxido sódico en 100 mi de MeOH se le añaden 10.00 g de D-glucurono-6, 3-lacto- na. La mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente y el disolvente se evapora. Después de enfriar a 0°C se disuelve el residuo en una mezcla de 25 mi de piridina en 40 mi de anhídrido acético y se deja toda la noche bajo agitación. La evaporación del disolvente y la cristalización en cloroformo/éter de petróleo da lugar al compuesto deseado en forma de sólido blanco cristalino. M.P. 178-180°C, [α]22 D = 7.5 (c=l, HCC13) .
Ejemplo 2.
Acetato de 3-morfinil n-octil-(β-D-qalactopiranosil) - uronamida.
El análogo correspondiente con ácido galacturónico se prepara mediante un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1. Ejemplo 3.
Acetato de 6-morfinil n-octil-(β-D-glucopiranosil)- uronamida. A una solución de 1.72 g de 6-(3-O-acetil) -morfinil n-octil-(β-D-tri-O-acetil-glucopiranosil)-uronamida en 25 mi de MeOH absoluto, se le añaden 10 mi de metóxido sódi¬ co al 1% en metanol. Después de toda la noche a tempera¬ tura ambiente, la reacción se neutraliza con ácido acé- tico y se elimina el disolvente. El crudo de reacción se purifica mediante columna cromatográfica de gel de síli¬ ce, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/agua/me- tanol (9/4/5) . Liofilizando las fracciones puras a partir de una solución de ácido acético acuoso se obtiene el compuesto deseado como un sólido blanco.
ESI-MS: 595.5 [M+Na]+ y los datos de XH y 13C NMR están de acuerdo con los de la estructura propuesta.
Los productos de partida pueden ser obtenidos tal como se indica a continuación. a) 6-(3-Q-Acetil)-morfiniln-octil -(β-D-tri-O-acetil-ql- ucopiranosil)-uronamida.
En un sistema libre de humedad, se prepara una so¬ lución de 2.20 g de n-octil -(tetra-O-acetil-β-D- gluco- piranosil)-uronamida y 1.50 g de 3-O-acetil-morfina en 50 mi de diclorometano seco y tamiz molecular de 3 Á. A esta solución se añaden lentamente 3.3 mi de trifluoruro de boro eterato. Una vez completada la reacción, la mez¬ cla es sucesivamente filtrada, decantada sobre hielo y extraída con cloroformo. Después de secar con sulfato sódico anhidro, se evapora el disolvente bajo presión reducida y a continuación se purifica el residuo mediante una cromatografía en columna con gel de sílice eluída con una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo (9/1) . Finalmente, se obtiene un sólido blanco que corresponde al compuesto esperado.
ESI-MS: 763.8 [M+Na]+ y 741.6 [M+H]+, los datos de 1H y 13C NMR están de acuerdo con la estructura propuesta, b) n-Octil-Ctetra-O-acetil-β-D-qlucopiranosil)-uranomida. Se prepara una solución de 4.00 g de ácido tetra-O- -acetil-D-glucopiranosil-urónico, 1.40 g de n-octilamina y 1.50 g de HOBt en 30 mi de diclorometano. Se añade una segunda solución de 1.40 g de DIC en 10 mi de diclorome¬ tano y la mezcla se deja toda la noche bajo agitación a temperatura ambiente. La urea se filtra y se desecha y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo que se obtiene con aspecto de cera se cristaliza en acetato de etilo-éter de petróleo dando al compuesto esperado. M.P. 133-134°C, ESI-MS: 496.6 [M+Na]+, los datos de 1H están de acuerdo con la estructura propuesta. c) Acido tetra-O-acetil-D-glucopiranosil-urónico.
Se agita durante toda la noche a temperatura am¬ biente una solución de 47.00 g de D-glucurono-6,3-lactona y 25.00 g de hidrógeno carbonato sódico en 175 mi de agua. Se evapora el disolvente bajo presión reducida y se tritura el residuo con etanol. Después de seco, se di¬ suelven 63.00 g de este residuo sólido amarillo sobre una solución agitada de 65.00 g de ácido p-toluensulfónico nonohidratado en 230 mi de anhídrido acético. Se mantiene la temperatura de reacción a 0°C durante 1 hora. Después de este tiempo se diluye la mezcla con 2 volúmenes de éter etílico y se lava con una solución de 7.00 g de acetato de sodio en 200 mi de agua. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se elimina el disolvente. A continuación se cristaliza el residuo amarillo con acetona/agua dando lugar al compues¬ to deseado.
M.P. ll.-112°C, ESI-MS: 385.0 [M+Na]+, los datos de 1H corresponden a los de la estructura del compuesto de¬ seado. d) 3-Q-acetil-morfina.
Se añade a 800 mi de solución de hidrógeno carbona¬ to sódico al 10%, 8.00 g de morfina base libre. Se lleva a cabo la adición de 40 mi de anhídrido acético mediante agitación vigorosa y añadiendo ocasionalmente éter etí- lico para prevenir la formación de espuma. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, se añade hielo y se ex¬ trae la mezcla con cloroformo. Las fases orgánicas son secadas con sulfato sódico anhidro y filtradas. La evapo¬ ración del disolvente al vacío da lugar al compuesto de- seado en forma de espuma sólida ligeramente amarilla.
El compuesto de este ejemplo puede ser también ob¬ tenido mediante un segundo camino de reacción a través de los siguientes intermedios. a.l) 6-(3-Q-Acetil)-morfinil n-octil-(β-D-tri-O-acetil- qlucopiranosil)-uronamida.
Bajo atmósfera de argón y a -40°C se añade lenta¬ mente a una solución de 1.10 g de 3-O-acetil-morfina y 0.85 g de triflato de plata en 20 mi de diclorometano seco en presencia de tamiz molecular de 3 Á, una segunda solución de 1.60 g de n-octil-(bromuro de tri-O-ace- til-α-D-glucopiranosil)-uronamida en 10 mi de dicloro¬ metano seco. Se mantiene la reacción a -40°C bajo agita¬ ción durante 3 horas y entonces se añaden 0.5 mi de trie- tilamina. Cuando la reacción alcanza la temperatura am- biente, se eliminan mediante filtración las sales de plata y el filtrado se evapora al vacío. Se purifica el residuo en gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroforma/MeOH (9.5/0.5) para obtener el compuesto esperado. ESI-MS: 763.4 [M+Na]+ y 741.7 [M+H]+, los datos de αH y 13C NMR coinciden con la estructura propuesta, b.1) n-Octil-(bromuro de tri-O-acetil-α-D-glucopirano- si1 )-uranomida.
Se prepara una solución de 2.30 g de n-octil-(te- tra-O-acetil-β-D-glucopiranosil)-uronamida en 10 mi de ácido bromhídrico al 30% en ácido acético y se mantiene durante toda la noche a 0°C. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en HCC13. Se extrae la solución con bicarbonato acuoso frío y agua. Después de secar el disolvente, se evapora y el residuo se purifica mediante una columna de gel de sílice eluída con acetato de etilo- /éter de petróleo (5/5) . El sólido amorfo preparado de esta forma se comprueba que corresponde a la estructura del compuesto esperado mediante espectroscopia 1H NMR. Un tercer camino de reacción que también conduce al compuesto de este ejemplo puede ser llevado a cabo a través de los siguientes intermedios. a.2) 6-f3-O-Acetil) -morfinil n-octil-(β-D-tri-O-acetil qlucopiranosil) -uronamida. A una solución de 0.15 g de ácido 6-(3-O-acetil)- morfinil(tri-O-acetil-β-D-glucopiranosil)-urónico y 0.03 g de n-octil amina en 10 mi de DMF se le añade una solu¬ ción de 0.10 g de BOP en 5 mi de DMF. La reacción se agita a temperatura ambiente durante l hora. Después de este tiempo, se diluye la mezcla con HCC13 y se extrae con agua. La fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se elimina el disolvente. A conti¬ nuación se purifica el residuo en una columna de gel de sílice usando como disolvente una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo (9/1) , obteniéndose el compuesto deseado en forma de un sólido blanco.
ESI-MS: 763.7 [M+Na]+ y 741.5 [M+H]+, los datos de % y 13C NMR concuerdan con la estructura propuesta. b.2) Acido 6-(3-Q-acetil)-morfinil (tri-O-acetil-β-D- glucopiranosil)-urónico.
Bajo atmósfera de argón, a una solución de 0.20 g de 3-O-acetil morfina, 0.22 g de ácido tetra-O-ace- til-D-glucopiranosil urónico en 5 mi de C12CH2 en presen¬ cia de tamiz molecular de 3 Á, se le añaden 250 microli- tros del complejo BF3.Et20. La temperatura de reacción se mantiene a 0°C durante la adición y a continuación se deja aumentar hasta temperatura ambiente. Después de 24 horas se añade hielo a la reacción para detenerla y se extrae con HCC13. La fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se elimina el disolvente al vacío. La cromatografía en gel de sílice, usando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol/ácido acético (4/6/1) , da el compuesto puro esperado en forma de sólido blanco. ESI-MS: 652.5 [M+Na]+ y 630.6 [M+H]+, los datos de O 97/21416 PO7ES96/00214
- 45 - % y 13C NMR concuerdan con los de la estructura propues¬ ta.
Un proceso alternativo puede ser el siguiente. A una solución de 0.68 g de 3-O-acetil morfina y 0.53 g de triflato de plata en 10 mi de diclorometano seco en presencia de tamiz molecular de 3 Á y bajo atmós¬ fera de argón, se le añade lentamente una solución de ácido (bromuro de tri-O-acetil-β-D-glucopiranosil) uróni¬ co. La reacción se mantiene durante 4 horas a -40°C y bajo agitación y a continuación se añaden 0.3 mi de trie- tilamina. Después de llevar la reacción a temperatura ambiente y de filtrar el bromuro de plata, se evapora el filtrado. El residuo resultante se purifica mediante una cromatografía en columna tal como se ha descrito ante- riormente, resultando el compuesto esperado.
ESI-MS: 652.7 [M+Na]+ y 630.4 [M+H]+, los datos de XH y 13C NMR concuerdan con la estructura propuesta.
c.2) Acido (bromuro de tri-O-acetil-a-D-glucopiranosil) urónico. Se prepara una solución de 2 g de ácido tetra-O-a- cetil-D-glucopiranosil urónico en 10 mi de ácido bromhí- drico al 30% en ácido acético y se mantiene a 0°C durante toda la noche. Se evapora el disolvente y se cristaliza el residuo en éter etílico/hexano. Se identifica el sóli- do blanco como el compuesto esperado.
Los datos de ^-H y 13C RMN corresponden a los de la estructura propuesta.
Para la preparación del compuesto de este ejemplo puede también seguirse un cuarto camino de reacción. Esta ruta se indica mediante los intermedios des¬ critos a continuación. a.3) Acetato de 6-morfinil n-octil-(B-D-glucopirano- sil)-uronamida. Se añade a una solución de 0.50 g del acetato del ácido 6-morfinil-β-D-glucopiranosil urónico, 0.14 g de n-octilamina y 0.15 g de HOBt en 20 mi de DMF, una segun¬ da solución de 0.35 g de TBTU en 10 mi de DMF. La reac¬ ción se mantiene durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente, el crudo de reacción se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando como disolvente una mezcla de acetato de etilo/agua/metanol (9/4/5) . El compuesto deseado es aislado como liofílizado blanco de una solu- ción acuosa de ácido acético.
ESI-MS: 595.6 [M+Na]+, los datos de XH y 13C RMN se corresponden con la estructura esperada. b.3) Acetato del ácido 6-morfinil β-D-qlucopiranosil urónico. A una suspensión de 1 g de 6-(3-acetil) -morfinil metil-(tri-O-acetil-B-D-glucopiranosil)-uronato en 20 mi de metanol absoluto, se le añaden 8 mi de metóxido sódico al 1% en metanol. Después de toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla es concentrada hasta sequedad y el residuo se disuelve en 10 mi de hidróxido de bario 0.40N y se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo el pH se ajusta a 8.0 con ácido oxálico 2N y las sales de bario son eliminadas mediante filtración. El filtrado es evaporado hasta sequedad y el residuo se purifica mediante una columna de gel de síli- ce eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/agua/me- tanol (2/3/1) . Después de liofilizar de una solución de ácido acético, se aisla el compuesto esperado como un sólido blanco. ESI-MS: 484.3 [M+Na]+ y 462.2 [M+H]+, [α]22 D =-26- 3.0 (c=0.50, H20) , los datos de 1H y 13C RMN concuerdan con los esperados para esta estructura. c .3 ) 6- (3-Acetil) -morfinil metil- (tri-O-ace- til-β-D-glucopiranosil ) -uronato. En un sistema protegido de la humedad, se prepara una suspensión de 0.80 g de 3-O-acetil-morfina en 80 mi de benceno seco y 2 g de AgC03 seco. Se añaden a esta mezcla 1.5 g de metil-(bromuro de tri-O-acetil-α-D-glu- copiranosil)-uronato en diversas porciones durante un período de 9 hr manteniendo la suspensión agitada y a reflujo. Pasado este tiempo, el benceno se destila de forma gradual y el filtrado se concentra y se extrae con hielo-HCl frío al 0.5%. La fase acuosa se ajusta a pH:8 con hidrógeno carbonato sódico y se extrae con HCC13. Los extractos de cloroformo se secan y evaporan hasta seque¬ dad obteniendo un residuo que se purifica mediante una columna de gel de sílice eluída con una mezcla de HCC13/ MeOH. El sólido blanco resultante es identificado como el correspondiente al compuesto deseado. ESI-MS: 666.6 [M+Na]+ y 644.5 [M+H]+ y los datos de ^•H y 13C RMN están de acuerdo con la estructura propues¬ ta.
Ejemplo 4. Acetato de 6-morfinil n-octil-(β-D-galactopiranosil) uronamida. Este análogo se ha sintetizado a partir del corres¬ pondiente intermedio del ácido galacturónico mediante procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 3.
Ejemplo 5.
Acetato de 3-morfinil fβ-D-qlucopiranosil) -uronamida.
A una solución de 1.50 g de clorhidrato de morfina y 0.32 g de hidróxido de litio monohidratado en 10 mi de metanol, se le añaden 2.10 g de bromuro de tri-0-ace- til-α-D-glucopirano sil uronamida. Se agita la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente y seguidamente se adiciona una solución de 0.27 g de hidróxido de litio monohidratado en 10 mi de agua. Después de otros 30 min, se lleva el pH de la reacción hasta 8.0 con ácido acético y la morfina que no ha reaccionado se elimina mediante filtración. Se evapora el filtrado y el residuo se puri¬ fica en una columna de gel de sílice utilizando como disolvente una mezcla de acetato de etilo/agua/metanol (2:3:1). Después de liofilizar las fracciones puras de una solución acuosa de ácido acético, el compuesto se aisla como un polvo blanco.
ESI-MS: 483.4 [M+Na]+ y 461.4 [M+H]+ y los datos de 1H y 13C RMN concuerdan con la estructura del compuesto.
Los productos de partida se pueden sintetizar de la siguiente manera: a) Bromuro de tri-O-acetil-α-D-glucopiranosil uronamida.
Se prepara una solución de 3.00 g de tetra-O-ace- til-β-D-glucopiranosil uronamida en 15 mi de ácido brom- hídrico al 30% en ácido acético y se mantiene durante 2 días a temperatura ambiente hasta disolución completa. Se evapora el disolvente y el residuo se disuelve en HCC13.
Se extrae la solución con bicarbonato acuoso frío al 5%. Después de secar la solución, el disolvente se evapora y el residuo se cristaliza con acetato de etilo/metanol, obteniéndose el compuesto deseado como un sólido blanco.
M.P. 165-168°C (desc) , [α]22 D = 219.4 (c=l,
HCC13) . 1H RMN concuerda con la fórmula estructural. b) Tetra-Q-acetil-β-D-glucopiranosil uronamida.
Se prepara una mezcla de 20 mi de anhídrido acético y 15 mi de piridina. Después de enfriar hasta 0°C, se añaden bajo agitación 5.00 g de glucuronamida. Se mantie¬ ne la solución durante 48 hr a temperatura ambiente y bajo agitación hasta disolución completa. Se evapora el disolvente y el residuo se cristaliza con acetato de etilo/metanol, obteniéndose un sólido blanco.
M.P. 153-155°C, [α]22 D = 112.5 (c=l, HCC13) .
Ejemplo 6.
Acetato de 3-morfinil (β-D-galactopiranosil') uronamida.
El correspondiente análogo con galactopiranosil uronamida se obtiene de forma similar al descrito en el ejemplo 5, usando como intermedio la amida del ácido galacturónico.
Ejemplo 7.
Acetato del ácido 3-morfinil (β-D-galactopiranosil) uró¬ nico. El análogo con ácido galacturónico del compuesto natural M3G, se prepara siguiendo un camino de reacción similar al descrito para el compuesto del ejemplo 5, partiendo del correspondiente intermedio del ácido ga¬ lacturónico.
Ejemplo 8.
Acetato de 3-morfinil β-D-glucopiranósido.
Se prepara una suspensión de 2.00 g de clorhidrato de morfina en 10 mi de metanol y se añaden 0.50 g de hidróxido de litio monohidratado. Después de observarse la disolución completa del producto, se obtiene un nuevo precipitado blanco y se añaden 2.55 g de bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-glucopiranósido. Se mantiene la suspensión a temperatura ambiente y con agitación. Después de 30 min se añade una solución de 0.60 g de hidróxido de litio monohidratado en 10 mi de agua. Se deja que la reacción continúe durante 30 min más y enton¬ ces se lleva a pH:8 con ácido acético. Se elimina me¬ diante filtración el precipitado correspondiente a la morfina que no ha reaccionado y se evapora el filtrado. El crudo se purifica una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando como disolvente una mezcla de aceta¬ to de etilo/agua/metanol (2:3:1). Se evaporan las frac¬ ciones puras, se redisuelve en agua, se filtra y se lio- filiza de una solución acuosa de ácido acético obte¬ niendo el compuesto esperado en forma de polvo blanco.
ESI-MS: 448.4 [M+H]+ y 470.5 [M+Na]+ y los datos de 1H y 13C RMN concuerdan con la estructura propuesta.
Ejemplo 9. Acetato de 3-morfinil B-D-galactopiranósido.
El correspondiente derivado de la galactosa se sin¬ tetiza de forma similar al ejemplo 8 y utilizando bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-α-D-galactopiranosido comercial como material de partida.
Ejemplo 10.
Acetato de 6-morfinil-6'-O-D-galactopiranosil éter.
Se trata una solución de 0.25 g de 6-(3-ace- til)-morfinil-61-O-(1:2,3:4-di-O-isopropiliden)-D-galac- topiranosil éter en 10 mi de metanol, con metóxido sódico (0.2 M) durante 20 h y a temperatura ambiente. Seguida¬ mente tiene lugar una neutralización con ácido acético. La evaporación del disolvente conduce a un residuo que se redisuelve en 15 mi de una mezcla de metanol/agua. Se añade Amberlite IR-120(H+) y se deja la reacción durante 90 min a temperatura ambiente. Después de filtrar la solución, se evapora el disolvente y el residuo se di¬ suelve en ácido acético acuoso y se liofiliza. El sólido blanco se caracteriza como el correspondiente al com¬ puesto deseado.
ESI-MS: 448.3 [M+H]+ y 470.4 [M+Na]+ y los datos de 1H y 13C RMN concuerdan con los rasgos estructurales del compuesto esperado. Los productos intermedios pueden ser sintetizados como se indica a continuación: a) 6-(3-Acetil)-morfini1-6'-0-f1:2.3:4 di-O-isopropili- den)-D-galactopiranosil éter.
A una solución agitada de 103 microlitros de anhí- drido tríflico en 10 mi de cloruro de metileno seco, se añade lentamente una segunda disolución de 0.20 g de 3-acetil morfina y 50 microlitros de piridina en 2 mi de cloruro de metileno. Durante la adición la temperatura de reacción se mantiene a 0°C mediante un baño de hielo y después se deja aumentar hasta temperatura ambiente. Después de 30 min se añaden 0.50 g de carbonato calcico y una tercera solución de 0.16 g de 1:2,3:4 di-O-isopro- piliden-D-galactopiranosa en 3 mi de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se deja agitando toda la noche. Después de filtrar y evaporar el disolvente, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora. El residuo aceitoso se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando como disolvente un sistema de cloroformo/meta- nol (9:1). Se aisla un sólido amorfo y puro de color blanco.
ESI-MS: 570.6 [M+Hj+ y 592.3 [M+Na]+ y los datos de 1H y 13C RMN concuerdan con la estructura propuesta.
Ejemplo 11.
Acetato de 6-morfinil-3 '-O-glucopiranosil éter.
El correspondiente derivado de la glucosa se prepa¬ ra de forma similar a la descrita en el ejemplo 10, usan¬ do como intermedio el correspondiente compuesto comercial 1:2,5: 6-di-O-isopropiliden-α-D-glucofuranosa.
Ejemplo 12.
Acetato de 6-morfinil-3 '-O-alofuranosil éter.
Este análogo se prepara de manera similar a la des- crita en el ejemplo 10 a partir del acetónido comercial derivado de la alosa, 1:2,5:6-di-O-isopropiliden-α-D-alo- furanosa.
Ejemplo 13.
Acetato de 6-morfinil-6'-O-glucopiranosil éter.
Este derivado se prepara mediante un proceso análo¬ go al descrito en el ejemplo 10 usando el correspondien¬ te compuesto comercial 1:2,3:4 tetra-O-acetil-β-D-gluco- piranosa suprimiendo el tratamiento con Amberlite IR-120.
Ejemplo 14
Acetato de 6-morfinil-2'-O-manopiranosil éter.
El análogo manosilado también se prepara siguiendo la ruta sintética descrita anteriormente (Ejemplo 10) a partir de 1:3,4:6 tetra-O-acetil-β-D-manopiranosa, supri¬ miendo el paso de la hidrólisis del acetónido mediante Amberlite IR-120.
Ejemplo 15. Acetato de 6-morfinil-fi-D-glucopiranósido.
A una solución de 0.40 g de tetraacetato de 6-(3-a- cetil) -morfinil-β-D-glucopiranósido en 12 mi de metanol seco, se le añaden 0.25 mi de metóxido sódico al 30% en metanol. Después de 30 min a temperatura ambiente y bajo agitación, la solución se neutraliza con ácido acético. El disolvente se elimina y el residuo se purifica me¬ diante cromatografía en columna de gel de sílice utili¬ zando como disolvente acetato de etilo/agua/metanol (2:3:1). Después de unir las fracciones puras y evaporar el disolvente, se liofiliza de una solución acuosa de ácido acético y se aisla el compuesto esperado en forma de sólido blanco puro.
ESI-MS: 448.3 [M+H]+ y 470.2 [M+Na]+ y los datos de los espectros de 1H y 13C RMN concuerdan con la estruc¬ tura propuesta.
Los productos intermedios pueden ser preparados de la siguiente manera: a) Tetraacetato de 6-f3-acetil) -morfinil-β-D-glucopira- nósido.
Bajo atmósfera de argón se prepara una suspensión de 0.32 g de 3-O-acetil morfina y 0.25 g de triflato de plata en 10 mi de diclorometano seco en presencia de tamiz molecular de 3 Á y se mantiene bajo agitación a -20°C. La reacción se efectúa adicionando lentamente 0.40 g de bromuro de tetraacetil-α-D-glucopiranósido en 5 mi de diclorometano seco. Se deja que la reacción proceda durante 3 hr en frío y se añaden 0.15 mi de trietilamina y se retira la refrigeración para que la mezcla alcance la temperatura ambiente. Se eliminan las sales de plata mediante filtración y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo es finalmente purificado en una columna de gel de sílice y se eluye con una mezcla de cloroformo/metanol (9:1) obteniéndose el compuesto de- seado.
ESI-MS: 658.5 [M+H]+ y 680.6 [M+Na]+ y los datos es¬ pectrales de *H y 13C RMN concuerdan con los de la es¬ tructura propuesta.
Ejemplo 16. Acetato de 6-morfinil-β-D-galactσpiranósido.
El correspondiente derivado de la galactosa se ob¬ tiene mediante una vía similar a la descrita en el ejem¬ plo 15, utilizando como intermedio acetobromo galactosa.
Ejemplo 17.
Acetato de 6-morfinil (β-D-glucopiranosil) uronamida.
La amida derivada del ácido glucurónico se prepara siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 15, usando el correspondiente acetobromo deriva¬ do.
Ejemplo 18.
Acetato de 6-morfinil fβ-D-galactopiranosill uronamida. Se obtiene este análogo mediante un proceso similar al descrito en el ejemplo 15, utilizando la correspon¬ diente amida del ácido galacturónico.
Ejemplo 19. Acetato del ácido 6-morfinil (β-D-galactopiranosil) uró¬ nico.
El correspondiente análogo del ácido galacturónico del compuesto natural M6G se prepara de forma similar a la del ejemplo 15, partiendo de un intermedio adecuado del ácido galacturónico.
Ejemplo 20.
Acetato de 3-naloxonil-β-D-glucopiranósido.
A una solución de 0.50 g de clorhidrato de naloxona y 0.10 g de hidróxido de litio en 5 mi de metanol se le añaden 0.56 g de bromuro de tetraacetil-α-D-glucopiranó- sido. Después de agitar la mezcla durante 30 min a tempe¬ ratura ambiente, se añade una solución de 0.20 g de hidróxido de litio en 5 mi de agua. Se deja que la reac- ción continúe durante otros 30 min y luego se lleva a pH:8 con ácido acético. Se filtra para eliminar la nalo- xona que no ha reaccionado y el filtrado se acidifica y se evapora. Finalmente se cristaliza el residuo con eta- nol del 95% dando lugar al producto deseado. ESI-MS: 490.4 [M+H]+ y 512.3 [M+Na]+ y los datos es¬ pectrales de 1H y 13C RMN coinciden con los de la estruc¬ tura propuesta.
Ejemplo 21. Acetato de 3-noloxonil-β-D-galactopiranosil uronamida. Este análogo se prepara mediante un proceso análogo utilizando como material de partida bromuro de tetraace- til-α-D-galactopiranosido.
Ejemplo 22.
Acetato de 3-naloxonil-β-D-glucopiranosil uronamida.
La correspondiente amida análoga del ácido glucuró- nico se sintetiza por un proceso similar al descrito en el ejemplo 20.
Ejemplo 23.
Acetato de 3-nalonoxil-β-D-galactopiranosil uronamida.
La amida derivada del ácido galacturónico se sinte¬ tiza de forma similar a la descrita en el ejemplo 20. Ejemplo 24.
Acetato del ácido 3-naloxonil-β-D-galactopiranosil uróni¬ co. Este análogo se prepara mediante un procedimiento similar al empleado en el ejemplo 20, utilizando el co¬ rrespondiente intermedio del ácido galacturónico.
Ejemplo 25. Acetato de 6-morfinil-β-D-glucopiranosil-tiouretano.
Una solución de 0.70 g de 6-(3-0-acetil)-morfinil 2,3,4,6 tetra-O-acetil-B-D-glucopirano sil tiouretano en 10 mi de metanol absoluto se trata con una cantidad cata¬ lítica de metóxido sódico ÍN en metanol. Después de unos 30 min de reacción, la mezcla se neutraliza con ácido acético. Se evapora el disolvente y el crudo de reacción se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice usando como mezcla de disolventes acetato de etilo/agua/metanol (2:3:1). Las fracciones puras se eva- poran conjuntamente y el residuo se liofiliza con ácido acético acuoso para obtener el compuesto deseado como un polvo liofilizado blanco.
ESI-MS: 507.6 [M+H]+ y 529.4 [M+Na]+ y los datos es¬ pectrales de 1H y 13C RMN coinciden con la estructura del compuesto.
Los productos intermedios pueden ser preparados de la siguiente manera: a) 6-f3-O-acetil)-morfinil 2.3.4,6 tetra-O-ace- til-β-D-glucopiranosil tiouretano. A una solución preparada disolviendo 0.42 g de 3-0- acetil morfina en 30 mi de acetonitrilo/agua (3:1), se añaden 0.5 g de 2,3,4,6 tetra-O-acetil-B-D-glucopirano- sil-isotiocianato. La reacción se agita durante 1 hr a temperatura ambiente. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se purifica en gel de sílice eluyendo con una mezcla de cloroformo/metanol (8:2) que da el corres¬ pondiente compuesto deseado.
ESI-MS: 717.5 [M+H]+ y 739.4 [M+Na]+ y los datos es¬ pectrales de XH y 13C RMN concuerdan con la estructura propuesta.
Ejemplo 26.
Acetato de 6-codeinil-β-D-glucopiranósido.
A una solución, a temperatura ambiente y bajo at- mósfera de argón, de 1.15 g de 6-codeinil-2,3,4,6-O-te- traacetil-β-D-glucopironósido, en 40 mi de MeOH seco, se añaden 0.27 g de metóxido de sodio en porciones y mante¬ niendo el pH entre 7 y 8. Después de una hora del inicio de la reacción el disolvente se elimina evaporando al vacío. El residuo se purifica en una columna de gel de sílice eluída como una mezcla de acetato de etilo/agua/- metanol (3:2:1). Después de este proceso, la liofiliza- ción de las fracciones puras de una solución acuosa de ácido acético conduce al compuesto deseado en forma de sólido blanco.
ESI-MS: 462.4 [M+H]+ y 484.3 [M+Na]+ y los datos es¬ pectrales de 1H y 13C RMN coinciden con la estructura del compuesto.
Los productos de partida pueden ser sintetizados tal y como se indica a continuación: a) 6-codeinil-2 ,3,4,6-0-tetraacetil-β-D-glucopiranósido.
Bajo atmósfera de argón, a una solución de 2.99 g de codeína y 3.12 g de pentaacetato de β-D-glucosa en 60 mi de acetonitrilo seco, se le añade lentamente una se- gunda solución de 6 mi del complejo de trifluoruro de boro eterato. La mezcla se agita durante 30 min a 0oC y luego se mantiene a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de adicionar 100 mi de cloro formo, se evapora el disolvente y el crudo de reacción se disuelve con 100 mi de agua y se extrae con éter etílico y cloro¬ formo. La fase de cloroformo se lava con una solución saturada de NaCl y se evapora el disolvente a sequedad. Después de redisolver el residuo, la solución acuosa se ajusta a pH=7 y se vuelve a extraer con cloroformo. La fase orgánica se evapora a sequedad obteniéndose el compuesto deseado.
ESI-MS: 630.6 [M+H]+ y 652.4 [M+Na]+ y los datos es¬ pectrales de *H y 13C RMN coinciden con las característi¬ cas estructurales del compuesto.
Ejemplo 27.
Acetato de 6-codeinil β-D-galactopiranósido.
El derivado galactosilado de codeína se prepara siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 26, partiendo del pentaacetato de la β-D-galacto- sa.
Ejemplo 28.
Acetato del ácido 6-codeinil-fβ-D-glucopiranosil) uróni- co. Se añaden 3.7 mi de hipoclorito sódico al 10% a una solución agitada que se ha preparado disolviendo 1 g del 6-codeinil-β-D-glucopiranósido descrito en el ejemplo 26, 87 mg de bromuro sódico y 2.2 mg de TEMPO en 55 mi de agua. La temperatura de reacción se mantiene a 0°C y el pH se ajusta a 10.8 mediante la adición de una solución diluida de hidróxido sódico. Después de 1 hr se detiene la reacción añadiendo etanol y se neutraliza con HC1 diluido. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se purifica en una columna de gel de sílice que utiliza como eluyente una mezcla de acetato de eti- lo/agua/metanol (2:3:1) . La liofilización de una solución acuosa de ácido acético da el compuesto deseado en forma de polvo blanco liofilizado. ESI-MS: 476.3 [M+H]+ y 498.5 [M+Na]+ y los datos es¬ pectrales de *H y 13C RMN concuerdan con la estructura del compuesto.
Ejemplo 29. Acetato del ácido 6-codeinil (β-D-galactopiranosil) uró¬ nico.
Para sintetizar el análogo del ácido galacturónico de la codeína se procede mediante una reacción similar a la descrita para el ejemplo 28, partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 27.
Ejemplo 30.
Acetato de 6-codeinil n-octil (β-D-qlucopiranosil) urona¬ mida. A una solución de 0.30 g de acetato del ácido 6-co- deinil (β-D-glucopiranosil) urónico, preparada tal y como se describe en el ejemplo 28, 80 mg de n-octilamina y 0.10 g de HOBt en 15 mi de DMF, se le añade una segunda solución de 0.24 g de HBTU en 10 mi de DMF. La reacción se mantiene durante toda la noche a temperatura ambiente y con agitación. Después de evaporar el disolvente, se purifica el crudo de reacción mediante cromatografía de columna de gel de sílice usando como disolvente una mez¬ cla de acetato de etilo/agua/metanol (9/4/5) . El compues- to deseado se aisla como un liofilizado blanco de una solución acuosa de ácido acético.
ESI-MS: 609.7 [M+Na]+ y 587.5 [M+H]+, los datos de 1H y 13C RMN coinciden con los de la estructura espera¬ da. Ejemplo 31.
Acetato de 6-codeinil n-octil (β-D-galactopiranosill uronamida.
Partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 29 y siguiendo una descripción análoga a la del ejemplo 30, se prepara el derivado del ácido galacturónico.
Ejemplo 32.
Acetato de 4-loperamidil-β-D-glucopiranósido.
Se añaden 0.25 mi de metóxido de sodio al 30% en metanol a una solución de 0.45 g de 4-loperamidil 2,3,4,6 tetra-O-acetil-β-D-glucopiranósido en 12 mi de metanol seco. Se neutraliza la solución con ácido acético después de mantener la reacción durante 30 min a temperatura ambiente y con agitación. Se elimina el disolvente bajo presión reducida y el crudo se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice y usando como disolvente acetato de etilo/agua/metanol (2:3:1). Después de recoger las fracciones puras y liofilizarlas de una solución acuosa de ácido acético, se aisla el compuesto deseado.
ESI-MS: 640.0 [M+H]+ y 662.4 [M+Na]+ y los datos de los espectros de % y 13C RMN corresponden con la estruc¬ tura propuesta.
Los productos intermedios pueden ser preparados tal y como se indica a continuación: a)4-loperamidil 2,3.4.6 tetra O-acetil-β-D- glucopiranó- sido.
Se prepara bajo atmósfera de argón una solución de 0.50 g de loperamida y 0.27 g de triflato de plata en 10 mi de diclorometano seco en presencia de tamiz molecular de 3 Á, y se mantiene bajo agitación a -20°C. La reacción se inicia mediante la adición lenta de 0.43 g de bromuro de tetraacetil-α-D-glucopiranósido en 5 mi de diclorome¬ tano seco. La solución se deja evolucionar durante 3 hr, pasadas las cuales se añaden 0.10 mi de trietilamina, y se deja que la mezcla llegue a temperatura ambiente. Las sales de plata son eliminadas mediante filtración y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica finalmente en una columna de gel de sílice eluí- da con una mezcla de cloroformo/metanol (9:1), obtenién¬ dose el compuesto deseado.
ESI-MS: 808.3 [M+H]+ y 830.1 [M+Na]+ y los datos es¬ pectrales de XH y 13C RMN corresponden a las caracterís¬ ticas estructurales de este compuesto. Ejemplo 33.
Acetato de 4-loperamidil-β-D-galactopiranósido.
Este compuesto se prepara de forma análoga usando como material de partida el galacto bromo derivado.
Ejemplo 34
Acetato del ácido 4-loperamidil-β-D-galactopiranosil urónico.
El análogo del ácido galacturónico se sintetiza siguiendo un proceso similar al descrito en el ejemplo 32.
Ejemplo 35
Acetato de 4-loperamidil-β-D-glucopiranosil uronamida. El correspondiente derivado de la glucuronamida también se prepara mediante un camino de reacción similar al descrito anteriormente.
Ejemplo 36. Acetato de 4-loperamidil-β-D-galactopiranosil uronamida.
Tomando como referencia la ruta sintética del ejem¬ plo 32 se sintetiza este derivado a partir del intermedio bromado apropiado.
Ejemplo 37.
Acetato de metadil-β-D-qlucopiranósido.
A una solución de 1.00 g de metadil 2,3,4,6 tetra O-acetil-β-D-glucopiranósido en 20 mi de metanol seco, se le añaden 0.5 mi de metóxido sódico al 30% en metanol. Después de 30 minutos a temperatura ambiente y con agi- tación, se neutraliza la solución con ácido acético. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando como disolvente acetato de etilo/a- gua/metanol (2:3:1). Las fracciones puras se recogen y después de liofilizarlas de una solución acuosa de ácido acético rinden el compuesto deseado.
ESI-MS: 473.6 [M+H]+ y 495.8 [M+Na]+ y los datos es¬ pectrales de 1H y 13C RMN coinciden con la estructura propuesta.
Los compuestos intermedios pueden ser preparados como se indica a continuación: a) Metadil 2,3,4,6 tetra O-acetil-β-D-glucopiranósido.
Se disuelve bajo atmósfera de Argón una solución de 0.80 g de metadol y 0.66 g de triflato de plata en 15 mi de diclorometano seco en presencia de tamiz molecular de 3 Á. La mezcla se prepara y se mantiene bajo agitación a -20°C. El inicio de la reacción se efectúa añadiendo lentamente una solución de 1.00 g de bromuro de tetraace- til-α-D-glucopiranósido en 10 mi de diclorometano seco.
Se deja proseguir la reacción durante 3 hr y se añaden 0.26 mi de trietilamina y se lleva a temperatura ambien¬ te. Las sales de plata son eliminadas mediante filtración y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Final- mente se purifica el residuo en una columna de gel de sílice eluída con una mezcla de cloroformo/metanol (8:2) , obteniéndose el compuesto deseado.
ESI-MS: 641.7 [M+H]+ y 663.8 [M+Na]+ y los datos es¬ pectrales coinciden con las características estructurales del compuesto. b) Metadol.
Se añaden 0.40 g de borohidruro sódico a una solu¬ ción de 1 g de clorhidrato de metadona en 20 mi de eta- nol. La reacción se mantiene a temperatura ambiente du¬ rante 2 hr. Se evapora el disolvente y el residuo se disuelve en acetato de etilo. Después de lavar la fase orgánica con una solución acuosa de bicarbonato al 10% y de secarla con sulfato de sodio anhidro, se aisla el compuesto deseado. ESI-MS 333.4 [M+Na]+.
Ejemplo 38.
Acetato de metadil-β-D-galactopiranósido.
Este compuesto se prepara de forma análoga usando el bromo derivado correspondiente como producto de par- tida.
Ejemplo 39.
Acetato del ácido metadil-β-D-galactopiranosil urónico. El análogo del ácido galacturónico se prepara si- guiendo un proceso similar al descrito en el ejemplo 37.
Ejemplo 40.
Acetato de metadil-β-D-glucopiranosil uronamida.
El correspondiente derivado de la glucuronamida también se sintetiza siguiendo la secuencia de reacción anteriormente descrita.
Ejemplo 41.
Acetato de metadil-β-D-galactopiranosil uronamida.
Este derivado también se prepara mediante una ruta sintética similar a la del ejemplo 37, usando como in¬ termedio el bromo derivado apropiado.
Ejemplo 42. Acetato de 6-pentazocil-β-D-glucopiranósido.
Se añaden 1.45 g de bromuro de tetraacetil-α-D-glu- copiranósido a una solución de 1.00 g de pentazocina y 0.12 g de hidróxido de litio en 10 mi de metanol. Después de agitar la mezcla durante 30 min a temperatura ambien- te, se añade una solución de 0.40 g de hidróxido de litio en 10 mi de agua. Se deja proseguir la reacción durante otros 30 min y, a continuación, se lleva a pH:8 con ácido acético. La pentazocina que no ha reaccionado se elimina filtrando y el filtrado se purifica mediante una cromᬠtografía en columna de gel de sílice utilizando como disolvente un sistema de acetato de etilo/agua/metanol (1:1:1); se obtiene el compuesto deseado, que se liofi- liza de una solución acuosa de ácido acético.
ESI-MS: 448.4 [M+H]+ y 470.3 [M+Na]+ y los datos es- pectrales de 1H y 13C RMN concuerdan con la estructura propuesta.
Ejemplo 43.
Acetato de 6-pentazocil-β-D-galactopiranósido. Siguiendo un proceso análogo al descrito para el ejemplo 42, se prepara este compuesto a partir del co¬ rrespondientebromurodetetraacetil-α-D-galactopiranosi- do.
Ejemplo 44. Acetato del ácido 6-pentazocil-β-D-galactopiranosil uró¬ nico.
Este análogo se prepara siguiendo una ruta similar a la descrita en el ejemplo 42, partiendo del intermedio metil (bromurodetri-O-acetil-α-D-galactopiranosil)-uro- nato.
Ejemplo 45.
Acetato de 6-pentazocil-β-D-glucopiranosil uronamida. El correspondiente análogo de la glucuronamida se prepara mediante una proceso similar, usando como inter¬ medio el acetobromo derivado correspondiente.
Ejemplo 46. Acetato de 6-pentazocil-β-D-galactopiranosil uronamida. El derivado de la galacturonamida se sintetiza si¬ guiendo una ruta análoga a la descrita en el ejemplo 42.
Ejemplo 47. Acetato de 6-ciclazocil-β-D-glucopiranósido.
Se añaden 0.75 g de bromuro de tetraacetil-α-D-glu- copiranósido a una solución de 0.50 g de ciclazocina y 0.06 g de hidróxido de litio en 5 mi de metanol. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se añade una solución de 0.20 g de hidróxido de litio en 5 mi de agua. Se deja continuar la reacción durante otros 30 min y se lleva a pH:8 con ácido acético. La ciclazocina que no ha reaccionado se elimina mediante filtración y el filtrado se purifica mediante una cromatografía en co- lumna de gel de sílice, utilizando como disolvente un sistema de acetato de etilo/agua/metanol (1:1:1) . Se obtiene el compuesto deseado, que finalmente es liofili- zado de una solución acuosa de ácido acético.
ESI-MS: 434.3 [M+H]+ y 456.6 [M+Na]+ y los datos es- pectrales de XH y 13C RMN concuerdan con la estructura del compuesto.
Ejemplo 48.
Acetato de 6-ciclazocil-β-D-galactopiranósido. El galactósido se prepara de forma similar a la descrita en el ejemplo 37, usando el bromoacetato corres¬ pondiente.
Ejemplo 49. Acetato del ácido 6-ciclazocil-β-D-galactopiranosil uró¬ nico.
Este derivado se prepara a partir del correspon¬ diente uronato siguiendo un proceso similar al ya descri¬ to.
Ejemplo 50.
Acetato de 6-ciclazocil-β-D-glucopiranosil uronamida.
El derivado de la glucuronamida se prepara siguien¬ do un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 47.
Ejemplo 51.
Acetato de 6-ciclazocil-β-D-galactopiranosil uronamida.
Este derivado se obtiene mediante un proceso simi¬ lar al descrito anteriormente. Actividad biológica.
Los compuestos de esta invención muestran actividad farmacológica y por tanto están indicados para su uso con propósitos farmacéuticos y terapéuticos.
La actividad de los compuestos de esta invención puede ser observada en tests biológicos estándar reali¬ zados tanto "in vivo" como "in vitro". En términos gene- rales, los compuestos de esta invención muestran una potencia igual o superior a la de sus correspondientes opiáceos no modificados (es decir, los correspondientes opiáceos libres de carbohidrato) cuando son administrados intraperitonealmente en animales de laboratorio. Algunos de ellos también muestran una mayor duración de su acción biológica. Según esto, los compuestos de esta invención están indicados para el tratamiento de las mismas afec¬ ciones que se tratan con opiáceos no modificados.
Los compuestos de esta invención pueden ser compa- rados con los opiáceos de origen, no modificados, en tests estándar de antinocicepción, es decir, en términos de potencia y duración de su acción biológica. Por ejem¬ plo, un test farmacológico puede ser efectuado para exa¬ minar los efectos los compuestos de esta invención res- pecto a la supresión de dolor asociado a estímulos noci¬ vos inducidos en animales de laboratorio. Así pues, estos compuestos pueden ser probados midiendo el tiempo que los animales permanecen insensibles a un estímulo doloroso. A pesar de las diferentes clases de compuestos de esta invención, que pueden apreciarse a partir de su estructura química, todas son sustancias relacionadas con el dolor y, por lo tanto, pueden ser examinadas en los siguientes tests de antinocicepción de inmersión de la cola y presión en la pata. Se utilizan ratas macho Sprague-Dawley de 200 g de peso. Los animales se mantienen aislados en una habita¬ ción con temperatura controlada de 21°C con un ciclo de 12 hr de luz-oscuridad con acceso libre a comida y agua. El test de desviación de la cola se lleva a cabo tal y como lo describen D'Amour F.E. y Smith D.L. en A method for determining loss of pain sensations, J. Phar- macol. Exp. Ther. 72,74,1941.
Los umbrales nociceptivos para la estimulación me¬ cánica se determinan mediante el test de presión en la pata, usando la pata trasera izquierda, tal y como está descrito en la literatura (Randall L.O. y Selito J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch.Int. Pharmacodyn. Ther. 1957, 11, 409-419.). Los umbrales de dolor se miden en un analgesímetro. Se programa el aparato para aplicar una fuerza de 0 a 1000 g que aumenta a partir de cero en razón de 64 g/s. Se toma como umbral nociceptivo el punto en el que la rata vocaliza o se agita de forma vigorosa.
Los siguientes resultados obtenidos con el compues- to del ejemplo 1, en los tests anteriormente descritos, se dan a modo de ejemplo representativo. Se utilizan como compuestos de referencia morfina y M3G. Después de la administración intraperitoneal de una dosis de 0.1 mg/Kg del compuesto del ejemplo 1, se observó una respuesta antinociceptiva máxima, es decir, se midió un 100% de analgesia. En la misma línea de experimentos y mediante la misma ruta de administración, una dosis de 5 mg/Kg de morfina induce un 65-75% de analgesia mientras que una dosis de 1 mg/Kg de M3G muestra el mismo efecto. Los resultados obtenidos con el compuesto del ejem¬ plo 26 ilustran un caso diferente donde la incorporación del fragmento de carbohidrato en la molécula opioide no afecta la potencia del compuesto original. Así pues, en los tests anteriormente descritos, la administración intraperitoneal de una dosis de 5 mg/Kg de codeína induce el mismo grado de analgesia que el compuesto del ejemplo 26.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Una serie de derivados de carbohidratos de una familia de agentes opiáceos biológicamente activos, estos derivados presentan una potencia analgésica mayor en comparación con los opiáceos no modificados con carbohi¬ dratos, y que presentan en su estructura por lo menos un residuo de carbohidrato por molécula de opiáceo que está unido directamente por enlace O-glicosídico o mediante una unión tipo éter a un grupo hidroxilo del opiáceo o a través de un enlace C-glicosídico formado entre dos fun¬ ciones adecuadas situadas en cada una de las dos partes constituyentes del glicoconjugado.
2.- Unos derivados según la reivindicación 1 donde estos derivados contienen más de un residuo de carbohi¬ drato.
3.- Unos derivados según las reivindicaciones 1 y 2 donde estos derivados contienen más de una molécula opiácea por residuo de carbohidrato.
4.- Unos derivados sacarídicos de opiáceos biológi¬ camente activos que responden a las siguientes fórmulas: a)
Fórmula 1
Figure imgf000074_0001
donde es ur* residuo glicosídico que está
Figure imgf000074_0002
enlazado vía enlace glicosídico a un grupo hidroxilo de un opiáceo biológicamente activo, R¿ es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un alcohol y/o un residuo ácido satura¬ do, insaturado o aromático, lineal, ramificado o cíclico con un número de átomos de carbono entre 1 y 18, un(os) residuo(s) sulfato(s) o fosfato(s) y R es un residuo de un opiáceo biológicamente activo de fórmula R-OH, donde el grupo OH pertenece a una función alcohol o fenol, b)
Fórmula II
Figure imgf000075_0001
^
O
II c— donde A-----./ O— es un residuo de un ácido urónico, R2 es hidroxil, amino, una amina saturada, insaturada o aromática, lineal, ramificada o cíclica, o un residuo de alcohol con un número de átomos de carbono que oscila entre 1 y 18 y R es un residuo de un opiáceo biológica¬ mente activo de fórmula R-OH, donde el grupo OH pertenece a una función alcohol o fenol, c)
Fórmula III A3-0-R
donde A3-0- es un residuo glicosídico que está enlazado vía enlace éter a un grupo hidroxilo de un opiáceo bio¬ lógicamente activo y R es el residuo de un opiáceo bioló- gicamente activo de fórmula R-OH, donde el grupo OH pertenece a una función alcohol o fenol, d)
Fórmula IV •-'::::°7<ι
ΔΛ:;O7V donde A4 es un residuo desoxi-glicidilo que está unido vía enlace simple C-C a un átomo de carbono de un opiáceo biológicamente activo y R es un residuo de un opiáceo biológicamente activo, e)
Fórmula V
Figure imgf000076_0001
donde
Figure imgf000076_0002
es un residuo de carbohidrato, R sig¬ nifica el residuo de una molécula de opiáceo biológica¬ mente activo de fórmula R-OH y X es un grupo enlazante, por ejemplo, NHCO o NHCS que une el opiáceo con el resi¬ duo glicosídico. Las sales de ácido y los compuestos de estos glico¬ conjugados opiáceos están también incluidos entre los compuestos de esta invención.
5.- Los compuesto de la reivindicación 4 contenien¬ do un fragmento sacarídico.
6.- Los compuestos de la reivindicación 4 conté- niendo dos fragmentos sacarídicos.
7.- Los compuestos de la reivindicación 4 conte¬ niendo tres fragmentos sacarídicos.
8.- Unos compuestos según las reivindicaciones 4 a 7 conteniendo más de una molécula opiácea por residuo de carbohidrato.
9.- Unos compuestos según cualquiera de las reivin¬ dicaciones 4 a 8 que sean compuestos de Fórmula I.
10.- Unos compuesto según cualquiera de las reivin¬ dicaciones 1 a 8 que presentan en su molécula un residuo de carbohidrato que corresponde a la fórmula siguiente.
Fórmula VI.a
Figure imgf000077_0001
donde uno de los radicales Ra y Rb es hidrógeno y el otro es R1 o NH2 o NHOCOCH3, uno de los radicales Rc y Rd es hidrógeno y el otro es Rχ u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosa¬ cárido reductor, uno de los radicales, Re y Rf es hidró¬ geno y el otro es Rλ u O-glicosilo, a su vez, este radi- cal glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reductor, uno de los radicales Rg y Rh es hidrógeno y el otro es CH2-R1 u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reductor, el radical Ri es hidrógeno o CH2OH, y el radi¬ cal R2 tal y como se ha descrito anteriormente.
11.- Unos compuestos según la reivindicación 10 donde el residuo de carbohidrato se ha escogido entre los siguientes radicales: glucosilo, galactosilo, manosilo, fucosilo, xilosilo, ramnosilo, glucosaminilo, N-ace- til-glucosaminilo, octilglucopiranosilo, ciclohexilgluco- piranosilo, bencil glucopiranosilo, glucosil sulfato, glucosil fosfato, glucosaminil sulfato, N-acetil-glucosa- minil sulfato, lactosilo, gentiobiosilo, quitobiosilo, N-acetil-lactosaminilo, cellobiosilo, maltosilo, meli- biosilo y L-sorbosilo.
12.- Unos compuestos según las reivindicaciones 1 a 8 que presentan en su molécula un residuo de carbohi¬ drato que responde a la siguiente fórmula:
Fórmula VI.b W
Figure imgf000078_0001
donde uno de los radicales R'a y R'b es hidrógeno y el otro es R1 u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosi¬ lo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reductor, uno de los radicales R'c y R'd es hidrógeno y el otro es R1 u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reductor, uno αe los radicales R'e y R*f es hidrógeno y el otro es CH2 o CHOH-CH2OR1 u O-glicosilo, a su vez, este radical glico¬ silo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reductor, el radical R» es hidrógeno o CH2OH y el radical R± tal y como se ha descrito anteriormente.
13.- Unos compuestos según la reivindicación 12 donde el residuo de carbohidrato se ha seleccionado entre los siguientes radicales: D-ribosilo, D-arabinosilo, D-xilosilo, D-lixosilo, 2-deoxi-D-ribosilo, altosilo, idosilo, alosilo, D-fructosilo, D-sicosilo, D-sorbosilo, D-tagatosilo, D-xilulosi lo, D-ribulosilo, D-glucofurano- silo, D-galactofuranosilo, octilribofuranosilo, ciclohe- xilxilofuranosilo, bencilarabinofuranosilo y D-fructosil fosfato.
14.- Unos compuestos según cualquiera de las rei¬ vindicaciones 4 a 8 que corresponden a la Fórmula II.
15.- Unos compuestos según cualquiera de las rei¬ vindicaciones 1 a 8 presentando en su molécula un residuo de carbohidrato que responde a la siguiente fórmula.
Fórmula VII
Figure imgf000079_0001
donde uno de los radicales R''a y R' 'b es hidrógeno y el otro es hidrógeno o un grupo hidroxilo, amino o acetila- mino, uno de los radicales R' 'c y R* 'd es hidrógeno y el otro es hidrógeno u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosacárido reductor, uno de los radicales R1 'e y R''f es hidrógeno y el otro es hidrógeno u O-glicosilo, a su vez, este radical glicosilo se deriva de un mono-, di- u oligosa- cárido reductor y el radical R2 tal y como se ha defini¬ do anteriormente.
16.- Unos compuestos según la reivindicación 15 donde el fragmento sacarídico está seleccionado entre los siguientes derivados de carbohidratos de la serie del ácido urónico: ácido glucurónico, ácido galacturónico, glucuronamida, ácidoglucosaminurónico, octilgalacturona- mida, ciclohexilgalacturonato, decilglucurσnato, bencil- glucuronamida y otros carbohidratos complejos con fun- ciones acidas como el ácido murámico, el ácido neuramíni¬ co, acetil murámico, acetil neuramínico y ácido siálico.
17.- Unos compuestos de Fórmula III tal y como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, 10 a 13, 15 y 16.
18.- Unos compuestos de Fórmula IV tal y como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, 10 a 13, 15 y 16.
19.- Unos compuestos de Fórmula V tal y como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, 10 a 13, 15 y 16.
20.- Unos compuestos de la reivindicación 19 donde X es NHCO o NHCS.
21.- Unos compuestos de cualquiera de las reivin¬ dicaciones 1 a 20 en los cuales el opiáceo es un derivado de estructura morfínica.
22.- Unos derivados sacarídicos de compuestos de Fórmula VIII,
Fórmula VIII
Figure imgf000081_0001
donde, Mλ es un grupo hidroxilo, metoxi, etoxi, acetoxi o -OCH2CH2N O; M2 es hidrógeno o un grupo hidroxilo, oxi, acetoxi, metoxi y meteno; M3 es un grupo metilo, metileno ciclopropilo, metilen ciclobutilo y alilo; M4 hidrógeno o hidroxilo; el enlace entre los átomos de carbono de las posiciones 6-7 y 7-8 puede ser simple o doble; la función éter entre las posiciones 4 y 5 puede estar presente o no en la molécula. Compuestos de fórmula VIII pueden existir en la forma de isómeros levo o dex- trorotatorios al igual que en forma de sales y complejos.
23.- Unos derivados sacarídicos de los compuestos de la reivindicación 22 de fórmula:
Fórmula VIII a
Figure imgf000081_0002
Fórmula VIII
Fórmula VIII
Fórmula VIII
Fórmula VIII
Figure imgf000082_0001
24.- Unos compuestos de acuerdo a la reivindicación 23 caracterizados porque los radicales:
Figure imgf000082_0002
corresponden a la estructura de la morfina.
25.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 3-morfinil n-octil-(β-D-glucopiranosil) uronamida.
26.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 3-morfinil n-octil-(β-D-galactopiranosil) uronamida.
27.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil n-octil-(β-D-glucopiranosil) uronamida.
28.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil n-octil-(β-D-galactopiranosil) uronamida.
29.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 3-morfinil (β-D-glucopiranosil) uronamida.
30.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 3-morfinil (β-D-galactopiranosil) uronamida.
31.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el ácido 3-morfinil (β-D-galactopiranosil) urónico.
32.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 3-morfinil β-D-glucopiranósido.
33.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 3-morfinil β-D-galactopiranósido.
34.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil-6*-O-D-galactopiranosil éter.
35.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil-3 '-O-D-glucofuranosil éter.
36.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil-3 '-O-D-alofuranosil éter.
37.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil-6'-O-D-glucopiranosil éter.
38.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil-2 '-O-D-monopiranosil éter.
39.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil β-D-glucopiranósido.
40.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil β-D-galactopiranósido.
41.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil (β-D-glucopiranosil) uronamida.
42.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil (β-D-galactopiranosil) uronamida.
43.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el ácido 6-morfinil (β-D-galactopiranosil) urónico.
44.- Un compuesto de la reivindicación 24 que es el 6-morfinil β-D-glucopiranosil tiouretano.
45.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el 3-naloxonil-β-D-glucopiranósido.
46.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el 3-naloxonil-β-D-galactopiranósido.
47.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el 3-naloxonil-β-D-glucopiranosil uronamida.
48.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el 3-naloxonil-β-D-galactopiranosil uronamida.
49.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el ácido 3-naloxonil-β-D-galactopiranosil urónico.
50.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el 6-codeinil-β-D-glucopiranósido.
51.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el 6-codeinil-β-D-galactopiranósido.
52.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el ácido 6-codeinil (β-D-glucopiranosil) urónico.
53.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el ácido 6-codeinil (β-D-galactopiranosil) urónico.
54.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el 6-codeinil n-octil (β-D-glucopiranosil) uronamida.
55.- Un compuesto de la reivindicación 23 que es el 6-codeinil n-octil (β-D-galactopiranosil) uronamida.
56.- Unos compuestos de cualquiera de las reivindi¬ caciones 1 a 20 en los cuales el opiáceo es un derivado de una estructura del tipo de la meperidina.
57.- Unos derivados sacarídicos de los compuesto que responden a la Fórmula IX,
Fórmula IX
Figure imgf000085_0001
donde E± es metilo, feniletilo, p-feniletilamina,-(CH2) y NH-C6H5, -(CH2)2-C(C6H5)2-CN,-(CH2)2-C(C6H5)2-CO-N(CH3)2,
Figure imgf000085_0002
hidrógeno, fenilo, m-hidroxifenilo, p-clorofenilo, meti- lenometoxido y piperidinilo; E3 es hidroxilo, etilcarbo- nilo, carboxamida, etiloxicarbonilo, etilcarboxilo y -N(C6H5)-CO-CH2-CH3.
58.- Unos derivados sacarídicos de la reivindica¬ ción 57 cuya fórmula sea
Fórmula IXa Rι μ A -?../ ^o—Mepe Fórmula IXb
Figure imgf000086_0001
Fórmula IXc A 3-θ—Mepe
H
Fórmula IXd A4 P£A Mepe
Fórmula IXe
Figure imgf000086_0002
donde Mepe se refiere a un residuo de meperidina o de un derivado o análogo definido en la reivindicación 57.
59.- Un compuesto de la reivindicación 58 que es el acetato de 4-loperamidil-β-D-glucopiranósido.
60.- Un compuesto de la reivindicación 58 que es el acetato de 4-loperamidil-β-D-galactopiranósido.
61.- Un compuesto de la reivindicación 58 que es el acetato del ácido 4-loperamidil-β-D-galactopiranosil urónico.
62.- Un compuesto de la reivindicación 58 que es el acetato de 4-loperamidil-β-D-glucopiranosil uronamida.
63.- Un compuesto de la reivindicación 58 que es el acetato de 4-loperamidil-β-D-galactopiranosil uronamida.
64.- Unos compuestos definidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 donde el opiáceo es un deri¬ vado cuya estructura es del tipo de la metadona.
65.- Unos derivados sacarídicos de los compuestos que responden a la Fórmula X,
Fórmula X
Figure imgf000087_0001
donde Dλ es fenilo o bencilo; D2 es -CH2-CH(CH3) -, -CH(CH3)-CH2- y -(CH2)2-; D3 es etilcarbonilo, etilcarbo- xilo y -CH(OCOCH3)-CH2-CH3.
66.- Unos derivados sacarídicos de los compuestos definidos en la reivindicación 65 cuya fórmula sea
Ri
H
Fórmula Xa
! -••/ O -Meta
Fórmula Xb
Figure imgf000087_0002
Fórmula Xc A3—o—Meta H
Fórmula Xd -°τC Meta H
Fórmula Xe
X-
»5 -Meta
donde Meta se refiere a un residuo de metadona o a un derivado o análogo definido en la reivindicación 65.
67.- Un compuesto de la reivindicación 66 que es el acetato de metadil-β-D-glucopiranósido.
68.- Un compuesto de la reivindicación 66 que es el acetato de metadil-β-D-galactopiranósido.
69.- Un compuesto de la reivindicación 66 que es el acetato del ácido metadil-β-D-galactopiranosil urónico.
70.- Un compuesto de la reivindicación 66 que es el acetato de metadil-β-D-glucopiranosil uronamida.
71.- Un compuesto de la reivindicación 66 que es el acetato de metadil-β-D-galactopiranosil uronamida.
72.- Unos compuestos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 donde el opiáceo es un derivado cuya estructura es de tipo benzomorfano.
73.- Unos derivados sacarídicos de los compuestos que responden a la Fórmula XI,
Fórmula XI
Figure imgf000088_0001
donde T es metilo, feniletilo, metilciclopropilo y
-CH2-CH=C(CH3)2.
74.- Unos derivados sacarídicos definidos en la reivindicación 73 cuya fórmula sea Fórmula
Fórmula
Fórmula
Fórmula
Figure imgf000089_0001
Fórmula XI e
Figure imgf000089_0002
75.- Un compuesto de la reivindicación 74 que es el acetato de pentazocil-β-D-glucopiranósido.
76.- Un compuesto de la reivindicación 74 que es el acetato de pentazocil-β-D-galactopiranósido.
77.- Un compuesto de la reivindicación 74 que es el acetato del ácido pentazocil-β-D-galactopiranosil uróni¬ co.
78.- Un compuesto de la reivindicación 74 que es el acetato de pentazocil-β-D-glucopiranosil uronamida.
79.- Un compuesto de la reivindicación 74 que es el acetato de pentazocil-β-D-galactopiranosil uronamida.
80.- Un compuesto de la reivindicación 74 que es el acetato de ciclazocil-β-D-glucopiranósido.
81.- Un compuesto de la reivindicación 74 que es el acetato de ciclazocil-β-D-galactopiranósido.
82.- Un compuesto de la reivindicación 74 que es el ácido ciclazocil-β-D-galactopiranosil urónico.
83.- Un compuesto de la reivindicación 74 que es el acetato de ciclazocil-β-D-glucopiranosil uronamida.
84.- Un compuesto de la reivindicación 74 que es el acetato de ciclazocil-B-D-galactopiranosil uronamida.
85.- Unos derivados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el residuo de carbohi¬ drato está unido a un grupo hidroxilo de un opioide me¬ diante un enlace O-glicosídico.
86.- Unos derivados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el residuo de carbohi¬ drato está enlazado a un grupo hidroxilo de un opiáceo mediante una función éter.
87.- Unos derivados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el residuo de carbohi- drato está enlazado a una molécula de opiáceo mediante un enlace C-glicosídico.
88.- Unos derivados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 donde el opiáceo unido al residuo glicosídico posee actividades farmacológicas y terapéuticas en relación con la analgesia, tos, disnea, estreñimiento, diarrea y anestesia o que activa o inhibe dichas actividades.
89.- Unos derivados según la reivindicación 88 don¬ de el opiáceo tiene una actividad estimuladora o inhibi- dora en relación con el dolor/la analgesia/la antinoci- cepción.
90.- Unos derivados de acuerdo con la reivindica¬ ción 88 donde el opiáceo tiene una actividad inhibidora de la tos.
91.- Unos derivados de acuerdo con la reivindica¬ ción 88 donde el opiáceo tiene una actividad inhibidora del estreñimiento.
92.- Un derivado de acuerdo con la reivindicación 88 donde el opiáceo tiene una actividad inhibidora de la diarrea.
93.- Un derivado de acuerdo con la reivindicación 88 donde el opiáceo tiene una actividad estimulante o inhibidora en relación a la disnea.
94.- Un derivado de acuerdo con la reivindicación 88 donde el opiáceo tiene una actividad estimulante de la anestesia.
95.- Un proceso para la preparación de una serie de derivados de carbohidratos de una familia de agentes opiáceos biológicamente activos, estos derivados presen- tan una potencia analgésica mayor en comparación con los opiáceos no modificados con carbohidratos, y que presen¬ tan en su estructura por lo menos un residuo de carbohi¬ drato por molécula de opiáceo que está unido directamente por enlace O-glicosídico o mediante una unión tipo éter a un grupo hidroxilo del opiáceo o a través de un enlace C-glicosídico formado entre dos funciones adecuadas si¬ tuadas en cada una de las dos partes constituyentes del glicoconjugado. Este proceso está caracterizado por, a) Por lo menos un grupo protector de la molécula del conjugado opiáceo es hidrolizado o, b) Un residuo glicosídico convenientemente modifi¬ cado y/o protegido y una unidad opiácea convenientemente derivatizada son unidas mediante un enlace que puede ser glicosídico, éter o C-C, y la etapa a) del proceso es opcionalmente ejecutada. c) Por lo menos un residuo opcionalmente protegido es introducido en un opiáceo glicoconjugado, que puede estar o no protegido, y la etapa a) del proceso es opcio¬ nalmente ejecutada, o d) Un grupo funcional de un opiáceo glicoconjugado, protegido o no, es convertido en otro grupo funcional o hidrolizado, y se introduce un nuevo residuo, obteniendo así un glicoconjugado opiáceo desprotegido o protegido, y en este último caso, según la etapa a) .
96.- Un proceso para la producción de los compues¬ tos:
a) de Fórmula l
Ri
A, •' ;O7^O-R donde
Figure imgf000093_0001
es un residuo glicosídico que está enlazado vía enlace glicosídico a un grupo hidroxilo de un opiáceo biológicamente activo, Rλ es hidrógeno, un grupo hidroxilo, un alcohol y/o un residuo ácido satu¬ rado, insaturado o aromático, lineal, ramificado o cícli¬ co con un número de átomos de carbono entre 1 y 18, un(os) residuo(s) sulfato(s) o fosfato(s) y R es un residuo de un opiáceo biológicamente activo de fórmula R-OH, donde el grupo OH pertenece a una función alcohol o fenol.
b) de Fór
donde H
Figure imgf000093_0002
n ácido urónico,
R2 es hidroxil, amino, una amina saturada, insaturada o aromática, lineal, ramificada o cíclica, o un residuo de alcohol con un número de átomos de carbono que oscila entre 1 y 18 y R es un residuo de un opiáceo biológica¬ mente activo de fórmula R-OH, donde el grupo OH pertene¬ ce a una función alcohol o fenol. c) de Fórmula III
A3-0-R
donde A3-0- es un residuo glicosídico que está enlazado vía enlace éter a un grupo hidroxilo de un opiáceo bio¬ lógicamente activo y R es el residuo de un opiáceo bioló- gicamente activo de fórmula R-OH, donde el grupo OH pertenece a una función alcohol o fenol.
d) de Fórmula IV
Figure imgf000094_0001
donde
Figure imgf000094_0002
es un residuo desoxi-glicidilo que está unido vía enlace simple C-C a un átomo de carbono de un opiáceo biológicamente activo y R es un residuo de un opiáceo biológicamente activo.
e) de Formula V
Figure imgf000094_0003
donde
Figure imgf000094_0004
es un residuo de carbohidrato, R significa el residuo de una molécula de opiáceo biológi¬ camente activo de fórmula R-OH y X es un grupo enlazante, por ejemplo, NHCO o NHCS que une el opiáceo con el resi¬ duo glicosídico. Las sales de ácido y los complejos de estos glico¬ conjugados opiáceos están también incluidos entre los compuestos que se pueden preparar mediante este procedi¬ miento. Este proceso se caracteriza por, a) Por lo menos un grupo protector de la molécula del conjugado opiáceo es hidrolizado o, b) Un residuo glicosídico convenientemente modifi¬ cado y/o protegido y una unidad opiácea convenientemente derivatizada son unidas mediante un enlace que puede ser glicosídico, éter o C-C, y la etapa a) del proceso es opcionalmente ejecutada. c) Por lo menos un residuo opcionalmente protegido es introducido en un opiáceo glicoconjugado, que puede estar o no protegido, y la etapa a) del proceso es opcio¬ nalmente ejecutada, o d) Un grupo funcional de un opiáceo glicoconjugado, protegido o no, es convertido en otro grupo funcional o hidrolizado, y se introduce un nuevo residuo, obteniendo así un glicoconjugado opiáceo desprotegido o protegido, y en este último caso, se según la etapa a) .
Los compuestos se aislan en forma libre, como sales de ácido o en forma de complejo.
97.- Un proceso para la producción de derivados sacarídicos descritos por la reivindicación 1 tal y como el que esencialmente se describe aquí, tomando también en cuenta los métodos descritos en cualquiera de los ejem¬ plos.
98.- Unos compuestos producidos mediante cualquiera de los procedimientos descritos en las reivindicaciones 95 a 97.
99.- Unos compuestos según cualquiera de las rei¬ vindicaciones 1 a 94 y 98 en forma de hidrato.
100.- Unos compuestos según cualquiera de las rei- vindicaciones 1 a 94 y 98 en forma de sal de ácido.
101.- Composiciones farmacéuticas conteniendo com¬ puestos de cualquiera de las reivindicaciones i a 94 y 98 en su forma libre o como sales biológicamente aceptables o en forma de complejos cuando se encuentren asociado a un vehículo farmacéutico o a una preparación galénica.
102.- Composiciones según la reivindicación 101 adaptadas para administración oral.
103.- Composiciones según la reivindicación 101 adaptadas para la administración nasal.
104.- Unos compuestos según cualquiera de las rei¬ vindicaciones 4 a 84 en una forma farmacéuticamente acep¬ table para su uso como preparaciones farmacéuticas.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998046618A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Salford Ultrafine Chemicals And Research Ltd. Morphine derivatives
US6740641B2 (en) 2001-07-27 2004-05-25 Euro-Celtique, S.A. Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydromorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain
US8569343B2 (en) 2007-03-12 2013-10-29 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9711118D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Rolabo Sl Compound
GB0218811D0 (en) * 2002-08-14 2002-09-18 Cenes Ltd Salts of morphine-6-glucuronide
FR2864082B1 (fr) * 2003-12-22 2006-03-10 Synt Em Nouveau derive de la morphine-6-glucuronide, composition pharmaceutique le contenant et son utilisation pour le traitement de la douleur
FR2907121B1 (fr) * 2006-10-12 2012-05-04 Neorphys Nouveaux derives morphiniques
CN103360271B (zh) * 2013-06-19 2015-09-16 广州万孚生物技术股份有限公司 美沙酮半抗原及其制备方法、美沙酮抗原和美沙酮单克隆抗体及其应用
CN103864866B (zh) * 2014-03-26 2016-05-25 宜昌人福药业有限责任公司 一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE839799C (de) * 1952-04-17 Muri Bern Dr. Paul Casparis (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von Morphin-6-glycosiden
US3647806A (en) * 1966-04-18 1972-03-07 Syntex Corp Tetrahydropyranyl and tetrahydro-furanyl benzomorphan ethers
US4159333A (en) * 1970-06-11 1979-06-26 United States Of America N-Methyl levo benzomorphan analgesics having non-addictive and morphine antagonistic properties
US4012525A (en) * 1975-10-10 1977-03-15 Eli Lilly And Company Novel propoxyphene dosage regimen
JPS54105237A (en) * 1978-02-02 1979-08-18 Sankyo Co Ltd Analgesic agent containing nalorphine-6-glucuronide
JPS59152328A (ja) * 1983-02-18 1984-08-31 Eisai Co Ltd サリチル酸誘導体含有鎮痛剤
US4973596A (en) * 1988-05-20 1990-11-27 Barr Laboratories, Inc. Method of administering a narcotic analgesic and dosage forms therefor
GB9116909D0 (en) * 1991-08-06 1991-09-18 Salford Ultrafine Chem & Res Morphine derivatives
FR2680786B1 (fr) * 1991-09-04 1995-03-10 Irepa Procede de synthese de glucuronides d'epoxy-4,5 morphinanes.
GB2282758A (en) * 1993-08-23 1995-04-19 Euro Celtique Sa Oral morphine-6-glucuronide compositions

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998046618A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Salford Ultrafine Chemicals And Research Ltd. Morphine derivatives
GB2339196A (en) * 1997-04-14 2000-01-19 Salford Ultrafine Chem & Res Morphine derivatives
GB2339196B (en) * 1997-04-14 2001-11-07 Salford Ultrafine Chem & Res Morphine derivatives
US6740641B2 (en) 2001-07-27 2004-05-25 Euro-Celtique, S.A. Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydromorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain
US8569343B2 (en) 2007-03-12 2013-10-29 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US8946285B2 (en) 2007-03-12 2015-02-03 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US8952032B2 (en) 2007-03-12 2015-02-10 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US9233167B2 (en) 2007-03-12 2016-01-12 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US9233168B2 (en) 2007-03-12 2016-01-12 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US9458166B2 (en) 2007-03-12 2016-10-04 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US9512135B2 (en) 2007-03-12 2016-12-06 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US9827239B2 (en) 2007-03-12 2017-11-28 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10143690B2 (en) 2007-03-12 2018-12-04 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10307416B2 (en) 2007-03-12 2019-06-04 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates

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