KR0153478B1 - 에스큘레틴 유도체 그의 제조방법, 그의 용도 및 약한 조성물 - Google Patents
에스큘레틴 유도체 그의 제조방법, 그의 용도 및 약한 조성물Info
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Abstract
하기 일반식(Ⅰ)의 에스큘레틴 유도체, 그의 제조 방법, 그의 용도 및 약학 조성물을 기재한다.
상기식에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 단당류 잔기, 보호된 단당류 잔기 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹이고, R1및 R2의 적어도 하나는 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기이고, R3는 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이지만, 단 R3가 수소원자인 경우에는, (1)R1과 R2가 모두 글루코즈 잔기인 것, (2) R1가 수소원자 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹으로서의 벤질 그룹이고, R2가 글루코즈 잔기, 아세틸화된 글루코즈 잔기 또는 아세탈화된 글루코즈 잔기인 것, 또는 (3)R1이 글루코즈 잔기이고, R2가 수소원자인 것은 제외한다.
상기 에스큘레틴 유도체는 연골보호작용을 갖는다.
Description
제1도는 본 명세서의 실시예 28(2)에서 실시한 마우스FHC모델에서 대퇴골 (FHC)중에의 본 발명의 화합물과 에스큘레틴의 수독량을 나타낸 그래프이다.
제2도는 본 명세서의 실시예 28(3)에서 실시한 마우스FHC 모델에서, FHC중에서의 본 발명의 화합물에 의한 프로테오글리칸량 감소억제작용을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 에스큘레틴 유도체, 그의 제조 방법, 그의 용도 및 약학 조성물, 특히 연골보호제에 관한 것이다. 본 발명의 에스큘레틴 유도체는, 예를들면 관절증에 걸린 포유류에 유효하게 투여될 수 있다.
관절증에는 만성관절 류마티즘, 류마티즘열, 변형설 관절증등이 있다. 그 중에서도, 만성관절 류미티즘 및 변형성 관절증은 환자수가 많아서, 주요한 관절증으로서 검토되고 있다. 변형성 관절증은 선천성 또는 2차성 관절증과 노화에 의한 관절 연골의 퇴행변성에 의한 1차성 관절증이 있다. 1차성의 변형성 관절증은 최근 노령 인구의 증가에 따라서 증가하고 있기 때문에, 새로운 작용 기작을 갖는 치료제의 개발이 요망되고 있다.
만성관절 류마티즘과 변형성 관절증은 병인, 병태면에서 커다란 차이가 있다. 그러나, 어떠한 것이라도 최종적으로는 연골 파괴에 의해 관절 기능이 장해를 받는다는 점에서 동일하다.
만성관절 류마티즘, 류마티즘열, 전신성 홍반, 변형성 관절증 등의 류마티즘성 환자에 대한 제1선택약은 아스피린, 인도메타신 등의 진통 소염제이다. 기타 만성관절 류미티즘의 경우는 티오졸들의 금제제, 면역조절제, 스테로이드제, D-페니실라민등이 사용되며, 또한 변형성 관절증의 경우는 히알론산 등의 고분자 다당류가 사용된다.
종래의 상기 진통 소염제는 관절 연골의 파괴에 대해서는 억제 효과가 없고, 일부의 진통 소염제는 연골세포를 이용한 실험에 있어서, 반대로 악화작용을 나타낸다. 또한, 상기 만성관절증 및 변형성 관절증 치료약에서도 관절연골의 파괴 억제작용은 임상적으로 발결되지 않는다.
관절연골은 연골세포와 연골 매트릭스로 구성된다. 연골 매트릭스는 연골세포가 생성하는 섬유 단백질인 Ⅱ형 콜라겐과 단백 다당 복합체인 프로데오글리칸이 히알론과 비공유적으로 결합하여, 복잡하게 얽혀서 형성된 3차원 매트릭스 구조이고, 그중에 다량의 수분을 보유함으로써, 정상적인 관절 기능을 유지하고 있는 것이 있다. 프로테아글리칸을 구성하는 주요 다당류는 콘드로이틴 황산과 케라탄 황산으로 이루어지는 글리코스아미노글리칸(이하, GAG로 명기한다)이다.
본 발명자들은 공지의 화합물인 에스큘레틴 또는 4-메틸에스큘레틴이 인터류킨 1 등의 자극에 의해 매트릭스중에 있는 GAG의 감소를 강하게 억제하기 때문에, 이들이 연골보호제로서 유용함을 발견해 내었다.
본 발명자들은 연골 보호작용이 있는 신규한 화합물을 개발하기 위하여 예의 연구한 결과, 에스큘레틴 또는 4-알킬에스큘레틴에 연골 매트릭스 성분과 유사한 단당류를 결합시키므로써 연골 매트릭스에 결합된, 즉 매트릭스로의 친화성이 향상된 신규 에스큘레틴 유도체를 발견하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 에스큘레틴 유도체 또는 그의 염(이하, 본 발명의 물질이라 칭할수 있다)에 관한 것이다.
상기식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 단당류 잔기, 보호된 단당류 잔기 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹이고, R1및 R2의 적어도 하나는 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기이고,
R3은 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이지만, 단 R3가 수소원자인 경우에는 (1) R1과 R2가 모두 글루코즈 잔기인 것, (2)R1이 수소원자 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹으로서의 벤질 그룹이고, R2가 글루코즈 잔기, 아세틸화된 글루코즈 잔기 또는 아세탈화된 글루코즈 잔기인 것, 또는 (3)R1이 글루코즈 잔기이고, R2가 수소원자인 것은 제외한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (X Ⅵ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(XV)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R3는 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, R5는 보호된 단당류 잔기이고, R14및 R15는 각각 독립적으로 보호된 단당류 잔기 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹이고, R14및 R15의 적어도 하나는 보호된 단당류 잔기이고, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소원자, 보호된 단당류 잔기 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹이고 R16및 R17의 적어도 하나는 수소원자이고, X는 할로겐 원자이다.
또한, 본 발명의 하기 일반식(XⅣ)의 화합물을 수소화 분해함을 특징으로 하는 하기 일반식(XⅢ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R3은 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, R10및 R11의 하나는 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기이고, 다른 하나는 수소원자아고, R12및 R13의 하나는 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기이고, 다른 하나는 하이드록시 그룹의 보호그룹이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅶ)의 화합물의 보호된 단당류 잔기를 탈보호함을 특징으로 하는, 하기 일반식 (XⅠ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서 R3는 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 단당류 잔기 똔느 하이드록시 그륩의 보호그룹이고, R6및 R7의 적어도 하나는 단당류 잔기이고, R8및 R9은 각각 독립적으로 수소원자, 보호된 단당류 잔기 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹이고, R8및 R9의 적어도 하나는 보호된 단당류 잔기이다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 에스큘레틴 유도체 또는 그의 제제학적으로 허용되는 염을 포함하는 역학적 조성물에도 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서 단당류 잔기로서는, 단당류 화합물의 1번 위치의 히아디록시 그룹을 제외한 잔기이다.
이들의 단당류 화합물은 (CH2O)n(n은 3이상의 정수이다)의 화합물뿐만이 아니라, 이들의 유도체인 데옥시당, 아미노당, 당 산, 당알콜 등을 포함하고, 또한 황산 에스테르, 인산 에스테르 등의 에스테르류 및 이들 에스테류의 염류, 메틸에테르 등의 에테르류, 아미노당, 당 산의 염류 등을 포함한다. 단당류의 구체적인 예는 문헌 [水野 卓·西擇一俊共著 「圖解糖質化學便覽」 公立出版株式會社(1971)]에 기재되어 있는 화합물을 들 수 있다.
바람직한 단당류는 펜토즈 및 헥소즈이다. 펜토즈의 바람직한 에는 아리비노즈, 크실로즈, 리보즈 및 데옥시리보즈이다. 헥소즈의 바람직한 예는 만노즈, 알로즈, 알트로즈, 탈로즈, 글루코즈, 갈락토즈, 이도즈, 글로즈, 플록토즈, 람노즈, 푸코즈, 글로코스아민, N-아실글루코스아민, 갈락토스아민, N-아실갈락토스아민, N-아실무람산, 글루쿠론산, 글론산, 이둘론산, 아스코르빈산, 만니트 및 소르비트 등이다. 이들의 단당류는 가능한 황산 에스테르, 인산 에스테르 및 염류도 포함된다.
보다 바람직한 단당류는 만노즈, 글루코즈, 갈락토즈, 플락토즈, 람노즈, 푸코즈, 글루코스아민, N-아실글로코스아민, 갈락토스아민, N-아실갈락토스아민 및 글루쿠론산이다. 이들의 단당류의 가능한 황산 에세테르, 인산 에스테르 및 염류도 포함한다.
N-아실당의 아실 그룹은, 바람직하게는 탄소수 2 내지 20개의 지방족 아실 그룹, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 5개의 알카노닐그룹, 또한 보다 바람직하게는 아세틸 그룹이다.
본 명세서에 있어서 보호된 단당류 잔기로서는 상기 단당류 잔기의 하이드록시 그룹의 적어도 1개가 보호되어 있는 그룹이다. 보호그룹으로서는 당류의 하이드록시 그룹의 보호그룹으로서 통상 이용되는 임의의 보호그룹을 들 수 있지만, 예를들면, 아실화, 아세탈화, 황산 에스테르화 또는 인산 에스테르에 의해 생기는 보호그룹, 바람직하게는 아실 그룹을 들 수 있다. 하이드록시 그룹의 보호그룹으로서의 아실 그룹은, 바람직하게는 탄소수 2 내지 20개의 지방족 아실 그룹, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 20개의 지방족 아실 그룹, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 10개의 알카노일 그룹, 또한 보다 바람직하게는 아세틸 그룹 또는 피발로일 그룹이다. 보호된 단당류 잔기의 바람직한 예는, 상기 펜토즈 또는 헥소즈 잔기의 1개 내지 전부의 하이드록시 그룹이 상기 아실 그룹으로 보호되고 있는 잔기이고, 단당류 잔기의 전체 하이드록시 그룹이 아세틸 그룹으로 보호된 것 또는 1개의 하이드록시 그룹이 피발로일 그룹으로 보호된 것이 특히 바람직하다.
또한, 보호된 단당류 잔기의 예로서는, 상기 단당류 잔기(특히 상기 펜토즈 또는 헥소즈 잔기)의 2 또는 4개의 하이드록시 그룹이 알데히드 R18CHO (여기서, R18은 수소원자, 탄소수 1 내지 6개의 알킬그룹, 페닐 그룹 또는 치환 페닐이고, 치환 페닐의 치환 그룹( 1 내지 5개)은 하이드록시 그룹, 탄소수 1 내지 6개의 알콕시 그룹 및 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬 그룹이다)에 의해 고리상 아세탈화된 것이다. 단당류 잔기(특히, 상기 펜토즈 또는 헥소즈 잔기)의 4번과 6번 위치의 하이드록시 그룹이 포르말린, 벤즈알데히드 또는 메톡시벤즈알데히드에 의해 6개 고리상으로 아세탈화된 것이 특히 바람직하다. 구체적으로는, R18이 수소원자인 경우에는 메틸리덴 그룹, R18이 탄소수 1 내지 6개의 알킬 그룹인 경우에는 알킬 치환 메틸리덴 그룹, R18이 페닐 그룹인 경우에는 벤질리덴 그룹, R18이 치환 페닐인 경우에는 치환 벤질리덴 그룹으로 보호된 구조로 이루어진다.
상기한 바와 같이, 단당류 잔기(특히, 상기 펜토즈 또는 헥소즈 잔기)의 하이드록시 그룹을 아실 그룹, 메틸리덴 그룹 또는 벤질리덴 그룹으로 보호하면, 본 발명에 따르는 에스큘레틴 유도체의 지용성이 증대되고, 장관으로부터의 흡수성이 향상된다.
또한, 보호된 단당류 잔기의 예로서는, 상기 단당류 잔기(특히, 상기 펜토즈 또는 헥소즈 잔기)의 1개 내지 전부의 하이드록시 그룹이 황산 에스테르화 또는 인산 에스테르화된 잔기를 들수 있다. 이들 에스테르의 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 염 또는 암노늄염도 포함된다. 상기와 같이, 단당류 잔기(특히, 상기 펜토즈 또는 헥소즈 잔기)의 하이드록시 그룹을 황산 에스테르 또는 인산 에스테르로 보호하면, 본 발명에 따르는 에스큘레틴 유도체의 수용성이 증대하여 혈중 농도를 증대시킬 수 있다.
본 발명의 에스큘레틴 유도체에 포함되는 단당류 잔기 및 보호된 단당류 잔기는 임의의 D-이성체 또는 L-이성체이고, 또한, 임의의 피라노즈형 또는 플라노즈형이다.
본 발명의 에스큘레틴 유도체에 있어서, 에스큘레틴 또는 4-치환 에스큘레틴 부분과 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기의 결합은 글리코시드 결합이다. 클리코시드의 1번 위치의 입체배치는 임의의 α-아노마 또는 β-아노마이다.
일반식 (Ⅰ)의 R1또는 R2의 하이드록시 그룹의 보호그룹은 수소화 분해에 의해 제거할 수 있는 그룹이라면, 특히 제한되지는 않지만, 예를들면 벤질옥시카보닐 그룹 또는 바람직하게는 벤질 그룹이다.
일반식(Ⅰ)의 R3의 알킬 그룹은, 바람직하게는 지방족 알킬 그룹, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬 그룹, 예를들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, n-부틸 그룹, n-이소부틸 그룹, s-부틸 그룹 또는 t-부틸 그룹이고, 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이 특히 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 R3의 아릴그룹은, 바람직하게는 탄소수 6 내지 12개의 아릴 그룹, 예를들면, 페닐 그룹, 나프틸 그룹 또는 비페닐 그룹이고, 이들의 아릴 그룹은 1개 또는 2개 이상의 치환 그룹, 예를들면 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자 및 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다.
또한, 일반식 (Ⅰ)의 R3의 아르알킬 그룹은, 바람직하게는 탄소수 6 내지 12개의 아릴 그룹으로 치환된 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬 그룹이고, 예를 들면 벤질 그룹, 페닐에틸 그룹, 페닐프로필 그룹 또는 페닐부틸 그룹이다. 상기 아르알킬 그룹의 아릴 부분도 1개 또는 2개 이상의 치환 그룹, 예를들면 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자 및 또는 하이드록시 그룹으로 치환될수 있다.
본 발명의 에스큘레틴 유도체에 있어서, 4번 위치 치환 그룹 R3이 수소원자인 경우에는, 에스큘레틴 유도체는 에스큘레틴 배당체(즉, 에스큘레틴 글리코시드)이다. R3이 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹인 경우에는, 에스큘레틴 유도체는 4-알킬 에스큘레틴 배당체(즉, 4-알킬 에스큘레틴 글리코시드), 4-아릴 에스큘레틴 배당체 또는 4-아르알킬 에스큘레틴 배당체이다.
본 발명의 에스큘레틴 유도체에 있어서, R1또는 R3의 적어도 하나는 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기인 것이 필요하다. 즉, 어느 하나만이 단당류 잔기 또는 보호된 잔기인 경우(모노글리코시드)와 양쪽이 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기인 경우(디글리코시드)가 있다.
본 발명의 에스큘레틴 유도체의 염은 6 또는 7번 위치의 하이드록시 그룹, 당의 황산 에스테르 또는 인산 에스테르, 우론산 등의 당산의 카복실 그룹, 아미노당의 아미노 그룹에서 형성된다.
또한 제제학적으로 허용가능한 염은, 예를들면 무기산 또는 유기산의 염이나 무기염기 또는 유기염기의 염이 포함된다. 산 부가염으로서는 예를들면 염산염, 황산염, 메탄설폰산염 또는 p-툴루엔설폰산염, 또한, 옥살산, 우론산, 숙신산, 말레산 또는 푸말산 등의 디카복실산, 또한 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산 등의 모노카복실산 염 등을 들 수 있다. 또한, 본 물질의 염 형성에 적합한 무기염류는 예를들면 암노늄, 칼륨, 나트륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염등이다. 유기염기의 염으로서는, 예를들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민과 같은 모노-, 디- 및 트리-알킬아민 염, 모노-, 디-, 및 트리-하이드록시알킬아민 염, 구아니딘 염, N-메틸글로코스아민 염, 아미노산 염 등을 들 수 있다.
또한, 에스큘린, 에스큘린글루코시드, 시콜리인, 에스큘린-2', 3', 4', 6'-테트라아세테이트, 7-밴질옥시-6-(β-D-글로코피라노실옥시) 쿠마린 및 그의 테트라아세테이트 및 6-[4, 6-O-(3, 4-디하이드록시페닐)-메틸렌]-β-D-글루코피라노실옥시]-7-하이드록시쿠마린은 공지의 화합물이기 때문에, 본 발명의 에스큘레틴 유도체에서 제외된다. 즉, 일반식 (Ⅰ)의 R3이 수소원자일때, (1)R1과 R2가 모두 글로코즈 잔기인 경우, (2)R1이 수소원자 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹으로서의 벤질 그룹이고, R2가 글루코즈 잔기, 아세틸화된 글루코즈 잔기 또는 아세탈화된 글루코즈 잔기인 경우 및 (3)R1이 글루코즈 잔기 이고, R2가 수소원자인 경우는 본 발명의 에스큘레틴 유도체로부터 제외된다. 또한, 상기 (1) 내지 (3)인 경우의 에스큘레틴 유도체가 연골 보호작용을 갖는다는 것은 이제까지 알려져 있지 않았다.
본 발명의 에스큘레틴 유도체는, 이하에 나타내는 제조 방법에 의해서 제조할 수 있다. 제조 방법의 대표예를 모노글리코시드와 디글리코시드의 경우로 나누어 이하에 설명한다.
(A) 모노글리코시드의 제조
에스큘레틴-6-글리코시드 화합물 또는 4-치환 에스큘레틴-6-글리코시드 화합물을 제조하는 경우의 기본적인 반응 공정식 (Ⅰ)은 이하와 같다.
상기 반응 공정식 (Ⅰ)의 (1) 내지 (10)을 이하에 공정 (1) 내지 (10)으로서 설명한다.
또한, 상기 반응 공정식 (Ⅰ)은 각 화합물의 6번 위치와 7번 위치의 치환그룹을 각각 바꾸어 넣으면 에스큘레틴-7-글리코시드 화합물 또는 4-치환 에스큘레틴-7-글리코시드 화합물을 제조하는 경우의 기본적인 반응 공정식이 된다. 이하, 상기 반응 공정식 (Ⅰ)은 에스큘레틴-7-글리코시드 화합물 또는 4-치환 에스큘레틴-7-글리코시드 화합물을 제조하는 경우를 포함하는 것으로서 설명한다.
상기 반응 공정식 (Ⅰ)에 있어서, 우선 7번 위치(또는 6번 위치)의 하이드록시 그룹을 보호한 화합물 (Ⅲ)을 합성한다. 화합물(Ⅲ)은, R3이 수소원자인 경우는, 에스큘레틴의 6번 위치 하이드록시 그룹에 글루코즈가 결합한 에스큘린 (즉, 7-하이드록시-6-글루코실옥시쿠마린)(Ⅷ)또는 에스큘레틴의 7번 위치 하이드록시 그룹에 글루코즈가 결합한 시콜리인 (즉, 6-하이드록시-7-글루코실옥시쿠마린)을 원료로 하여, 먼저 하이드록시 그룹을 보호그룹으로 보호(공정 1)하고, 이어서 가수분해(공정 2)를 수행함으로써 수득할 수 있다. 에스큘린 및 시콜리인은 천연물이고, 시약으로서 입수가능하다.
또한, 에스큘레틴을 원료로서 이하에 기재하는 공정 (1)과 동일한 반응 공정에 의해 하이드록시 그룹 2개중 1개를 보호그룹으로 보호한 에스큘레틴(Ⅲ)을 합성할 수 있다.
R3가 알킬 그룹인 경우에는, 예를들면 4-매틸에스큘레틴, 4-에틸에스큘레틴, 4-n-프로필에스큘레틴, 4-i-프로필에스큘레틴, 4-n-부틸에스튤레틴, 4-i-부틸에스큘레틴, 4-t-부틸에스큘레틴 등의 4-치환 에스큘레틴을 원료로서, 하이드록시 그룹 2개중 1개를 보호그룹으로 보호한 4-치환 에스큘레틴(Ⅲ)을 합성한다. 가 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹인 경우도 동일한 방식으로, 4-아릴-에스큘레틴 또는 4-아르알킬 에스큘레틴(Ⅲ)을 합성한다.
4-알킬 에스큘레틴중, 4-메틸에스큘레틴은 시약으로서, 예를들면 도꾜 가세이 고교 가부시끼가이샤로부터 입수할 수 있다. 또한, 4-치환 에스큘레틴은 일반적으로 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 무수 아세트산과 아세트산 나트륨을 반응시키는 코스타넥키-로빈슨(Kostanecki-Robinson) 반응 [T.C. Chadha, H.S.Mahal, J. Chem. Soc., 1933, p. 1459]에 의해 합성할 수 있다. 하기 일반식 (Ⅸ) 중에서 R3가 수소원자인 화합물을 이용하면, 동일한 반응에 의해 에스큘레틴을 합성할 수 있다.
(상기식에서, R3는 알킬그룹, 하이드록시 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이다)
상기에 의해 수득하는 4-치환 에스큘레틴을 원료로서 이하에 기재하는 공정(1)과 동일한 반응 공정에 의해 하이드록시 그룹 2개 중 1개를 보호그룹으로 보호한 4-치환 에스큘레틴(Ⅲ)을 합성한다. 예를들면, 알콜 용매중 탄산칼륨 등의 염기 촉매의 존재하에 염화벤질과 반응시키므로써 6번 위치 또는 7번 위치의 하이드록시 그룹을 벤질 그룹으로 보호한 4-치환 에스큘레틴을 용이하게 수득할 수 있다. 보호된 에스큘레틴의 경우도 동일하다.
공정(1)
본 공정[반응 공정식 (Ⅰ)의 (1)]은 에스큘린(Ⅷ) (식 중에서, Glu는 글루코즈 잔기를 나타낸다)의 7번 위치의 하이드록시 그룹에 보호그룹을 도입하여 화합물(Ⅶ)을 수득하는 반응 공정이다. 시콜리인을 원료로하면 6번 위치와 7번 위치의 치환그룹이 반대로 된 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응 공정에 있어서는, 하이드록시 그룹의 보호그룹 Z와 할로겐원자 X로 이루어지는 화합물 ZX (예를 들면, 염화벤질 또는 염화벤질옥시카보닐)과 화합물(Ⅷ), 예를들면 에스큘린 또는 시콜리인을 유기용매중에 염기의 존재하에서, 4 내지 80℃에서 0.5 내지 48시간동안 반응시켜 화합물(Ⅶ)을 수득한다. 상기 반응은 킬레이트제, 예를들면 18-크라운-6-에테르와 요오드화 칼륨의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 보호그룹 Z로서는 수소화 분해에 의해 제거할 수 있는 그룹을 이용한다. 예를들면 벤질 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 등이다. 유기용매의 예는 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올등이고, 염기의 예는 탄산나트룸이나 탄산칼륨이다.
공정(2)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅰ)의 (2)]은 7번 위치 하이드록시 그룹을 보호한 에스큘린 화합물(Ⅶ)을 가수분해하여, 7번 위치 하이드록시 그룹을 보호한 에스큘레틴 화합물 (Ⅲ)을 수득하는 공정이다. 마찬가지로, 6번 위치 하이드록시 그룹을 보호한 시콜리인 화합물을 가수분해하여, 6번 위치 하이드록시 그룹을 보호한 에스큘레틴 화합물을 수득할 수 있다. 할로겐화 수소산 등의 산 수용액과 알콜 등의 유기용매의 혼합액과 7번 위치 하이드록시 그룹을 보호한 에스큘린 화합물(Ⅶ) 또는 6번 위치 하이드록시 그룹을 보호한 시콜리인 화합물을 40 내지 120℃, 바람직하게는 환류 가열하에, 0.5 내지 10시간동안 반응시켜 화합물(Ⅲ)을 수득한다.
공정(3)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅰ)의 (3)]은 단당류의 하이드록시 그룹의 보호(예를들면, 아실화)반응 공정이다. 예를 들면, 단당류 R4OH(Ⅵ)(여기서, R4는 단당류 잔기를 나타낸다)와 산 무수물 A2O(여기서, A는 아실 그룹을 나타낸다) 또는 할로겐화 아실 AX(여기서, A는 아실그룹이고, X는 할로겐원자를 나타낸다)를 피리딘, 수산화 나트륨 등의 염기 존재하에, 필요하다면 적당한 용매, 예를들면 클로로포름, 메탄올, 물 등을 이용하여 반응시키므로써, 아실화된 단당류 R5OA (Ⅴ)(여기서, R5는 아실화된 단당류 잔기를 나타내고, A는 상기 정의와 동일하다)를 수득한다. 반응 온도는 통상 -20℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 실온이다. 반응시간은 통상 1시간 내지 2일이다.
공정 (4)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅰ)의 (4)]은 아실화된 단당류의 1번 위치의 아실옥시 그룹을 할로겐원자로 치환하는 반응 공정이다. 예를들면, 할로겐화 수소기체 HX(여기서, X는 할로겐 원자이다)를 무수 아세트산 등의 카복실산 무수물 (여기서, A는 아실 그룹을 나타낸다)에 용해시켜, 아실화된 단당류 R5OA(Ⅴ)와 반응시키므로써 1번 위치의 아실옥시 그룹을 할로겐 원자로 치환한 아실화된 단당류 R5X (Ⅳ)를 수득한다. 반응 온도는 통상 -20℃ 내지 +50℃, 바라직하게는 실온이다. 반응시간은 통상 0.1 내지 10일이다.
공정 (5)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅰ)의 (5)]은 단당류 R4OH(Ⅵ)로부터 일단계 반응으로 화합물 R5X(Ⅳ)를 수득하는 반응공정이다. 예를들면, 할로겐화 아실(AX)과 단당류 (Ⅵ)를 반응시켜서 화합물 (Ⅳ)을 수귿한다. 반응온도는 통상 4℃ 내지 80℃이다. 반응시간은 통상 0.5시간 내지 2일이다.
또한, 상기 공정 1, 3, 4 및 5의 X는 동일한 할로겐원자일 필요는 없다.
공정 (6)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅰ)의 (6)]은 7번 위치의 하이드록시 그룹을 보호한 에스큘레틴 화합물(Ⅲ)에 있어서, 6번 위치 (또는 7번 위치)의 보호되지 않은 하이드록시 그룹에, 보호 된 (예를들면, 아실화된) 단당류 잔기를 도입하는 반응 공정이다. 예를 들면, 가성 알칼리 수용액-아세톤 수용액 등의 알칼리 수용액을 함유한 유기용매중에 화합물(Ⅲ)과 단당류 유도체(Ⅳ)를 4 내지 80℃에서 반응시켜 화합물(Ⅱa)를 수득한다. 또는, 클로로포름, 아세토니트릴 등의 유기용매에 화합물(Ⅲ)과 단당류 유도체(Ⅳ)를 용해시키고, 이 용액에 가성 알칼리 수용액에 용해된 유기 그룹을 갖는 할로겐화 암모늄 염(상 이동 촉매) 또는 트리에틸아민 등 (염기 촉매)를 4 내지 50℃에서 적가한 후, 4 내지 80℃에서 0.5시간 내지 10일 동안 반응시켜 화합물(Ⅱa)을 수득한다. 이 때의 가성 알칼리 수용액의 예는 수산화나트륨 수용액이고, 유기 그룹을 갖는 할로겐화 암모늄 염의 예는 염화 벤질트리에틸암모늄이다. 또한, 상 이동 촉매의 예는 수층과 유기층을 자유롭게 이동할 수 있는 시약의 화합물이고, 예를 들면 염화 벤질트리에틸암모늄이다.
공정 (7)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅰ)의 (7)]은 보호 (예를 들면, 아실화)된 단당류 잔기 및 하이드록시 그룹의 보호그룹을 갖는 화합물 (Ⅱa)을 수소화 분해하여, 보호(예를들면, 아실화)된 단당류 잔기를 갖는 에스큘레틴 유도체(Ⅰa)를 수득하는 반응 공정이당. 본 반응은 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 4 내지 80℃에서 0.5 내지 48시간동안 수소 기체와 반응시켜 수행한다. 팔라듐 촉매는 팔라듐-황산 바륨, 팔라듐-탄소 등을 이용하는 것이 바람직하다.
공정 (8)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅰ)의 (8)]은 보호 (예를들면, 아실화)된 단당류 잔기 및 하이드록시 그룹의 보호그룹을 갖는 화합물 (Ⅱa) [여기서, R5는 보호(예를들면, 아실화)된 단당류 잔기를 나타낸다]를 탈보호(예를들면, 탈아실화)하여, 단당류 잔기 및 하이드록시 그룹의 보호그룹을 갖는 화합물(IIb)(여기서, R4는 단당류 잔기를 나타낸다)를 수득하는 반응 공정이다. 예를들면, 본 반응은 화합물(Ⅱa)를 메탄올 등의 유기용매에 용해시키고, 불활성 기체(예를 들면, 질소 기체 또는 아르곤 기체)기류중에 메탄올 증의 알콜에 용해시킨 칼륨 또는 나트륨 등의 알칼리 금속을 반응시켜 수행한다. 반응온도는 통상 4 내지 70℃, 반응시간은 통상 0.1 내지 72시간이다.
공정 (9)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅰ)의 (9)]은 단당류 잔기 및 하이드록시 그룹의 보호그룹을 갖는 화합물 (Ⅱb)을 수소화 분해하여, 단당류 잔기를 갖는 에스큘레틴 유도체(Ⅰb)를 수득하는 반응이다. 본 반응은 필라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 4 내지 70℃에서 0.1 내지 48시간동안 수소 기체와 반응시켜 수행한다. 팔라듐 촉매는 팔라듐-황산바륨, 팔라듐-탄소 등을 이용하는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅱb)의 단당류 잔기를 다른 단당류 잔기로 변환시키거나 또는 단당류 잔기의 하이드록시 그룹을 보호하고 나서, 공정(9)를 실시하면, 다른 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기를 갖는 화합물(Ⅰb)을 수득할 수 있다. 예를들면, 단당류 잔기가 -CH2OH를 갖는 경우, 이 그룹을 산화하여 -COOH로 만듬으로써 -COOH를 갖는 단당류 잔기를 갖는 화합물을 수득할 수 있다. 예를들면, 글루코즈 잔기를 산화하여 글루쿠론산 잔기로 할 수 있다.
단당류 잔기의 하이드록시 그루블 보호하는 반응으로서는 아실화나 아세탈화등이 있다. 아실화는 기본적으로는 공정(3)과 동일하게 수행할 수 있다. 아세탈화의 예를 든다면, 6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글로코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 [Ⅱb-2]와 알데히드 R18CHO(R18은 상기 정의와 동일하다)의 반응에서, 단당류 잔기의 4번 위치와 6번 위치의 하이드록시 그룹이 6개 고리상에 아세탈화된 하기 일반식의 화합물이 수득된다.
공정 (10)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅰ)의 (10)]은 보호 (예를 들면, 아실화)된 단당류 잔기를 갖는 에스큘레틴 유도체(Ⅰa)를 탈보호(예를들면, 탈아실화)하여, 단당류 잔기를 갖는 에스큘레틴 유도체(Ⅰb)를 수득하는 반응 공정이다. 본 반응은 기본적으로 상기 공정 (8)과 동일하게 실시할 수 있다.
여기서 본 발명의 신규한 화합물을 수득할 때의 중요한 공정의 하나인 상기 공정 (6)에 대해서 이하에 반응예를 나타낸다.
예 1 : 7-벤질옥시-6-하이드록시쿠마린 (Ⅲ-1)과 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-브로모-α-D-갈락토즈 (Ⅳ-1)로부터, 6-(β-2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-D-갈락토실옥시)-7-벤질옥시쿠마린(Ⅱa-1)의 합성
예 2 : 7-벤질옥시-6-하이드록시쿠마린 (Ⅲ-1)과 2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-1-클로로-2-데옥시-α-D-글루코피라노즈 (Ⅳ-2)로부터, 6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-클루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린(Ⅱa-2)의 합성
예 3 : 7-벤질옥시-6-하이드록시쿠마린 (Ⅲ-1)과 2-아세트아미도-3, 4, 6-트라-O-아세틸-1-클로로-2-데옥시-α-D-갈락토즈 (Ⅳ-3)로부터, 6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트라-O-아세틸-2-데옥시-D-갈락토실옥시)-7-벤질옥시쿠마린(Ⅱa-3)의 합성
또한, 단당류 잔기가 N-아실아미노당 잔기인 경우, 또한 탈아실화 반응을 수행함으로써 아실 그룹을 포함하지 않는 아미노당 잔기가 결합한 에스큘레틴 유도체를 수득할 수 있다. 상기 반응은 단당류 잔기가 N-아실아미노당 잔기인 에스큘레틴 유도체와 하이드라진 용액, 알콜성 칼륨 또는 알칼리 수용액, 바람직하게는 0.1 내지 12N-NaOH을 40 내지 120℃에서 1 내지 48시간동안 반응시켜 수행된다. 이렇게 하여, 예를들면 하기와 같이 6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코실옥시)-7-하이드록시쿠마린(Ⅰb-2)으로부터 6-(β-2-아미노-2-데옥시-D-글루코실옥시)-7-하이드록시쿠마린(Ⅰb-2')을 수득할 수 있다.
또한, 같은 방식으로 6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-갈락토실옥시)-7-하이드록시쿠마린(Ⅰb-3)으로부터 6-(β-2-아미노-2-데옥시-D-갈락토실옥시)-7-하이드록시쿠마린(Ⅰb-3')을 수득할 수 있다.
상기 탈아실화 반응은 7번 위치의 하이드록시 그룹을 보호한 화합물 (Ⅱb)에 대해 실시하는 것이 바람직하다. 그후, 기본적으로 공정(9)과 동일한 조건에서 수소화 분해함으로써 아실 그룹을 포함하지 않는 아미노당 잔기가 결합한 에스큘레틴 유도체를 수득할 수 있다.
예를들면, 하기의 실시예 19 및 20을 참조한다.
연골 매트릭스 성분은 음성 전하에 풍부하다는 것이 알려져 있고, 연골 조직에 대한 친화성, 집적성을 생각하면 아실 그룹을 포함하지 않는 당 잔기를 갖는 에스큘레틴 유도체의 무기산 또는 유기산의 염은 양성 전하를 갖는 화합물의 하나로서 유용하다.
(B) 디글리코시드의 제조
(B-1) 에스큘레틴 또는 4-치환 에스큘레틴을 출발 원료로 하는 방법
반응 공정식 (Ⅱ)을 이하에 나타낸다.
상기 반응 공정식 (Ⅱ)의 (11)과 (12)는 이하에 설명하는 공정(11)과 공정(12)에 대응하고 있다.
공정 (11)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅱ)의 (11)]은 에스큘레틴 또는 4-치환 에스큘레틴(x) 의 6번 위치 및 7번 위치의 2개의 하이드록시 그룹에 보호(예를 들면, 아실화)된 단당류 잔기를 도입하고, 동종의 단당류 잔기 2개를 갖는 본 발명의 에스큘레틴 유도체(Ⅰa)를 수득하는 반응 공정이다. 예를들면, 클로로포름 등의 유기용매에 화합물(X)와 단당류 유도체(Ⅳ)를 용해시키고, 이것에 가성 알칼리 수용액에 용해시킨 유기 그룹을 갖는 할로겐화 암모늄을 적가한 후, 4 내지 120℃에서 1 내지 72시간동안 반응시켜 화합물 (Ⅰa)을 수득한다. 단당류 유도체는 화합물(X)의 2배 몰량 이상을 이용한다. 이때의 가성 알칼리 수용액의 예는 수산화나트륨 수용액이고, 유기 그룹을 갖는 할로겐화 암모늄의 예는 염화벤질트리에틸암모늄이다.
공정 (12)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅱ)의 (12)]은 보호(예를 들면, 아실화)된 동종의 단당류 잔기 2개를 갖는 본 발명의 에스큘레틴 유도체(Ⅰa)를 탈보호(예를들면, 탈아실화)하여, 동종의 단당류 잔기 2개를 갖는 본 발명의 에스큘레틴 유도체(Ⅰb)를 수득하는 반응 공정이다. 본 반응은 화합물(Ⅰa)를 메탄올 등의 유기용매에 용해시키고, 리튬 또는 나트륨 등의 알칼리 금속을 반응시켜 수행한다. 반응온도는 통상 4내지 70℃이고, 반응시간은 0.1 내지 72시간이다.
(B-2) 모노글리코시드 유도체를 출발원료로 하는 방법
반응 공정식 (Ⅲ)을 이하에 나타낸다.
상기 반응 공정식 (Ⅲ)의 (13)과 (14)는 이하에 설명하는 공정(13)과 공정(14)에 대응한다. 상기 반응 공정식 (Ⅲ)에서는 공정(13)의 7번 위치의 하이드록시 그룹에 보호(예를 들면, 아실화)된 단당류를 도입하는 경우를 나타내지만, 6번 위치와 7번 위치의 치환 그룹을 바꾸어 넣는 반응 공정도 본 발명의 반응 공정이다.
공정 (13)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅲ)의 (13)]은 보호(예를 들면, 아실화)된 단당류 잔기 1개를 갖는 본 발명의 에스큘레틴 유도체(Ⅰa)의 하이드록시 그룹에 동종 또는 이종의 보호(예를들면, 아실화)된 단당류 잔기를 도입하는 반응이다. 이에 의해 동종 또는 이종의보호(예를들면, 아실화)된 단당류 잔기 2개를 갖는 본 발명의 에스큘레틴 유도체(Ⅰa)를 수득할 수 있다. 반응 시약이나 반응 조건은 기본적으로 공정(6)과 동일하다. 단, 상 이동 촉매 대신에 트리에틸아민 등의 트리에틸아민 등의 염기 촉매를 이용하는 것이 바람직하다.
공정 (14)
본 공정 [반응 공정식 (Ⅲ)의 (14)]은 동종 또는 이종의 보호(예를 들면, 아실화)된 단당류 잔기 2개를 갖는 본 발명의 에스큘레틴 유도체(Ⅰa)를 탈보호(예를 들면, 탈아실화)하여, 동종의 단당류 잔기 2개를 갖는 본 발명의 에스큘레틴 유도체(Ⅰb)를 수득하는 반응 공정이다. 반응 시약이나 반응 조건은 기본적으로 공정 (12)와 동일하다.
여기서, 본 발명의 신규한 화합물을 수득하는 중요한 공정의 하나인 공정 (11)과 공정(13)에 대해서 이하에 반응예를 나타낸다.
예 4 : 에스큘레틴 (X-1)과 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-브로모-α-D-갈락토즈(Ⅳ-1)로부터, 6, 7-비스(β-2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-D-갈락토실옥시)쿠마린 (Ⅰa-4)의 합성
예 5 : 6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린 (Ⅰa-2)과 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-브로모-α-D-갈락토즈 (Ⅳ-1)로부터, 7-(β-2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-D-갈락토실옥시)-6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)쿠마린 (Ⅰa-5)의 합성
본 발명에 의한 유리 에스큘리틴 유도체를 공지 방법에 의해 염으로 바꾸고, 또는 염을 다른 염으로 바꿀수 있고, 또한, 본 발명에 의한 에스큘레틴 유도체의 염을 유리 에스큘레틴 유도체로 바꿀수 있다. 예를들면, 6번 위치 또는 7번 위치가 하이드록시 유도체로 바꿀 수 있다. 예를 들면, 6번 위치 또는 7번 위치가 하이드록시 그룹(페놀성 하이드록시 그룹)인 에스큘레틴 유도체, 또는 유리 카복실산을 포함하는 N-아세틸글루코스아민이나 우론산을 결합하고 있는 에스큘레틴 유도체의 경우에는 염을 형성시킬 수 있다. 즉, 이들의 에스큘레틴 유도체와 동물의 수산화 알칼리(예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)을 작용시키면 페놀성 하이드록시 그룹 또는 유리 카복실산 그룹을 알칼리 염으로 변환시킬수 있다. 또 이들 염의 수용액을 염산 또는 황산으로 산성화시키면 유리 화합물로 돌아오게 할 수 있다. 유리 아미노 그룹을 갖는 화합물에 대해서는 유기산(말산, 시트르산, 아세트산) 등을 동몰량 작용시킴으로써 대응하는 염을 형성시킬수 있다. 무기산, 예를들면, 염산 또는 황산을 작용시키면 염산 염 또는 황산 염으로 유도할 수 있다. 상기 염에 작용시키면 다시 유리 염기로 유도할 수 있다. 염은 물에 가용성이지만 유리체는 불용성이기 때문에 석출시켜 단리할 수 있다.
반응 생성물의 정제법으로서는 추출, 크로마토그래피, 결정화, 재침전 등을 이용할 수 있다. 정제물의 구조는 적외선 흡수 스펙트럼, 자외선 흡수 스펙트럼, 핵자가 공명 흡수 스펙트럼, 원소분석, 질량 스펙트럼 등에 의해 확인할수 있다.
본 발명의 에스큘레틴 유도체에 대해 독성을 조사했다. 상기 유도체의 대표예를 2000mg/kg(체중)의 양으로 수컷 마우스 및 수컷 랫트에 경구 투여한 후 7일동안 관찰하였지만, 사망예는 없고, 특이할 만한 독성은 보이지 않았다. 본 발명의 에스큘레틴 유도체는 확실히 안전한 화합물이다. (하기 실시예 27 참조)
본 발명의 에스큘레틴 유도체는 약리 효과로서 마우스 FHC모델에 대해 연골 파괴 억제작용을 갖는다.(하기 실시예 28 참조)
따라서, 본 발명의 에스큘레틴 유도체 또는 제제학적으로 허용 가능한 염은 관절의 연골 파괴에 따르는 각종 관절증의 치료를 위해 연골보호제의 유효 성분으로서 유용하다. 이러한 관절증의 예는 만성관절, 류미티즘, 변형성 관절증, 어깨 관절 주위염, 목 어깨 팔 증후군, 요통증이다.
본 발명의 에스큘레틴 유도체 또는 제제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 약학적 조성물, 특히 연골보호제의 제제 형태는 일반적인 형태가 좋다. 상기 유도체 단독 또는 상기 유도체와 제제상 하용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물의 어느 것이라도 제제로서 사용할 수 있다. 제제중의 유효 성분의 양도 한정되는 것은 아니지만, 예를들면, 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 증량%일수 있다.
본 발명의 약학적 조성물, 특히 연골보호제는 경구, 비경구 어떠한 방식으로도 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물, 특히 연골보호제의 투여량은 대상(포유동물, 특히 사람), 연령, 개인차, 병상 등에 의하기 때문에, 특히 한정되지는 않지만, 예를들면, 일반적으로 사람을 대상으로 하는 경우, 본 발명의 에스큘레틴 유도체의 경구 투여량은 1일당 0.1 내지 500mg/kg(체중), 바람직하게는 0.5 내지 200mg/kg(체중)일 수 있다. 통상적으로 일일 투여량은 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여할 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
이하의 실시예에 있어서, Ac는 아세틸, Me는 메틸, Ph는 페닐, 達는 글루코실, Ar은 아릴을 의미한다.
[실시예 1]
7-벤질옥시-6-하이드록시쿠마린 (Ⅲ-1)의 합성 (공정 (1) 및 (2))
가지달린 플라스크(100ml)에 에스큘린 (Ⅷ)(1.0g), 염화벤질(1.0g), 탄산칼륨(0.7g), 촉매량의 18-크라운-6-에테르와 요오드화칼륨 및 디메틸포름아미드(40ml)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 8시간동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 얼음물중에 부었다. 석출한 결정을 여과하여 수득하고,메탄올에 의해 재결정하여, 7-벤질옥시-6-D-글루코실옥시쿠마린 (Ⅶ-1) (융점 184-186℃, 질량 스펙트럼 430, 수율 86.4%)을 수득하였다.
화합물 (Ⅶ-1) (0.6g)을 메탄올(35ml)-10% 염산(35ml) 혼합액중에서 1시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고 결정을 여과하여 표제 화합물(Ⅲ-1)(수율 90.3%)을 수득하였다.
융점 : 193-195℃
질량 스펙트럼 : 268
[실시예 2]
2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-브로모-α-D-갈락코즈 (Ⅳ-1)의 합성 (당성분이 갈락토즈인 경우의 공정 (3) 및 (4))
표제 화합물은 D-갈락토즈 (Ⅵ-1)로부터 문헌 기재의 방법[Whistler Wolfrom, Methods in Carbohydrate Chemistry, Vo1. I. pp. 224-225 (1963)]에 따라서 합성하였다.
즉, 환저 플라스크 (2000ml)에 D-갈락토즈 (Ⅵ-1)(18g), 무수 아세트산(90ml) 및 무수 피리딘(130ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 36시간동안 반응시켰다. 반응후, 용매를 완전히 제거하므로써, 1, 2, 3, 4, 5, 6-펜타-O-아세틸-D-갈락토즈(Ⅴ-1)을, α-아노머와 β-아노머의 혼합물로서 수득하였다. 상기 혼합물에 브롬화수소 기체의 빙초산 용액(90ml, 0℃에서 포화시켰다)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시킴으로써 표제 화합물(Ⅳ-1)(40g, 수율 94%)을 결정으로서 수득하였다.
융점 : 79-81℃
[실시예 3]
6-(β-2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-D-갈락토실옥시)-7-벤젤옥시쿠마린 (Ⅱa-1)의 합성 (당성분이 갈락토즈인 경우의 공정 (6))
가지달린 플라스크(500ml)에, 실시예 1에서 제조한 7-벤질옥시-6-하이드록시쿠마린 (Ⅲ-1) (4.83g), 실시예 2에서 제조한 2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-1-브로모-α-D-갈락토즈 (Ⅳ-1)(14.80g) 및 클로로포름 (180ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분후, 1.25N-NaOH(36ml)에 용해시킨 염화 트리에틸벤질암모늄(1.03g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일동안 교반한 후, 증류수(180ml)를 첨가하고 염화메틸린(200ml)으로 추출하였다. 또한 염화메틸린(100ml)으로 2회 추출하였다. 유기층을 증류수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 [키젤 겔(Kiesel gel) 60 200g, 직경 5.5㎝, n-헥산 아세트산 (1 : 1)]에 의해 분리정제하여, 표제 화합물 (7.46g, 수율 69.2%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 : 157-157.5℃
질량 스펙트럼 (EI) : 598, 555, 538, 331, 169
[실시예 4]
6-(β-2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-D-갈락토실옥시-7-하이드록시쿠마린 (Ⅰa-1)의 합성 (당성분이 갈락토즈인 경우의 공정 (7))
가지달린 플라스크(100ml)에, 실시예 3에서 제조한 6-(β-2. 3. 4. 6-테트라-O-아세틸-D-갈락토실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱa)(300mg) 및 디옥산(25ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 수욕상에서 이 용액에 10% Pd/c (50mg)을 첨가한 후, 수소 환경하에서 약 7시간동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)로 반응이 종료된 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 농축하여 조생성물(299.2mg)을 투명한 유상물(油狀物)로서 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 [키젤 겔 60 15g, 직경 2.5㎝, n-핵산/에틸 아세테이트 (1 : 2)]에 의해 분리 정제하여 투명한 유상물을 수득하였다. 상기 유상물에 n-헥산을 첨가하고, 플라스크의 벽면을 긁어, 표제 화합물(236.0g, 수율 92.8%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 : 92℃
질량 스펙트럼 (EI) : 508, 461, 406, 331, 169
선광도 [α] (c=1, CH3OH : -13.2℃)
[실시예 5]
6-β-D-갈락토실옥시-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-1)의 합성 (당성분이 갈락토즈인 경우의 공정 (8))
가지달린 플라스크(100ml)에 나트륨 조각(60mg) 및 건조메탄올(60ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 기류하에 실온에서 교반하였다. 이 용액에 실시예 3에서 제조한 6-(β-2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-D-갈락토실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱa-1)(1.50g)을 첨가하고, 또한 메탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 약 1.5시간동안 교반하였다. TLC로 반응이 종료되었는지를 확인한 후, 반응액에 증류수(50ml)를 첨가하여 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트 (200ml)로 2회 추출하였다. 이어서 에틸 아세테이트 (50ml)로 4회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여, 표제 화합물의 조생성물(1.24g)을 백색 결정으로서 수득하였다.
[실시예 6]
6-β-D-갈락토실옥시-7-하이드록시쿠마린(Ⅰb-1)의 합성 (당성분이 갈락토즈인 경우의 공정 (9))
가지달린 플라스크(300ml)에, 실시예 5에서 제조한 조생성물 6-β-D-갈락토실옥시-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb)(1.24g) 및 10% Pd/c (124mg)을 첨가하고, 이어서 천천히 메탄올 (124ml)과 증류수(13ml)를 따른후, 수소 환경하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC로 반응이 종료된 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압 농축시켜, 황색 조결정 (890mg)을 수득하였다. 조결정을 증류수로 재결정하여, 표제 화합물 (545.8mg, 수율 55.7%)을 백색 결졍으로서 수득하였다.
융점 : 144-147℃
질량 스펙트럼 (FAB, M+1) : 341
선광도 [α] (c=1,
[실시예 7]
2-아세트아미도-1, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-α-D-글루코피라노즈(Ⅴ-2)의 합성 (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (3))
가지달린 플라스크(500ml)에, 무수 아세트산(12.25g)과 건조 피리딘(18.98g)의 혼합용액을 첨가하고, 이어서 실온에서 조금씩 N-아세틸-D-글루코스아민 (Ⅵ-2)(4.43g)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 얼음물 (150ml)에 붓고, 에테르(100ml)로 2회 추출하였다. 수층을 감압하에 65℃에서 농축 건고시켜, 조생성물(9.407g)을 수득하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트(150ml)에 용해시키고, 이 용액을 물(5ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 회전식 증발기로 감압 건조시켜 유상물질을 수득하였다. 유상물질에 에테르를 첨가하여 분해하므로써, 표제 화합물(6.47g, 수율 83.1%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Rf : 0.39 (에틸 아세테이트)
융점 : 185-187℃
[실시예 8]
2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-1-클로로-2-데옥시-α-D-글루코피라노즈(Ⅳ-2)의 합성 (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (4))
가지달린 플라스크(50ml)에, 무수 아세트산(6ml)을 첨가하였다. 이 무수 아세트산에 0℃에서 건조 염화수소 기체를 흡입하여 포화시켰다. 증량 증가는 약 1.5g이었다. 이 용액에, 실시예 7에서 제조한 2-아세트아미도-1, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-α-D-글루코피라노즈(Ⅴ-2)(2.0g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6일동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화메틸렌 (25ml)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml)으로 2회 세척하였다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축하여, 조생성물(1.32g)을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 크로마트그래피(직경 2.5㎝ x 길이 10.5㎝, 실리카겔 15g, n-헥산/에틸 아세테이드 (1 : 4))에 의해 분리 정제하여, 표제 화합물(871.1 mg, 수율 46.4%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Rf : 0.67(에틸 아세테이트)
융점 : 125-126℃
질량 스펙트럼 (m/e) : 731 (2M+1, 356 (100), 324, 306, 228, 168, 150
[실시예 9]
2-아세트아미도-3, 4, 6-트라-O-아세틸-1-클로로-2-데옥시-α-D-글루코피라노즈(Ⅳ-2)의 합성 (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (5))
가지달린 플라스크(200ml)에, 염화 아세틸(25ml)을 넣고, 교반하면서, N-아세틸-D-글루코스아민 (Ⅵ-2) (12.5g)을 조금씩 첨가하였다. 4시간후 반응액은 발열하고, 완만하게 환류가 일어났다, 반응액을 하룻밤 교반하자 담적색의 끈적한 고체로 되었다. 상기 고체에 염화메틸렌 (100ml)을 첨가하여, 상기 고체를 용해시키고, 용액을 차가운 포화 탄산수소나트륨 수용액에서 증화하였다. 모아진 유기층을 증류수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조후 농축하여, 조생성물(23.8g)을 수득하였다. 조생성물을 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물(16.0g, 수율 77%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
[실시예 10]
6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱa-2)의 합성 (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (6))
가지달린 플라스크(25ml)에 상기 실시예 8 또는 9에서 제조한 2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-1-클로로-2-데옥시-α-D-글루코피라노즈 (Ⅳ-2) (914.5mg), 상기 실시예 1에서 제조한 7-벤질옥시-6-하이드록시쿠마린 (Ⅲ-1) (335.5mg) 및 클로로포름 (10ml)을 넣어, 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액에, 1.25N-NaOH (12.5ml)에 용해시킨 염화 벤질트리에틸암모늄 (113.9mg)을 첨가하고, 아르곤 환경하에 3시간 환류한 후, 실온으로 방치 냉각시켰다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌(40ml)에서 희석한 후, 유기층을 분리하였다. 수층을 염화메틸렌(20ml)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 식염수(10ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조후 농축하여, 조생성물(1.16g)을 수득하였다. 조생성물을 메탄올/염화 메틸렌으로 처리하여, 표제 화합물(150.4mg, 수율 21.1%)을 백색 침상 결정으로서 수득하였다.
Rf : 0.56(에틸 아세테이트)
융점 : 224-227℃
질량 스펙트럼 (m/e) : 597, 537, 523, 419, 329, 268, 167, 125 (100)
[실시예 11]
6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린 (Ⅰa-1)의 합성 (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (7))
가지달린 플라스크(100ml)에, 실시예 10에서 제조한 6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱa-2) (871mg) 10% Pd/c (30mg) 및 메틸알콜(80ml)을 넣었다. 이 혼합물을 수소 환경하에 실온에서 4시간동안 교반하자 원료가 소실되었다. 반응액을 여과하여 Pd/C를 제거하고, 여액을 감압 농축하여, 조생성물 (749mg)을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(직경 3.0㎝ x 길이 10㎝, 실리카겔 10g, 염화 메틸렌/메탄올 = 95 : 5)에 의해 분리 정제하고, 에탄올/메탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물(503.4 mg, 수율 70.0%)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 : 225-227℃
Rf : 0.36(염화 메틸렌/메탄올 (95 : 5))
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 508 (M+1), 460, 330, 289, 273, 242, 210, 154(100)
에 대한 원소분석:
실험치 : C 53.89, H, 4.89, N 2.61
계산치 : C 54.44, H, 4.97, N 2.76
[실시예 12]
6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린(Ⅱb-2)의 합성 (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (8))
가지달린 플라스크(100ml)에, 실시예 10에서 제조한 6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱa-2) (351mg)과 메탄올 (90ml)을 넣어 현탁액으로 만들었다. 상기 현탁액에, 나트륨네톡시드이 메탄올 용액(28%)을 5방울 적가하고, 40℃로 가열하고 교반하였다. 반응액은 10분후에 투명하게 되고, 20분 후에 백색 침전이 생겼다. 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 0.1N-HCl로 중화하였다. 침전물을 유리 필터로 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 감압하에 건조하여, 표제 화합물(262.24mg, 수율 95.1%)을 백색 침상 결정으로서 수득하였다.
융점 : 244-246℃
Rf : 0.73(클로로포름/메탄올/물 (7 : 3 : 0.5))
질량 스펙트럼 (m/e) : 472 (M+1), 382, 269, 253, 204, 185, 168, 138, 91
[실시예 13]
6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린(Ⅱb-2)의 합성 (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (9))
가지달린 플라스크(100ml)에 실시예 12에서 제조한 6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-2) (351.5mg)과 15%의 함수 디메톡시에탄(60ml)를 넣어 용액으로 만들었다. 상기 용액에 10% Pd/C (24mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 환경하에 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 감압하에 용매를 제거하고, 회색의 분말을 수득하였다. 상기 분말에 물/테트라하이드로프란/메탄올 (5 : 1 : 0.2) 혼합액 (435ml)을 첨가하고, 75℃로 가열하여 용해시켰다. 촉매를 여과하여 분리하고, 여액을 50ml까지 농축한 후, 냉장고에 하룻밤 방치하여, 표제 화합물(228.0mg, 수율 89.3%)을 백색 침상 결정으로서 수득하였다.
Rf : 0.56(클로로포름/메탄올/물 (7 : 3 : 0.5))
융점 : 265-266℃
CH17H19O9N 에 대한 원소분석
실험치 : C 53.25, H, 4.91, N 3.55
계산치 : C 53.55, H 5.02, N 3.67
[실시예 14]
6, 7-비스(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-α-D-글루코피라노실옥시)쿠마린 (Ⅰa-6)의 합성 (당성분이 2개 모두 글루코스아민인 경우의 공정 (13))
상기 실시예 11에서 제조한 6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린 (Ⅰa-2) (2.15g)과 상기 실시예 9에서 제조한 2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-1-클로로-데옥시-α-D-글루코피라노즈 (Ⅳ-2)(2.33g)에 아세토니트릴(100ml)을 첨가하고, 아르곤 기류하에 실온에서 교반하였다. 10분후, 트리에틸아민(4.29g)을 적가하엿다. 하룻밤 교반하고, TCL로 반응의 종료를 확인한 후, 이온교환수지 (CG-50: 5g)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. G4의 유리 필터로 이온교환수지를 제거하고, 여액을 감압 농축하고, 조제 유상물(5.09g)을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(키젤 겔 60 : 100g, 직경 6.5㎝, 에틸 아세테이트 100%)로 분리하고, 여액을 감압 농축한 후, 메탄올을 첨가하여, 표제 화합물(2.30g, 수율 53.5%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 : 242-243℃
Rf : 0.37(에틸 아세테이트 100%)
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 837 (M+1), 330
[실시예 15]
7-벤질옥시-6-하이드록시-4-메틸쿠마린 (Ⅲ-2) (7번 위치의 하이드록시 그룹에 보호 그룹의 도입)
4-메틸에스큘레틴 (X-2) (5.0g)을 디메틸포름아미드(52ml)에 용해시키고, 용액에 실온에서 탄산나트륨(1.80g)을 첨가하였다. 10℃에서 교반하면서, 염화벤질(4.94g)을 적가한 후, 그대로 하룻밤 교반하였다. TLC에 생성물을 확인하고, 반응액을 얼음물에 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 불용물을 여과하여 수득하고, 에탄올로 재결정을 수행하여, 표제 화합물 (0.85g, 수율 11.6%)을 수득하였다. 또한, 모액을 칼럼 크로마토그래피(키젤 겔, 메르크사 제품, 클로로포름/에틸 아세테이트 (24 : 1))으로 정제하고, 6번 위치 반응 생성물과 6, 7번 위치 반응 생성물을 단리하였다.
(1) 표제 화합물 (Ⅲ-2)(7번 위치 반응 생성물)
Rf : 0.46 (클로로포름/에틸 아세테이트 (12 : 1))
(2) 6번 위치 반응 생성물
Rf : 0.37(클로로포름/에틸 아세테이트 (12 : 1))
(3) 6,7번 위치 반응 생성물
Rf : 0.70 (클로로포름/에틸 아세테이트 (12 : 1))
[실시예 16]
7-벤질옥시-6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-4-메틸쿠마린(Ⅱa-12)의 합성 (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (6))
가지달린 플라스크(300ml)에, 상기 실시예 8에서 제조한 2-아세트아미도-3, 4,6-트리-O-아세틸-1-클로로-2-데옥시-α-D-글루코피라노즈(IV-2)(6.41g ), 상기 실시예 15에서 제조한 7-벤질옥시-6-하이드록시-4-메틸쿠마린 (Ⅲ-2) (3.30g) 및 디클로로메탄 (120ml)을 넣어 현탁액을 얻었다. 이 현탁액에, 1.25N-NaOH (38ml)에 용해시킨 염화 벤질트리에틸암모늄(1.07g)을 실온에서 하룻밤 교반하고, 석출한 결정을 여과시켰다. 모액은 기울여 따라버리고, 유기층을 농축히켰다. 이 잔사와 여과한 결정을 모아서 메탄올로 세척하여, 표제 화합물(5.76g, 수율 80.7%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 : 253-254℃
Rf : 0.69(메탄올/에틸 아세테이트 (5 : 95))
질량 스펙트럼 (m/e, El) : 612 , 330(Ac-Glc)
[실시예 17]
7-벤질옥시-6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-4-메틸쿠마린(IIb-12) (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (8))
상기 실시예 16에서 제조한 7-벤질옥시-6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-4-메틸쿠마린(Ⅱa-12)(0.5g)을 메탄올(40ml)에 현탁하였다. 실온에서 현탁액중에 나트륨메톡시드의 메탄올 용액(28%)을 파스테르 피펫으로 2방울 적가하였다. TLC로 반응의 종료를 확인한 후, IN-HCl로 중화하였다. 석출되는 결정을 여과하여, 표제 화합물(0.36g, 수율 92.3%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 : 263-264℃
Rf : 0.66(클로로포름/메탄올/물 (7 : 3 : 1))
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 485 (M+1), 283 (Bn-EST)
[실시예 18]
7-하이드록시-6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-4-메탈쿠마린(Ib-12)합성 (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (9))
상기 실시예 17에서 제조한 7-벤질옥시-6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-4-메틸쿠마린(IIb-12)(0.35g)을 15% 함수 디메툭시에탄(40ml)에 현탁하였다. 현탁액중에 10% Pd/C (10.5mg)을 첨가하고, 수소 기체 환경하에 2시간동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 증발기로 감압 건조시켜 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 디옥산/물 (1 : 1) (200ml)에 용해시켰다. 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과하고, 여액을 감압 농축 건조시켰다. 수득한 결정을 메탄올로 세척하여, 표제 화합물(0.27g, 수율 96.4%)을 엷은 회색 결정으로서 수득하였다.
융점 : 263℃ (분해)
Rf : 0.50 (클로로포름/메탄올/물 (7 : 3 : 1))
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 396 (M+1)
[실시예 19]
6-(β-2-아미노-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 염산염(Ⅱb-2')(당성분이 글루코스아민인 경우의 2-아세트아미도 그룹의 탈아세틸화)
가지달린 플라스크(25ml)에 상기 실시예 12에서 제조한 6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-2) (471.5mg)과 에탄올(3ml)을 넣어 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액중에, 새로 제조한 3.02N-KOH의 에탄올 용액(6.62ml)을 서서히 적가하여 황색 요액을 만들었다. 상기 용액을 아르곤 환경하에 120℃에서 6.5시간 환류하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 방치 냉각하고 감압하에서 용매를 농축하였다. 잔사에 0℃에서 증류수 (1ml)을 첨가한 후, 0℃에서 주의깊게 진한 염산(3ml)을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 무색 침전물(KCl)이 석출되었다. 혼합물을 회전식 증발기로 감압하에 농축 건조시키고, 또한 벤젠을 첨가하여 농축 건조시켰다. 잘 건조시킨 후, 에탄올(20ml x 2)을 첨가하여 추출을 수행하고, 3G3의 유리 필터로 고형물(KCl, 1.185g)을 여과 분리하였다. 여액을 농축하여 담갈색의 고형물(1.969g)을 수득하였다. 이것에 에테르를 첨가하고 분쇄하여 분말을 수득하였다. 상기 분말을 여과 분리하고 염화메틸렌으로 세척한 후, 건조시켜, 표제 화합물(413mg, 수율 88.6%)을 백색 침상 결정으로서 수득하였다.
융점 : 170-172℃(분해)
Rf : 0.58(클로로포름/메탄올/물 (7 : 3 : 0.5))
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 430 (M+1)
[실시예 20]
6-(β-2-아미노-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린 염산염(Ⅰb-2')(당성분이 글루코스아민인 경우의 공정 (9))
가지달린 플라스크(25ml)에 상기 실시예 19에서 제조한 6-(β-2-아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 염산염 (Ⅱb-2') (359.7mg)과 메탄올(10ml)을 넣어 용해시켰다. 상기 용액에 10% Pd/C (18.6mg)을 첨가하고 수소 환경하에서 2시간동안 서서히 교반하였다. 원료 소실을 확인하고 활성탄(10% w/w)을 첨가한 후, 주름접힌 여과지로 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축건조시켜 고형물(271.3mg)을 수득하였다. 상기 고형물을 메탄올/에테르로부터 재결정하여 표제 화합물(189.1mg, 수율 65.4%)을 담황백색 분말상 결정으로서 수득하였다.
융점 : 198-200℃
Rf : 0.16(클로로포름/메탄올/물 (7 : 3 : 0.5))
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 340 (M+1)
[실시예 21]
6-β-(D-글루코피라노시드우로네이트)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-7)(당성분인 글루코즈 화합물을 산화시켜 글루쿠론산 화합물을 만든다)
실시예 1과 동일하게 하여, 에스큘린 (Ⅷ)과 염화벤질을 반응시켜 6-β-D-글로코실옥시-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅶ-1)을 합성하여 본 실시예의 원료로서 사용하였다.
산화 백금(1.0g)에 증류수/디옥산 (1 : 1)(20ml)을 첨가하고, 중간압 접촉 환원 장치를 이용하여, 1.5 기압에서 약 3시간동안 환원을 수행하여 흑색 백금을 제조하였다.
6-β-D-글루코실옥시-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅶ-1) (1.019g)와 탄산수소나트륨(0.199g)에 증류수/디옥산 (1 :1) (100ml)을 첨가하고 교반하였다. 이것에 상기 흑색 백금을 첨가하고, 80℃의 유욕에 넣어 산소를 격렬하게 흡입시켰다. 유욕을 제거하고 냉각시킨 후, 이온교환수지(앰버라이트(Amberlite) CG50) (2.4g)을 첨가하고 30분동안 방치하였다. 반응 혼합물중의 흑색 백금과 앰버라이트 CG50을 셀라이트 545로 여과하고, 증류수/디옥산 (1 : 1)로 세척하였다. 여액을 용량 약 2/3까지 감압 농축하고, 실리카 겔(리크로프렙프(Lichroprep) Si60) (2.052g)을 첨가하고, 이어서 농축 건고시켰다. 잔사로서 리크로프렙프 Si60에 반응물을 다갈색 분말 (3.071g)을 수득하였다. 상기 분말을 칼럼 상단에 쌓고, 칼럼(리크로프렙프 Si60 (150g), 클로로포름/메탄올/물 (75 : 26 : 5))으로 정제하여, 담황색 고체(0.463g)을 수득하였다.
상기 고체를 디옥산(46ml)과 증류수 (9ml)에 용해시키고 불용분을 여과하여 제거하고, 여액을 또한 뜨거운 물에 용해시켜 여과하고, 감압농축하여 담황색 고체(0.418g)을 수득하였다. 상기 고체를 물에 의해 재결정하여, 표제 화합물(0.305g, 수율 33.8%)을 담황색 입상 결정으로서 수득하였다.
융점 : 190-195℃(분해)
Rf : 0.37(클로로포름/메탄올/물 (7 : 3 : 0.5))
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 489 (M+2Na)
[실시예 22]
6-β-(D-글루코피라노시드우로네이트)-7-하이드록시쿠마린(Ⅰb-7)(당성분이 글루쿠론산인 경우의 공정 (9))
상기 실시예 21에서 제조한 6-β-(D-글루코피라노시도우로네이트)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-7) (1.504g)와 10% Pd/C (0.15g)에 메탄올/증류수)4:6)(30ml)를 첨가하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. TLC로 반응 종료를 확인한 후 G4의 유리 필터로 Pd/C를 여과하여 분리하였다. 여액을 감압 농축한 후, 에테르 및 클로로포름으로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물(1.162g, 수율 96.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
융점 : 198℃(분해)
Rf : 0.20(클로로포름/메탄올/물 (7 : 3 : 0.5))
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 355 (M+1)
[실시예 23]
6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-6-O-피발로일-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (IIb-2p) (당성분이 글루코스아민인 경우의 아실 그룹 1개 도입)
상기 실시예 12에서 제조한 6-(β-아세트아미도-2-데옥시-D-글로코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-2) (10.0g)을 무수 피리딘(200ml)에 현탁하고, 무수 피발린산(4.74g) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.59g)을 첨가하고 3일동안 교반하였다. 반응이 종료된후, 용매를 감압 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(키젤 겔 160(50.0g), 클로로포름/메탄올(15:1)에 의해 정제하여, 표제화합물(9.11g, 수율 77%)을 황색 고체로서 수득하였다.
융점 : 179.5-182.0℃
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 556 (M+1)
[실시예 24]
6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-6-O-피발로일-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린 (IIb-2p) (당성분이 글루코스아민인 경우의 공정(9)와 유사한 공정)
상기 실시예 23에서 제조한 6-(β-아세트아미도-2-데옥시-6-O-피발로인 -D-글로코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-2p) (532mg)을 디메톡시에틸렌(16ml)에 용해시키고, 10% Pd/C (30mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 환경하에 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종료후, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매를 감압 제거하므로써, 담황색 고체(443mg)를 수득하였다. 상기 고체를 뜨거운 물로부터 재결정하여 표제화합물(358mg, 수율 77%)을 백색 침상결정으로서 수득하였다.
융점 : 133.0-136.0℃
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 466 (M+1)
[실시예 25]
6-(β-2-아세트아미드-2-데옥시-4, 6-O-벤질리덴-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린(Ⅱb-2B)(당성분이 글루코스아민인 경우의 벤질리덴 그룹 도입)
상기 실시예 12에서 제조한 6-(β-아세트아미도-2-데옥시-D-글로코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-2) (471.5mg)과 디메틸포름아미드(10ml)의 용액에 p-톨루엔설폰산(5.7mg)과 벤즈알데히드디메틸아세탈(761mg)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 원료가 남아 있어서 다시 벤즈알데히드디메틸아세탈 (761 mg)을 첨가하고, 또한 실온에서 하룻밤 교반하였다. 원료가 남아 있어서 다시 벤즈알레히드디메틸아세탈 (761mg)을 첨가하고, 또한 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 증류수에 넣고 석출한 결정을 여과하고, 증류수와 에테르로 세척하였다. 결정을 건조시킨후, 디옥산으로부터 재결정하여, 표제화합물(0.4402g, 수율 78.7%)을 수득하였다.
융점 : 251-253℃
Rf : 0.66(클로로포름/매탄올(8:1)
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 560 (M)
[실시예 26]
6-(β-2-아세트아미노-2-데옥시-4, 6-O-벤질리덴-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린(Ⅰb-2B)(당성분이 글루코스아민인 경우의 공정(9)와 유사한 공정)
상기 실시예 25에서 제조한 6-(β-아세트아미도-2-데옥시-O-4, 6-벤젤리덴-D-글로코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-2) (727mg)과 디옥산(80ml)의 용액에 10% Pd/C (36.4mg)을 첨가하고, 수소 기류하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하여 Pd/C를 제거하고 여액을 감압 농축하여 결정(567.3mg)을 수득하였다.
상기 결정을 디옥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물(0.2696g, 수율 44.2%)을 수득하였다.
융점 : 250-251℃
Rf : 0.52(클로로포름/매탄올(8:1)
질량 스펙트럼 (m/e, FAB) : 470 (M)
[실시예 27]
에스큘레틴 유도체의 금속독성 시험
본 발명의 물질의 급성독성에 대해 Crj: CD-1 (ICR)수컷 마우스(생후 6주) 및 위스타(Wistat) 수컷 마우스(생후 6주)를 이용하여 검토하였다. 6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린 (1b-2)(실시예13)을 1,000 및 2,000mg/kg 경구 토여한 후, 7일동안 관찰할 때, 사망예는 관찰되지 않았다. 또한, 일반 상태 및 체중 변화에 관해서 대조군과 비교하여도 어떠한 변화도 일어나지 않았다. 기타의 본 발명의 물질 화합물, 즉 6-(β-2, 3, 4, 6-테트라-O-아세틸-D-갈락토실옥시-7-벤질옥시쿠마린 (IIa-1), 6-β-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-갈락토실옥시-7-하이드록시쿠마린 (Ia-1), 6-β-D-갈락토실옥시-7-벤질옥시쿠마린 (IIb-1), 6-β-D-갈락토실옥시-7-하이드록시쿠마린(Ib-1), 6-(β-2-아세트아미도-3,4,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱa-2), 6-(β-2-아세트아미도-3,4,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린 (Ⅰa-2), 6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린(Ⅱb-2), 6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린(Ib-2), 6, 7
-비스(β-2-아세트아미도-3,4,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-α-D-글루코피라노실옥시)쿠마린, (Ⅰa-6), 7-벤질옥시-6-(β-2-아세트아미도-3, 4, 6-트리-O-아세틸-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-4-메틸쿠마린(Ⅱa-12), 7-벤질옥시-6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-4-메틸쿠마린 (IIb-12), 7-하이드록시-6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-4-메틸쿠마린 (Ib-12), 6-(β-2-아미노-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 염산염(Ⅱb-2'), 6-(β-2-아미노-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린 염산염(Ⅰb-2'), 6-β-(D-글루코피라노시드우로네이트-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-7), 6-β-(D-글루코피라노시드우로네이트)-7-벤질옥시쿠마린 (Ⅱb-7), 6-β-(D-글루코피라노시드우로네이트)-7-하이드록시쿠마린(Ⅰb-7), 6-(β-2-아세트아미노-2-데옥시-6-O-피발로일-D-글루코피라노실옥시)-7-벤질옥시쿠마린 (IIb-2p), 6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-6-O-피발로일-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린 (Ib-2p), 6-(β-2-아세트아미도-2-데옥시-4,6-O-벤질리덴-D-글루코피라노실옥시)-7-벤젤옥시쿠마린(Ⅱb-2B), 6-(β-2-아세트아미노-2-데옥시-4, 6-O-벤질리덴-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린(Ⅰb-2B)에 대해서도 동일하였다.
또한, 본 실험에서는 각군에 2마리의 동물을 사용하였다.
[실시예28]
마우스 FHC 모델의 약물 동태학적 해석 및 FHC중 프로테오글리칸 (PG)양 감소억제작용
(1) 모델의 제조
본 모델의 제조는 문헌[D.A. Willowghby et. al., Agents Actions, vol. 38, p. 126-134, 1993]의 방법을 이용하여 실시하였다.
S.D.계 수컷 랫트의 좌우 대퇴골 두연골 (FHC)을 클린벤치내에서 무균적으로 적출하였다. 적출한 FHC를 항생물질을 함유하는 Ham F-12 배양액으로 세척하고, 습증량을 측정하였다. 증량 측정후, FHC를 약 1평방㎝의 면 2장으로 감싸고 배양액중에 함입하여 빙냉시켰다. 이 FHC를, 등부분의 털을 깍은 BALB/C 암컷 마우스의 등부분 피하에 무균적으로 함입시키고, 절개부위를 봉합한 후, 수술용 아론알파(접착제)로 완전히 메웠다.
(2) 에스큘레틴 및 6-(β-아세트아미도-2-데옥시-D-글루코피라노실옥시)-7-하이드록시쿠마린 (Ⅰb-2) 투여 후의 FHC중에서의 약물 동태학적 해석
상기 마우스 FHC 모델을 이용하여, 동태학적으로 에스큘레틴과 본 발명의 물질(Ib-2)를 비교하였다. 에스큘레틴 10 mg/kg 및 이들과 동물량의 본 발명의 물질(Ⅰb-2)21mg/kg을 FHC 함입 3일후에 등부분 피하(FHC주위)에 투여하였다. 투여후, 시간이 경과한후 FHC를 회수하고 파파인으로 분해한 후, FHC에 흡입된 약제량을 고속액체 크로마토그래피하여 분석하였다. 또한, 본 실험에서는 각군에 5마리의 마우스를 사용하였다.
결과를 제1도에 나타내었다. 제1도에서 본 발명의 물질(Ⅰb-2)의 흡입량을 ○, 에스큘레틴의 흡입량을 ●으로 나타냈다. 제1도에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 물질(Ⅰb-2)쪽이 에스큘레틴과 비교하여 고농도의 약제가 FHC에 장시간 흡입 잔류함이 밝혀졌다.
(3) 본 발명의 물질(Ⅰb-2)의 FHC중에서의 PG량 감소 억제작용
상기 마우스 FHC 모델을 이용하여, 본 발명의 물질(Ⅰb-2)투여에 의한 FHC중에서의 프로테오글리칸(PG)양 감소 억제작용을 검토하였다. 본 발명의 물질(Ⅰb-2) 400mg/kg을 FHC 함입후 7일째부터 1일 1회로 나누어 11일간 연속 투여하였다. 투여 후, FHC를 회수하고 파파인으로 처리한 후, FHC중의 PG량을 문헌 [R.W. Farndale etal., Connective Tissue Research, vol. 9, p. 247-248, 1982] 등의 방법을 이용하여 지표로 글리코스아미노글리칸(GAG)양을 측정하였다. 또한 본 실험에서는 각군 6마리의 마우스를 사용하였다.
제2도에서 각군의 FHC 50mg중에 함유되어 있는 PG량을, 지표로 GAG량(㎍)을 나타냈다. 이 제2도로부터 밝혀진 바와 같이 대조군(제2도의 B)이 투여 개시시 (FHC 함입후 7일 후)(제 2도의 A)와 비교하여 유의한 FHC중 PG량의 감소를 나타낸 것에 비해서, 본 발명의 물질(Ⅰb-2) 투여군(제2도의 C)는 PG량 감소 억제작용을 나타냈다.
본 발명에 따르는 신규한 에스큘레틴 유도체는 연골 매트릭스를 구성하는 PG의 감소를 강하게 억제하여 연골보호작용을 나타낸다. 또한 에스큘레틴이나 4-알킬 에스큘레틴 등에 비하여, 연골 매트릭스에의 함입이나 친화성 및 국소적으로 약물의 체류성이 향상된다. 또한, 저독성이다. 따라서, 본 발명의 에스큘레틴 유도체는 약학 조성물, 특히 연골조호제로서, 만성 관절 류마티즘, 변형성 관절증, 어깨 관절 주위염, 목 어깨 팔 증후군, 요통증 등의 관절증의 치료에 극히 유용한 용도를 갖는다.
이상, 본 발명을 특정의 태양에 따라서 설명하였지만, 당업자에게 자명한 개량은 본 발명의 범위에 포함된다.
Claims (8)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 에스큘레틴 유도체 또는 그의 염 :상기식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 단당류 잔기, 보호된 단당류 잔기 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹이고, R1과 R2중 하나이상이 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기이고, R3은 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이지만, 단 R3가 수소원자인 경우에는, (1) R1과 R2가 모두 글루코즈 잔기인 것, (2)R1이 수소원자 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹으로서의 벤질 그룹이고, R2가 글루코즈 잔기, 아세틸화된 글루코즈 잔기 또는 아세탈화된 글루코즈 잔기인 것, 또는 (3)R1이 글루코즈 잔기이고, 가 수소원자인 것은 제외한다.
- 제1항에 있어서, R3가 수소원자, 하이드록시 그룹, 탄소수 1 내지 4개의 저급알킬 그룹 또는 페닐 그룹인 에스큘레틴 유도체 또는 그의 염.
- 제1항에 있어서, 보호된 단당류 잔기가 1 내지 전부의 하이드록시 그룹이 아실화, 황산 에스테르화 또는 인산 에스테르화된 단당류 잔기이거나, 또는 2 또는 4개의 하이드록시 그룹이 아세탈화된 단당류 잔기인 에스쿨레틴 유도체 또는 그의 염.
- 하기 일반식 (XⅥ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(XⅤ)의 화합물의 제조 방법 :상기식에서 R3는 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, R5는 보호된 단당류 잔기이고, X는 할로겐 원제이며, R14및 R15는 각각 독립적으로 보호된 단당류 잔기 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹이고, R14와 R15중 하나이상이 보호된 단당류 잔기이고, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소원자, 보호된 단당류 잔기 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹이고, R16와 R17중 하나이상이 수소원자이다.
- 제4항에 있어서, 상 이동 촉매를 이용하는 제조 방법.
- 하기 일반식(XⅣ)의 화합물을 수소화 분해함을 특징으로 하는 하기 일반식(XⅢ)의 화합물의 제조 방법 :상기식에서 R3는 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, R10중 R11하나는 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기이고, 다른 하나는 수소원자이고, R12와 R13중 하나는 단당류 잔기 또는 보호된 단당류 잔기이고, 다른 하나는 하이드록시 그룹의 보호그룹이다.
- 하기 일반식(XⅡ)의 화합물의 보호된 단당류 잔기를 탈보호함을 특징으로 하는, 하기 일반식(XⅠ)의 화합물의 제조 방법 :상기식에서 R3는 수소원자, 하이드록시 그룹, 알킬그룹, 아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹이고, R6와 R7은 각각 독립적으로 수소원자, 단당류 잔기 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹이고, R6와 R7중 하나이상이 보호된 단당류 잔기이고, R8및 R9는 각각 독립적으로 수소원자, 단당류 잔기 또는 하이드록시 그룹의 보호그룹이고, R8와 R9중 하나이상이 보호된 단당류 잔기이다.
- 제1항에 따르는 일반식 (Ⅰ)의 에스큘레틴 유도체 또는 제제학적으로 허용가능한 그의 염을 포함함을 특징으로 하는 연골보호용 약학 조성물.
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