CN103356606B - 秦皮乙素的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了秦皮乙素在制备治疗骨质疏松药物中的应用。本发明所述秦皮乙素可显著增加去卵巢所致大鼠骨质疏松动物模型的骨量水平，同时降低破骨细胞的活性，表明其对绝经后骨质疏松症具有明显的治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及秦皮乙素的新用途，具体涉及秦皮乙素在制备治疗骨质疏松药物中的应用。
背景技术
骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性代谢性骨疾病，伴有骨脆性增加、骨强度降低，易发生骨折。随着人类社会的老龄化，骨质疏松症发病率在不断地增加，尤其是绝经后妇女，骨质疏松症和骨折并发症发病率更高。因此防治骨质疏松逐渐成为老年人尤其是绝经妇女人群的重要问题。
骨质增生的发病机理是由于骨吸收超过了骨形成。人体骨骼同其他组织一样不断进行新陈代谢，即骨的重构。成年人的骨重构率约为5％～15％。成骨细胞负责骨的形成，破骨细胞负责骨的吸收，两种细胞在骨表面同一部位相继进行活动，称为基本多细胞单位(BMU)。在一个BMU完成过程中，骨的重构分为3个阶段：①破骨细胞吸附在骨表面吸收少量骨质，形成凹陷；②成骨细胞进入凹陷，形成新骨；③骨基质矿化，新形成的骨量相当于吸收的骨量。如果被破骨细胞吸收骨质形成的凹陷未被新骨填满，形成的新骨量少于被吸收的骨量时即发生负平衡，从而导致总骨量的丢失，引起骨质疏松症。
目前，临床上常用于治疗骨质疏松症的药物主要有：骨吸收抑制剂如雌激素、雌激素受体调节剂、双磷酸盐等；骨形成促进剂如氟制剂、甲状旁腺激素除钙剂、同化激素、他汀类药物等；骨矿化药如钙剂、维生素D等。
秦皮乙素又名七叶内酯、七叶亭，化学名为6，7-二羟基香豆素，可以从秦皮、金鱼藻、紫花地丁等多种植物如中提取分离得到。药理研究表明，秦皮乙素具有抗菌、抗炎及镇咳祛痰作用，对细菌性痢疾、急性肠炎有较好的治疗效果，兼具退热作用，毒副作用小，微苦。此外，CN1101259A公开了七叶亭及其衍生物对软骨破坏具有抑制作用，可作为软骨保护剂；CN101720223A公开了七叶亭与抗磷酸二酯酶剂和植物雌激素组合可用于治疗女性性功能障碍。目前为止，未见关于秦皮乙素治疗骨质疏松症的报导。
发明内容
本发明的一个目的在于提供秦皮乙素在制备治疗骨质疏松药物中的应用。
本发明所述秦皮乙素可以从市场购买，也可以从天然植物中分离得到，或通过化学合成的方法得到，其结构式如下：
本发明提供秦皮乙素在制备治疗骨质疏松症药物中的应用；
本发明提供秦皮乙素在制备治疗绝经妇女骨质疏松症药物中的应用。
本发明提供秦皮乙素在制备抑制破骨细胞的活性药物中的应用。
本发明提供秦皮乙素在制备促进骨量增长药物中的应用。
本发明提供一种药物组合物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用，所述药物组合物含有活性成分秦皮乙素，并且含有一种或几种可药用的辅料；
优选地，所述药物组合物在制备治疗绝经妇女骨质疏松症药物中的应用。
优选地，所述药物组合物在制备抑制破骨细胞的活性药物中的应用。
优选地，所述药物组合物在制备促进骨量增长药物中的应用。
本发明中用于大鼠的秦皮乙素的日剂量为350-400mg/kg，优选为384mg/kg。根据大鼠与人用剂量的医学换算关系，大鼠的使用剂量约为人用剂量的6.5倍，即人日用量为54-62mg/kg，优选为59mg/kg。
本发明所述秦皮乙素可以按常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液等制剂。
为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
鞠大宏等在《温补肾阳方对去卵巢大鼠骨质疏松症的治疗作用》中采用骨组织形态计量学为指标：以骨小梁体积百分比TBV％标志骨量水平、以骨小梁吸收表面百分比TRS％反映骨吸收情况、以骨小梁形成表面百分比TFS％、骨小梁矿化率MAR等反映骨形成情况来评价所述方剂对去卵巢大鼠骨质疏松症的治疗作用。本发明采用相同的模型及评价指标对秦皮乙素进行药理研究，结果表明，秦皮乙素组与去卵巢大鼠模型组比较，其TBV％显著增加，而TRS％显著降低。这说明，秦皮乙素对去卵巢所致的大鼠骨质疏松症具有明显的治疗作用，且这种治疗作用是通过抑制骨吸收来实现的。
实验例1秦皮乙素对卵巢切除所致大鼠骨质疏松症治疗作用的实验研究
1材料
1.1实验动物及药品
选用健康雌性SPF级Wistar大鼠72只，体重200～220g，由中国药品生物制品检定所提供，许可证编号：SCXK(京)2009-0017，在中日友好医院临床研究所动物室屏障系统饲养，实验动物室许可证号：SYXK(京)2010-0011。
秦皮乙素：购自武汉驰飞化工有限公司(含量97.4％)；
秦皮总香豆素粗提物：取秦皮碎块，95％乙醇热回流3次，4h/次，得乙醇提取液，减压回收乙醇至无醇味，减压干燥，得秦皮总香豆素粗提物(秦皮甲素含量14.6％、秦皮乙素含量0.97％)。(秦皮生药材为《中国药典》收载的苦枥白蜡树FraxinusrhynchopyllaHance的树皮)。
1.2主要试剂
戊巴比妥钠：美国Sigma公司，批号：20090305；
盐酸四环素：美国Amresco公司，批号：20090301；
甲基丙烯酸甲酯：北京益利精细化学品有限公司生产，批号：20050317；
甲基丙烯酸丁酯：北京益利精细化学品有限公司生产，批号：980716；
聚乙二醇400：北京化学试剂公司生产，批号：050425；
苯甲酸甲酯：华北地区特种化学试剂开发中心(天津)生产，批号：980923；
过氧化苯甲酰：北京金龙化学试剂有限公司生产，批号：20000420；
N，N-二甲基对甲苯胺(N，N-Dimethyl-p-toluidine)：ALDRICH公司生产，Lot.：04327MB-235；
1.3主要仪器
Reicheit-Jung2040切片机：德国；LEICACTR6000显微镜：德国Leica公司；Leica-Qwin图像分析仪系统：德国Leica公司。
2实验方法
2.1实验分组及模型制作
选用健康雌性Wistar大鼠72只，随机分为3组：正常对照组12只、假手术组12只、卵巢切除组48只。所有大鼠适应性喂养一周后，将卵巢切除组大鼠以45mg/kg剂量的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，腹位固定。在其最末肋骨下，腋中线与距脊柱外侧约1em之交叉处，去毛暴露术野。以75％的酒精及碘酊消毒，切开皮肤、背部肌肉和肌膜，以小镊子轻轻将白色发亮脂肪团拉出切口外，分离脂肪团，便可见到卵巢。先将卵巢下端输卵管用手术缝合线结扎，然后摘除卵巢。切口缝合后，外部敷以消炎粉。同法摘除另一侧卵巢。假手术组处理方法同上，只是切除小块脂肪组织，但不摘除卵巢。术后3个月，将卵巢切除组大鼠随机分为：模型组、阳性对照组、秦皮乙素组、及秦皮总香豆素粗提物组。阳性对照组、秦皮乙素组、及秦皮总香豆素粗提物组大鼠分别给予己烯雌酚(0.046mg/kg·d)、秦皮乙素(384mg/kg·d)、及秦皮总香豆素粗提物(160mg/kg·d)，每日1次，连续6天，休息一天，再连续给药6天，每周称重一次，据此调整给药量。如此给药3个月。正常对照组、假手术组和模型组大鼠按同法灌服等体积的蒸馏水。
2.2取材
处死前16天和前3天分别腹腔注射盐酸四环素30mg/kg体重，以对骨进行荧光标记。给药结束后，将各组大鼠处死，取右侧胫骨近1/3，制作不脱钙骨切片，进行骨组织形态计量学指标的检测。
2.3骨量、骨吸收和骨形成情况的检测
胫骨用中性多聚甲醛进行固定，用甲基丙烯酸甲酯等进行塑料包埋。在Reicheit-Jung2040切片机(德国)上，用钨钢刀切取两张5μm的纵向不脱钙骨切片，一张用甲苯胺蓝染色，另一张直接进行荧光观察。采用骨组织形成计量学的方法，用LeicaQwin图像分析系统进行计量分析：
(1)骨量的检测：用骨小梁体积百分比(TBV％)，即骨小梁体积占被测骨髓腔总体积的百分比进行表示，它是衡量骨量水平的主要标志。
(2)骨吸收情况的检测：用骨小梁吸收表面百分比(TRS％)表示，即不规则、凹凸不平的骨小梁表面占骨小梁表面的百分比，它也可以判断破骨细胞的活性。
(3)骨形成情况的检测：①骨小梁形成表面百分比(TFS％)：由成骨细胞被覆的类骨质表面占骨小梁表面的百分比，它也可以判断成骨细胞的活性；②骨小梁矿化率(MAR)：骨小梁表面荧光双标记带的平均距离除以两次标记相隔的天数；③类骨质平均宽度(OSW)：皮质内表面有成骨细胞被覆的类骨质的平均宽度；④骨皮质矿化率(mAR)：皮质内表面荧光双标记带的平均距离除以两次标记相隔的天数。
2.4统计学方法
实验结果皆以均数±标准差表示，采用方差分析(ANOVA)处理，组间两两比较，采用q检验。
3结果
3.1秦皮乙素及秦皮总香豆素粗提物对卵巢切除大鼠胫骨TBV％的影响
模型组大鼠胫骨TBV％显著低于假手术组。阳性对照组、秦皮乙素组大鼠胫骨TBV％均显著高于模型组，但明显低于假手术组，秦皮总香豆素粗提物组TBV％与模型组无差异。见表1。
表1各组大鼠胫骨TBV％的变化
| 组别 | n | TBV％ |
| 正常对照组 | 12 | 36.88±5.20 |
| 假手术组 | 12 | 37.05±6.24 |
| 模型组 | 12 | 14.04±4.30** |
| 阳性对照组 | 12 | 29.08±5.87**△△ |
| 秦皮乙素组 | 12 | 19.05±3.50**△△ |
| 秦皮总香豆素粗提物组 | 12 | 12.17±3.84** |
注：与假手术组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01。
3.2秦皮乙素及秦皮总香豆素粗提物对卵巢切除大鼠胫骨TRS％的影响
与假手术组相比，模型组大鼠胫骨TRS％显著增高。阳性对照组、秦皮乙素组大鼠胫骨TRS％均显著低于模型组，其中，阳性对照组大鼠胫骨TRS％相较于假手术组无明显差异，但秦皮乙素组TRS％仍明显高于假手术组；与模型组相比，秦皮总豆香素组TRS％无显著性差异。见表2。
表2各组大鼠胫骨TRS％的变化
| 组别 | n | TRS％ |
| 正常对照组 | 12 | 3.37±1.31 |
| 假手术组 | 12 | 3.16±1.23 |
| 模型组 | 12 | 8.93±2.45** |
| 阳性对照组 | 12 | 3.75±1.45△△ |
| 秦皮乙素组 | 12 | 4.43±1.24*△△ |
| 秦皮总香豆素粗提物组 | 12 | 8.53±1.92** |
注：与假手术组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01。
3.3秦皮乙素及秦皮总香豆素粗提物对卵巢切除大鼠胫骨TFS％的影响
与假手术组相比，模型组大鼠胫骨TFS％显著增高。较之于模型组，阳性对照组大鼠胫骨TFS％显著降低，且相较于假手术组无明显差异；秦皮乙素组及秦皮总香豆素粗提物组大鼠胫骨TFS％仍显著高于假手术组，与模型组相比无显著性差异。见表3。
表3各组大鼠胫骨TFS％的变化
| 组别 | n | TFS％ |
| 正常对照组 | 12 | 5.93±1.36 |
| 假手术组 | 12 | 5.68±1.59 |
| 模型组 | 12 | 11.52±2.03** |
| 阳性对照组 | 12 | 6.23±1.79△△ |
| 秦皮乙素组 | 12 | 10.08±2.08** |
| 秦皮总香豆素粗提物组 | 12 | 10.66±1.91** |
注：与假手术组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01。
3.4秦皮乙素及秦皮总香豆素粗提物对卵巢切除大鼠胫骨OSW、MAR和mAR的影响
模型组大鼠胫骨OSW、MAR和mAR较之假手术组均显著增高。与模型组相比，阳性对照组大鼠胫骨OSW、MAR和mAR均显著降低，且与假手术组无明显差异。秦皮乙素组及秦皮总香豆素粗提物组大鼠胫骨OSW、MAR和mAR均比假手术组显著增高，且与模型组相比无明显差异。见表4。
表4各组大鼠胫骨OSW、MAR和mAR的变化
| 组别 | n | OSW(μm) | MAR(μm/d) | mAR(μm/d) |
| 正常对照组 | 12 | 9.00±2.03 | 0.94±0.23 | 1.48±0.30 |
| 假手术组 | 12 | 9.13±2.14 | 0.99±0.28 | 1.43±0.31 |
| 模型组 | 12 | 15.70±3.33** | 1.89±0.37** | 2.29±0.43** |
| 阳性对照组 | 12 | 9.57±2.43△△ | 1.15±0.19△△ | 1.63±0.28△△ |
| 秦皮乙素组 | 12 | 14.69±3.07** | 1.81±0.33** | 2.25±0.33** |
| 秦皮总香豆素粗提物组 | 12 | 15.77±3.17** | 2.03±0.28** | 2.36±0.33** |
注：与假手术组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01。
与空白对照组相比，假手术组的上述各项指标均无显著差异，从而排除了手术因素对实验的影响。
4结论
切除大鼠卵巢3个月后，与假手术组相比，模型组衡量骨量水平的TBV％显著降低，而反映骨吸收情况的TRS％以及反映骨形成情况的TFS％、MAR、mAR和OSW则明显增加，表明切除卵巢所造成的是一种骨吸收大于骨形成的高转换型的骨质疏松症动物模型，这与绝经后骨质疏松症的病理特点相一致。
给药3个月后，秦皮乙素组和阳性对照组的TBV％较模型组显著增加，秦皮总香豆素粗提物组则无显著性变化；与模型组相比，秦皮乙素组和阳性对照组的TRS％显著降低，秦皮总香豆素粗提物组无显著性差异；秦皮乙素组和秦皮总香豆素粗提物组TFS％、MAR、mAR和OSW与模型组相比，皆无显著性差异。这一结果表明，秦皮乙素(384mg/kg·d)对去卵巢所致的大鼠骨质疏松症具有明显的治疗作用，这可能是通过抑制骨吸收来实现的。
具体实施方式
实施例1颗粒剂的制备
取秦皮乙素10g，加糊精按照常规工艺制成颗粒剂。日用量为54-62mg/kg，一日两次。
实施例2散剂的制备
取秦皮乙素、乳糖-水合物、玉米淀粉、硬脂酸镁按重量比1∶16∶5∶0.3的比例，按常规方法制成散剂。
实施例3
取秦皮乙素4.2g，按照常规工艺装入0-1号胶囊，制成胶囊剂。日6-8粒，一日两次。
Claims (1)
1.秦皮乙素在制备促进胫骨骨量增长药物中的应用。
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