CN102631363A - 鸢尾苷在制备防治骨质疏松症的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及鸢尾苷在制备防治骨质疏松症的药物中的应用。通过研究鸢尾苷对去卵巢大鼠骨质疏松症模型的影响,确认该药物可减缓骨质疏松症模型大鼠体重增加,提高骨密度值,增加血清钙、磷浓度值,改善骨组织计量学指标,证实鸢尾苷具有防治骨质疏松症的作用,且同剂量的鸢尾苷的效应强于鸢尾黄素。
Description
技术领域
本发明涉及医药用途领域,具体涉及鸢尾苷在制备防治骨质疏松症的药物中的应用。
背景技术
随着世界人口不断地老龄化,骨质疏松已经成为老年病中最重要的三大疾病(老年痴呆、糖尿病、骨质疏松)之一,成为全球性的卫生健康问题,中医药在防治骨质疏松方面具有很好的发展潜力,其显著特点是可以长期服用而没有严重的不良反应。
骨质疏松是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的,致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨胳疾病。
骨质疏松的症状表现为:1)疼痛:半数以上患者有疼痛,主要为多发性和全身性,最常见的是腰背酸疼,其次是肩背、颈部或腕、踝部疼痛,患者不易说清引起疼痛的原因,疼痛可发生于坐位、立位、卧位或翻身时,症状时轻时重;(2)骨骼变形:弯腰驼背,身材变矮;(3)骨折:脊椎、腕部(桡骨远端)和髋部(股骨颈)骨折常见。脊椎骨折中,常是压缩性、楔形骨折,使整个脊椎骨变扁变形,这也是老年人身材变矮的原因之一。骨质疏松导致骨折,可明显增加老年人病死率和致残率,调查显示,骨质疏松性骨折后1年内男性死亡率(31%)是女性(17%)的2倍。髋部骨折是最严重的骨质疏松性骨折,一般需要外科手术,术后只有少数患者能够完全恢复至骨折前水平,有2535%的患者出院后日常生活不能自理,髋部骨折更严重的危害性是有20%的髋部骨折患者会在1年内死亡,有20%的髋部骨折患者将在1年内再次发生骨折。老年人骨折可引发或加重心脑血管并发症,导致肺部感染和褥疮等多种并发症的发生,严重危害老年人的身体健康,甚至危及生命,病死率可达10-20%。
针对骨质疏松症病人骨吸收与骨形成隅联失调,药物治疗分为三大类:
①骨吸收抑制剂,以减少骨量的进一步丢失:雌激素、降钙素、二磷酸盐、异丙氧黄酮都属于这一类;
②骨形成促进剂,以增加骨量,包括氟化物、维生素K、甲状旁腺素、雄激素、生长激素等;
③骨矿化促进剂,促进骨钙沉着,增加骨量,这类药物有维生素D与钙剂。
植物异黄酮作为植物雌激素,对于人体雌激素受体中的β受体作用特别有效,而骨骼恰恰是含有雌激素β受体最丰富的部位。换言之,同样补充植物雌激素,得益最多的人体各个器官中,骨骼可能是最为“幸运”的一个器官。于是,近来有关使用植物雌激素作为骨质疏松的预防措施的宣传就开始多了起来。天然植物雌激素,没有任何副作用,并且可以有效改善更年期症状,延缓衰老。
射干为鸢尾科(lridaceae)植物射干Belamcanda Chinesis(L.)DC.的干燥根茎,具有解毒利咽,清肺祛痰之功效。《本草纲目》中云:“射干能降火,故古方治喉痹咽喉为要药。”
近年来,国内外对射干进行了大量的研究,其活性成分主要为鸢尾总甙,即异黄酮类成分,在射干中含量较高,其主要黄酮为:鸢尾甙(tectoridin)、鸢尾甙元(tectorigenin)、野鸢尾甙(iridin)、野鸢尾黄素(irigenin)和次野鸢尾黄素(irisflorentin)。
严启新等(射干总黄酮抗骨质疏松的研究,公开时间为2004年1月1日)报道射干总黄酮可用于治疗骨质疏松。因为射干总黄酮中含多种成分,无法确认具体哪种物质起到治疗骨质疏松的作用。
中国专利申请99804123.8公开了鸢尾提取物或鸢尾黄素(如式II所示)用于制备骨质疏松,其中鸢尾黄素(如式II所示)与鸢尾提取物效果相同,其中鸢尾黄素又名鸢尾苷元。
鸢尾苷(tectoridin),也叫射干苷、鸢尾种苷,鸢尾黄酮苷,鸢尾甙,结构如式I所示,化学名称为:4’,5-二羟基-7-(β-D-吡喃葡萄糖氧)-6-甲氧基-异黄酮,CAS登记号为611-40-5,分子式为C22H22O11,分子量:462。据报道,鸢尾苷可用于治疗高脂血症、抗动脉粥样硬化等,目前没有鸢尾苷治疗骨质疏松的报道。
式I 式II
发明内容
本发明的目的是提供鸢尾苷的新用途。
本发明提供了鸢尾苷在制备防治骨质疏松症的药物中的应用,尤其是在骨质疏松所致的体重增加、骨密度降低、血清钙、磷浓度的降低方面。
所述鸢尾苷在治疗骨质疏松症的用量是0.5-100mg/kg。
本发明提供的鸢尾苷可购自市场上的成型制剂,也可以单独给药或者与药学上可接受的载体或稀释剂制成制剂给药。
所述制剂选为片、胶囊、颗粒剂、口服液、丸剂或注射剂,所述注射剂为大输液或者注射液。
所述药学上可接受的载体或稀释剂是指药学领域常规的药物载体,选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。
所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等;
所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、淀粉、糊精、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等;
所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠;
所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁;
所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇;
所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂;
所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油,所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等;
所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)等;
所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、柠檬酸或糖精钠。
本发明提供的鸢尾苷的新用途具有以下优点:
通过研究鸢尾苷对去卵巢大鼠骨质疏松症模型的影响,确认该药物可减缓骨质疏松症模型大鼠体重增加,提高骨密度值,增加血清钙、磷浓度值,改善骨组织计量学指标,证实鸢尾苷具有防治骨质疏松症的作用,且同剂量的鸢尾苷的效应强于鸢尾黄素。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1:
1、实验动物:Wistar大鼠,雌性,体重220-250g。
2、实验方法及分组:
随机选取12只成年雌性大鼠为假手术组,其余72只检疫期结束后以戊巴比妥钠麻醉进行去势手术彻底摘除双侧卵巢,假手术组仅切除包裹卵巢的一小团脂肪组织。
术后连续给予青霉素3天预防感染。
假手术组外,其余大鼠术后2周分为模型组(n=12)、仙骨灵葆胶囊阳性药组(n=11)0.4g/Kg、鸢尾苷高剂量组(n=11)100mg/Kg、鸢尾苷低剂量组(n=12)30mg/Kg、鸢尾黄素高剂量组(n=11)100mg/Kg及鸢尾黄素低剂量组(n=12)30mg/Kg,每天灌胃给药一次,持续12周。假手术组与模型组给予相应蒸馏水。观察指标包括体重、骨密度、血清钙及磷浓度、骨组织计量学等。
3、统计方法:试验数据采用SPSS 11.5软件包进行统计学分析。
4、实验结果:4.1对大鼠体重的影响:见表1
注:与假手术组比,**P<0.01;与模型组比,#P<0.05,##P<0.05;与同剂量的鸢尾苷组比,△P<0.05。
表1结果显示:与假手术组相比,模型组试验后的体重显著增加(P<0.01);与模型组相比,鸢尾苷高、低剂量组及鸢尾黄素高剂量组不同程度的延缓骨质疏松模型所致大鼠体重的增加(P<0.01,P<0.05),与同剂量的鸢尾黄素相比,鸢尾苷有明显差异(P<0.05)。
4.2对大鼠骨密度的影响:见表2
组别 | 动物数(只) | 骨密度(g/cm2) |
假手术组 | 12 | 0.212±0.011 |
模型组 | 12 | 0.179±0.009* |
阳性药组 | 11 | 0.199±0.008# |
鸢尾苷高剂量组 | 11 | 0.203±0.018##△ |
鸢尾苷低剂量组 | 12 | 0.194±0.014#△ |
鸢尾黄素高剂量组 | 11 | 0.189±0.013# |
鸢尾黄素低剂量组 | 12 | 0.179±0.010 |
注:与假手术组比,**P<0.01;与模型组比,#P<0.05,##P<0.05;与同剂量的鸢尾苷组比,△P<0.05。
表2结果显示:与假手术组相比,模型组试验后的骨密度显著增加(P<0.01);与模型组相比,鸢尾苷高、低剂量组及鸢尾黄素高剂量组能够增加骨质疏松模型大鼠骨密度(P<0.01,P<0.05);与同剂量的鸢尾黄素组相比,鸢尾苷组能够明显增加大鼠的骨密度(P<0.05)。
4.3对大鼠血清钙、磷浓度的影响:见表3
组别 | 动物数(只) | 血清钙(mmol/L) | 血清磷(mmol/L) |
假手术组 | 12 | 2.655±0.121 | 2.341±0.327 |
模型组 | 12 | 2.265±0.127** | 2.018±0.286** |
阳性药组 | 11 | 2.513±0.133## | 2.283±0.304## |
鸢尾苷高剂量组 | 11 | 2.584±0.141##△ | 2.275±0.342##△ |
鸢尾苷低剂量组 | 12 | 2.477±0.120#△ | 2.162±0.309#△ |
鸢尾黄素高剂量组 | 11 | 2.395±0.134# | 2.174±0.335# |
鸢尾黄素低剂量组 | 12 | 2.318±0.116# | 2.123±0.295# |
注:与假手术组比,**P<0.01;与模型组比,#P<0.05,##P<0.05;与同剂量的鸢尾苷组比,△P<0.05。
表3结果显示:与假手术组相比,模型组血清清钙、磷浓度显著增加(P<0.01);与模型组相比,鸢尾苷高、低剂量组和鸢尾黄素高、低剂量组均能够显著增加骨质疏松模型大鼠血清钙、磷浓度值;与同剂量的鸢尾黄素组相比,鸢尾苷组的血清钙、磷浓度有明显增加(P<0.05)。
4.3对大鼠骨组织计量学的影响:见表4
注:与假手术组比,**P<0.01,***P<0.001;与模型组比,#P<0.05,##P<0.05;与同剂量的鸢尾苷组比,△P<0.05。
表4结果显示:与假手术组相比,模型组的骨小梁面积、骨小梁厚度、骨小梁数目均有显著的降低(P<0.01),骨小梁分离度极显著增加(P<0.001);与模型组相比,鸢尾苷高、低剂量组和鸢尾黄素高剂量组均能够显著增加骨小梁面积百分比,增加骨小梁厚度及骨小梁数目,降低骨小梁分离度(P<0.01或P<0.05);与同剂量的鸢尾甙元相比,鸢尾苷组能明显的骨小梁面积百分比,增加骨小梁厚度及骨小梁数目,降低骨小梁分离度(P<0.05)。
5、结论:通过上述实验证明,治疗12周后,鸢尾苷、鸢尾黄素对骨质疏松症具有保护作用,其作用效应与剂量相关,同剂量的鸢尾苷的保护作用强于鸢尾黄素。
实施例2:鸢尾苷片
1、处方:鸢尾苷50g、淀粉60g,硬脂酸镁2g。
2、制备方法:按照处方量称取原辅料,按照等量递加法混匀,制粒、整粒,直接压片,制成1000片。
3、用法用量:口服,每次3片,每日2次。
实施例3:鸢尾苷胶囊
1、组方:鸢尾苷50g、浓度为10%的羟丙甲基纤维素32ml(10%的单位是10g/100ml)。
2、制备方法:称取于原辅料,制粒、整粒,灌装,制成1000粒胶囊。
3、用法用量:口服,每次3粒,每日2次。
实施例4:鸢尾苷大容量注射液
1、鸢尾苷40mg,1,2-丙二醇50ml,氯化钠2.25g,制成鸢尾苷氯化钠注射液,其规格为500ml;
称取原辅料,加入400ml注射用水,充分搅拌使溶解,加入5g活性炭加热煮沸30分钟,将药液循环降温至50℃,脱炭过滤;调节pH至6.5,加注射用水至500ml,灌装,灭菌,灯检,即得。
2、鸢尾苷40mg,1,2-丙二醇50ml,葡萄糖12.5g,制成鸢尾苷葡萄糖注射液,其规格为500ml:
称取原辅料,加入400ml注射用水,充分搅拌使溶解,加入5g活性炭加热煮沸30分钟,将药液循环降温至50℃,脱炭过滤;调节pH至6.5,加注射用水至500ml,灌装,灭菌,灯检,即得。
3、用法用量:静脉注射,每次1瓶,每日一次。
实施例5:鸢尾苷注射液
1、组成:鸢尾苷20g、注射用的甘露醇3g。
2、制备方法:取鸢尾苷20g,加适量的注射用水,用碳酸钠调pH值至7,搅拌溶解,再加入注射用的甘露醇,加注射用水补足至1000ml,除菌滤过,测定含量,分装1000支,20mg/支,封口,即得。
3、用法用量:静脉注射,每次40mg,每日一次。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.鸢尾苷在制备防治骨质疏松症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述鸢尾苷为含鸢尾苷的制剂,该制剂由鸢尾苷与药学上可接受的载体或稀释剂组成。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述制剂为片、胶囊、颗粒剂、口服液、丸剂或注射剂。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述注射剂为大输液或注射液。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用,其特征在于,所述鸢尾苷的用量0.5-100mg/kg。
6.根据权利要求1-4任一项所述的应用,其特征在于,所述骨质疏松症为骨质疏松所致的体重增加、骨密度降低、血清钙、磷浓度的降低。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120815 |