JPS62174035A

JPS62174035A - テルペン誘導体

Info

Publication number: JPS62174035A
Application number: JP24820386A
Authority: JP
Inventors: Hiroshige Shiragami; 白神　裕成; Tsutomu Fukaya; 深谷　力; Toshiaki Shiyou; 晶　利明; Masakazu Iwai; 岩井　正和; Kazumasa Yokoyama; 和正横山; Mamoru Tabata; 田端　守; Hiroyuki Fukui; 福井　宏至; Shigeo Tanaka; 重雄田中
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1985-10-21
Filing date: 1986-10-17
Publication date: 1987-07-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明は、医薬品、特に消化性潰瘍治療予防剤として有
用な新規テルペン誘導体に関する。

〔従来の技術〕

従来、消化性潰瘍治療予防剤として各種タイプのものが
知られているが、近年潰瘍は増加の傾向にあるところか
ら、新たな治療予防剤の開発が重要な課題となっている
。

本発明者らは、抗潰瘍剤の開発について以前から独自に
検討を行い、従来より漢方薬として用いられている桂皮
（クスノキ科の植物）由来の水溶性画分に抗潰瘍活性が
あることを既に見い出している（特開昭５９−６５０１
８）。

即ち、この桂皮中に含まれる水溶性画分についての薬理
効果をスクリーニングすることにより、当該両分が強力
な胃酸分泌抑制作用、胃粘膜血流増加作用、胃酸分泌抑
制作用、胃粘膜修復促進作用を有すること、しかも胃酸
分泌抑制作用は、抗潰瘍薬として現在量も強力であると
されているシメチジンに勝るとも劣らないものであり、
しかも桂皮由来の水溶性画分はストレス潰瘍、セロトニ
ン潰瘍に対しても予防効果のあることを見出している。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、桂皮由来の前記水溶性画分について更に
研究を重ね、抗潰瘍活性成分の抽出、単離、同定に成功
し、さらに当該活性成分の各種誘導体を合成し、その抗
潰瘍活性を確認した。

即ち、本発明の目的は、抗潰瘍活性の優れた新規テルペ
ン誘導体および該医薬組成物を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、一般式（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子また
は有機残基を示す）で表わされるテルペン誘導体（Ｉ）〔以下、化合物（Ｉ
）ともいう〕およびその非毒性塩に関する。

本発明においては、化合物（１）における下記基本骨格
（Ａ）自体が新規である。

本発明において、肴機残基としては、薬理学的に許容さ
れうるものであれば特に限定されない。

好ましい有機残基としては、アルキル、アシル、アルコ
キシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カル
ボキシアルキルまたはカルボキシアルキルカルボニル、
環状アセタール、糖単位１〜３のオリゴ糖残基などが例
示される。

本発明において、アルキルとしては炭素数１〜６、特に
１〜４のものが好ましく、それらは直鎖状、分岐状のい
ずれでもよく、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、１ＳＯ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチルなどが例示される。また、アルコキシとしては
炭素数１〜６のものが好ましく、それらは直鎖状、分岐
状のいずれでもよく、具体的にはメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ等が例示されろ。さらに、アシルとしては
脂肪族系、芳香族系のいずれでもよく、脂肪族系として
はアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどの
炭素数１〜６のものが例示され、芳香族系としてはベン
ゾイル等が例示される。

また、アルコキシカルボニルにおけるアルコキシ部分は
上述の通りであり、当該基としては、たとえばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル等が例示される。アル
コキシカルボニルアルキルにおけるアルコキシ部分およ
びアルキル部分は上述の通りであり、当該基としては、
たとえばメトキシカルボニルメチル等が例示される。カ
ルボキシアルキルにおけるアルキル部分は上述の通りで
あり、当該基としては、たとえばカルボキシメチルが例
示される。カルボキシアルキルカルボニルにおけるアル
キル部分は上述の通りであり、当該基としては、たとえ
ばカルボキシエチルカルボニルが例示される。

環状アセタールとしては、テトラヒドロピラニルなどが
例示される。

また、糖単位１〜３のオリゴ糖残基とは、モノ−、ジー
あるいはトリーグリコシド残基のことである。その構成
糖は特に限定されない。具体的には、モノグリコシド残
基としてはグルコシル基、アラビノシル基、ガラクトシ
ル基、マンノシル基、フルクトシル基、キシロシル基、
リボシル基、アピオシル基、グルコサミン基等が、ジグ
リコシド残基としては７ビオシルグルコシル基、スクロ
シル基、マルトシル基、ラクトシル基、ゲンチオビオシ
ル基等が、トリグリコシド残基としてはアピオシルゲン
チオビオシル基、ゲンチアノシル基、ラフイノシル基等
が挙げられる。

この化合物（１）は、例えば以下のようにして製造され
る。

まず、桂皮由来の水溶液画分を公知の方法（例えば、特
開昭５９−６５０１８）により調製する。

即ち、桂皮の熱水抽出液にエチルエーテルを加えて分配
分画し、水溶性画分を回収する。

この桂皮の熱水抽出画分を順相系吸着クロマトグラフィ
ー（充填剤としてシリカゲル、活性アルミナ等、溶出溶
媒としてクロロホルム＋メタノール、クロロホルム＋メ
タノール＋水、酢酸エチル＋エタノール＋水、ヘキサン
＋アセトン等）、逆相系分配クロマトグラフィー〔充填
剤としてＣｌ１１（オクタデシルシラン）、Ｃ１１（オ
クチルシラン）等、溶出溶媒としてメタノール＋水、ア
セトニトリル＋水、テトラヒドロフラン＋水等〕、その
他のクロマトグラフィー（充填剤としてアンバーライト
ＸＡＩ）−２等、溶出溶媒としてメタノール＋水等〉を
適宜組み合わせ用いて分画することにより式で表わされ
る化合物（１−１）を得ることができ、この化合物（Ｉ
−１）をグルコシダーゼ処理することによって式で表わされる化合物（１−２）を得た後、常套手段にて
誘導体化を行い、他の本発明化合物（＋）を得ることが
できる。

たとえば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がアルキルである化合
物（１）は、化合物（１−２）をアルキル化することに
よって製造される。当該アルキル化におけるアルキル化
剤としては、好ましくはハロゲン化アルキル（例、ヨウ
化メチル等）、硫酸アルキル（例、ジメチル硫酸）等が
挙げられる。アルキル化は、好ましくは反応に不活性な
溶媒（たとえば、アセトン、クロロホルム、ジクロルメ
タン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下、塩基（たとえ
ば、水素化ナトリウム、酸化銀、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウムなど）の存在下に行われる。反応時間は０．５
〜５時間程度であり、反応温度は０〜８０℃程度である
。

また、ＲＩ　、　Ｒ２およびＲ８がアシルである化合物
（Ｉ）は、化合物（１−２）をアシル化することによっ
て製造される。当該アシル化におけるアシル化剤として
は、好ましくはカルボン酸およびその反応性誘導体が挙
げられる。当該反応性誘導体としては、たとえば酸ハラ
イド（例、酸クロライド、酸ブロマイド）、酸無水物、
活性エステル等、自体既知のものが例示される。アシル
化剤としてカルボン酸を用いる場合は、縮合剤、たとえ
ばジシクロへキシルカルボジイミド等の存在下に実施す
ることが好ましい。また、その他のアシル化剤を用いる
場合は、ピリジン、トリエチルアミンなどの第３級アミ
ンの存在下に実施することが好ましい。また、いずれの
場合も、反応に不活性な溶媒（クロロホルム、ジクロル
メタン、テトラヒドロフラン）等の存在下に行うことも
できる。

反応時間は０．５〜５時間程度であり、反応温度は０〜
２５℃程度である。

このようにして得られる化合物（１）は転溶、再結晶、
クロマトグラフィーなどの従来既知の方法にまり単離、
精製することができる。

本発明化合物の非毒性塩としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の
少なくとも１つがカルボキシル基を含む場合は、アルカ
リ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）
、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩等）等が例示され
、ナトリウム塩およびカリウム塩が、特に好ましいもの
として例示される。

次に、本発明化合物（１）及びその非毒性塩の薬理効果
、急性毒性試験および投与方法等を確認するために行っ
た実験の方法ならびにその結果を示す。

（薬理効果）実験方法：（１）セロトニン潰瘍ウィスター系雄性ラット（体重１６０〜１８０ｇ）を１
日間絶食後実験に用いた。セロトニン・タレアチニン硫
酸塩（３０ｍｇ／　５　ｍ／）をう・ノド背部皮下に体
重１　ｋｇ当たり５ｍＺ投与した。胃をセロトニン投与
５時間後に摘出し、出血性びらんの面積の総和を潰瘍指
数とし、生理食塩水投与群の潰瘍指数を抑制率０％とし
て、被検群の抑制率を求めたところ、投与量によって多
少異なるが、極めて良好な抑制率を示した。なお、被検
薬物はセロトニン投与３０分前にラットに経口ゾンデに
より胃内投与した。

（毒性）本発明化合物Ｎ）及びその非毒性塩のｄｄＹ雄性マウス
を使った急性毒性実験では、腹腔内投与で動物の有効用
量の約１０００倍の投与量でも動物を死に至らしめるよ
うな毒性は認められなかった。

〔作用・効果〕

本発明の化合物（１）およびその非毒性塩は、補乳動物
（ヒト、ウマ、イヌ、マウス、ラットなど）に対して優
れた抗潰瘍作用、特に抗消化性潰瘍作用を有しており、
しかも毒性が極めて低いので、哺乳動物に対する潰瘍、
特に消化性潰瘍の治療、予防剤として有用である。

本発明の化合物（１）およびその非毒性塩は、経口でも
非経口でも投与されるが、経口の場合、適宜医薬上許容
される添加剤（担体、賦形剤、希釈剤など）と混合し、
散剤、錠剤、カプセル剤、トローチ、水剤、シロップ剤
、顆粒剤として用いられる。非経口の場合、水溶液もし
くは非水性懸濁剤として、静注、筋注、皮下注射などの
注射剤、坐剤等として用いられる。

投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうる
が、通常成人１日あたり０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ
体重が適当であり、これを１回または数回に分けて投与
する。

〔実施例〕

以下に製剤例および合成例を示して本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

製剤例１：錠剤（１）化合物（Ｎ又はその非毒性塩　　　０．５ｍｇ（
２）直打用微粒ｍ２０９（富士化学社製）　　４６．６
ｍｇ（３）結晶セルロース　　　　　　　　　２４．０
　ｑ（４）カルボキシメチルセルロース・カルシウム　　　　　　４．０■（５）ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　０．４ｍｇ（１）、
（３）および（４）はいずれも予め１００メソシユの篩
に通す。この（１）、（３）、（４）と（２）をそれぞ
れ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重量割合
で混合機を用いて混合する。金賞均等にした混合末に（
５）を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を打
錠（杵：６．３１１φ、６．０１ＩＲ）して、１錠７５
．５　ｍｇの錠剤とした。

この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルム
コーティング剤（例、ポリビニルアセクールジエチルア
ミノアセテート）や食用性着色剤でコーティングしても
よい。

製剤例２：カプセル剤（１）化合物（１）又はその非毒性塩　　　２．５ｇ（
２）乳［９３５’ｇ（３）ステアリン酸マグネシウム　　　　１５　　ｇ上
記成分をそれぞれ秤量した後均−に混合し、混合粉体を
ハードゼラチンカプセルに１９０ｍｇずつ充填する。

製剤例３：注射剤＋１＋化合物（１）又はその非毒性塩　　　０．５ｍｇ
（２）ブドウＩ！　　　　　　　　　　　　　１００ｍ
ｇ（３）生理食塩水　　　　　　　　　　　１０　献上
記の混合液をメンブランフィルタ−で濾過後、再び除菌
濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注し、
窒素ガスを充填した後密封して静脈内注射剤とした。

合成例１：化合物（１−１）（Ｒ’−グルコース、Ｒ２
＝Ｒ”＝Ｈ）の単離桂皮２００　ｋｇに、６０〜１００℃の熱水を１〜２時
間作用させ、得られた抽出液をアンバーライ）Ｘ、ＡＤ
−２樹脂４００〜５００ｊ！に吸着させる。

本樹脂を水洗の後、４０〜８０％メタノール水溶液を溶
離液として用い、得られた溶出画分を減圧濃縮後、真空
凍結乾燥し、粗精製粉末５９０ｇを得た。この粗精製粉
末より、シリカゲルカラムに移動相溶媒としてクロロホ
ルム−メタノール−水（４０〜７０：１０：１）の混合
溶媒を用いた分取用順相系高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）、およびＣＩ８カラムに移動相溶媒として
６〜１０％アセトニトリル水溶液を用いた分取用逆相系
ＨＰＬＣの両者による分画を、抗潰瘍活性を指標として
順次繰り返し、最も強力に活性を発現する単一ピーク成
分として２０．８０ｍｇを得た。

２．４−ジメチル−５−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−１−ブテニル）−４−（β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）オキシメチル−２−シクロヘキセン−１−オ
ンの物性；性状：白色無定形粉末〔α）　Ｂｂ・５：　−２５，２’　（Ｃ）１３０８．
　ＣＯ，５％）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　４１７　（Ｍ＋
旧１ＴＲｖｍａｘ　（ｃｍ−’）　：　３３５０．２９
２０．１６５０．１６００ＵＶ　　λｍａｘ　（ｎｍ）
　：　２６５　（１ｏｇＧ　　３．５５）（以下余白） ’Ｈ−ＮＭＲ（０２０） ”（、−ＮＭＲ（０２０）合成例２：化合物（１−２）（Ｒ１−Ｒ”・Ｒ’＝Ｈ）
の調製３ＱｍＺ容のナスフラスコに合成例１で得た化合物（Ｉ
−１）１３．８ｍｇをとり、２ｍｌのクエン酸−クエン
酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ４，６）で熔解し
た溶液に、３４４ｍｇ　（１，７２０ｕｎｉｔ）のβ−
Ｄ−グルコシダーゼ（Ｔｙｐｅ　２）をｌＱｍＺのクエ
ン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液に溶解した溶液を加え
、トルエン１００．Ａｌ１を滴下したのち密栓し、３７
℃恒温器中で９１時間静置インキユヘートした。反応液
は３ｍＺ容量のＣｌ１ｌ樹脂に吸着させ、この樹脂を水
洗したのち、３ｍｌのＭｅＯＨを溶離液に用い得られた
溶出液を、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、更
にＣ，、カラムに８％アセトニトリル水溶液を移動相溶
媒に用いた分取用逆相ＨＰＬＣにて精製分画した。分画
液はロータリーエバポレーターにて濃縮・乾固し、真空
デシケータ−内で１夜乾燥した結果、無色油状物５．９
０ｍｇを得た。

性状：無色油状物（α）　Ｋ”５：　＋　８．６°（Ｃ）１．ＯＨ，Ｃ０
，２５％）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：２５４　（Ｍ”）、　２３６．２２４．２０６．１９Ｌ
　１７９Ｉ　Ｒｖｍａｘ　（ｃ＋ｎ−’）　　：３４０
０、２９６０．２９０５．　１６５０．　１６００．　
１３８５゜１３６５．　１３４０．　１０４０．　９８
０ＵＶ　　λｍａｘ　（ｎｍ）　：　　２６８　（ｌｏ
ｇε　３．９８）（以下余白）盲ＨＮＭＲ（ＣＤＣ６３）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２，）合成例３：化合物（１）（Ｒ１−Ｒ”＝Ｒ３＝ＣＯＣＨ
３）の調製合成例２で得た化合物１．５　ｍｇに無水酢酸Ｑ、　５
　ｍｌおよびピリジンｌ　ｍｌを室温下３０分間作用さ
せ、反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムにクロロホ
ルム−メタノール（’５０〜１００：１０）の混合溶媒
を移動相に用いた分取用順相系ＨＰＬＣにて精製分画し
、無色油状物２．１ｍｇを得た。

ＴＲｖｍａｘ　（ｃｍ−’）　　：２９５０、２９００．　１７５０．１６５０．１６００
（ＯＨ吸収は見られない）菫ＨＮＭＲ（ＣＤｚＯＤ、δｐｐｍ）：２．１２　（ｓ
、　６Ｈ，２ｘ　ＣＯＣｌ＋＊）２．１７　（ｓ、　３
８．　Ｃ０ＣＨｉ）合成例４：化合物（Ｉ）（Ｒ’＝Ｒ
２＝Ｒ３＝ＣＨｓ）の調製合成例２で得た化合物１．５　ｍｇを１０％水酸化カリ
ウム水溶液１　ｍｌに懸濁し、激しくかきまぜながら、
水浴中ジメチル硫酸２．５ｍｇを滴下し、次いで３０分
間加熱還流した。反応液は冷却後、各３ｍｌのジエチル
エーテルで２度抽出し、抽出液は濃縮後前記分取用順相
系ＨＰＬＣにて精製分画し、無色油状物１．２ｍｇを得
た。

Ｉ　Ｒｖｍａｘ　（ｃｍ−’）　　：２９４０、２９０５．１６５０．１６００（Ｏ１＋吸収
は見られない）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素原
子または有機残基を示す）で表わされるテルペン誘導体またはその非毒性塩。