JP2696496B2 - エスクレチン誘導体、その製造方法及び軟骨保護剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エスクレチン誘導体、
その製造方法、及び前記エスクレチン誘導体を含有する
軟骨保護剤に関する。本発明のエスクレチン誘導体は、
例えば、関節症に罹病した哺乳類に有効に投与すること
ができる。

【０００２】

【従来の技術】関節症には、慢性関節リウマチ、リウマ
チ熱、変形性関節症等がある。中でも慢性関節リウマチ
及び変形性関節症は患者数が多く、主要な関節症として
検討されてきた。変形性関節症は、先天性のものあるい
は二次性のものと、老化による関節軟骨の退行変性によ
る一次性のものがある。一次性の変形性関節症は、近年
老齢者人口の増加につれて増加しており、新しい作用機
作を有する治療剤の開発が望まれている。慢性関節リウ
マチと変形性関節症では、病因、病態に大きな違いがあ
る。しかし何れも最終的には、軟骨破壊により関節機能
が障害される点では共通している。慢性関節リウマチ、
リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、変形性関節症等
のリウマチ性疾患に対する第一選択薬は、アスピリン、
インドメタシン等の鎮痛抗炎症剤である。他に慢性関節
リウマチの場合は、シオゾール等の金製剤、免疫調節
剤、ステロイド剤、Ｄ−ペニシラミン等が、また変形性
関節症の場合は、ヒアルロン酸等の高分子多糖類が使用
される。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の上記鎮痛抗炎症
剤は、関節軟骨の破壊に対しては抑制効果がなく、一部
の鎮痛抗炎症剤は、軟骨細胞を用いた実験において、逆
に、増悪作用を示す。更に、上記慢性関節症及び変形性
関節症の治療薬にも、関節軟骨の破壊抑制作用は臨床的
には見いだされていない。関節軟骨は軟骨細胞と軟骨マ
トリックスから構成されている。軟骨マトリックスは、
軟骨細胞が産生する線維性蛋白質であるタイプIIコラー
ゲンと、蛋白多糖複合体であるプロテオグリカンがヒア
ルロン酸と非共有的に結合し、複雑にからみあうことに
より形成された３次元マトリックス構造であり、その中
には多量の水分が保持されており、これにより正常の関
節機能が維持されている。プロテオグリカンを構成する
主な多糖類はコンドロイチン硫酸とケラタン硫酸からな
るグリコサミノグリカン（以下ＧＡＧと記すことがあ
る）である。本発明者らは、既知化合物エスクレチンや
４−メチルエスクレチンが、インターロイキン１等の刺
激によるマトリックス中に於けるＧＡＧの減少を強く抑
制し、軟骨保護剤として有用であることを見出してい
る。本発明者らは、軟骨保護作用のある新規化合物を開
発すべく鋭意研究した結果、エスクレチン又は４−アル
キルエスクレチンに軟骨マトリックス成分と類似の単糖
類を結合させることにより、軟骨マトリックスへの取り
込み、すなわち、マトリックスへの親和性の向上した新
規エスクレチン誘導体を見出すに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、式
（Ｉ）

【化９】 〔式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に、水素原子、単
糖類残基、保護された単糖類残基、又は水素化分解によ
り除去することのできる水酸基保護基であって、Ｒ^１及
びＲ^２の少なくとも一方は単糖類残基又は保護された単
糖類残基であり、Ｒ^３は水素原子、水酸基、アルキル
基、アリール基、又はアラルキル基であるが、但し、Ｒ
^３が水素原子であって、（１）Ｒ^１とＲ^２がともにグル
コース残基であること、（２）Ｒ^１が水素原子又は前記
水酸基保護基としてのベンジル基であり、Ｒ^２がグルコ
ース残基、アセチル化されたグルコース残基、又はアセ
タール化されたグルコース残基であること、又は（３）
Ｒ^１がグルコース残基であり、Ｒ^２が水素原子であるこ
とはないものとする〕で表されるエスクレチン誘導体又
はその塩（以下、本物質と称することがある）に関す
る。

【０００５】更に、本発明は、式（ＸＶＩ）

【化１０】 （式中、Ｒ^１６及びＲ^１７はそれぞれ独立に、水素原
子、保護された単糖類残基、又は水素化分解により除去
することのできる水酸基保護基であって、Ｒ^１６及びＲ
^１７の少なくとも一方は水素原子であり、Ｒ^３は水素原
子、水酸基、アルキル基、アリール基、又はアラルキル
基である）で表される化合物と、式（ＩＶ）

【化１１】 （式中、Ｒ^５は保護された単糖類残基であり、Ｘはハロ
ゲン原子である）で表される化合物とを反応させること
を特徴とする、式（ＸＶ）

【化１２】 （式中、Ｒ^１４及びＲ^１５はそれぞれ独立に、保護され
た単糖類残基又は水素化分解により除去することのでき
る水酸基保護基であって、Ｒ^１４及びＲ^１５の少なくと
も一方は保護された単糖類残基であるものとし、Ｒ^３は
前記と同じ意味である）で表される化合物の製造方法に
関する。

【０００６】また、式（ＸＩＶ）

【化１３】 （式中、Ｒ^１２及びＲ^１３の一方は単糖類残基、又は保
護された単糖類残基であり、他方は水素化分解により除
去することのできる水酸基保護基であり、Ｒ^３は水素原
子、水酸基、アルキル基、アリール基、又はアラルキル
基である）で表される化合物を水素化分解することを特
徴とする、式（ＸＩＩＩ）

【化１４】 （式中、Ｒ^１０及びＲ^１１の一方は単糖類残基、又は保
護された単糖類残基であり、他方は水素原子であり、Ｒ
^３は前記の意味である）で表される化合物の製造方法に
関する。

【０００７】更に、式（ＸＩＩ）

【化１５】 （式中、Ｒ^８及びＲ^９はそれぞれ独立に、水素原子、保
護された単糖類残基、又は水素化分解により除去するこ
とのできる水酸基保護基であって、Ｒ^８及びＲ^９の少な
くとも一方は保護された単糖類残基であり、Ｒ^３は水素
原子、水酸基、アルキル基、アリール基、又はアラルキ
ル基である）で表される化合物の保護された単糖類残基
を脱保護化することを特徴とする、式（ＸＩ）

【化１６】 （式中、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ独立に、水素原子、単
糖類残基、又は水素化分解により除去することのできる
水酸基保護基であって、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも一方
は単糖類残基であり、Ｒ^３は前記の意味である）で表さ
れる化合物の製造方法に関する。

【０００８】本明細書において単糖類残基とは、単糖類
化合物の１位の水酸基を除いた残基である。これらの単
糖類化合物は、（ＣＨ₂ Ｏ）ｎ〔ｎは３以上の整数〕で
表される化合物だけでなく、それらの誘導体であるデオ
キシ糖、アミノ糖、糖酸、糖アルコール等を含み、更に
硫酸エステル、燐酸エステル等のエステル類、及び該エ
ステル類の塩類、メチルエーテル等のエーテル類、アミ
ノ糖、糖酸の塩類等を含む。単糖類の具体例としては、
例えば、水野 卓・西沢一俊共著「図解糖質化学便覧」
共立出版株式会社（１９７１）に記載されている化合物
を挙げることができる。

【０００９】好ましい単糖類は、ペントース及びヘキソ
ースである。ペントースで好ましい例は、アラビノー
ス、キシロース、リボース、及びデオキシリボースであ
る。ヘキソースで好ましい例は、マンノース、アロー
ス、アルトロース、タロース、グルコース、ガラクトー
ス、イドース、グロース、フルクトース、ラムノース、
フコース、グルコサミン、Ｎ−アシルグルコサミン、ガ
ラクトサミン、Ｎ−アシルガラクトサミン、Ｎ−アシル
ムラミン酸、グルクロン酸、グロン酸、イズロン酸、ア
スコルビン酸、マンニット、及びソルビット等である。
これらの単糖類の可能な硫酸エステル、燐酸エステル、
並びに塩類も含まれる。より好ましい単糖類は、マンノ
ース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、ラム
ノース、フコース、グルコサミン、Ｎ−アシルグルコサ
ミン、ガラクトサミン、Ｎ−アシルガラクトサミン、及
びグルクロン酸である。これらの単糖類の可能な硫酸エ
ステル、燐酸エステル、並びに塩類も含まれる。Ｎ−ア
シル糖のアシル基は、好ましくは炭素数２〜２０の脂肪
族アシル基、より好ましくは炭素数２〜５のアルカノイ
ル基、更により好ましくはアセチル基である。

【００１０】本明細書において保護された単糖類残基と
は、上記単糖類残基の水酸基少なくとも１個が保護され
ている基である。保護基としては、糖類の水酸基の保護
基として通常用いられている任意の保護基を挙げること
ができるが、例えば、アシル化、アセタール化、硫酸エ
ステル化もしくはリン酸エステル化により生ずる保護
基、好ましくはアシル基を挙げることができる。水酸基
の保護基としてのアシル基は、好ましくは炭素数２〜２
０の脂肪族アシル基、より好ましくは炭素数２〜１０の
アルカノイル基、更により好ましくはアセチル基又はピ
バロイル基である。保護された単糖類残基の好ましい例
は、上記ペントース又はヘキソース残基の１個〜全部の
水酸基が前記アシル基で保護されている残基であり、単
糖類残基の全水酸基がアセチル基で保護されたもの、又
は１個の水酸基がピバロイル基で保護されたものが特に
好ましい。

【００１１】更に、保護された単糖類残基の例として
は、上記単糖類残基（特に上記ペントース又はヘキソー
ス残基）の２又は４個の水酸基がアルデヒドＲ¹⁸ＣＨＯ
〔Ｒ¹⁸は、水素原子、炭素数１〜６個のアルキル基、フ
ェニル基、又は置換フェニルであり、置換フェニルの置
換基（１〜５個）は水酸基、炭素数１〜６個のアルコキ
シ基、及び／又は炭素数１〜６個のアルキル基である〕
により環状アセタール化されたものである。単糖類残基
（特に上記ペントース又はヘキソース残基）の４位と６
位の水酸基が、ホルマリン、ベンズアルデヒド、又はメ
トキシベンズアルデヒドにより６員環状にアセタール化
されたものが特に好ましい。具体的には、Ｒ¹⁸が水素原
子の場合にはメチリデン基、Ｒ¹⁸が炭素数１〜６個のア
ルキル基の場合にはアルキル置換メチリデン基、Ｒ¹⁸が
フェニル基の場合にはベンジリデン基、Ｒ¹⁸が置換フェ
ニルの場合には置換ベンジリデン基で保護された構造に
なる。このように、単糖類残基（特に上記ペントース又
はヘキソース残基）の水酸基をアシル基、メチリデン
基、又はベンジリデン基で保護すると、本発明によるエ
スクレチン誘導体の脂溶性が増大し、腸管からの吸収性
が向上する。

【００１２】更に、保護された単糖類残基の例として
は、上記単糖類残基（特に上記ペントース又はヘキソー
ス残基）の１個〜全部の水酸基が硫酸エステル化又は燐
酸エステル化された残基を挙げることができる。これら
エステルのアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウ
ム、又はカリウム）塩又はアンモニウム塩も含まれる。
このように、単糖類残基（特に上記ペントース又はヘキ
ソース残基）の水酸基を硫酸エステル又は燐酸エステル
で保護すると、本発明によるエスクレチン誘導体の水溶
性が増大し、血中濃度を増大させることができる。

【００１３】本発明のエスクレチン誘導体に含まれる単
糖類残基及び保護された単糖類残基は、Ｄ−体又はＬ−
体のいずれでもよく、また、ピラノース型又はフラノー
ス型のいずれでもよい。本発明のエスクレチン誘導体に
おいて、エスクレチン又は４−置換エスクレチン部分と
単糖類残基又は保護された単糖類残基との結合はグリコ
シド結合である。グリコシドの１位の立体配置は、α−
アノマー又はβ−アノマーのいずれでもよい。

【００１４】上記式（Ｉ）におけるＲ¹ 又はＲ² の水酸
基保護基は、水素化分解により除去することのできる基
であれば特に限定されず、例えばベンジルオキシカルボ
ニル基又は好ましくはベンジル基である。

【００１５】上記式（Ｉ）におけるＲ³ のアルキル基
は、好ましくは脂肪族アルキル基、より好ましくは炭素
数１〜４個の低級アルキル基、例えば、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基であ
り、メチル基又はエチル基が特に好ましい。上記式
（Ｉ）におけるＲ³ のアリール基は、好ましくは炭素数
６〜１２個のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチ
ル基、又はビフェニル基であり、これらのアリール基
は、１個又は２個以上の置換基、例えば、炭素数１〜４
個の低級アルキル基、ハロゲン原子、及び／又は水酸基
で置換されていることができる。更に、上記式（Ｉ）に
おけるＲ³ のアラルキル基は、好ましくは炭素数６〜１
２個のアリール基で置換された炭素数１〜４個の低級ア
ルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェニルエチル
基、フェニルプロピル基、又はフェニルブチル基であ
る。前記アラルキル基のアリール部分も１個又は２個以
上の置換基、例えば、炭素数１〜４個の低級アルキル
基、ハロゲン原子、及び／又は水酸基で置換されている
ことができる。

【００１６】本発明のエスクレチン誘導体において、４
位置換基Ｒ³ が水素原子の場合には、エスクレチン誘導
体はエスクレチン配糖体（すなわち、エスクレチングリ
コシド）である。Ｒ³ がアルキル基、アリール基、又は
アラルキル基の場合には、エスクレチン誘導体は４−ア
ルキルエスクレチン配糖体（すなわち、４−アルキルエ
スクレチングリコシド）、４−アリールエスクレチン配
糖体、又は４−アラルキルエスクレチン配糖体である。

【００１７】本発明のエスクレチン誘導体において、Ｒ
¹ 又はＲ² の少なくとも一方は、単糖類残基又は保護さ
れた単糖類残基であることが必要である。すなわち、い
ずれか一方のみが単糖類残基又は保護された単糖類残基
である場合（モノグリコシド）と両方が単糖類残基又は
保護された単糖類残基である場合（ジグリコシド）とが
ある。

【００１８】本発明のエスクレチン誘導体の塩は、６又
は７位の水酸基、糖の硫酸エステル又はリン酸エステ
ル、ウロン酸等の糖酸のカルボキシル基、アミノ糖のア
ミノ基に形成される。また、製剤学的に許容することの
できる塩としては、例えば、無機酸もしくは有機酸との
塩や無機塩基もしくは有機塩基との塩が含まれる。酸付
加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホ
ン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩、更には、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸又はフマル酸など
のジカルボン酸、更に、酢酸、プロピオン酸又は酪酸等
のモノカルボン酸塩等を挙げることができる。また、本
物質の塩の形成に適した無機塩基は、例えば、アンモニ
ア、カリウム、ナトリウム、リチウム、カルシウム、マ
グネシウム、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩及び重
炭酸塩等である。有機塩基との塩としては、例えば、メ
チルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミンのよう
なモノ−、ジ−、及びトリ−アルキルアミン塩、モノ
−、ジ−、及びトリ−ヒドロキシアルキルアミン塩、グ
アニジン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、アミノ酸塩等
を挙げることができる。

【００１９】なお、エスクリン、エスクリングルコシ
ド、シコリイン、エスクリン−２’，３’，４’，６’
−テトラアセテート、７−ベンジルオキシ−６−（β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）クマリン、及びそのテト
ラアセテート、及び６−〔４，６−Ｏ−〔（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−メチレン〕−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ〕−７−ヒドロキシクマリンは既知化合
物であるから、本発明のエスクレチン誘導体から除外さ
れる。すなわち、上記式（Ｉ）において、Ｒ^３が水素原
子であって、（１）Ｒ^１とＲ^２がともにグルコース残基
である場合、（２）Ｒ^１が水素原子又は水素化分解によ
り除去することのできる水酸基保護基としてのベンジル
基であり、Ｒ^２がグルコース残基、アセチル化されたグ
ルコース残基、又はアセタール化されたグルコース残基
である場合、及び（３）Ｒ^１がグルコース残基であり、
Ｒ^２が水素原子である場合は、本発明のエスクレチン誘
導体から除外される。なお、前記（１）〜（３）の場合
のエスクレチン誘導体が、軟骨保護作用を有することは
従来知られていなかった。

【００２０】本発明のエスクレチン誘導体は、以下に示
すような製造方法によって調製することができる。その
製造方法の代表例を、モノグリコシドとジグリコシドの
場合に分けて以下に説明する。 （Ａ）モノグリコシドの製造 エスクレチン−６−グリコシド化合物又は４−置換エス
クレチン−６−グリコシド化合物を製造する場合の基本
的な反応工程式（Ｉ）は次の通りである。

【化１７】

【００２１】上記反応工程式（Ｉ）の（１）〜（１０）
を、以下に工程１〜１０として説明する。なお、上記反
応工程式（Ｉ）は、各化合物の６位と７位の置換基をそ
れぞれ入れ換えれば、エスクレチン−７−グリコシド化
合物又は４−置換エスクレチン−７−グリコシド化合物
を製造する場合の基本的な反応工程式となる。以下、上
記反応工程式（Ｉ）はエスクレチン−７−グリコシド化
合物又は４−置換エスクレチン−７−グリコシド化合物
を製造する場合を含むものとして説明する。この反応工
程式（Ｉ）においては、先ず７位（又は６位）の水酸基
を保護した化合物（III)を合成する。化合物（III)は、
Ｒ³ が水素原子の場合は、エスクレチンの６位水酸基に
グルコースが結合したエスクリン（すなわち、７−ヒド
ロキシ−６−グルコシルオキシクマリン）（VIII）又は
エスクレチンの７位水酸基にグルコースが結合したシコ
リイン（すなわち、６−ヒドロキシ−７−グルコシルオ
キシクマリン）を原料にして、先ず水酸基を保護基で保
護し（工程１）、次いで加水分解（工程２）を行うこと
により得ることができる。エスクリン及びシコリインは
天然物であり、試薬として入手可能である。更に、エス
クレチンを原料として、以下に記載する工程１と同様の
反応工程により水酸基２個のうち１個を保護基で保護し
たエスクレチン（III)を合成することもできる。

【００２２】Ｒ³ がアルキル基の場合には、例えば４−
メチルエスクレチン、４−エチルエスクレチン、４−ｎ
−プロピルエスクレチン、４−ｉ−プロピルエスクレチ
ン、４−ｎ−ブチルエスクレチン、４−ｉ−ブチルエス
クレチン、４−ｔ−ブチルエスクレチン等の４−置換エ
スクレチンを原料として、水酸基２個のうち１個を保護
基で保護した４−置換エスクレチン（III)を合成する。
Ｒ³ が、アリール基又はアラルキル基の場合も同様にし
て、４−アリールエスクレチン又は４−アラルキルエス
クレチン（III)を合成する。

【００２３】４−アルキルエスクレチンのうち、４−メ
チルエスクレチンは、試薬として、例えば、東京化成工
業株式会社から入手することができる。更に、４−置換
エスクレチンは、一般的に式（IX）

【化１８】 （式中、Ｒ³ はアルキル基、水酸基、アリール基、又は
アラルキル基）で表される化合物と無水酢酸と酢酸ナト
リウムとを反応させるＫｏｓｔａｎｅｃｋｉ−Ｒｏｂｉ
ｎｓｏｎ反応（Ｔ．Ｃ．Ｃｈａｄｈａ，Ｈ．Ｓ．Ｍａｈ
ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３３，ｐ．１４５
９参照）により合成することができる。前記式（IX）中
でＲ³ が水素原子の化合物を用いると、同様の反応によ
りエスクレチンを合成することができる。

【００２４】こうして得る４−置換エスクレチンを原料
として、以下に記載する工程１と同様の反応工程により
水酸基２個のうち１個を保護基で保護した４−置換エス
クレチン（III)を合成する。例えば、アルコール溶媒
中、炭酸カリウム等の塩基触媒存在下に塩化ベンジルと
反応させることにより６位又は７位の水酸基をベンジル
基で保護した４−置換エスクレチンを容易に得ることが
できる。保護されたエスクレチンの場合も同様である。

【００２５】（１）工程１ 本工程〔反応工程式（Ｉ）の（１）〕は、エスクリン
（VIII）（式中、Ｇｌｕはグルコース残基を表す）の７
位の水酸基に保護基を導入して化合物（VII)を得る反応
工程である。シコリインを原料にすれば、６位と７位の
置換基が逆の化合物を得ることができる。この反応工程
においては、水酸基の保護基Ｚとハロゲン原子Ｘからな
る化合物ＺＸ（例えば塩化ベンジル又は塩化ベンジルオ
キシカルボニル）と化合物（VIII）、例えば、エスクリ
ン又はシコリインとを有機溶媒中で塩基の存在下に、４
〜８０℃で、０．５〜４８時間反応させて化合物（VII)
を得る。この反応は、キレート剤、例えば、１８−クラ
ウン−６−エーテルとヨウ化カリウムの存在下に行うこ
とが好ましい。保護基Ｚとしては、水素化分解により除
去することのできる基を用いる。例えばベンジル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基等である。有機溶媒の例はジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール等であ
り、塩基の例は炭酸ナトリウムや炭酸カリウムである。

【００２６】（２）工程２ 本工程〔反応工程式（Ｉ）の（２）〕は、７位水酸基を
保護したエスクリン化合物（VII)を加水分解して、７位
水酸基を保護したエスクレチン化合物（III)を得る反応
工程である。同様に、６位水酸基を保護したシコリイン
化合物を加水分解して６位水酸基を保護したエスクレチ
ン化合物を得ることができる。ハロゲン化水素酸等の酸
水溶液とアルコール等の有機溶媒の混合液と７位水酸基
を保護したエスクリン化合物（VII)又は６位水酸基を保
護したシコリイン化合物とを、４０〜１２０℃、好まし
くは加熱還流下に、０．５〜１０時間反応させて、化合
物（III)を得る。

【００２７】（３）工程３ 本工程〔反応工程式（Ｉ）の（３）〕は、単糖類の水酸
基の保護（例えばアシル化）反応工程である。例えば、
単糖類Ｒ⁴ ＯＨ（VI）（式中、Ｒ⁴ は単糖類残基を表
す）と酸無水物Ａ₂ Ｏ（式中、Ａはアシル基を表す）も
しくはハロゲン化アシルＡＸ（式中、Ａはアシル基であ
り、Ｘはハロゲン原子を表す）とをピリジン、水酸化ナ
トリウム等の塩基の存在下に、必要なら適当な溶媒例え
ばクロロホルム、メタノール、水等を用いて、反応させ
ることによりアシル化された単糖類Ｒ⁵ ＯＡ（Ｖ）（式
中、Ｒ⁵ はアシル化された単糖類残基を表し、Ａは前記
と同じ意味である）を得る。反応温度は通常、−２０℃
〜＋５０℃、好ましくは室温である。反応時間は通常、
１時間〜２日間である。

【００２８】（４）工程４ 本工程〔反応工程式（Ｉ）の（４）〕は、アシル化され
た単糖類の１位のアシルオキシ基をハロゲン原子に置換
する反応工程である。例えば、ハロゲン化水素ガスＨＸ
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）を無水酢酸等のカル
ボン酸無水物Ａ₂ Ｏ（式中Ａはアシル基を表す）に溶解
させて、アシル化された単糖類Ｒ⁵ ＯＡ（Ｖ）と反応さ
せることにより１位のアシルオキシ基をハロゲン原子で
置換したアシル化された単糖類Ｒ⁵ Ｘ（IV）を得る。反
応温度は通常、−２０℃〜＋５０℃、好ましくは室温で
ある。反応時間は通常、０．１時間〜１０日間である。

【００２９】（５）工程５ 本工程〔反応工程式（Ｉ）の（５）〕は、単糖類Ｒ⁴ Ｏ
Ｈ（VI）から一段階反応で化合物Ｒ⁵ Ｘ（IV）を得る反
応工程である。例えば、ハロゲン化アシル（ＡＸ）と単
糖類（VI）とを反応させて化合物（IV）を得る。反応温
度は通常、４℃〜８０℃である。反応時間は通常、０．
５時間〜２日間である。なお、以上の工程１、３、４、
及び５におけるＸは同一のハロゲン原子である必要はな
い。

【００３０】（６）工程６ 本工程〔反応工程式（Ｉ）の（６）〕は、７位（又は６
位）の水酸基を保護したエスクレチン化合物（III)にお
いて、６位（又は７位）の保護されていない水酸基に、
保護された（例えば、アシル化された）単糖類残基を導
入する反応工程である。例えば、苛性アルカリ水溶液−
アセトン溶液等のアルカリ水溶液を含む有機溶媒中で化
合物（III)と単糖類誘導体（IV）とを、４〜８０℃で、
反応させて化合物（IIa)を得る。又は、クロロホルム、
アセトニトリル等の有機溶媒に化合物（III)と単糖類誘
導体（IV）とを溶解し、この溶液に、苛性アルカリ水溶
液に溶解した有機基を有するハロゲン化アンモニウム塩
（相間移動触媒）又は、トリエチルアミン等（塩基触
媒）を、４〜５０℃で、滴下した後、４〜８０℃で、
０．５時間〜１０日間反応させて化合物（IIa)を得る。
この際の、苛性アルカリ水溶液の例は、水酸化ナトリウ
ム水溶液であり、有機基を有するハロゲン化アンモニウ
ム塩の例は、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムであ
る。なお、相間移動触媒とは、水層と有機層を自由に移
動できる試薬のことであり、例えば、塩化ベンジルトリ
エチルアンモニウムがそれにあたる。

【００３１】（７）工程７ 本工程〔反応工程式（Ｉ）の（７）〕は、保護（例え
ば、アシル化）された単糖類残基及び水素化分解により
除去することのできる水酸基保護基を有する化合物（Ｉ
Ｉａ）を水素化分解して、保護（例えば、アシル化）さ
れた単糖類残基を有するエスクレチン誘導体（Ｉａ）を
得る反応工程である。本反応はパラジウム系又は白金系
触媒存在下に、４〜８０℃で、０．５〜４８時間、水素
ガスと反応させて行う。パラジウム系触媒は、パラジウ
ム−硫酸バリウム、パラジウム−炭素等を用いるのが好
ましい。

【００３２】（８）工程８ 本工程〔反応工程式（Ｉ）の（８）〕は、保護（例え
ば、アシル化）された単糖類残基及び水素化分解により
除去することのできる水酸基保護基を有する化合物（Ｉ
Ｉａ）〔式中、Ｒ^５は保護（例えば、アシル化）された
単糖類残基を表す〕を脱保護（例えば、脱アシル化）し
て、単糖類残基及び水素化分解により除去することので
きる水酸基保護基を有する化合物（ＩＩｂ）（式中、Ｒ
^４は単糖類残基を表す）を得る反応工程である。例え
ば、本反応は、化合物（ＩＩａ）をメタノール等の有機
溶媒に溶解し、不活性ガス（例えば、窒素ガス又はアル
ゴンガス）気流中、メタノール等のアルコールに溶解し
たカリウム又はナトリウム等のアルカリ金属を反応させ
て行われる。反応温度は通常、４〜７０℃、反応時間は
通常、０．１〜７２時間である。

【００３３】（９）工程９ 本工程〔反応工程式（Ｉ）の（９）〕は、単糖類残基及
び水素化分解により除去することのできる水酸基保護基
を有する化合物（ＩＩｂ）を水素化分解して、単糖類残
基を有するエスクレチン誘導体（Ｉｂ）を得る反応であ
る。本反応はパラジウム系又は白金系触媒存在下に、４
〜７０℃で、０．１〜４８時間、水素ガスと反応させて
行う。パラジウム系触媒は、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭素等を用いるのが好ましい。

【００３４】化合物（IIb)の単糖類残基を別の単糖類残
基に変換するか又は単糖類残基の水酸基を保護してか
ら、行程９を実施すると、別の単糖類残基又は保護され
た単糖類残基を有する化合物（Ib）を得ることができ
る。例えば、単糖類残基が−ＣＨ₂ ＯＨを有する場合、
この基を酸化して−ＣＯＯＨとすることにより−ＣＯＯ
Ｈを有する単糖類残基を持つ化合物を得ることができ
る。例えばグルコース残基を酸化してグルクロン酸残基
とすることができる。単糖類残基の水酸基を保護する反
応としては、アシル化やアセタール化等がある。アシル
化は基本的には工程３と同様にして行うことができる。
アセタール化の例をあげると、６−（β−２−アセトア
ミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−
７−ベンジルオキシクマリン〔IIb-２〕とアルデヒドＲ
¹⁸ＣＨＯ（Ｒ¹⁸は前記と同様の意味である）との反応
で、単糖類残基の４位と６位の水酸基が６員環状にアセ
タール化された次式の化合物が得られる。

【化１９】

【００３５】（１０）工程１０ 本工程〔反応工程式（Ｉ）の（１０）〕は、保護（例え
ば、アシル化）された単糖類残基を有するエスクレチン
誘導体（Ia）を脱保護（例えば、脱アシル化）して、単
糖類残基を有するエスクレチン誘導体（Ib) を得る反応
工程である。本反応は基本的に前記の工程８と同様にし
て実施することができる。

【００３６】ここで本発明の新規化合物を得る際の重要
な工程の１つである前記工程６について以下に反応例を
示す。例１：７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシクマリン
〔III-１〕と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
１−ブロモ−α−Ｄ−ガラクトース〔IV-1〕から、６−
（β−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガ
ラクトシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリン〔II
a-１〕の合成

【化２０】

【００３７】例２：７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキ
シクマリン〔III-１〕と２−アセトアミド−３，４，６
−トリ−Ｏ−アセチル−１−クロロ−２−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノース〔IV-2〕から、６−（β−２−
アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−
デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ベンジ
ルオキシクマリン〔IIa-２〕の合成

【化２１】

【００３８】例３：７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキ
シクマリン〔III-１〕と２−アセトアミド−３，４，６
−トリ−Ｏ−アセチル−１−クロロ−２−デオキシ−α
−Ｄ−ガラクトース〔IV-3〕から、６−（β−２−アセ
トアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオ
キシ−Ｄ−ガラクトシルオキシ）−７−ベンジルオキシ
クマリン〔IIa-３〕の合成

【化２２】

【００３９】なお単糖類残基がＮ−アシルアミノ糖残基
である場合、更に脱アシル化反応を行うことによりアシ
ル基を含まないアミノ糖残基が結合したエスクレチン誘
導体を得ることができる。この反応は、単糖類残基がＮ
−アシルアミノ糖残基であるエスクレチン誘導体とヒド
ラジン溶液、アルコ−ル性カリウムあるいはアルカリ水
溶液、好ましくは０．１〜１２Ｎ−ＮａＯＨと、４０〜
１２０℃で、１〜４８時間反応させて行われる。こうし
て例えば、次のように、６−（β−２−アセトアミド−
２−デオキシ−Ｄ−グルコシルオキシ）−７−ヒドロキ
シクマリン〔Ib-2〕から６−（β−２−アミノ−２−デ
オキシ−Ｄ−グルコシルオキシ）−７−ヒドロキシクマ
リン〔Ib-2' 〕を得ることができる。

【化２３】

【００４０】また、同様に６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトシルオキシ）−７−ヒド
ロキシクマリン〔Ib-3〕から６−（β−２−アミノ−２
−デオキシ−Ｄ−ガラクトシルオキシ）−７−ヒドロキ
シクマリン〔Ib-3' 〕を得ることができる。

【化２４】

【００４１】この脱アシル化反応は、７位の水酸基を保
護した化合物（IIb)に対して実施するのが好ましい。そ
の後で基本的に工程９と同様の条件で水素化分解するこ
とによりアシル基を含まないアミノ糖残基が結合したエ
スクレチン誘導体を得ることができる。例えば、後記の
実施例１９及び２０を参照されたい。軟骨マトリックス
成分は陰性荷電に富んでいることが知られており、軟骨
組織への親和性、集積性を考えるとアシル基を含まない
アミノ糖残基を有するエスクレチン誘導体の無機酸ある
いは有機酸の塩は、陽性荷電を有する化合物の一つとし
て有用である。

【００４２】（Ｂ）ジグリコシドの製造 （Ｂ−１）エスクレチン又は４−置換エスクレチンを出
発原料とする方法反応工程式（II）を以下に示す。

【化２５】

【００４３】上記反応工程式（II）の（１１）と（１
２）は、以下に説明する工程１１と工程１２に対応して
いる。 （１１）工程１１ 本工程〔反応工程式（II）の（１１）〕は、エスクレチ
ン又は４−置換エスクレチン（Ｘ）の６位及び７位の２
つの水酸基に保護（例えば、アシル化）された単糖類残
基を導入して、同種の単糖類残基２個を有する本発明の
エスクレチン誘導体（Ia）を得る反応工程である。例え
ば、クロロホルム等の有機溶媒に化合物（Ｘ）と単糖類
誘導体（IV）を溶解しておき、これに苛性アルカリ水溶
液に溶解した有機基を有するハロゲン化アンモニウムを
滴下した後、４〜１２０℃で、１〜７２時間反応させて
化合物（Ia）を得る。単糖類誘導体は化合物（Ｘ）の２
倍モル量以上用いる。この際の苛性アルカリ水溶液の例
は、水酸化ナトリウム水溶液であり、有機基を有するハ
ロゲン化アンモニウムの例は、塩化ベンジルトリエチル
アンモニウムである。

【００４４】（１２）工程１２ 本工程〔反応工程式（II）の（１２）〕は、保護（例え
ば、アシル化）された同種の単糖類残基２個を有する本
発明のエスクレチン誘導体（Ia）を脱保護（例えば、脱
アシル化）して、同種の単糖類残基２個を有する本発明
のエスクレチン誘導体（Ib）を得る反応工程である。本
反応は、化合物（Ia）をメタノール等の有機溶媒に溶解
し、不活性ガス気流中、メタノール等のアルコールに溶
解したカリウム又はナトリウム等のアルカリ金属を反応
させて行われる。反応温度は通常、４〜７０℃、反応時
間は通常、０．１〜７２時間である。

【００４５】（Ｂ−２）モノグリコシド誘導体を出発原
料とする方法 反応工程式（III)を以下に示す。

【化２６】

【００４６】上記反応工程式（III)の（１３）と（１
４）は、以下に説明する工程１３と工程１４に対応す
る。上記反応工程式（III)では、工程１３において７位
の水酸基に保護（例えば、アシル化）された単糖類を導
入する場合を示したが、６位と７位の置換基を入れ換え
た反応工程も本発明の反応工程である。 （１３）工程１３ 本工程〔反応工程式（III)の（１３）〕は、保護（例え
ば、アシル化）された単糖類残基１個を有する本発明の
エスクレチン誘導体（Ia）の水酸基に同種又は異種の保
護（例えば、アシル化）された単糖類残基を導入する反
応である。これにより同種あるいは異種の保護（例え
ば、アシル化）された単糖類残基２個を有する本発明の
エスクレチン誘導体（Ia）を得ることができる。反応試
薬や反応条件は基本的に工程６と同様である。但し、相
間移動触媒のかわりにトリエチルアミン等の塩基触媒を
用いるのが好ましい。

【００４７】（１４）工程１４ 本工程〔反応工程式（III)の（１４）〕は、同種又は異
種の保護（例えば、アシル化）された単糖類残基２個を
有する本発明のエスクレチン誘導体（Ia）を脱保護（例
えば、脱アシル化）して、同種の単糖類残基２個を有す
る本発明のエスクレチン誘導体（Ib）を得る反応工程で
ある。反応試薬や反応条件は基本的に工程１２と同様で
ある。

【００４８】ここで本発明の新規化合物を得る重要な工
程の１つである工程１１と工程１３について以下に反応
例を示す。例４：エスクレチン〔X-１〕と２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−α−Ｄ−ガラクトース
〔IV-1〕から、６，７−ビス（β−２，３，４，６−テ
トラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトシルオキシ）クマリ
ン〔Ia-4〕の合成

【化２７】

【００４９】例５：６−（β−２−アセトアミド−３，
４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシクマリン〔Ia-
2〕と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−ブ
ロモ−α−Ｄ−ガラクトース〔IV-1〕から、７−（β−
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクト
シルオキシ）−６−（β−２−アセトアミド−３，４，
６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）クマリン〔Ia-5〕の合成

【化２８】

【００５０】本発明による遊離のエスクレチン誘導体を
それ自体公知の方法で塩に変え、また或る塩を別の塩に
変えることができ、更に、本発明によるエスクレチン誘
導体の塩を遊離のエスクレチン誘導体に変えることがで
きる。例えば、６位又は７位が水酸基（フェノール性水
酸基）であるエスクレチン誘導体、更には遊離カルボン
酸を含むＮ−アセチルグルコサミンやウロン酸を結合し
ているエスクレチン誘導体の場合には、塩を形成させる
ことができる。すなわち、それらのエスクレチン誘導体
と等モルの水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム）を作用させると、フェノール性水
酸基又は遊離カルボン酸基をアルカリ塩に変換させるこ
とができる。またそれらの塩の水溶液を、塩酸又は硫酸
で酸性にすると遊離化合物にもどすことができる。遊離
アミノ基を有する化合物に対しては、有機酸（リンゴ
酸、クエン酸、酢酸）等を等量作用させることにより対
応する塩を形成させることができる。無機酸、例えば塩
酸又は硫酸を作用させると塩酸塩又は硫酸塩に導くこと
ができる。この塩にアルカリを作用させると再び遊離塩
基に導くことが可能である。塩は水に可溶であるが遊離
体は難溶であるので析出させて単離することが可能であ
る。

【００５１】反応生成物の精製法としては、抽出、クロ
マトグラフィー、結晶化、再沈澱等を利用することがで
きる。精製物の構造は、赤外線吸収スペクトル、紫外線
吸収スペクトル、核磁気共鳴吸収スペクトル、元素分
析、質量スペクトル等により確認することができる。

【００５２】本発明のエスクレチン誘導体について毒性
を調べた。前記誘導体の代表例を２０００ｍｇ／ｋｇ
（体重）の量で、雄マウス及び雄ラットに経口投与した
後７日間観察したが、死亡例はなく、特筆すべき毒性は
見られなかった。本発明のエスクレチン誘導体はきわめ
て安全な化合物である（後記実施例２７参照）。本発明
のエスクレチン誘導体は、薬理効果として、マウスＦＨ
Ｃモデルについて軟骨破壊抑制作用を有する（後記実施
例２８参照）。従って、本発明のエスクレチン誘導体又
は製剤学的に許容することのできるその塩は、関節の軟
骨破壊を伴う各種関節症の治療のための軟骨保護剤の有
効成分として有用である。このような関節症の例は、慢
性関節リウマチ、変形性関節症、肩関節周囲炎、頚肩腕
症候群、腰痛症等である。

【００５３】本発明のエスクレチン誘導体又は製剤学的
に許容することのできるその塩を有効成分とする軟骨保
護剤の製剤形態は、一般的な形態でよい。前記誘導体単
独、又は、前記誘導体と製剤上許容し得る担体又は希釈
剤との混合物の何れでも製剤として使用することができ
る。製剤中の有効成分の量も限定されるものではない
が、例えば、０．０１〜１００重量％、好ましくは０．
１〜７０重量％であることができる。本発明の軟骨保護
剤は、経口、非経口何れでも投与することができる。本
発明の軟骨保護剤の投与量は、対象（哺乳動物特にはヒ
ト）、年齢、個人差、病状等に依るので、特に限定され
ないが、例えば、一般にヒトを対象とする場合、本発明
のエスクレチン誘導体の経口投与量は、１日当たり０．
１〜５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．５〜２
００ｍｇ／ｋｇ（体重）であることができる。通常、１
日量を、１回又は２〜４回に分けて投与することができ
る。

【００５４】

【実施例】以下、実施例によって本発明を更に具体的に
説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の実施例において、Ａｃはアセチル、Ｍｅはメチ
ル、Ｐｈはフェニル、Ｇｌｃはグルコシル、Ａｒはアリ
ールを意味する。実施例１：７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシクマリ
ン〔III-１〕の合成（工程１及び２） ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に、エスクリン〔VIII〕
（１．０ｇ）、塩化ベンジル（１．０ｇ）、炭酸カリウ
ム（０．７ｇ）、触媒量の１８−クラウン−６−エーテ
ルとヨウ化カリウム、及びジメチルホルムアミド（４０
ｍｌ）を加え、この混合物を６０℃で８時間攪拌しなが
ら反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を氷水中
に注いだ。析出した結晶を濾取し、メタノールより再結
晶して、７−ベンジルオキシ−６−Ｄ−グルコシルオキ
シクマリン〔VII-１〕（融点１８４−１８６℃、質量ス
ペクトル（Ｍ⁺ ）４３０、収率８６．４％）を得た。化
合物〔VII-１〕（０．６ｇ）を、メタノール（３５ｍ
ｌ）−１０％塩酸（３５ｍｌ）混液中で、１時間加熱還
流した。反応混合物を減圧濃縮し、結晶を濾取して、標
記化合物〔III-１〕（収率９０．３％）を得た。 融点：１９３−１９５℃ 質量スペクトル（Ｍ⁺ ）：２６８

【００５５】実施例２：２，３，４，６−テトラ−Ｏ−
アセチル−１−ブロモ−α−Ｄ−ガラクトース〔IV-1〕
の合成（糖成分がガラクトースの場合の工程３及び４） 標記化合物は、Ｄ−ガラクトース〔VI-1〕から文献記載
の方法〔Ｗｈｉｓｔｌｅｒ ＆ Ｗｏｌｆｒｏｍ，Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ｉｎ ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐｐ．２２４−２２５（１９
６３）〕に従い合成した。すなわち、丸底フラスコ（２
０００ｍｌ）にＤ−ガラクトース〔VI-1〕（１８ｇ）、
無水酢酸（９０ｍｌ）、及び無水ピリジン（１３０ｍ
ｌ）を加え、この混合物を室温で３６時間反応させた。
反応後、溶媒を完全に除去することにより、１，２，
３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトース
〔V-１〕を、α−アノマーとβ−アノマーの混合物とし
て得た。この混合物に、臭化水素ガスの氷酢酸溶液（９
０ｍｌ、０℃で飽和させた）を加えて、室温で約３時間
反応させることにより標記化合物〔IV-1〕（４０ｇ、収
率９４％）を結晶として得た。 融点：７９−８１℃

【００５６】実施例３：６−（β−２，３，４，６−テ
トラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトシルオキシ）−７−
ベンジルオキシクマリン〔IIa-１〕の合成（糖成分がガ
ラクトースの場合の工程６） ナス型フラスコ（５００ｍｌ）に、実施例１で調製した
７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシクマリン〔III-
１〕（４．８３ｇ）、実施例２で調製した２，３，４，
６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−ブロモ−α−Ｄ−ガラ
クトース〔IV-1〕（１４．８０ｇ）、及びクロロホルム
（１８０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で攪拌した。
１０分後、１．２５Ｎ−ＮａＯＨ（３６ｍｌ）に溶かし
た塩化トリエチルベンジルアンモニウム（１．０３ｇ）
を滴下した。反応混合物を室温で６日間攪拌した後、蒸
留水（１８０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（２００ｍ
ｌ）で抽出した。更に塩化メチレン（１００ｍｌ）で２
回抽出した。有機層を蒸留水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー〔Ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ ６０
２００ｇ，直径５．５ｃｍ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（１：１）〕により分離精製して、標記化合物（７．４
６ｇ、収率６９．２％）を白色結晶として得た。 融点：１５７−１５７．５℃ 質量スペクトル（ＥＩ）：５９８，５５５，５３８，３
３１，１６９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ ｐｐｍ）：１．７７
（ｓ，３Ｈ，−Ａｃ），２．００（ｓ，３Ｈ，−Ａ
ｃ），２．０２（ｓ，３Ｈ，−Ａｃ），２．１９（ｓ，
３Ｈ，−Ａｃ），３．９５（ｔ，１Ｈ，Ｃ−５’），
４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−６’），４．２４（ｄｄ，
１Ｈ，Ｃ−６’），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｃ−１’），
５．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−３’），５．１５（ｓ，２
Ｈ，−ＣＨ₂ −Ｐｈｅｎｙｌ），５．４４（ｄ，１Ｈ，
Ｃ−４’），５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−２’），６．
２８（ｄ，１Ｈ，Ｃ−３），６．９０（ｓ，１Ｈ），
７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５
７（ｄ，１Ｈ，Ｃ−４） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３５１０ｗ，３１
１２ｗ，１７５０ｓ，１６２０ｍ，１５７０ｍ，１５２
２ｓ

【００５７】実施例４：６−（β−２，３，４，６−テ
トラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトシルオキシ）−７−
ヒドロキシクマリン〔Ia-1〕の合成（糖成分がガラクト
ースの場合の工程７） ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に、実施例３で調製した
６−（β−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−ガラクトシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリン
〔IIa-１〕（３００ｍｇ）及びジオキサン（２５ｍｌ）
を加え、この混合物を室温で攪拌した。水浴上で、この
溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた後、水素雰
囲気下、約７時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）で反応が終了したのを確認した後、反応混合
物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物
（２９９．２ｍｇ）を透明油状物として得た。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー〔Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
６０ １５ｇ、直径２．５ｃｍ、ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル（１：２）〕により分離精製して、透明油状物を得
た。この油状物にｎ−ヘキサンを加え、フラスコの壁面
をこすると、標記化合物（２３６．０ｍｇ、収率９２．
８％）が白色結晶として得られた。 融点：９２℃ 質量スペクトル（ＥＩ）：５０８，４６４，４０６，３
３１，１６９ 旋光度〔α〕（ｃ＝１，ＣＨ₃ ＯＨ）：−１３．２゜¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ ｐｐｍ）：２．０２
（ｓ，３Ｈ，−Ａｃ），２．０８（ｓ，３Ｈ，−Ａ
ｃ），２．１５（ｓ，３Ｈ，−Ａｃ），２．２１（ｓ，
３Ｈ，−Ａｃ），４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｃ−５’），
４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−６’），４．２７（ｍ，１
Ｈ，Ｃ−６’），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｃ−１’），
５．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−３’），５．４６（ｄｄ，
１Ｈ，Ｃ−２’），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｃ−４’），
６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｃ−３），６．５８（ｓ，１Ｈ，
−ＯＨ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１
Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｃ−４） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３５００ｗ，１７
５０ｓ，１６２０ｍ，１５８０ｍ，１５２０ｍ，１３８
０ｍ，１２２０ｓ

【００５８】実施例５：６−β−Ｄ−ガラクトシルオキ
シ−７−ベンジルオキシクマリン〔IIb-１〕の合成（糖
成分がガラクトースの場合の工程８） ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に、ナトリウム片（６０
ｍｇ）及び乾燥メタノール（６０ｍｌ）を加え、この混
合物をアルゴン気流下室温で攪拌した。この溶液に実施
例３で調製した６−（β−２，３，４，６−テトラ−Ｏ
−アセチル−Ｄ−ガラクトシルオキシ）−７−ベンジル
オキシクマリン〔IIa-１〕（１．５０ｇ）を加え、更に
メタノールを加えて、この混合物を室温で約１．５時間
攪拌した。ＴＬＣで反応が終了したのを確認した後、反
応液に蒸留水（５０ｍｌ）を加えて反応を停止し、酢酸
エチル（２００ｍｌ）で２回抽出した。更に酢酸エチル
（５０ｍｌ）で４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、
標記化合物の粗生成物（１．２４ｇ）を白色結晶として
得た。

【００５９】実施例６：６−β−Ｄ−ガラクトシルオキ
シ−７−ヒドロキシクマリン〔Ib-1〕の合成（糖成分が
ガラクトースの場合の工程９） ナス型フラスコ（３００ｍｌ）に、実施例５で調製した
粗製の６−β−Ｄ−ガラクトシルオキシ−７−ベンジル
オキシクマリン〔IIb-１〕（１．２４ｇ）及び１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（１２４ｍｇ）を加え、次ぎに静かにメタノール
（１２４ｍｌ）と蒸留水（１３ｍｌ）を注いだ後、水素
雰囲気下、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣで反応が終了し
たのを確認した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾
液を減圧濃縮して黄色の粗結晶（８９０ｍｇ）を得た。
粗結晶を蒸留水から再結晶して、標記化合物（５４５．
８ｍｇ、収率５５．７％）を白色結晶として得た。 融点：１４４−１４７℃ 質量スペクトル（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：３４１ 旋光度〔α〕（ｃ＝１，ＣＨ₃ ＯＨ）：−７１．５゜¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ ｐｐｍ）：３．６０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−３’），３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｃ−
５’），３．７５（ｄ，１Ｈ，Ｃ−６’），３．７８
（ｄ，１Ｈ，Ｃ−６’），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−
２’），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｃ−４’），４．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｃ−１’），６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｃ−
３），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），
７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｃ−４） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３５０ｓ，１７
００ｓ，１５６０ｍ，１３００ｍ，１０８０ｓ

【００６０】実施例７：２−アセトアミド−１，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノース〔V-２〕の合成（糖成分がグルコサ
ミンの場合の工程３） ナス型フラスコ（５００ｍｌ）に、無水酢酸（１２．２
５ｇ）と乾燥ピリジン（１８．９８ｇ）との混合溶液を
加え、次ぎに室温で少しずつＮ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミン〔VI-2〕（４．４３ｇ）を加えた。この溶液を室
温で一晩攪拌した。反応液を氷水（１５０ｍｌ）に注い
で、エーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。水層を減
圧下、６５℃で濃縮乾固して、粗生成物（９．４０７
ｇ）を得た。粗生成物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶
解し、この溶液を水（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで減圧乾固して
油状物質を得た。油状物質にエーテルを加えてつき崩す
ことにより、標記化合物（６．４７ｇ，収率８３．１
％）を白色結晶として得た。 Ｒｆ：０．３９（酢酸エチル） 融点：１８５−１８７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ ｐｐｍ）：１．９４
（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，
３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３
Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．０７
（ｄ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ６
−Ｈ），４．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），５．２３
（ｍ，２Ｈ，Ｃ３，４−Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３６０ｓ，３０
２５ｍ，２９８０ｍ，１７４０ｓ，１６７５ｓ，１５２
０ｓ，１４２５ｓ，１３８０ｓ，１２３０ｓ，１１３０
ｓ，１０２５ｓ，９４０ｓ，８９０ｍ，８４０ｍ

【００６１】実施例８：２−アセトアミド−３，４，６
−トリ−Ｏ−アセチル−１−クロロ−２−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノース〔IV-2〕の合成（糖成分がグル
コサミンの場合の工程４） ナス型フラスコ（５０ｍｌ）に無水酢酸（６ｍｌ）を加
えた。この無水酢酸に、０℃で、乾燥塩化水素ガスを吹
き込んで飽和させた。重量増加は約１．５ｇであった。
この溶液に、実施例７で調製した２−アセトアミド−
１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ
−α−Ｄ−グルコピラノース〔V-２〕（２．０ｇ）を加
え、この混合物を室温で６日間攪拌した。反応混合物に
塩化メチレン（２５ｍｌ）を加えて、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（２０ｍｌ）で２回洗浄した。集めた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物
（１．３２ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー〔直径２．５ｃｍ×長さ１０．５ｃｍ、シリ
カゲル１５ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：４）〕
により分離精製して、標記化合物（８７１．７ｍｇ、収
率４６．４％）を白色結晶として得た。 Ｒｆ：０．６７（酢酸エチル） 融点：１２５−１２６℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：７３１（２Ｍ＋１），３５
６（１００），３２４，３０６，２２８，１６８，１５
０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ ｐｐｍ）：１．９９
（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，
３Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），４．２８
（ｍ，２Ｈ，Ｃ６−Ｈ），４．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｃ
２），５．２２（ｔ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），５．３３
（ｔ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），６．
１９（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００ｗ，１７
５０ｓ，１６５０ｍ，１５５０ｍ，１４４０ｍ，１３８
０ｍ，１２９５ｍ，１２３５ｓ，１２１５ｓ，１１２０
ｍ，１０３５ｍ，９８０ｗ，９１８ｗ，８９５ｗ

【００６２】実施例９：２−アセトアミド−３，４，６
−トリ−Ｏ−アセチル−１−クロロ−２−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノース〔IV-2〕の合成（糖成分がグル
コサミンの場合の工程５） ナス型フラスコ（２００ｍｌ）に塩化アセチル（２５ｍ
ｌ）を入れ、攪拌しながら、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコ
サミン〔VI-2〕（１２．５ｇ）を少しずつ加えた。４時
間後、反応液は発熱して、ゆるい還流が起こった。反応
液を一晩攪拌すると淡赤色の粘ちょうな固体となった。
この固体に塩化メチレン（１００ｍｌ）を加えてこの固
体を溶解し、溶液を冷たい飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和した。集めた有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗生成物（２３．８
ｇ）を得た。粗生成物をエーテルから結晶化して、標記
化合物（１６．０ｇ、収率７７％）を白色結晶として得
た。

【００６３】実施例１０：６−（β−２−アセトアミド
−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマ
リン〔IIa-２〕の合成（糖成分がグルコサミンの場合の
工程６） ナス型フラスコ（２５ｍｌ）に、前記実施例８又は９で
調製した２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−ア
セチル−１−クロロ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピ
ラノース〔IV-2〕（９１４．５ｍｇ）、前記実施例１で
調製した７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシクマリン
〔III-１〕（３３５．５ｍｇ）、及びクロロホルム（１
０ｍｌ）を入れて、懸濁液とした。この懸濁液に、１．
２５Ｎ−ＮａＯＨ（１２．５ｍｌ）に溶かした塩化ベン
ジルトリエチルアンモニウム（１１３．９ｍｇ）を加え
て、アルゴン雰囲気下、３時間還流した後、室温まで放
冷した。反応混合物を塩化メチレン（４０ｍｌ）で希釈
した後、有機層を分離した。水層を塩化メチレン（２０
ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、
粗生成物（１．１６ｇ）を得た。粗生成物をメタノール
／塩化メチレンで処理して、標記化合物（１５０．４ｍ
ｇ、収率２１．１％）を白色針状結晶として得た。 Ｒｆ：０．５６（酢酸エチル） 融点：２２４−２２７℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５９７，５３７，５２３，
４１９，３２９，２６８，２０９，１６７，１２５（１
００）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ ｐｐｍ）：１．５４
（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，
３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ，
Ｃ５−Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｃ−６，Ｃ２−
Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ），５．０４
（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎ
ｚｙｌ），５．１１（ｑ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），５．２３
（ｔ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），６．２９（ｄ，Ｃ３），６．
９２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．４６
（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｃ４） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３００ｍ，２９
７５ｗ，２９００ｗ，１７４０ｓ，１６６０ｓ，１６２
０ｓ，１５５５ｍ，１５２０ｍ，１４４０ｍ，１３８０
ｓ，１２３０ｓ，１１８０ｍ，１１４０ｍ，１１２０
ｍ，１０６０ｓ，１０４０ｓ，９３０ｍ，９００ｍ，８
７０ｍ，８１０ｓ，７３０ｍ

【００６４】実施例１１：６−（β−２−アセトアミド
−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシクマリン
〔Ia-2〕の合成（糖成分がグルコサミンの場合の工程
７） ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に、前記実施例１０で調
製した６−（β−２−アセトアミド−３，４，６−トリ
−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシル
オキシ）−７−ベンジルオキシクマリン〔IIa-２〕（８
７１ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）、及びメチル
アルコール（８０ｍｌ）を入れた。この混合物を水素雰
囲気下、室温で４時間攪拌すると、原料が消失した。反
応液を濾過してＰｄ／Ｃを除き、濾液を減圧濃縮して、
粗生成物（７４９ｍｇ）を得た。粗生成物を、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（直径３．０ｃｍ×長さ１０ｃ
ｍ、シリカゲル１０ｇ、塩化メチレン／メタノール＝９
５：５）により分離し、エタノール／メタノールから再
結晶して、標記化合物（５０３．４ｍｇ、収率７０．０
％）を淡黄色針状結晶として得た。融点：２２５−２２
７℃ Ｒｆ：０．３６（塩化メチレン／メタノール（９５：
５）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：５０８（Ｍ＋
１），４６０，３３０，２８９，２７３，２４２，２１
０，１５４（１００） 元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｏ₁₂Ｎとして 実験値： Ｃ ５３．８９， Ｈ ４．８９， Ｎ
２．６１ 理論値： Ｃ ５４．４４， Ｈ ４．９７， Ｎ
２．７６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ ｐｐｍ）：１．９５
（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，Ｈ）、２．０３（ｓ，３
Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），４．１４（ｍ
＋ｔ，２Ｈ，Ｃ５−Ｈ，Ｃ６−Ｈ），４．３２（ｄｄ，
１Ｈ，Ｃ６−Ｈ），５．０８（ｔ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），
５．２７（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ），５．３６（ｔ，１
Ｈ，Ｃ３−Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉ
ｎ），６．７９（ｓ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），７．
３０（ｓ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），７．８１（ｄ，
１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３２０ｓ，３０
９０ｗ，２９５０ｗ，２９００ｗ，１７５０ｓ，１７０
５ｓ，１６６５ｓ，１６２５ｍ，１６１０ｍ，１５６０
ｓ，１５１５ｓ，１４４０ｓ，１４１０ｍ，１３７０
ｓ，１２９５ｓ，１２２０ｓ，１１４０ｍ，１０９０
ｓ，１０５０ｓ，９８０ｗ

【００６５】実施例１２：６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−
ベンジルオキシクマリン〔IIb-２〕の合成（糖成分がグ
ルコサミンの場合の工程８） ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に、前記実施例１０で調
製した６−（β−２−アセトアミド−３，４，６−トリ
−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシル
オキシ）−７−ベンジルオキシクマリン〔IIa-２〕（３
５１ｍｇ）とメタノール（９０ｍｌ）を入れ、懸濁液と
した。この懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液（２８％）を５滴加えて、４０℃まで加熱し、攪
拌した。反応液は、１０分後に透明となり、２０分後に
白色沈澱を生じた。反応液を室温で１．５時間攪拌後、
０．１Ｎ−ＨＣｌで中和した。沈澱をグラスフィルター
で濾取し、メタノールで洗浄後、減圧下に乾燥して、標
記化合物（２６２．６ｍｇ、収率９５．１％）を白色針
状結晶として得た。 融点：２４４−２４６℃ Ｒｆ：０．７３（クロロホルム／メタノール／水（７：
３：０．５）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４７２（Ｍ＋１），３８
２，２６９，２５３，２０４，１８５，１６８，１３
８，９１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶ −ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：１．７
３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ａｃ），３．２３（ｑ，１Ｈ），
３．４３（ｔ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７
３（ｑ，２Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），５．２５
（ｓ，２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ），６．３０（ｄ，１Ｈ，ｃ
ｏｕｍａｒｉｎ），７．１２（ｓ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒ
ｉｎ），７．３１（ｔ，１Ｈ，ｐａｒａ−ｂｅｎｚｙ
ｌ），７．３９（ｔ，２Ｈ，ｍｅｔａ−ｂｅｎｚｙ
ｌ），７．４３（ｓ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），７．
４８（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，ＡｃＮＨ），
７．８９（ｄ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４０５ｓ，３２
７５ｍ，２９００ｗ，１７５０ｓ，１６６５ｓ，１６１
５ｍ，１５４０ｍ，１４３０ｍ，１３９０ｍ，１３８０
ｍ，１３１０ｓ，１２７０ｓ，１２４０ｗ，１１７５
ｍ，１１１０ｍ，１０９０ｓ

【００６６】実施例１３：６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−
ヒドロキシクマリン〔Ib-2〕の合成（糖成分がグルコサ
ミンの場合の工程９） ナス型フラスコ（１００ｍｌ）に、前記実施例１２で調
製した６−（β−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマ
リン〔IIb-２〕（３１５．５ｍｇ）と１５％の含水ジメ
トキシエタン（６０ｍｌ）を入れ、溶液とした。この溶
液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ）を加えて、この混合物
を水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物か
ら、減圧下溶媒を除去して、灰色の粉末を得た。この粉
末に、水／テトラヒドロフラン／メタノール（５：１：
０．２）混合液（４３５ｍｌ）を加え、７５℃に加熱し
て溶解した。触媒を濾別し、濾液を５０ｍｌまで濃縮し
た後、冷蔵庫に一晩放置し、標記化合物（２２８．０ｍ
ｇ、収率８９．３％）を白色針状結晶として得た。 Ｒｆ：０．５６（クロロホルム／メタノール／水（７：
３：０．５）） 融点：２６５−２６６℃ 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｏ₉ Ｎとして 実験値： Ｃ ５３．２５， Ｈ ４．９１， Ｎ
３．５５ 理論値： Ｃ ５３．５５， Ｈ ５．０２， Ｎ
３．６７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ ｐｐｍ）：１．８３
（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），３．
３５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），３．５２
（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ），６．
２４（ｄ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），６．８３（ｓ，
１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），７．３６（ｓ，１Ｈ，ｃｏ
ｕｍａｒｉｎ），７．８８（ｄ，１Ｈ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３７５ｓ，３２
４０ｗ，２９３０ｗ，１６４０ｓ，１６６５ｓ，１６０
０ｓ，１５５０ｍ，１４０５ｍ，１２７５ｍ，１２５５
ｍ，１２２５ｗ，１１７２ｗ，１１４０ｗ，１１２０
ｍ，１０８５ｍ，１０４２ｍ，１０２５ｗ，９９５ｍ，
９３０ｍ，８９０ｍ，８６１ｍ，８２０ｍ

【００６７】実施例１４：６，７−ビス（β−２−アセ
トアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオ
キシ−α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）クマリン〔Ia
-6〕の合成（糖成分が２個ともグルコサミンの場合の工
程１３） 前記実施例１１で調製した６−（β−２−アセトアミド
−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシクマリン
〔Ia-2〕（２．１５ｇ）と前記実施例９で調製した２−
アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−１−
クロロ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノース〔IV
-2〕（２．３３ｇ）にアセトニトリル（１００ｍｌ）を
加え、アルゴン気流下室温で攪拌した。１０分後、トリ
エチルアミン（４．２９ｇ）を滴下した。一晩攪拌し、
ＴＬＣで反応の終了を確認した後、イオン交換樹脂（Ｃ
Ｇ−５０；５ｇ）を加えて反応を停止した。Ｇ４のグラ
スフィルターでイオン交換樹脂を除去し、濾液を減圧濃
縮して、粗製油状物（５．０９ｇ）を得た。シリカゲル
クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ ６０；１
００ｇ，直径６．５ｃｍ，酢酸エチル１００％）で分離
し、溶液を減圧濃縮した後、メタノールを加えて、標記
化合物（２．３０ｇ、収率５３．５％）を白色結晶とし
て得た。 融点：２４２−２４３℃ Ｒｆ：０．３７（酢酸エチル１００％） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：８３７（Ｍ＋
１），３３０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．８
２（ｓ，３Ｈ，ＮＨＡｃ），１．８４（ｓ，３Ｈ，ＮＨ
Ａｃ），１．９６（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），１．９７（ｓ，
３Ｈ，Ａｃ），１．９９（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），２．００
（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ
２’），４．０１（ｍ，４Ｈ，Ｃ２，Ｃ５’，Ｃ６，Ｃ
６’），４．２１（ｍ，３Ｈ，Ｃ５，Ｃ６，Ｃ６’），
４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｃ４’），４．９８（ｔ，１Ｈ，
Ｃ４），５．３１（ｍ，２Ｈ，Ｃ３，Ｃ３’），５．４
５（ｄ，１Ｈ，Ｃ１’），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｃ
１），６．３９（ｄ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），７．
２９（ｓ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），７．４８（ｓ，
１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），７．９４（ｄ，２Ｈ，ｃｏ
ｕｍａｒｉｎ，ＮＨ），８．０８（ｄ，１Ｈ，ＮＨ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３２０ｍ，１７
５０ｓ，１６７０ｍ，１５５５ｍ，１４３５ｗ，１３８
０ｍ，１２８５ｍ，１２４０ｓ，１０４０ｓ

【００６８】実施例１５：７−ベンジルオキシ−６−ヒ
ドロキシ−４−メチルクマリン〔III-２〕（７位の水酸
基への保護基の導入） ４−メチルエスクレチン〔X-２〕（５．０ｇ）をジメチ
ルホルムアミド（５２ｍｌ）に溶解し、この溶液に室温
で炭酸ナトリウム（１．８０ｇ）を加えた。１０℃で攪
拌しながら、塩化ベンジル（４．９４ｇ）を滴下した
後、そのまま一晩攪拌した。ＴＬＣにより生成物を確認
し、反応液を氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、不
溶物を濾取し、エタノールより再結晶を行い標記化合物
（０．８５ｇ，収率１１．６％）を得た。更に母液をカ
ラムクロマトグラフィー〔Ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ、Ｍｅ
ｒｃｋ社製、クロロホルム／酢酸エチル（２４：１）〕
で精製し、６位反応生成物と６，７位反応生成物を単離
した。 （１）標記化合物〔III-２〕（７位反応生成物） Ｒｆ：０．４６（クロロホルム／酢酸エチル（１２：
１））¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：２．３
３（ｓ，３Ｈ，Ｃ４−Ｍｅ），５．２４（ｓ，２Ｈ，Ｃ
７−ＣＨ₂ ），６．１７（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），７．
０５（ｓ，１Ｈ，Ｃ８−Ｈ，Ｃ５−Ｈ），７．３４
（ｍ，１Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４１（ｍ，２
Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），７．５１（ｍ，２Ｈ，Ａｒｏ
ｍａｔｉｃ），９．４２（ｓ，１Ｈ，Ｃ６−ＯＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１８．
１４（Ｃ４−Ｍｅ），７０．０２（Ｃ７−ＣＨ₂ ），１
０１．４０（Ｃ８），１０９．４１（Ｃ５），１１１．
３２（Ｃ１０），１１２．５２（Ｃ３），１２７〜１２
８（Ａｒｏｍａｔｉｃ），１３６．３６（Ａｒｏｍａｔ
ｉｃ），１４３．７１（Ｃ７），１４７．３７（Ｃ
４），１５０．３７（Ｃ６），１５２．９８（Ｃ９），
１６０．４２（Ｃ２） （２）６位反応生成物 Ｒｆ：０．３７（クロロホルム／酢酸エチル（１２：
１））¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：２．３
５（ｓ，３Ｈ，Ｃ４−Ｍｅ），５．１９（ｓ，２Ｈ，Ｃ
６−ＣＨ₂ ），６．１３（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），６．
８１（ｓ，１Ｈ，Ｃ８−Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ，Ｃ
５−Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），
７．４１（ｍ，２Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），７．５１
（ｍ，２Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），１０．３４（ｓ，１
Ｈ，Ｃ７−ＯＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１８．
２６（Ｃ４−Ｍｅ），７０．５７（Ｃ６−ＣＨ₂ ），１
０３．０１（Ｃ８），１０９．１４（Ｃ５），１１０．
５０（Ｃ１０），１１１．２１（Ｃ３），１２７．８７
（Ａｒｏｍａｔｉｃ），１２８．３５（Ａｒｏｍａｔｉ
ｃ），１３６．８７（Ａｒｏｍａｔｉｃ），１４３．９
７（Ｃ７），１４８．９２（Ｃ４），１５０．３７（Ｃ
６），１５３．３８（Ｃ９），１６０．３９（Ｃ２） （３）６，７位反応生成物 Ｒｆ：０．７０（クロロホルム／酢酸エチル（１２：
１））¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：２．３
７（ｓ，３Ｈ，Ｃ４−Ｍｅ），５．２０（ｓ，２Ｈ，Ｃ
６−ＣＨ₂ ），５．２６（ｓ，２Ｈ，Ｃ７−ＣＨ₂ ），
６．１９（ｓ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），７．１５（ｓ，１
Ｈ，Ｃ８−Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），
７．３４（ｍ，１Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），７．３９
（ｍ，２Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４８（ｍ，２
Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１８．
２３（Ｃ４−Ｍｅ），７０．１４（Ｃ６−ＣＨ₂ ），７
０．７９（Ｃ７−ＣＨ₂ ），１０１．７５（Ｃ８），１
０９．３２（Ｃ５），１１１．４３（Ｃ１０），１１
２．２２（Ｃ３），１２７〜１３１（Ａｒｏｍａｔｉ
ｃ），１３６．３２（Ａｒｏｍａｔｉｃ），１３６．８
４（Ａｒｏｍａｔｉｃ），１４４．８９（Ｃ７），１４
８．７５（Ｃ４），１５１．８８（Ｃ６），１５３．１
８（Ｃ９），１６０．２０（Ｃ２）

【００６９】実施例１６：７−ベンジルオキシ−６−
（β−２−アセトアミド−３，４，６，−トリ−Ｏ−ア
セチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）
−４−メチルクマリン〔IIa-12〕（糖成分がグルコサミ
ンの場合の工程６） ナス型フラスコ（３００ｍｌ）に、前記実施例８で調製
した２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチ
ル−１−クロロ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ
ース〔IV-2〕（６．４１ｇ）、前記実施例１５で調製し
た７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−４−メチルク
マリン〔III-２〕（３．３０ｇ）、及びジクロロメタン
（１２０ｍｌ）を入れて懸濁液とした。この懸濁液に、
１．２５Ｎ−ＮａＯＨ（３８ｍｌ）に溶かした塩化ベン
ジルトリエチルアンモニウム（１．０７ｇ）を、室温で
攪拌しながら加えた。室温で一晩攪拌して、析出した結
晶を濾過した。母液はデカンテーションし、有機層を濃
縮した。この残渣と濾過した結晶をあわせてメタノール
で洗浄して、標記化合物（５．７６ｇ，収率８０．７
％）を白色結晶として得た。 融点：２５３−２５４℃ Ｒｆ：０．６９（メタノール／酢酸エチル（５：９
５）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＥＩ）：６１２（Ｍ⁺ ），３
３０（Ａｃ−Ｇｌｃ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．７
０（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ａｃ），１．９５（ｓ，３Ｈ，Ｃ６
−Ａｃ），１．９７（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），２．００
（ｓ，３Ｈ，Ａｃ），２．４１（ｄ，３Ｈ，Ｃ４’−Ｍ
ｅ），４．０６（ｍ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），４．０９
（ｄ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ，Ｃ５−
Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ），４．９６
（ｔ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），５．２３（ｔ，１Ｈ，Ｃ３−
Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ，Ｃ７’−ＣＨ₂ ），５．３
８（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｃ’
３−Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ，Ｃ８’−Ｈ），７．３
２（ｔ，１Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），７．３８（ｔ，２
Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｃ５’
−Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），
８．０４（ｄ，１Ｈ，Ａｃ−ＮＨ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ν ｃｍ^-1）：３
５２５ｍ，２９４０ｗ，２８８０ｗ，１７４５ｓ，１６
５８ｓ，１６１８ｓ，１５６２ｍ，１５３８ｍ

【００７０】実施例１７：７−ベンジルオキシ−６−
（β−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）−４−メチルクマリン〔 IIb-12 〕
（糖成分がグルコサミンの場合の工程８） 前記実施例１６で調製した７−ベンジルオキシ−６−
（β−２−アセトアミド−３，４，６，−トリ−Ｏ−ア
セチル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）
−４−メチルクマリン〔IIa-12〕（０．５ｇ）をメタノ
ール（４０ｍｌ）に懸濁した。室温下でこの懸濁液に、
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％）をパ
スツールピペットで２滴加えた。ＴＬＣで反応の終了を
確認後、１Ｎ−ＨＣｌで中和した。析出している結晶を
濾過して、標記化合物（０．３６ｇ、収率９２．３％）
を白色結晶として得た。 融点：２６３−２６４℃ Ｒｆ：０．６６（クロロホルム／メタノール／水（７：
３：１）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：４８５（Ｍ＋
１），２８３（Ｂｎ−ＥＳＴ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．７
３（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ａｃ），２．３７（ｄ，３Ｈ，Ｃ
４’−Ｍｅ），３．１７（ｍ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），３．
３６（ｍ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ，Ｃ
３−Ｈ，Ｃ６−Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ，Ｃ６−Ｈ，
Ｃ２−Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｃ６−ＯＨ），５．
００（ｄ，１Ｈ，Ｃ１−Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｃ
３−ＯＨ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｃ４−ＯＨ），５．
２４（ｓ，２Ｈ，Ｃ７’−ＣＨ₂ ），６．２１（ｄ，１
Ｈ，Ｃ’３−Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ，Ｃ８’−
Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），７．
３９（ｔ，２Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４７（ｄ，
２Ｈ，Ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４９（ｓ，１Ｈ，Ｃ
５’−Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ａｃ−ＮＨ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ν ｃｍ^-1）：３
４００ｓ，３２９０ｓ，３１５０ｍ，２８６０ｗ，１７
３０ｓ，１７１６ｓ，１６５９ｓ，１６１８ｓ，１５６
０ｓ，１５２０ｍ

【００７１】実施例１８：７−ヒドロキシ−６−（β−
２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）−４−メチルクマリン〔Ib-12 〕（糖成分が
グルコサミンの場合の工程９） 前記実施例１７で調製した７−ベンジルオキシ−６−
（β−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）−４−メチルクマリン〔IIb-12〕
（０．３５ｇ）を１５％の含水ジメトキシエタン（４０
ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１
０．５ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下２時間攪拌し
た。ＴＬＣで反応終了を確認後、エバポレータで減圧乾
固して残渣を得た。この残渣をジオキサン／水（１：
１）（２００ｍｌ）に溶解した。セライトを用いて触媒
を濾過し、濾液を減圧濃縮乾固した。得られた結晶をメ
タノールで洗浄して、標記化合物（０．２７ｇ、収率９
６．４％）を薄灰色結晶として得た。 融点：２６３℃（分解） Ｒｆ：０．５０（クロロホルム／メタノール／水（７：
３：１）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：３９６（Ｍ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．８
３（ｓ，１Ｈ，Ｎ−Ａｃ），２．３５（ｄ，３Ｈ，Ｃ
４’−Ｍｅ），３．１６（ｍ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），３．
３２（ｍ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｃ
３−Ｈ，Ｃ６−Ｈ），３．６４（ｑ，１Ｈ，Ｃ２−
Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ），４．７０
（ｍ，１Ｈ，Ｃ６−ＯＨ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｃ１
−Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｃ３−ＯＨ），５．１３
（ｄ，１Ｈ，Ｃ４−ＯＨ），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｃ’
３−Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ，Ｃ８’−Ｈ），７．４
０（ｓ，１Ｈ，Ｃ５’−Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ａ
ｃ−ＮＨ），９．７４（ｓ，１Ｈ，Ｃ７’−ＯＨ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ν ｃｍ^-1）：３
４２５ｓ，３３９８ｓ，３２７５ｓ，３１５２ｓ，３０
９０ｓ，２９５０ｓ，１６８８ｓ，１６６２ｓ，１６６
０ｓ，１５８０ｓ，１５５８ｓ，１５２２ｍ

【００７２】実施例１９：６−（β−２−アミノ−２−
デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ベンジ
ルオキシクマリン塩酸塩〔IIb-2'〕（糖成分がグルコサ
ミンの場合の２−アセトアミド基の脱アセチル化） ナス型フラスコ（２５ｍｌ）に、前記実施例１２で調製
した６−（β−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリ
ン〔IIb-２〕（４７１．５ｍｇ）とエタノール（３ｍ
ｌ）を入れて懸濁した。この懸濁液に新しく調製した
３．０２Ｎ−ＫＯＨのエタノール溶液（６．６２ｍｌ）
をゆっくり滴下して黄色溶液となった。この溶液をアル
ゴン雰囲気下１２０℃で６．５時間還流した。原料の消
失を確認した後、放冷後、減圧下で溶媒を濃縮した。残
渣に０℃で蒸留水（１ｍｌ）を加えた後、０℃で注意深
く濃塩酸（３ｍｌ）を加えてｐＨ１とした。無色沈澱
（ＫＣｌ）が析出した。この混合液をロータリエバポレ
ータで減圧下に濃縮乾固し、更にベンゼンを加えて濃縮
乾固した。よく乾燥した後、エタノール（２０ｍｌ×
２）を加えて抽出を行い、３Ｇ３のグラスフィルターで
固形物（ＫＣｌ、１．１８５ｇ）を濾別した。濾液を濃
縮して淡茶色の固形物（１．９６９ｇ）を得た。これに
エーテルを加えて突き崩して粉末を得た。この粉末を濾
別し塩化メチレンで洗浄後、乾燥して標記化合物（４１
３ｍｇ、収率８８．６％）を白色針状結晶として得た。 融点：１７０−１７２℃（分解） Ｒｆ：０．５８（クロロホルム／メタノール／水（７：
３：０．５）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：４３０（Ｍ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：３．０
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−２’），３．３３（ｍ，１Ｈ），
３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），５．２
７（ｄ，１Ｈ，Ｃ−１’，β），５．３３（ｓ，１Ｈ，
ｂｅｎｚｙｌ ＣＨ₂ ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｃ−
３），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），
７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５
３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｃ−４） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ^-1）：３３７５ｓ，
２９１０ｍ，１７００ｓ，１６０８ｓ，１５５０ｍ，１
５１０ｓ，１４３０ｍ，１３９０ｍ，１３７５ｍ，１２
７５ｓ，１２３５ｍ，１１４２ｍ，１０６２ｓ，９３０
ｗ，８２０ｗ

【００７３】実施例２０：６−（β−２−アミノ−２−
デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ヒドロ
キシクマリン塩酸塩〔Ib-2' 〕（糖成分がグルコサミン
の場合の工程９） ナス型フラスコ（２５ｍｌ）に、前記実施例１９で調製
した６−（β−２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−グルコ
ピラノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリン塩酸
塩〔IIb-2'〕（３５９．７ｍｇ）とメタノール（１０ｍ
ｌ）を入れて溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１
８．６ｍｇ）を加えて水素雰囲気下でゆっくり２時間攪
拌した。原料消失を確認して活性炭（１０％ ｗ／ｗ）
を加えた後、ひだ織り濾紙で触媒を除いた。濾液を減圧
下に濃縮乾固して固形物（２７１．３ｍｇ）を得た。こ
の固形物をメタノール／エーテルから再結晶して標記化
合物（１８９．１ｍｇ、収率６５．４％）を淡黄白色粉
末状結晶として得た。 融点：１９８−２００℃（分解） Ｒｆ：０．１６（クロロホルム／メタノール／水（７：
３：０．５）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：３４０（Ｍ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：３．２
２（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ−２’），３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｃ
−６’），３．４７（ｍ，１Ｈ，Ｃ−４’），３．６５
（ｍ，１Ｈ，Ｃ−３’），３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｃ−
５’），３．９０（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ，
Ｃ−１），６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｃ−３），６．８４
（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，
１Ｈ，Ｃ−４） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ^-1）：３３２０ｓ，
２９２５ｓ，１６９０ｓ，１６２７ｓ，１６１５ｓ，１
５９０ｓ，１５６５ｓ，１５１０ｓ，１４４５ｓ，１４
１５ｍ，１３９５ｍ，１３７５ｍ，１３００ｓ，１２６
０ｓ，１２２０ｍ，１１８０ｍ，１１４５ｓ，１１００
ｓ，１０７０ｓ，１０２５ｓ，９７０ｍ，９３８ｍ，９
０３ｍ，８８０ｍ，８４０ｗ，８２０ｗ，７６２ｗ

【００７４】実施例２１：６−β−（Ｄ−グルコピラノ
シドウロネート）−７−ベンジルオキシクマリン〔IIb-
７〕（糖成分がグルコ−スの化合物を酸化して糖成分が
グルクロン酸の化合物とする） 実施例１と同様にして、エスクリン〔VIII〕と塩化ベン
ジルとの反応で６−β−Ｄ−グルコシルオキシ−７−ベ
ンジルオキシクマリン〔VII-１〕を合成して本実施例の
原料とした。酸化白金（１．０ｇ）に蒸留水／ジオキサ
ン（１：１）（２０ｍｌ）を加え、中圧接触還元装置を
用いて１．５気圧で約３時間還元を行い、白金黒を調製
した。６−β−Ｄ−グルコシルオキシ−７−ベンジルオ
キシクマリン〔VII-１〕（１．０１９ｇ）と炭酸水素ナ
トリウム（０．１９９ｇ）に蒸留水／ジオキサン（１：
１）（１００ｍｌ）を加えて攪拌した。これに上記白金
黒を加え、８０℃のオイルバスに入れて酸素を激しく吹
き込んだ。オイルバスをはずし冷却した後、イオン交換
樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ５０）（２．４ｇ）を
加えて３０分間放置した。反応混合物中の白金黒とＡｍ
ｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ５０をセライト５４５で濾過し、
蒸留水／ジオキサン（１：１）で洗浄した。濾液を容量
約２／３まで減圧濃縮し、シリカゲル（Ｌｉｃｈｒｏｐ
ｒｅｐ Ｓｉ６０）（２．０５２ｇ）を加えて、更に濃
縮乾固した。残渣としてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｓｉ６
０に反応物をまぶした状態の茶褐色粉末（３．０７１
ｇ）を得た。この粉末をカラム上端に重層し、まぶしカ
ラム〔Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ Ｓｉ６０ （１５０
ｇ）、クロロホルム／メタノール／水（７５：２６：
５）〕にて精製し、淡黄色固体（０．４６３ｇ）を得
た。その固体をジオキサン（４６ｍｌ）と蒸留水（９ｍ
ｌ）に溶解し不溶分を濾別して捨て、濾液を更に熱水に
溶解して熱時濾過し、減圧濃縮して淡黄色固体（０．４
１８ｇ）を得た。この固体を水より再結晶して標記化合
物（０．３０５ｇ、収率３３．８％）を淡黄色粒状結晶
として得た。 融点：１９０−１９５℃（分解） Ｒｆ：０．３７（クロロホルム／メタノール／水（７：
３：０．５）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：４８９（Ｍ＋２Ｎ
ａ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：３．２
８（ｍ，３Ｈ，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４），３．５４（ｄ，１
Ｈ，Ｃ５），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｃ１），５．２７
（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ₂ Ｏ），６．２９（ｄ，１Ｈ，ｃｏ
ｕｍａｒｉｎ），７．１４（ｓ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉ
ｎ），７．３３（ｔ，１Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ），７．４０
（ｔ，２Ｈ，ｐｈｅｎｙｌ），７．４２（ｓ，１Ｈ，ｃ
ｏｕｍａｒｉｎ），７．５２（ｄ，２Ｈ，ｐｈｅｎｙ
ｌ），７．８９（ｄ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ^-1）：３４３０ｓ，
１７１５ｓ，１６１５ｍ，１５６０ｍ，１５２０ｍ，１
４３５ｍ，１３９５ｍ，１３８０ｍ，１２８０ｓ，１２
４５ｍ

【００７５】実施例２２：６−β−（Ｄ−グルコピラノ
シドウロネート）−７−ヒドロキシクマリン〔Ib-7〕
（糖成分がグルクロン酸の場合の工程９） 前記実施例２１で調製した６−β−（Ｄ−グルコピラノ
シドウロネート）−７−ベンジルオキシクマリン〔IIb-
７〕（１．５０４ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）
にメタノール／蒸留水（４：６）（３０ｍｌ）を加え、
室温で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認後、Ｇ
４のグラスフィルターでＰｄ／Ｃを濾別した。濾液を減
圧濃縮後、エーテル及びクロロホルムで洗浄し乾燥し
て、標記化合物（１．１６２ｇ、収率９６．９％）を黄
色固体として得た。 融点：１９８℃（分解） Ｒｆ：０．２０（クロロホルム／メタノール／水（７：
３：０．５）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：３５５（Ｍ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，δ ｐｐｍ）：３．７０（ｍ，
３Ｈ，Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｃ
５），５．１４（１Ｈ，Ｃ１），６．３０（ｄ，１Ｈ，
ｃｏｕｍａｒｉｎ），６．８７（ｓ，１Ｈ，ｃｏｕｍａ
ｒｉｎ），７．３３（ｓ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ），
７．８９（ｄ，１Ｈ，ｃｏｕｍａｒｉｎ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ^-1）：３４００ｓ，
１６９０ｓ，１６１０ｓ，１５６０ｓ，１５１０ｗ，１
３９５ｍ，１２９５ｍ，１２６０ｍ

【００７６】実施例２３：６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリン〔IIb-2
p〕（糖成分がグルコサミンの場合のアシル基１個の導
入） 前記実施例１２で調製した６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−
ベンジルオキシクマリン〔IIb-２〕（１０．０ｇ）を無
水ピリジン（２００ｍｌ）に懸濁し、無水ピバリン酸
（４．７４ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．
５９ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応終了後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔Ｋｉｅｓｅｌ ｇｅｌ ６０（５００
ｇ），クロロホルム／メタノール＝１５／１〕により精
製し、標記化合物（９．１１ｇ、収率７７％）を白色固
体として得た。 融点：１７９．５−１８２．０℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：５５６（Ｍ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，５００ＭＨｚ，δ ｐｐ
ｍ）：１．０６（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），１．７６（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＯ−），３．２４（ｔｄ，１Ｈ，Ｈ−
４’），３．４８（ｂｒ ｑ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．
５７−３．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．７２
（ｑ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６’ａ），４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’ｂ），５．１
２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．１８（ｄ，１Ｈ，３’
−ＯＨ），５．２４（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ₂−），５．
２７（ｄ，１Ｈ，ＰｈＣＨ₂ −），５．３８（ｄ，１
Ｈ，４’−ＯＨ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４），
７．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ν ｃｍ^-1）：３
４００ｍ，１７２５ｓ，１６５５ｍ，１６１５ｍ，１２
７５ｓ

【００７７】実施例２４：６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ）−７−ヒドロキシクマリン〔Ib-2P 〕
（糖成分がグルコサミンの場合の工程９類似の工程） 前記実施例２３で調製した６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリン〔IIb-2
P〕（５３２ｍｇ）をジメトキシエチレン（１６ｍｌ）
に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、この混
合物を水素雰囲気下で室温で３時間攪拌した。反応終了
後、濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧留去すること
により淡黄色固体（４４３ｍｇ）を得た。この固体を熱
水から再結晶し、標記化合物（３５８ｍｇ、収率７７
％）を白色針状結晶として得た。 融点：１３３．０−１３６．０℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：４６６（Ｍ＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，δ ｐ
ｐｍ）：１．０６（ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），１．８４
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ＣＯ−），３．２３（ｔｄ，１Ｈ，
Ｈ−４’），３．５３（ｂｒ ｑ，１Ｈ，Ｈ−３’），
３．５７−３．６１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），３．６２
（ｑ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−
６’ａ），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’ｂ），５．０
７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．１９（ｄ，１Ｈ，３’
−ＯＨ），５．３８（ｄ，１Ｈ，４’−ＯＨ），６．２
４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−４），６．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−
５），７．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．９０（ｄ，
１Ｈ，Ｈ−３），７．９４（ｄ，１Ｈ，−ＮＨＣＯＣＨ
₃ ），９．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ｄｉｓｋ，ν ｃｍ^-1）：３
４００ｓ，１７２０ｓ，１６５０ｓ，１６２０ｓ，１５
６５ｓ，１３００ｓ，１２８０ｓ，１２５５ｓ，１１７
０ｍ，１１４０ｍ，１０７０ｓ

【００７８】実施例２５：６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリン
〔IIb-2B〕（糖成分がグルコサミンの場合のベンジリデ
ン基の導入） 前記実施例１２で調製した６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−
ベンジルオキシクマリン〔IIb-２〕（４７１．５ｍｇ）
とジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の溶液に、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（５．７ｍｇ）とベンズアルデヒドジ
メチルアセタール（７６１ｍｇ）を加え室温で一晩攪拌
した。原料が残っていたため更にベンズアルデヒドジメ
チルアセタール（７６１ｍｇ）を加え、更に室温で一晩
攪拌した。反応液を蒸留水にあけ、析出した結晶を濾過
し、蒸留水とエーテルで洗浄した。結晶を乾燥後、ジオ
キサンから再結晶して、標記化合物（０．４４０２ｇ、
収率７８．７％）を得た。 融点：２５１−２５３℃ Ｒｆ：０．６６（クロロホルム／メタノール（８：
１）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：５６０（Ｍ⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．７
７（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７６
（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｑ，１Ｈ），４．２５（ｄ
ｄ，１Ｈ），５．２４（ｍ，３Ｈ），５．４５（ｄ，１
Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），
７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．３
９（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．９１
（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ^-1）：３４４０ｍ，
３２５０ｍ，３０７０ｍ，２８６０ｍ，１７２０ｓ，１
６５０ｓ，１６１０ｓ，１５５０ｓ，１５１５ｓ，１４
４５ｍ，１４３０ｍ，１３７０ｓ，１６０５ｍ，１２７
５ｓ，１２４０ｓ，１１９５ｍ，１１６５ｍ，１１４０
ｓ，１０８０ｓ，１０２０ｓ

【００７９】実施例２６：６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシクマリン〔Ib-2
B 〕（糖成分がグルコサミンの場合の工程９に類似の工
程） 前記実施例２５で調製した６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリン
〔IIb-2B〕（７２７ｍｇ）とジオキサン（８０ｍｌ）の
溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３６．４ｍｇ）を加え、水素気
流下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトで濾過し
Ｐｄ／Ｃを除き、濾液を減圧濃縮して結晶（５６７．３
ｍｇ）を得た。この結晶をジオキサンから再結晶し、標
記化合物（０．２６９６ｇ、収率４４．２％）を得た。 融点：２５０−２５１℃（分解） Ｒｆ：０．５２（クロロホルム／メタノール（８：
１）） 質量スペクトル（ｍ／ｅ，ＦＡＢ）：４７０（Ｍ⁺ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ）：１．８
３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．７６
（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，
１Ｈ），５．４４（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１
Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），
７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．９
２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），９．９６
（ｓ，１Ｈ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν ｃｍ^-1）：３３７０ｍ，
３０６０ｍ，２８９０ｍ，１７２０ｓ，１７０５ｓ，１
６５５ｓ，１６１０ｓ，１５６０ｓ，１５１５ｍ，１４
４０ｍ，１６９０ｍ，１３７０ｍ，１３００ｓ，１２７
０ｍ，１２５５ｓ，１２１０ｍ，１１７０ｍ，１１４０
ｍ，１０８５ｓ，１０２５ｓ

【００８０】実施例２７：エスクレチン誘導体の急性毒
性試験 本物質の急性毒性についてＣｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）
雄性マウス（６週齢）及びＷｉｓｔａｒ雄性ラット（６
週齢）を用いて検討した。６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−
ヒドロキシクマリン〔Ib-2〕（実施例１３）を１，００
０及び２，０００ｍｇ／ｋｇ経口投与した後７日間観察
したところ、死亡例は観察されなかった。また、一般状
態及び体重変化に関しても対照群と比較して何等変化は
見られなかった。他の本物質化合物、すなわち６−（β
−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラク
トシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマリン〔IIa-
１〕、６−（β−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−Ｄ−ガラクトシルオキシ）−７−ヒドロキシクマリ
ン〔Ia-1〕、６−β−Ｄ−ガラクトシルオキシ−７−ベ
ンジルオキシクマリン〔IIb-１〕、６−β−Ｄ−ガラク
トシルオキシ−７−ヒドロキシクマリン〔Ib-1〕、６−
（β−２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセ
チル−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−
７−ベンジルオキシクマリン〔IIa-２〕、６−（β−２
−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２
−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ヒド
ロキシクマリン〔Ia-2〕、６−（β−２−アセトアミド
−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−
ベンジルオキシクマリン〔IIb-２〕、６，７−ビス（β
−２−アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル
−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ク
マリン〔Ia-6〕、７−ベンジルオキシ−６−（β−２−
アセトアミド−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−
デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−メチル
クマリン〔IIa-12〕、７−ベンジルオキシ−６−（β−
２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）−４−メチルクマリン〔IIb-12〕、７−ヒド
ロキシ−６−（β−２−アセトアミド−２−デオキシ−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−メチルクマリン
〔Ib-12 〕、６−（β−２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ）−７−ベンジルオキシクマ
リン塩酸塩〔IIb-2'〕、６−（β−２−アミノ−２−デ
オキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ヒドロキ
シクマリン塩酸塩〔Ib-2' 〕、６−β−（Ｄ−グルコピ
ラノシドウロネート）−７−ベンジルオキシクマリン
〔IIb-７〕、６−β−（Ｄ−グルコピラノシドウロネー
ト）−７−ヒドロキシクマリン〔Ib-7〕、６−（β−２
−アセトアミド−２−デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ベンジルオキシク
マリン〔IIb-2P〕、６−（β−２−アセトアミド−２−
デオキシ−６−Ｏ−ピバロイル−Ｄ−グルコピラノシル
オキシ）−７−ヒドロキシクマリン〔Ib-2P 〕、６−
（β−２−アセトアミド−２−デオキシ−４，６−Ｏ−
ベンジリデン−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ベ
ンジルオキシクマリン〔IIb-2B〕、６−（β−２−アセ
トアミド−２−デオキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシクマリ
ン〔Ib-2B 〕についても同様であった。なお、本実験に
おいては各群２匹の動物を使用した。

【００８１】実施例２８：マウスＦＨＣモデルにおける
薬物動態学的解析及びＦＨＣ中プロテオグリカン（Ｐ
Ｇ）量減少抑制作用 （１）モデルの作製 本モデルの作製は、Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ等の
方法を用いて行った（Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ
ｅｔ ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏ
ｌ．３８，ｐ．１２６−１３４，１９９３参照）。Ｓ．
Ｄ．系雄性ラットの左右の大腿骨頭軟骨（ＦＨＣ）をク
リーンベンチ内で無菌的に摘出した。摘出したＦＨＣ
を、抗生物質を含むＨａｍ Ｆ−１２培養液で洗い、湿
重量を測定した。重量測定後、ＦＨＣを約１ｃｍ四方の
コットン２枚に包み、培養液中で埋め込み時まで氷冷し
た。このＦＨＣを、背部を剃毛したＢＡＬＢ／Ｃ雌性マ
ウスの背部皮下に無菌的に埋め込み、切開部位を縫合
後、手術用アロンアルファー（接着剤）で完全に塞い
だ。

【００８２】（２）エスクレチン及び６−（β−２−ア
セトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）−７−ヒドロキシクマリン〔Ib-2〕投与後のＦＨＣ
中での薬物動態学的解析 上記マウスＦＨＣモデルを用い、動態学的にエスクレチ
ンと本物質〔Ib-2〕との比較を行った。エスクレチン１
０ｍｇ／ｋｇ及びそれと等モル量の本物質〔Ib-2〕２１
ｍｇ／ｋｇをＦＨＣ埋め込み３日後に背部皮下（ＦＨＣ
周囲）に投与した。投与後、経時的にＦＨＣを回収しパ
パインで分解後、ＦＨＣに取り込まれた薬剤量を高速液
体クロマトグラフィーで分析した。なお、本実験におい
ては各群５匹のマウスを使用した。結果を図１に示す。
図１で本物質〔Ib-2〕の取り込み量を○、エスクレチン
の取り込み量を●で示す。図１に示すように本物質〔Ib
-2〕の方が、エスクレチンと比較して高濃度の薬剤がＦ
ＨＣ中に長時間取り込まれ滞留することが明らかとなっ
た。

【００８３】（３）本物質〔Ib-2〕のＦＨＣ中でのＰＧ
量減少抑制作用 上記マウスＦＨＣモデルを用い、本物質〔Ib-2〕投与に
よるＦＨＣ中でのプロテオグリカン（ＰＧ）量減少抑制
作用を検討した。本物質〔Ib-2〕４００ｍｇ／ｋｇを、
ＦＨＣ埋め込み後７日目より１日１回の割合で１１日間
連続投与した。投与後、ＦＨＣを回収しパパインで処理
した後、ＦＨＣ中のＰＧ量をグリコサミノグリカン（Ｇ
ＡＧ）量を指標にＲ．Ｗ．Ｆａｒｎｄａｌｅ等の方法を
用いて測定した（Ｒ．Ｗ．Ｆａｒｎｄａｌｅ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，ｖｏｌ．９，ｐ．２４７−２４８，１９８２
参照）。なお、本実験においては、各群６匹のマウスを
使用した。図２に各群におけるＦＨＣ５０ｍｇ中に含有
されているＰＧ量をＧＡＧ量（μｇ）を指標に表示し
た。この図２より明らかなように、対照群（図２のＢ）
が投与開始時（ＦＨＣ埋め込み後７日後）（図２のＡ）
と比較して有意なＦＨＣ中ＰＧ量の減少を示したのに対
して、本物質〔Ib-2〕投与群（図２のＣ）はＰＧ量減少
抑制作用を示した。

【００８４】

【発明の効果】本発明による新規エスクレチン誘導体
は、軟骨マトリックスを構成するＰＧの減少を強く抑制
して軟骨保護作用を示す。またエスクレチンや４−アル
キルエスクレチン等に比較して、軟骨マトリックスへの
取り込みや親和性及び局所での薬物の滞留性が向上す
る。更に低毒性である。従って、本発明のエスクレチン
誘導体は、軟骨保護剤として、慢性関節リウマチ、変形
性関節症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腰痛症等の関
節症の治療に極めて有用な用途を有する。

【図面の簡単な説明】

【図１】本明細書の実施例２８（２）で行ったＦＨＣマ
ウスモデルにおける、大腿骨頭軟骨（ＦＨＣ）中への本
発明化合物とエスクレチンとの取り込み量を示すグラフ
である。

【図２】本明細書の実施例２８（３）で行ったＦＨＣマ
ウスモデルにおける、ＦＨＣ中での本発明化合物による
プロテオグリカン量減少抑制作用を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，31 ［４］，（1992），ｐ1277−1280 Ｆａｒｍ．Ｚｈ．（ｋｉｅｖ），30 ［５］，（1975），ｐ44−47

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立に、水素原子、単
   糖類残基、保護された単糖類残基、又は水素化分解によ
   り除去することのできる水酸基保護基であって、Ｒ^１及
   びＲ^２の少なくとも一方は単糖類残基又は保護された単
   糖類残基であり、Ｒ^３は水素原子、水酸基、アルキル
   基、アリール基、又はアラルキル基であるが、但し、Ｒ
   ^３が水素原子であって、（１）Ｒ^１とＲ^２がともにグル
   コース残基であること、（２）Ｒ^１が水素原子又は前記
   水酸基保護基としてのベンジル基であり、Ｒ^２がグルコ
   ース残基、アセチル化されたグルコース残基、又はアセ
   タール化されたグルコース残基であること、又は（３）
   Ｒ^１がグルコース残基であり、Ｒ^２が水素原子であるこ
   とはないものとする〕で表されるエスクレチン誘導体又
   はその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ³ が水素原子、水酸基、炭素数１〜４
   個の低級アルキル基、又はフェニル基である請求項１に
   記載のエスクレチン誘導体又はその塩。
3. 【請求項３】 保護された単糖類残基が、１〜全部の水
   酸基がアシル化、硫酸エステル化もしくはリン酸エステ
   ル化された単糖類残基であるか、又は、２又は４個の水
   酸基がアセタール化された単糖類残基である請求項１に
   記載のエスクレチン誘導体又はその塩。
4. 【請求項４】 式（ＸＶＩ） 【化２】 （式中、Ｒ^１６及びＲ^１７はそれぞれ独立に、水素原
   子、保護された単糖類残基、又は水素化分解により除去
   することのできる水酸基保護基であって、Ｒ^１６及びＲ
   ^１７の少なくとも一方は水素原子であり、Ｒ^３は水素原
   子、水酸基、アルキル基、アリール基、又はアラルキル
   基である）で表される化合物と、式（ＩＶ） 【化３】 （式中、Ｒ^５は保護された単糖類残基であり、Ｘはハロ
   ゲン原子である）で表される化合物とを反応させること
   を特徴とする、式（ＸＶ） 【化４】 （式中、Ｒ^１４及びＲ^１５はそれぞれ独立に、保護され
   た単糖類残基又は水素化分解により除去することのでき
   る水酸基保護基であって、Ｒ^１４及びＲ^１５の少なくと
   も一方は保護された単糖類残基であるものとし、Ｒ^３は
   前記と同じ意味である）で表される化合物の製造方法。
5. 【請求項５】 相間移動触媒を用いる請求項４に記載の
   製造方法。
6. 【請求項６】 式（ＸＩＶ） 【化５】 （式中、Ｒ^１２及びＲ^１３の一方は単糖類残基、又は保
   護された単糖類残基であり、他方は水素化分解により除
   去することのできる水酸基保護基であり、Ｒ^３は水素原
   子、水酸基、アルキル基、アリール基、又はアラルキル
   基である）で表される化合物を水素化分解することを特
   徴とする、式（ＸＩＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ^１０及びＲ^１１の一方は単糖類残基、又は保
   護された単糖類残基であり、他方は水素原子であり、Ｒ
   ^３は前記の意味である）で表される化合物の製造方法。
7. 【請求項７】 式（ＸＩＩ） 【化７】 （式中、Ｒ^８及びＲ^９はそれぞれ独立に、水素原子、保
   護された単糖類残基、又は水素化分解により除去するこ
   とのできる水酸基保護基であって、Ｒ^８及びＲ^９の少な
   くとも一方は保護された単糖類残基であり、Ｒ^３は水素
   原子、水酸基、アルキル基、アリール基、又はアラルキ
   ル基である）で表される化合物の保護された単糖類残基
   を脱保護化することを特徴とする、式（ＸＩ） 【化８】 （式中、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ独立に、水素原子、単
   糖類残基、又は水素化分解により除去することのできる
   水酸基保護基であって、Ｒ^６及びＲ^７の少なくとも一方
   は単糖類残基であり、Ｒ^３は前記の意味である）で表さ
   れる化合物の製造方法。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるエ
   スクレチン誘導体又は製剤学的に許容することのできる
   その塩を含むことを特徴とする、軟骨保護剤。