JPH1045793A - 二量体化合物 - Google Patents

二量体化合物

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JPH1045793A
JPH1045793A JP21683996A JP21683996A JPH1045793A JP H1045793 A JPH1045793 A JP H1045793A JP 21683996 A JP21683996 A JP 21683996A JP 21683996 A JP21683996 A JP 21683996A JP H1045793 A JPH1045793 A JP H1045793A
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JP
Japan
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group
compound
acetyl
galactopyranosyl
fucopyranosyl
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Pending
Application number
JP21683996A
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English (en)
Inventor
Masatoshi Yuri
正利 由利
Hiroshi Miyauchi
浩 宮内
Masaharu Hayashi
正治 林
Masashi Tanaka
正史 田中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な炎症、虚血再灌流障害、自己免疫疾患ま
たは癌転移の治療及び改善剤の提供 【解決手段】N−置換ルイス型糖鎖誘導体またはその塩
を、スペーサーを用いて二量化させることにより、対応
するモノマーの数倍以上の細胞接着活性を有する二量体
化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は炎症、虚血再灌流障
害、自己免疫疾患あるいは癌転移等の原因物質として知
られるグルコサミン/グルコース誘導体類の二量化誘導
体に関するものである。かかる誘導体は、これらの疾患
の治療および改善を目的とする医薬組成物として有用で
ある。
【0002】
【従来の技術】血管内皮細胞に発現する好中球接着分子
であるE−セレクチン、血管内皮細胞及び血小板に発現
する好中球接着分子であるP−セレクチン、及びリンパ
球のホーミングレセプターであるL−セレクチンは、ル
イスx 、ルイスa 、シアリルルイスx およびシアリルル
イスa 等の糖鎖構造(以下、ルイス型糖鎖と記載)をリ
ガンドとして認識することが知られている(諸岡茂昭
等、 造血因子, 6, 17(1995))。例えば、各種の炎症
性疾患の発症は、これらのセレクチンとリガンドの結合
を介した相互作用から開始することから、このような接
着を阻害する物質は抗炎症薬となるのではないかと予想
されている(M. P. Bevilacqua等、Thrombosis Haemost
asis, 70, 152 (1993))。従って、ルイス型糖鎖の誘導
体はこれらセレクチンの関与する疾患への適応が期待さ
れ、ルイス型糖鎖の治療薬への応用が試みられている。
インビボ病態モデルでの報告としてはIgG免疫複合体
(M. S. Mulligan 等、J. Exp. Med., 178, 623 (199
3) )やコブラ毒素による肺障害(M. S. Mulligan
等、 Nature, 364, 149 (1993) )また、心臓虚血後の
再灌流障害(D. Lefer 等、J. Clin. Invest., 93, 11
40 (1994) )がルイス型糖鎖により改善されていること
も報告されている。さらに近年、より高活性なものを求
めてこれらルイス型糖鎖の二量化誘導体の合成が報告さ
れた(S. A. DeFrees 等, J. Am. Chem. Soc., 115,
7549 (1993)、J. Am. Chem. Soc., 117, 66 (1995)、C-
H. Lin 等、Bioorg. Med. Chem., 3, 1625 (1995)、J.
P. Turunen 等、J. Exp. Med., 182, 1133 (1995)、 A.
Seppo 等、Glycobiology, 6, 65 (1996))。これらの
報告から、単純なアルキレン鎖をリンカーとするものは
有意な活性の上昇を示さぬ一方、リンカー部分に糖構造
を有している化合物のいくつかが、天然型のルイス型糖
鎖に比して有意な活性の増強を示すことが明らかとなっ
ている。またいくつかの二量化誘導体に関して、NMRに
よってそのコンフォメーションが調べられており、ルイ
ス型糖鎖部分に関して対応する単量体とほぼ変わらなか
ったことから、これらの活性の違いは、ルイス型糖鎖部
分の相対的な位置および距離の違いのため生じているの
ではないかと示唆されている(S. A.DeFrees 等、J. A
m. Chem. Soc., 117, 66 (1995))。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、リンカ
ー部分に糖構造を有している化合物の合成は多段階を要
し、多種の二量化誘導体を大量に入手するのは困難とさ
れている。そのためこれまで精力的な研究はほとんどな
されておらず、優れた二量化誘導体を見い出すための本
格的研究成果の報告が待望されている。よって、ルイス
型糖鎖部分の相対的な位置および距離をより適切なコン
フオメーションに保持できるリンカーを導入し、より優
れた活性を有する誘導体を見い出すことは、各種疾患の
治療薬を創製する上で極めて重要である。本発明の目的
は、各種ルイス型糖鎖誘導体またはその塩を二量化した
二量体化合物を含む医薬組成物を世に提供することであ
る。
【0004】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、二
量化誘導体においては、2つのルイス型糖鎖の相対配置
を固定し、それにより活性増強を図るため、リンカー部
分への新規骨格構造の導入を試みた。すなわち、本発明
者らは上記目的を達成するためには、ルイス型糖鎖間の
相対配置を固定する非糖の基を持つ化合物を合成すれば
よいと考え、1)リンカー部に環構造を持たせることによ
りルイス型糖鎖間の相対配置を固定する、2)リンカー部
を合成的に容易な構造へと変換する、3)各種誘導体が容
易に得られる合成法を確立する、との3点を重点に置き
鋭意検討した結果、本発明化合物において、インビトロ
でのE−セレクチンの好中球との接着阻害活性が対応す
る単量体に比べて増強することを見い出し、本発明を完
成するに至った。
【0005】すなわち、本発明は、一般式 (M−A−B)2-X 又は 〔M−A−(B−D)n
2-X 〈式中Mは一般式
【化10】 [式中、R0は水素原子、OH、またはNHYR1{Yは
C(O)、SO2、C(O)NH、C(O)OあるいはC(O)
Sである。R1 はC1−C6アルキル基、アリール基、
置換されたアリール基またはアリールC1−C6アルキ
ル基である。}を表す。R2および R3は、一方はα−
あるいはβ−L−フコピラノシル基であり、他方は一般
【化11】 {式中、R4は水素原子、−SO3H、−PO32、−C
2CO2 H または一般式
【化12】 (式中、R5 はメチル基またはヒドロキシメチル基であ
る。)で表される基である。}である。]であるグルコ
サミン/グルコース誘導体またはその塩である。Bは炭
素原子1〜15個を有する二価基である。AおよびDは
それぞれ一般式
【化13】 (式中、R6は互いに独立して水素原子、メチル、エチ
ル、ベンジル、プロピル、アセチルまたはベンゾイル基
である。)である。Xは置換基を有していても良い二価
の環構造である。〉で表される二量体化合物に関する。
【0006】
【発明の実施の形態】本発明における特に好ましい実施
形態を以下に詳述する。下記一般式 (M−A−B)2-X 又は 〔M−A−(B−D)n
2-X で表される二量体系化合物において、Mは一般式
【化14】 [式中、R0は水素原子、OH、またはNHYR1{Yは
C(O)、SO2、C(O)NH、C(O)OあるいはC(O)
Sである。R1 はC1−C6アルキル基、アリール基、
置換されたアリール基またはアリールC1−C6アルキ
ル基である。}を表す。R1 はC1−C6アルキル基、
アリール基、置換されたアリール基またはアリールC1
−C6 アルキル基である。R2およびR3 は、一方はα
−あるいはβ−L−フコピラノシル基であり、他方は一
般式
【化15】 {式中、R4は水素原子、−SO3H、−PO32、−C
2CO2 H または一般式
【化16】 (式中、R5 はメチル基またはヒドロキシメチル基であ
る。)で表される基である。}である。]であるグルコ
サミン/グルコース誘導体またはその塩であり、その還
元末端を介してリンカー部分のAと結合している。
【0007】ここで、R1 におけるアリ−ル基またはア
リールとは、炭化水素、酸素原子を一つ含む炭化水素、
硫黄原子を一つ含む炭化水素、窒素原子を一つ含む炭化
水素、あるいは窒素原子を二つ含む炭化水素のいずれか
が環をなすことにより形成される、五員単環式、六員単
環式、六員環と五員環が縮合した縮合多環式、あるいは
六員環同志が縮合した縮合多環式の芳香環基を意味す
る。すなわち、例えばフェニル基等の単環式芳香族炭化
水素基、例えばナフチル基、アントラセニル基(アンス
リル基)、フェナンスレニル基等の縮合多環式芳香族炭
化水素基、例えばフリル基、チエニル基、ピリジル基、
ピラジニル基、ベンゾフラニル(ベンゾ〔b〕フラニ
ル)基、イソベンゾフラニル(ベンゾ〔c〕フラニル)
基、ベンゾチエニル(ベンゾ〔b〕チエニル)基、イソ
ベンゾチエニル(ベンゾ〔c〕チエニル)基、ピリミジ
ニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニ
ル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、フタラジ
ニル基、キナゾリニル基等の酸素原子、硫黄原子あるい
は1ないし2個の窒素原子を含む芳香族複素環式基など
が挙げられる。基を形成するにあたっての結合枝の位置
は、取り得る全ての位置より任意に選択することができ
る。
【0008】また、R1における置換されたアリール基
とは、以下に述べる置換基のうち1ないし数種を、1な
いし複数個、芳香環上に有するアリール基である。かか
る置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフル
オロメチル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブ
チル基、ペンチル基、3−ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、4−ヘ
プチル基、オクチル基、ノニル基、5−ノニル基、デシ
ル基、ウンデシル基、6−ウンデシル基、ドデシル基、
トリデシル基、7−トリデシル基、テトラデシル基、ペ
ンタデシル基、8−ペンタデシル基、ヘキサデシル基、
ヘプタデシル基、9−ヘプタデシル基、オクタデシル
基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオ
クチル基、(4−シクロヘキシル)シクロヘキシル基等
の炭素数1〜18個のアルキル基、フェニル基、例えば
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シク
ロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキ
シ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオ
キシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキシ基、テト
ラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシ
ルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタデシルオキ
シ基等の炭素数1〜18個のアルコキシ基、フェノキシ
基、ベンジルオキシ基、(置換ベンジル)オキシ基、ア
ミノ基、ベンジルアミノ基、(置換ベンジル)アミノ
基、炭素数1〜18個のモノアルキルアミノ基、各々が
炭素数1〜18個のジアルキルアミノ基、アルキル鎖の
炭素数が1〜18個のアルキルベンジルアミノ基、例え
ばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリル
アミノ基、ペンタノイルアミノ基、シクロペンタンカル
ボキサミド基、ヘキサノイルアミノ基、シクロヘキサン
カルボキサミド基、ヘプタノイルアミノ基、オクタノイ
ルアミノ基、ノナノイルアミノ基、デカノイルアミノ
基、ウンデカノイルアミノ基、ドデカノイルアミノ基、
トリデカノイルアミノ基、テトラデカノイルアミノ基、
ペンタデカノイルアミノ基、ヘキサデカノイルアミノ
基、ヘプタデカノイルアミノ基、オクタデカノイルアミ
ノ基等の炭素数1〜18個のアルカノイルアミノ基(ア
ルキルカルボキサミド基)、例えばベンゾイルアミノ
基、ナフトイルアミノ基等の炭素数1〜12個のアロイ
ルアミノ基、カルボキシル基、例えばメチルカルバモイ
ル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル
基、ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、
シクロペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル
基、シクロヘキシルカルバモイル基、ヘプチルカルバモ
イル基、オクチルカルバモイル基、ノニルカルバモイル
基、デシルカルバモイル基、ウンデシルカルバモイル
基、ドデシルカルバモイル基、トリデシルカルバモイル
基、テトラデシルカルバモイル基、ペンタデシルカルバ
モイル基、ヘキサデシルカルバモイル基、ヘプタデシル
カルバモイル基、オクタデシルカルバモイル基等のアル
キル部分の炭素数が1〜18個のアルキルカルバモイル
基(アルキルアミノカルボニル基)、アリールカルバモ
イル基、炭素数が1〜18個のアルキルチオ基、アリー
ルチオ基、炭素数が1〜18個のアルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、シアノ基、ニトロ基等を挙
げることができる。さらに、R1 におけるアリールC1
−C6 アルキル基とは、例えば、フェニルC1−C6 ア
ルキル基、すなわち、末端にフェニル基を有する炭素数
1〜6個からなる直鎖状ないしは分枝状のアルキル基で
あり、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニ
ルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル
基、フェニルヘキシル基等を挙げることができる。
【0009】グルコサミン/グルコース誘導体の塩とし
ては、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。B
における炭素原子1〜15個を有する二価基とは、炭素
原子1〜15個からなる二価炭化水素基、好ましくは炭
素原子1〜10個のからなる二価炭化水素基であり、こ
れは直鎖、分枝鎖または環状のいずれでもよく、置換基
を有してもよく、また場合により、二重結合、三重結
合、または芳香環1〜2個を有してもよい。ここで当該
二価炭化水素基上の置換基としては先に挙げたR1のア
リール基上の置換基と同様のものを挙げることができ
る。
【0010】AおよびDはそれぞれ一般式
【化17】 (式中、R6は互いに独立して水素原子またはメチル、
エチル、ベンジル、プロピル、アセチルまたはベンゾイ
ル基である。)であり、特に下記の一般式
【化18】 (式中、R6は前述したものと同意義を示す。)が好ま
しい。Xは二価の環構造である。ここでいう環構造と
は、炭化水素、酸素原子を一つ含む炭化水素、硫黄原子
を一つ含む炭化水素、窒素原子を一つ含む炭化水素、窒
素原子を二つ含む炭化水素のいずれかが環をなすことに
よって形成される、四員から十員からなる単環式脂環構
造、または五員単環式、六員単環式、六員環と五員環が
縮合した縮合多環式、あるいは六員環同志が縮合した縮
合多環式の芳香環構造を意味する。すなわち、例えばシ
クロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロ
ヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカ
ン等の単環式脂環構造、オキセタン、オキソラン、オキ
サン、チオラン、チアン、アゼチジン、アゾリジン、ピ
リミジン等の酸素原子、硫黄原子あるいは1ないし2個
の窒素原子を含む単環式脂環構造、フェニル等の単環式
芳香環構造、例えばナフチル、アントラセニル(アンス
リル)、フェナンスレニル等の縮合多環式芳香環構造、
例えばフリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ベン
ゾフラニル(ベンゾ〔b〕フラニル)、イソベンゾフラ
ニル(ベンゾ〔c〕フラニル)、ベンゾチエニル(ベン
ゾ〔b〕チエニル)、イソベンゾチエニル(ベンゾ
〔c〕チエニル)、ピリミジニル、ピリダジニル、キノ
リニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジ
ニル、フタラジニル、キナゾリニル等の酸素原子、硫黄
原子あるいは1ないし2個の窒素原子を含む芳香族複素
環式環構造等が挙げられる。Xを形成するにあたっての
2つの結合枝の位置は、取り得る全ての位置より任意に
選択することができる。
【0011】さらに、場合によっては、Xの置換基とし
て一般式 −(CH2)k−E {式中、kは0〜10であり、Eは水素原子、または一
般式
【化19】 (式中、R6は前述したものと同意義を示す。R7は水素
原子または炭素原子1〜10個を有するアルキル基であ
る。ここでR7における炭素原子1〜10個を有するア
ルキル基とは、直鎖、分枝鎖または環状のいずれでもよ
く、具体的には例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブ
チル基、ペンチル基、3−ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、4−ヘ
プチル基、オクチル基、ノニル基、5−ノニル基、デシ
ル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロ
オクチル基等が挙げられる。)である。}でもある。な
お、Xにおける置換基やリンカー部分とXとの結合位置
は、とりうるすべての位置から任意に選ぶことができ
る。
【0012】本発明の二量体化合物の製造法を以下に記
載する。本発明の二量体化合物は、2つの糖構造部分、
およびそれぞれを連結し、糖構造部分の空間配置をある
程度固定させることが可能な環構造を有するスペーサー
部分よりなる。原則として本発明の二量体化合物は、
1)スペーサー部分と、2つの保護された糖構造部分と
の間の共有結合を同時にまたは段階的に形成させ、次い
で保護基を除去することにより合成される。あるいは、
2)スペーサー部分と2つの保護されていない糖構造部
分との間に、共有結合を同時にまたは段階的に形成させ
ることにより合成される。さらに本発明の二量体化合物
は、下記に記載するいずれの手法によっても製造するこ
とが可能である。3)保護された糖構造部分とスペーサ
ーの一部を共有結合により結合させ、次いで得られた2
つの糖構造部分とスペーサーの一部とからなる結合体
と、環構造部分との共有結合を同時にまたは段階的に形
成し、最後に保護基を除去することにより、本発明の二
量体化合物が得られる。4)糖構造部分とスペーサーの
一部とを共有結合により結合させ、ついで2つの糖構造
部分とスペーサーの一部とからなる結合体と、環構造部
分との共有結合を同時にまたは段階的に形成することに
より、本発明の二量体化合物が得られる。5)環構造部
分とスペーサー部分との結合体に2つの単糖構造を結合
させ、その後に糖構造部分を変換していくことにより、
本発明の二量体化合物が得られる。6)スペーサーの一
部に単糖構造を結合させた後に、糖構造部分を変換して
いき、最後に2つの糖構造部分とスペーサーの一部から
なる結合体と、環構造部分との共有結合を同時にまたは
段階的に形成させることにより、本発明の二量体化合物
が得られる。なかでも特に好ましい製造法は、1)およ
び/あるいは3)の方法である。ここで前述した各々の
共有結合は、一方の活性化された基に対して他方の反応
性の基を反応せしめることにより形成する。反応性の基
と活性化された基との間の反応とは、例えばグリコシル
化、エーテル化、エステル化、アミド化、二重結合への
付加およびアルキル化等の、当業者の知る方法で行う
[例えば、第4版実験化学講座、26巻、有機合成VIII、
267 〜354 頁、日本化学会編 (1992)、"Complehensive
organic transformations",R.C.Larock, VCH Publisher
s Inc., ニューヨーク、アメリカ (1989)等を参照のこ
と]。
【0013】ここで用いる「反応性の基」および「活性
化された基」という用語は、以下のとおり定義する。
「反応性の基」はドナーとして作用する官能基、好まし
くはヒドロキシ基、アミノ基である。これらは、「活性
化された基」と反応して共有結合を形成する。「活性化
された基」とは、受容体として作用し「反応性の基」と
反応して共有結合を形成させるような官能基である。好
ましく用いられるものは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子、アシル基、混合酸無水物等の活性
エステル基、アルキルチオ基、フェニルチオ基、ピリジ
ルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルセレニル
基、イミデート基、ジアルキルホスホリル基、あるいは
ジフェニルホスホリル基などがあげられる。
【0014】Mの具体的な例としては、例えば(5−ア
セトアミド−3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ−
D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロニックアシッド)
−(2→3)−O−(β−D−ガラクトピラノシル)−
(1→4)−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→
3)−O〕−(2−デオキシ−2−アセタミド−β−D
−グルコピラノシル)基、(5−アセトアミド−3,5
−ジデオキシ−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2−
ノヌロピラノシロニックアシッド)−(2→3)−O−
(β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−
〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−(2−
デオキシ−2−ベンザミド−β−D−グルコピラノシ
ル)基、(5−アセトアミド−3,5−ジデオキシ−α
−D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロ
ニックアシッド)−(2→3)−O−(β−D−ガラク
トピラノシル)−(1→4)−O−〔α−L−フコピラ
ノシル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ−2−ナフ
タミド−β−D−グルコピラノシル)基、(5−アセト
アミド−3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ−D−
ガラクト−2−ノヌロピラノシロニックアシッド)−
(2→3)−O−(β−D−ガラクトピラノシル)−
(1→4)−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→
3)−O〕−(β−D−グルコピラノシル)基、(5−
アセトアミド−3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ
−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロニックアシッ
ド)−(2→3)−O−(β−D−ガラクトピラノシ
ル)−(1→4)−O−〔α−L−フコピラノシル−
(1→3)−O〕−(2−デオキシ−β−D−グルコピ
ラノシル)基、(3−O−スルホ−β−D−ガラクトピ
ラノシル)−(1→4)−O−〔α−L−フコピラノシ
ル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ−2−アセタミ
ド−β−D−グルコピラノシル)基、(3−O−スルホ
−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−
〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−(2−
デオキシ−2−ベンザミド−β−D−グルコピラノシ
ル)基、(3−O−スルホ−β−D−ガラクトピラノシ
ル)−(1→4)−O−〔α−L−フコピラノシル−
(1→3)−O〕−(2−デオキシ−2−ナフタミド−
β−D−グルコピラノシル)基、(3−O−スルホ−β
−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−〔α−
L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−(β−D−グ
ルコピラノシル)基、(3−O−スルホ−β−D−ガラ
クトピラノシル)−(1→4)−O−〔α−L−フコピ
ラノシル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ−β−D
−グルコピラノシル)基、(3−O−ホスホ−β−D−
ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−〔α−L−フ
コピラノシル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ−2
−アセタミド−β−D−グルコピラノシル)基、(3−
O−ホスホ−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→
4)−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−
O〕−(2−デオキシ−2−ベンザミド−β−D−グル
コピラノシル)基、(3−O−ホスホ−β−D−ガラク
トピラノシル)−(1→4)−O−〔α−L−フコピラ
ノシル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ−2−ナフ
タミド−β−D−グルコピラノシル)基、(3−O−ホ
スホ−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O
−〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−(β
−D−グルコピラノシル)基、(3−O−ホスホ−β−
D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−〔α−L
−フコピラノシル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ
−β−D−グルコピラノシル)基、(3−O−カルボキ
シメチル−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)
−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−
(2−デオキシ−2−アセタミド−β−D−グルコピラ
ノシル)基、(3−O−カルボキシメチル−β−D−ガ
ラクトピラノシル)−(1→4)−O−〔α−L−フコ
ピラノシル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ−2−
ベンザミド−β−D−グルコピラノシル)基、(3−O
−カルボキシメチル−β−D−ガラクトピラノシル)−
(1→4)−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→
3)−O〕−(2−デオキシ−2−ナフタミド−β−D
−グルコピラノシル)基、(3−O−カルボキシメチル
−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−
〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−(β−
D−グルコピラノシル)基、(3−O−カルボキシメチ
ル−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−
〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−(2−
デオキシ−β−D−グルコピラノシル)基、β−D−ガ
ラクトピラノシル−(1→4)−O−〔α−L−フコピ
ラノシル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ−2−ア
セタミド−β−D−グルコピラノシル)基、β−D−ガ
ラクトピラノシル−(1→4)−O−〔α−L−フコピ
ラノシル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ−2−ベ
ンザミド−β−D−グルコピラノシル)基、β−D−ガ
ラクトピラノシル−(1→4)−O−〔α−L−フコピ
ラノシル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ−2−ナ
フタミド−β−D−グルコピラノシル)基、β−D−ガ
ラクトピラノシル−(1→4)−O−〔α−L−フコピ
ラノシル−(1→3)−O〕−(β−D−グルコピラノ
シル)基、β−D−ガラクトピラノシル−(1→4)−
O−〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−
(2−デオキシ−β−D−グルコピラノシル)基、(5
−アセトアミド−3,5−ジデオキシ−α−D−グリセ
ロ−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロニックアシッ
ド)−(2→3)−O−(β−D−ガラクトピラノシ
ル)−(1→3)−O−〔α−L−フコピラノシル−
(1→4)−O〕−(2−デオキシ−2−アセタミド−
β−D−グルコピラノシル)基、(5−アセトアミド−
3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ−D−ガラクト
−2−ノヌロピラノシロニックアシッド)−(2→3)
−O−(β−D−ガラクトピラノシル)−(1→3)−
O−〔α−L−フコピラノシル−(1→4)−O〕−
(2−デオキシ−2−ベンザミド−β−D−グルコピラ
ノシル)基、(5−アセトアミド−3,5−ジデオキシ
−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌロピラノ
シロニックアシッド)−(2→3)−O−(β−D−ガ
ラクトピラノシル)−(1→3)−O−〔α−L−フコ
ピラノシル−(1→4)−O〕−(2−デオキシ−2−
ナフタミド−β−D−グルコピラノシル)基、(5−ア
セトアミド−3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ−
D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロニックアシッド)
−(2→3)−O−(β−D−ガラクトピラノシル)−
(1→3)−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→
4)−O〕−(β−D−グルコピラノシル)基、(5−
アセトアミド−3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ
−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロニックアシッ
ド)−(2→3)−O−(β−D−ガラクトピラノシ
ル)−(1→3)−O−〔α−L−フコピラノシル−
(1→4)−O〕−(2−デオキシ−β−D−グルコピ
ラノシル)基、(3−O−スルホ−β−D−ガラクトピ
ラノシル)−(1→3)−O−〔α−L−フコピラノシ
ル−(1→4)−O〕−(2−デオキシ−2−アセタミ
ド−β−D−グルコピラノシル)基、(3−O−スルホ
−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→3)−O−
〔α−L−フコピラノシル−(1→4)−O〕−(2−
デオキシ−2−ベンザミド−β−D−グルコピラノシ
ル)基、(3−O−スルホ−β−D−ガラクトピラノシ
ル)−(1→3)−O−〔α−L−フコピラノシル−
(1→4)−O〕−(2−デオキシ−2−ナフタミド−
β−D−グルコピラノシル)基、(3−O−スルホ−β
−D−ガラクトピラノシル)−(1→3)−O−〔α−
L−フコピラノシル−(1→4)−O〕−(β−D−グ
ルコピラノシル)基、(3−O−スルホ−β−D−ガラ
クトピラノシル)−(1→3)−O−〔α−L−フコピ
ラノシル−(1→4)−O〕−(2−デオキシ−β−D
−グルコピラノシル)基、(3−O−ホスホ−β−D−
ガラクトピラノシル)−(1→3)−O−〔α−L−フ
コピラノシル−(1→4)−O〕−(2−デオキシ−2
−アセタミド−β−D−グルコピラノシル)基、(3−
O−ホスホ−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→
3)−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→4)−
O〕−(2−デオキシ−2−ベンザミド−β−D−グル
コピラノシル)基、(3−O−ホスホ−β−D−ガラク
トピラノシル)−(1→3)−O−〔α−L−フコピラ
ノシル−(1→4)−O〕−(2−デオキシ−2−ナフ
タミド−β−D−グルコピラノシル)基、(3−O−ホ
スホ−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→3)−O
−〔α−L−フコピラノシル−(1→4)−O〕−(β
−D−グルコピラノシル)基、(3−O−ホスホ−β−
D−ガラクトピラノシル)−(1→3)−O−〔α−L
−フコピラノシル−(1→4)−O〕−(2−デオキシ
−β−D−グルコピラノシル)基、(3−O−カルボキ
シメチル−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→3)
−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→4)−O〕−
(2−デオキシ−2−アセタミド−β−D−グルコピラ
ノシル)基、(3−O−カルボキシメチル−β−D−ガ
ラクトピラノシル)−(1→3)−O−〔α−L−フコ
ピラノシル−(1→4)−O〕−(2−デオキシ−2−
ベンザミド−β−D−グルコピラノシル)基、(3−O
−カルボキシメチル−β−D−ガラクトピラノシル)−
(1→3)−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→
4)−O〕−(2−デオキシ−2−ナフタミド−β−D
−グルコピラノシル)基、(3−O−カルボキシメチル
−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→3)−O−
〔α−L−フコピラノシル−(1→4)−O〕−(β−
D−グルコピラノシル)基、(3−O−カルボキシメチ
ル−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→3)−O−
〔α−L−フコピラノシル−(1→4)−O〕−(2−
デオキシ−β−D−グルコピラノシル)基、β−D−ガ
ラクトピラノシル−(1→3)−O−〔α−L−フコピ
ラノシル−(1→4)−O〕−(2−デオキシ−2−ア
セタミド−β−D−グルコピラノシル)基、β−D−ガ
ラクトピラノシル−(1→3)−O−〔α−L−フコピ
ラノシル−(1→4)−O〕−(2−デオキシ−2−ベ
ンザミド−β−D−グルコピラノシル)基、β−D−ガ
ラクトピラノシル−(1→3)−O−〔α−L−フコピ
ラノシル−(1→4)−O〕−(2−デオキシ−2−ナ
フタミド−β−D−グルコピラノシル)基、β−D−ガ
ラクトピラノシル−(1→3)−O−〔α−L−フコピ
ラノシル−(1→4)−O〕−(β−D−グルコピラノ
シル)基、β−D−ガラクトピラノシル−(1→3)−
O−〔α−L−フコピラノシル−(1→4)−O〕−
(2−デオキシ−β−D−グルコピラノシル)基、およ
びそれらのグリコシル結合に関する立体異性体等が挙げ
られる。
【0015】本発明の二量体化合物の製造法をより具体
的に説明するため、以下にその一例を詳述する。すなわ
ち、本発明の二量体化合物の一例である化合物(1)は
化合物(2)より、以下に記載する方法によって製造す
ることができる。 〔スキームA〕
【化20】
【化21】 〔式中、R1、Y、A、B、D、およびXは前述と同意
義を示す。R8 は2−トリ(C1-C4 アルキル/フェニ
ル)シリルエチル基である。ここで、2−トリ(C1-C
4 アルキル/フェニル)シリルエチル基とは、同種また
は異種のC1-C4 アルキル基またはフェニル基が珪素原
子上に計3個置換した2−シリルエチル基を意味し、具
体的には、2−トリメチルシリルエチル基、2−トリエ
チルシリルエチル基、2−(トリイソプロピルシリル)
エチル基、2−(t−ブチルジメチルシリル)エチル
基、2−トリフェニルシリルエチル基、2−(ジフェニ
ルメチルシリル)エチル基、2−(t−ブチルジフェニ
ルシリル)エチル基などを挙げることができる。R9
よびR10 はC1-C6 アルカノイル基またはアロイル基
である。R11 はC1-C6 アルカノイル基、アロイル基
または一般式
【化22】 (式中、R12はC1-C6 アルキル基である。R13はC1-
C6 アルカノイル基またはアロイル基である。R14はメ
チル基、C1-C6 アルカノイルオキシメチル基、または
アロイルオキシメチル基である。)で表される基であ
る。R15はそれぞれ、反応性の基である。R16は水素原
子または一般式
【化23】 (式中、R5は前述と同意義を示す。)である。Zは脱
離基である。〕 (A−1工程)2−トリ(C1-C4 アルキル/フェニ
ル)シリルエチル基を有する化合物(2)は、Magnusso
n らの方法により(J. Org. Chem., 55, 3181 (1990)
を参照)、触媒量のルイス酸の存在下、1,1−ジハロ
メチルメチルエーテルなどのハロゲン化試剤で処理する
ことにより、対応する糖ハライド体(3)に導くことが
できる。ハライドのハロゲン原子としては塩素、臭素、
ヨウ素などが挙げられる。あるいは、Magnusson らの別
の方法に従って(J. Org. Chem., 53, 5629 (1988)を参
照)、ルイス酸の存在下に酸無水物と反応させるか、あ
るいはプロトン酸と反応させることにより、1−O−ア
シル化糖(3)あるいは1−OH体へと導くことができ
る。
【0016】これらのハライド体、1−O−アシル化糖
もしくは1−OH体は、さらに既知の方法により、アル
キルチオ基、フェニルチオ基、ピリジルチオ基、フェニ
ルスルフィニル基、フェニルセレニル基、イミデート
基、ジアルキルホスホリル基、あるいはジフェニルホス
ホリル基など種々の脱離基Zを有する化合物(3)へと
変換することもできる(例えば、第4版実験化学講座、
26巻、有機合成VIII 、267〜354 頁、日本化学会編 (19
92)を参照のこと)。 (A−2工程)例えば反応性の基R15がヒドロキシ基で
ある場合には、このようにして得られた活性化された基
を有する糖構造部分の 化合物(3)2モルを、ルイス
酸もしくは金属塩の存在下、反応性の基を有するリンカ
ー部分の化合物(4)1モルと反応させることにより、
化合物(5)を製造することができる(例えば、第4版
実験化学講座、26巻、有機合成VIII 、267 〜354 頁、
日本化学会編 (1992)を参照のこと)。 (A−3工程)上記で得られた化合物(5)に対して溶
媒中塩基性条件下で加水分解を行うことにより、本発明
化合物(1)を製造することができる。
【0017】ところで、スキームAで用いる原料化合物
(2)は、以下に記載する方法によって製造することが
できる。 〔スキームB〕
【化24】 (式中、Y、R1、R8、R9、R10、R11は前述と同意
義を示す。) (B−1工程)文献記載の方法(例えば、M. Hayashi
等、J. Org. Chem., 61, 2938 (1996)を参照のこと)に
より、グルコサミンから誘導できる化合物(6)を種々
の反応条件下で親電子剤と反応させることにより、化合
物(7)を製造することができる。 (B−2工程)上記で得られた化合物(7)を、常法に
より塩基の存在下、アシル化剤と反応させることによ
り、化合物(2)を製造することができる。また、エピ
ルイスX型、エピシアリルルイスX型の化合物(12)
は以下に記載する方法によって製造することができる。
【0018】〔スキームC〕
【化25】
【化26】 (式中、R1、R8、R9、R11、Y、およびZは前述と
同意義を示す。R16はアリル基、t−ブチル基またはベ
ンジル基である。R17はC1-C6アルカノイル基または
アロイル基である。) (C−1工程)文献記載の方法(例えば、M. Hayashi
等、 J. Org. Chem., 61, 2938 (1996) を参照のこ
と)により、グルコサミンから誘導できる化合物(8)
を、ルイス酸もしくは金属塩の存在下、脱離基Zを有す
る化合物(9)と反応させることにより、グリコシデー
ション成績体(10)を製造することができる。なお、
本反応で用いる化合物(9)上の脱離基Zとしては、例
えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原
子、アルキルチオ基、フェニルチオ基、ピリジルチオ
基、フェニルスルフェニル基、フェニルセレニル基、イ
ミデート基(R. R. Schmidt 等、 Tetrahedron Lett.,
32, 3353 (1991))、ジアルキルホスホリル基、あるい
はジフェニルホスフォリル基等わ挙げることができる。
かかる化合物は、2,3,4−トリ−O−保護−L−フ
コピラノース、アルキル 2,3,4−トリ−O−保護
−L−フコピラノシド、あるいは、アシル 2,3,4
−トリ−O−保護−L−フコピラノシドを用い、常法に
よって製造することができる(例えば、第4版実験化学
講座、26巻、有機合成VIII 、267 〜354 頁、日本化学
会編 (1992)を参照のこと)。 (C−2工程)上記で得られた化合物(10)のアミノ
基上の保護基を、選択的に脱保護し、化合物(11)を
製造することができる。脱保護の方法としては、例え
ば、“Protective Groups in Organic Synthesis”( T.
W. Greene, P. G. M. Wuts 共著、第2版、John Wiley
& Sons,Inc. (1991) )の 327〜338 頁に記載の方法が
挙げられる。実際に脱保護を行うに当たっては、これら
の方法のなかから、アミノ基上の保護基のみを選択的に
脱保護しうる方法を適宜選択することが必要である。 (C−3工程)上記で得られた化合物(11)を、B−
1工程と同様の方法で親電子剤と反応させることによ
り、化合物(12)を製造することができる。
【0019】また、ルイスa型、シアリルルイスa型の
化合物(23)は以下に記載する方法によって製造する
ことができる。 〔スキームD〕
【化27】
【化28】
【化29】 (式中、R1、R8、R9、R10、R11、R16、Yおよび
Zは、前述と同意義を示す。R18はフェニル基または置
換フェニル基である。R19、R20はベンジル基または置
換ベンジル基である。R21、R22は水素原子、ベンジル
基または置換ベンジル基である。) (D−1工程)文献記載の方法(例えば、M. Hayashi
等、 J. Org. Chem., 61, 2938 (1996) を参照のこ
と)により、グルコサミンから誘導できる化合物(1
3)に、酸触媒の存在下、環状アセタール系保護基を導
入することにより、化合物(14)を製造することがで
きる。 (D−2工程)上記で得られた化合物(14)を、C−
1工程と同様の方法でルイス酸もしくは金属塩の存在
下、文献記載の方法(例えば、A. Kameyama 等、Carbo
hydr. Res., 200, 269 (1990) を参照のこと)により製
造できる脱離基Zを有する化合物(15)と反応させる
ことにより、グリコシデーション成績体(16)を製造
することができる。 (D−3工程)上記で得られた化合物(16)に対し、
位置選択的な還元的開裂反応を行うことにより、化合物
(17)を製造することができる。反応に用いる還元剤
としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ボ
ラン−トリメチルアミン錯塩、水素化リチウムアルミニ
ウム等を挙げることができ(例えば、P. J. Garegg
等、Carbohydr. Res., 108, 97 (1982) 、P. Fugedi
等、Carbohydr. Res., 104, 55 (1982)、P. J. Garegg
等、J. Carbohydr. Chem., 2, 305 (1983) を参照のこ
と)、必要に応じてこれらを組み合わせて用いることも
できる。 (D−4工程)上記で得られた化合物(17)を、C−
1工程と同様の方法でルイス酸もしくは金属塩の存在
下、脱離基Zを有する化合物(18)と反応させること
により、グリコシデーション成績体(19)を製造する
ことができる。なお、本反応で用いる、脱離基Zを有す
る化合物(18)は、2,3,4−トリ−O−保護−L
−フコピラノース、アルキル 2,3,4−トリ−O−
保護−L−フコピラノシド、あるいは、アシル 2,
3,4−トリ−O−保護−L−フコピラノシドを用い、
常法によって製造することができる(例えば、第4版実
験化学講座、26巻、有機合成VIII 、267 〜354 頁、日
本化学会編 (1992)を参照のこと)。 (D−5工程)上記で得られた化合物(19)を、C−
2工程と同様の方法でアミノ基上の保護基を、選択的に
脱保護し、化合物(20)を製造することができる。 (D−6工程)上記で得られた化合物(20)を、パラ
ジウム炭素存在下、水素添加により脱保護し、化合物
(21)を製造することができる。あるいは、R21およ
びR22がともに、パラメトキシベンジル基である場合に
は、例えば、硝酸セリウムアンモニウム(CAN)ある
いはジクロロジシアノキノン(DDQ)を用いて脱保護
を行うこともでき、化合物(21)を製造することがで
きる。なお、化合物(20)におけるR21およびR22
ともに水素原子である場合には、化合物(20)および
化合物(21)は全く等価であり、本工程は何ら行う必
要はない。 (D−7工程)上記で得られた化合物(21)を、B−
1工程と同様の方法で親電子剤と反応させることによ
り、化合物(22)を製造することができる。 (D−8工程)上記で得られた化合物(22)を、Bー
2工程と同様の方法で塩基の存在下、アシル化剤と反応
させることにより、化合物(23)を製造することがで
きる。
【0020】また、エピルイスa型、エピシアリルルイ
スa型の化合物(28)は以下に記載する方法によって
製造することができる。 〔スキームE〕
【化30】
【化31】 (式中、R1、R9、R10、R11、R16、R17、R19、R
21、YおよびZは、前述と同意義をしめす。) (E−1工程)スキームD記載の方法で得られた化合物
(17)を、C−1工程と同様の方法でルイス酸もしく
は金属塩の存在下、脱離基Zを有する化合物(9)と反
応させることにより、グリコシデーション成績体(2
4)を製造することができる。 (E−2工程)上記で得られた化合物(24)を、C−
2工程と同様の方法でアミノ基上の保護基を、選択的に
脱保護し、化合物(25)を製造することができる。 (E−3工程)上記で得られた化合物(25)を、D−
6工程と同様の方法で脱保護し、化合物(26)を製造
することができる。なお、化合物(25)におけるR21
が水素原子である場合には、化合物(25)および化合
物(26)は全く等価であり、本工程は何ら行う必要は
ない。 (E−4工程)上記で得られた化合物(26)を、B−
1工程と同様の方法で親電子剤と反応させることによ
り、化合物(27)を製造することができる。 (E−5工程)上記で得られた化合物(27)を、B−
2工程と同様の方法で塩基の存在下、アシル化剤と反応
させることにより、化合物(28)を製造することがで
きる。上記の方法で製造できる各種N−置換ルイス誘導
体の還元末端2−トリ(C1-C4 アルキル/フェニル)
シリルエチル基は、Magnusson 等の方法により(J. Or
g. Chem.,53, 5629 (1988) )、プロトン酸と反応させ
ることにより、1−OH体へと導くことができる。ま
た、各種N−置換ルイス誘導体およびその塩の水酸基が
適宜保護されている場合、さらに、各種N−置換ルイス
誘導体およびその塩がカルボキシル基を有し、水酸基お
よびカルボキシル基が適宜保護されている場合には、還
元末端2−トリ(C1-C4 アルキル/フェニル)シリル
エチル基は、Magnusson 等の方法に従って(J. Org. Ch
em., 53, 5629 (1988)、 J. Org. Chem., 55, 3181 (1
990) )、触媒量のルイス酸の存在下、1,1−ジハロ
メチルメチルエーテルなどのハロゲン化試剤で処理する
ことにより、対応する糖ハライド体に、またルイス酸の
存在下に酸無水物と反応させるか、あるいはプロトン酸
と反応させることにより、1−O−アシル化糖あるいは
1−OH体へと導くことができる。また、これらのハラ
イド体、1−O−アシル化糖もしくは1−OH体は、さ
らに既知の方法により、アルキルチオ基、フェニルチオ
基、ピリジルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニ
ルセレニル基、イミデート基、ジアルキルホスホリル
基、あるいはジフェニルホスホリル基など種々の脱離基
を有する化合物へと変換することもできる(例えば、第
4版実験化学講座、26巻、有機合成VIII、267 〜354
頁、日本化学会編 (1992)を参照のこと)。
【0021】ところでスペーサー部分の化合物(4)
は、化合物(29)より、例えば以下に記載の方法で製
造することができる。 〔スキームF〕
【化32】 [式中、B、D、X、nおよびR15は前述と同意義を示
す。R23は、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、カ
ルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキシ基、
アリールオキシ基、ベンジルオキシ基、アルコキシカル
ボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルアミ
ノカルボニル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル
基、ホルミル基、ホルミルアルキル基、シアノ基、アミ
ノ基、アミノアルキル基、エチニル基、ビニル基であ
る。R24とR26は、ルイス酸や塩基、金属塩などの存在
下において、お互いに反応して結合を生成するような基
であり、例えばそれぞれの組み合わせとして、ハロゲン
原子−ヒドロキシ基、ハロゲン原子−アミノ基、ハロゲ
ン原子−ハロゲノメタル基、ハロゲン原子−スルホン
基、pートルエンスルホニル基(トシル基)−ヒドロキ
シ基、トシル基−アミノ基、トシル基−ハロゲノメタル
基、メタンスルホニル基(メシル基)−ヒドロキシ基、
メシル基−アミノ基、メシル基−ハロゲノメタル基、活
性エステル基−ヒドロキシ基、活性エステル基−アミノ
基、イミデート基−ヒドロキシ基、イソシアナート基−
ヒドロキシ基、イソシアナート基−アミノ基、チオイソ
シアナート基−ヒドロキシ基、チオイソシアナート基−
アミノ基、ケテン基−ヒドロキシ基、ケテン基−アミノ
基、ホルミル基−トリフェニルホスフォニウム基等が挙
げられる。R25は、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル
基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アルコキ
シ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、ア
リールオキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル
基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ホルミル
基、ホルミルアルキル基、シアノ基、アミノ基、アミノ
アルキル基、エチニル基、ビニル基、アシルオキシ基、
アシルオキシアルキル基、ベンジルオキシ基、ベンジル
オキシアルキル基、置換ベンジルオキシ基、置換ベンジ
ルオキシアルキル基、トリアルキルシリルオキシ基、ト
リアルキルシリルオキシアルキル基、テトラヒドロピラ
ニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシアルキル
基、ジアルキルアセタール基、ジアルキルアセタールア
ルキル基、ベンジルアミノ基、ベンジルアミノアルキル
基、t−ブチルオキシカルボニルアミノ基、t−ブチル
オキシカルボニルアミノアルキル基、ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノア
ルキル基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アリー
ルオキシカルボニルアミノアルキル基、アシルアミノ
基、アシルアミノアルキル基の中から選ばれる基である
が、R25はF−2工程において反応しない基を選ぶこと
が好ましい。
【0022】(F−1工程)市販の、もしくは容易に入
手可能な化合物(29)のR23を文献既知の方法(例え
ば、第4版実験化学講座、19〜26巻、有機合成I〜VII
I、日本化学会編(1991, 1992)、 "Complehensive organ
ic transformations",R.C.Larock, VCH Publishers In
c., ニューヨーク、アメリカ (1989)等を参照のこと)
により、活性な基R24に変換し、化合物(30)へと導
くことができる。なお化合物(29)の段階で既にR23
が活性な基の場合には、本工程を行う必要はない。 (F−2工程)得られた化合物(30)1モルを、R24
と反応して結合を生成するような基R26を持つ化合物
(31)2モルとルイス酸や塩基、金属塩などの存在下
において、文献既知の方法(例えば、第4版実験化学講
座、19〜26巻、有機合成I〜VIII、日本化学会編(1991,
1992)、"Complehensive organic transformations",R.
C.Larock, VCH Publishers Inc., ニューヨーク、アメ
リカ (1989)等を参照のこと)で反応させることによ
り、結合を生成させ、さらに必要に応じて、文献既知の
方法(例えば、第4版実験化学講座、19〜26巻、有機合
成I〜VIII、日本化学会編(1991, 1992)、"Complehensiv
e organic transformations", R.C.Larock, VCH Publis
hers Inc., ニューヨーク、アメリカ (1989)等を参照の
こと)で官能基変換(例えば、炭素炭素二重結合の還元
やスルホン基の除去等)を行うことにより、化合物(3
2)へと導くことができる。なお化合物(30)は市販
の、または容易に入手可能な化合物を用い、常法(例え
ば、第4版実験化学講座、19〜26巻、有機合成I〜VII
I、日本化学会編(1991, 1992)、"Complehensive organi
c transformations", R.C.Larock, VCH Publishers In
c., ニューヨーク、アメリカ (1989)等を参照のこと)
により種々変換して製造することができる。例えば、市
販の1, w-アルキルジオール、ジグライム、トリグライ
ム等の一方のヒドロキシ基のみを保護した後に、もう一
方のヒドロキシ基を必要に応じて変換する、市販のw-ハ
ロゲノアルカンー1ーオールのヒドロキシ基を保護する
等により製造できる。 (F−3工程)得られた化合物(32)のR25を必要に
応じて文献既知の方法(例えば、第4版実験化学講座、
19〜26巻、有機合成I〜VIII、日本化学会編(1991, 199
2)、"Complehensive organic transformations", R.C.L
arock, VCH Publishers Inc.,ニューヨーク、アメリカ
(1989)等を参照のこと)により、活性な基R15へと変換
し、化合物(4)へと導くことができる。
【0023】より具体的には例えば,〔HO−(C
2 m −O−]2Xタイプの化合物(33)の合成はス
キームGに示す方法で行うことができる。 〔スキームG〕
【化33】 (式中、Xは前述のとおりである。R26はヒドロキシ
基、ハロゲン原子、トシル基、メシル基、トリフレート
基等の脱離基である。R27はアルキル基、置換アルキル
基、アシル基、ベンジル基、置換ベンジル基、トリアル
キルシリル基、テトラヒドロピラニル基等のヒドロキシ
基の保護基である。mは1〜10である。) (G−1工程)市販の、もしくは容易に入手可能な化合
物(34)1モルと、前述の化合物(31)と同様の方
法で得られる化合物(35)2モルとを文献既知の方法
(R26が水酸基の時には例えば、O. C. Dermer、Chem.
Rev., 14, 409, (1934)、O. Mitsunobu、Synthesis, 1,
(1981)、R26が脱離基の時には例えば、H. F. Chow
等、Tetrahedron, 52, 4277, (1996)、C. J. Hawker
等、J. Am. Chem. Soc., 112, 7638, (1990)を参照のこ
と)によりエーテル結合で結合させ、化合物(36)を
製造することができる。 (G−2工程)得られた化合物(36)をF−3工程と
同様の方法で脱保護し、化合物(33)を製造すること
ができる。
【0024】また例えば,〔HO−(CH2 j −]2
タイプの化合物(37)の合成はスキームHに示す方法
で行うことができる。 〔スキームH〕
【化34】 (式中、Xは前述のとおりである。R28はホルミル基、
ヒドロキシメチル基、アルキルオキシカルボニル基、ア
リールオキシカルボニル基、カルボキシル基である。R
29はアルキル基、置換アルキル基、アシル基、ベンジル
基、置換ベンジル基、トリアルキルシリル基、テトラヒ
ドロピラニル基等のヒドロキシ基の保護基である。jは
3〜10である。) (H−1工程)市販の化合物(38)を文献既知の方法
(例えば、第4版実験化学講座、21巻、有機合成III、1
〜148 頁、日本化学会編(1991)、"Complehensive orga
nictransformations", R.C.Larock, VCH Publishers In
c., ニューヨーク、アメリカ(1989)等を参照のこと)で
酸化または、還元することによりジアルデヒド(39)
を製造することができる。なおR28がホルミル基の場合
には、化合物(38)と(39)は全く同一のものであ
り、本工程を行う必要はない。 (H−2工程)得られた化合物(39)1モルと、文献
既知の方法(例えば、M. Schlosserら、Tetrahedron Le
tt., 26, 311 (1985)、第4版実験化学講座、19巻、有
機合成I、57 〜101 頁、日本化学会編(1992)等を参照の
こと)で得られるホスホニウム塩(40)2モルとを塩
基の存在下、文献既知の方法(C. Provent等、Tetrahed
ron Lett., 37, 1393 (1996)、M. Momentean等、J. Che
m. Soc. Perkin Trans. I, 61 and 221 (1985)を参照の
こと)でWittig反応を行ってオレフィン(41)を製造
することができる。 (H−3工程)得られた化合物(41)の二重結合部位
を常法により接触還元することによって、化合物(4
2)を製造することができる。接触還元の方法としては
例えば、パラジウム炭素の存在下、水素添加を行うこと
により、容易に単結合にすることができる。 (H−4工程)得られた化合物(42)をF−3工程と
同様の方法で脱保護し、化合物(37)を製造すること
ができる。なおR29がベンジル基、置換ベンジル基の場
合にはH−3工程で脱保護が進行するため、本工程を行
う必要はない。
【0025】また、2−OH体に関しては、文献公知の
方法(A. Hasegawa 等、J. Carbohydr. Chem., 14, 353
(1995)、J. Carbohydr. Chem., 15, 399(1996)) により
合成できる糖誘導体を用いて、上述と同様の手法により
製造することができる。上記した製造法は、例として記
載したものであり、本発明の二量体化合物の製造は、上
記製造法に限定されない。
【0026】本発明二量体化合物は医薬組成物として、
多数の疾患に関連する細胞の接着を、ブロッキングまた
は阻害することができる。例えば、多数の炎症性疾患
は、血管内皮細胞および血小板上に発現されるセレクチ
ンに関連しており、本発明二量体化合物を含有する医薬
組成物による治療が可能である。ここにおいて、用語
「炎症」は特異的および非特異的の両者の防御系の反応
を意味する。特異的防御系の反応は、抗原に対する特異
的免疫系の反応である。特異的防御系反応の例は、抗原
例えばウィルスに対して抗体の応答、および遅延型過敏
性を包含する。非特異的防御系反応は、一般に免疫学的
記憶が不可能である白血球により仲介される炎症応答で
ある。このような細胞は、マクロファージ、好酸球およ
び好中球を包含する。非特異的反応の例は、蜂の刺創後
の直ちの腫脹、バクテリアの感染部位における白血球の
集まり(例えば、細菌性肺炎における肺の浸潤および膿
瘍における膿の形成)を包含する。 他の治療可能な疾
患としては、次のものを挙げることができる。例えば、
慢性関節リウマチ、虚血後の白血球による組織障害(再
灌流障害)、心筋梗塞、凍傷による損傷もしくはショッ
ク、全身性炎症性反応症候群(SIRS)、好中球によ
る急性肺障害〔例えば成人呼吸窮迫症候群(ARDS)
など〕、喘息、外傷性のショック、敗血症性ショック、
多臓器不全(MOF)、腎炎、急性および慢性の炎症
(例えばアトピー性皮膚炎、乾癬、炎症性腸疾患など)
などを治療することができる。血小板の関連した種々の
病態〔例えばアテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝
固症候群(DIC)および塞栓など〕もまた、治療する
ことができる。 さらに、腫瘍の転移については、血流
を循環する癌細胞の接着を阻害することにより、阻害ま
たは防止することができる。このような腫瘍細胞の例と
しては、結腸癌および黒色腫などが挙げられる。 ま
た、経皮的冠動脈形成術(PTCA)や、経皮的冠動脈
血栓溶解術(PTCR)の、術後再狭窄へも適用可能で
ある。
【0027】本発明二量体化合物を含有する医薬組成物
について、化合物の投与量は、例えば、特定の化合物、
投与方法、処置する特定の病気およびその程度、患者の
全体の健康および状態、および処方する医師に従い変化
するのが通常である。例えば、再灌流障害の処置のため
に用いる投与量としては、体重 70 kg の患者につい
て、1 日当たり約 0.1 mg 〜 2,000 mg の範囲である。
理想的には、治療のための投与は、心筋梗塞または他の
損傷後できるだけ早く開始すべきである。 本発明二量
体化合物を含有する医薬組成物は、非経口的、局所的、
経口的、または経皮的に投与される。これらの医薬組成
物は、予防的および/または治療学的処置を目的として
投与される。これらの医薬組成物は、投与方法に依存し
て、種々の単位投与形態で投与することができる。例え
ば、経口的投与に適当な単位投与形態は、粉末、錠剤、
ピル、カプセル剤および糖剤を包含する。局所的投与に
適当な単位投与形態は、例えば、エアゾールを包含す
る。 好ましくは、本発明二量体化合物を含む医薬組成
物は静脈内に投与する。静脈内投与のための組成物は、
本発明二量体化合物を、医薬として許容されうる担体、
好ましくは水性担体の中に溶解または懸濁した化合物の
液からなる。水性担体としては、例えば、水、緩衝化
水、 0.4%の生理的食塩水などを使用することができ
る。これらの組成物は、普通の、よく知られた滅菌技術
により滅菌するか、あるいは濾過滅菌することができ
る。生ずる水溶液はそのまま包装するか、あるいは凍結
乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は投与の前に
無菌の水溶液と組み合わせる。組成物は、近似の生理学
的状態に要求されるように、医薬として許容される補助
剤、例えば、pH調節剤および緩衝剤、張度調節剤、浸潤
剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩
化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビ
タンモノラウレート、テリエタノールアミンオレエート
などを含有することができる。
【0028】本発明二量体化合物を含有する組成物は、
予防的および/または治療的処置のために投与される。
治療的応用において、組成物は、前述したように、病気
に既に悩まされる患者に、病気およびその合併症の症状
を治癒するか、あるいは少なくとも部分的に阻止するた
めに十分な量で投与される。これを達成するために適切
な量は、「治療的有効投与量」として定義される。この
使用のために有効な量は、病気の程度および患者の体重
および全体的状態に依存するが、一般に、体重70 kgの
患者について、1日当たり、本発明二量体化合物を約
0.1 mg 〜約 2,000 mg の範囲であり、好ましくは、体
重 70 kgの患者について、1日当たり、本発明二量体化
合物を約1 mg 〜約 500 mg の範囲の投与量を使用す
る。 予防的応用において、本発明二量体化合物を含有
する組成物は、特定の病気に感受性であるか、あるいは
そうでなければその病気の危険がある患者に投与され
る。このような場合の使用量は、「予防的有効量」であ
ると定義される。このような使用において、正確な量は
健康の患者の状態および体重に依存するが、一般に、体
重70 kgの患者について、1日当たり、本発明二量体化
合物を約 0.1 mg 〜約 1,000 mg の範囲であり、好まし
くは、体重 70 kgの患者について、1日当たり、本発明
二量体化合物を約 5 mg 〜約 500 mg の範囲の投与量を
使用する。 本発明二量体化合物の投与に際しては、組
成物の単一または多数の投与を実施することができ、投
与のレベルおよびパターンは処置の医者により選択され
る。いずれの場合においても、医薬配合物は患者を有効
に処置するために十分な量の本発明化合物を提供すべき
である。
【0029】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳し
く説明するが、二量体化合物の合成法はこれらの方法に
限定されるわけではない。 実施例1 実施例1における化合物から19の構造式を示す。
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【0030】〔実施例1−1〕 2−(トリメチルシリル)エチル 2−N−アリルオキ
シカルボニル−2−アミノ−2−デオキシ−3,4,6
−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド
)の合成 2−N−アリルオキシカルボニル−2−アミノ−2−デ
オキシ−1,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−
D−グルコピラノース()(172.6 g,0.40mmol)を
塩化メチレン (1035 ml)に溶解し、−15℃に冷却
後、この溶液に25%臭化水素−酢酸溶液(388.4 g,
1.20 mmol)を1時間かけて滴下した。−15℃にて2
時間攪拌し、TLCにて2−N−アリルオキシカルボニ
ル−2−アミノ−2−デオキシ−3,4,6−トリ−O
−アセチル−α−D−グルコピラノシル ブロマイド
)の生成確認後、反応溶液を水、5%重曹水、水の
順で洗浄し、有機層をモレキュラーシーブス4Aにて乾
燥し、ろ過し、化合物の塩化メチレン溶液を得た。こ
のようにして得た化合物の塩化メチレン溶液を−5℃
で2−(トリメチルシリル)エタノール(94.6 g,0.80
mmol)、炭酸銀(I)(331 g, 1.20 mmol)およびモ
レキュラーシーブス4A(429 g )の塩化メチレン(10
35 ml)混合液中に90分かけて滴下後、1時間攪拌し
た。反応終了確認後、反応液をろ過し、ろ液を5%重曹
水、水の順で洗浄し、有機層を濃縮した。得られた残渣
をトルエンに溶解し、ヘキサン中に滴下し、析出した結
晶をろ取することにより目的化合物1(153.0 g, 収率
78 %)を白色結晶として得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 5.83 (1H, m)、5.27-5.08 (4H, m)、4.96 (1H, t,
J=9.6 Hz)、4.65-4.45 (2H, m)、4.47 (1H, d, J=
4.3 Hz, H-1)、4.20 (1H, dd, J=11.9 and 4.6 H
z)、4.04 (1H, dd, J=11.9 and 2.3 Hz)、3.89 and
3.65(2H, m, OCH2 CH2SiMe3)、3.63-3.45 (2H, m)
、1.99 (3H, s, Ac)、1.94 (3H, s, Ac)、1.93
(3H, s, Ac)、0.94-0.80 (2H, m, OCH2CH2 SiMe3)、
0.00 (9H, s, OCH2CH2SiMe3
【0031】〔実施例1−2〕 2−(トリメチルシリル)エチル 2−N−アリルオキ
シカルボニル−2−アミノ−2−デオキシ−β−D−グ
ルコピラノシド()の合成 2−(トリメチルシリル)エチル 2−N−アリルオキ
シカルボニル−2−アミノ−2−デオキシ−3,4,6
−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド
)(49.0g,0.10 mmol) をメタノール(150 ml)
に溶解し、室温にて28%ナトリウムメトキシド溶液
(メタノール溶液、6.0 g, 0.02 mmol)を加え1時間攪
拌した。反応終了確認後、反応液を濃縮した。残渣を塩
化メチレンに溶解し、水洗後、ヘプタンを用いて晶析を
行い、結晶をろ取することにより目的化合物(28.6
g,収率 79 %)を白色固体として得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 5.90 (1H, m)、5.75 (1H, d, J=8.3 Hz, NH )、5.3
0 (1H, dd, J=17.2 and 1.3 Hz)、5.18 (1H, dd, J
=10.2 and 1.3 Hz)、5.05 (1H, s, OH)、4.72 (1H,
s, OH)、4.55 (1H, d, J=5.6 Hz, H-1) 、4.48 (1
H, m)、3.96 and 3.70 (2H, m, OCH2 CH2SiMe3)、3.8
5 (2H, s)、3.78-3.23 (5H, m)、2.41 (1H, s, O
H)、0.99-0.85 (2H, m, OCH2CH2 SiMe3)、0.00 (9H,
s, OCH2CH2SiMe3
【0032】〔実施例1−3〕 2−(トリメチルシリル)エチル β−D−ガラクトピ
ラノシル−(1→4)−O−(2−N−アリルオキシカ
ルボニル−2−アミノ−2−デオキシ−β−D−グルコ
ピラノシド)()の合成 2−(トリメチルシリル)エチル 2−N−アリルオキ
シカルボニル−2−アミノ−2−デオキシ−β−D−グ
ルコピラノシド()(2.18 g,6.00 mmol)を、50
mM−ヒ酸ナトリウム緩衝液(120 ml) に溶解し、ウ
リジン 5' −ジフォスフォグルコース(UDP−Gl
c)(4.56 g, 8.05 mmol)、5%−子牛血清アルブミ
ン(5%−BSA)(2.46 ml) 、0.35M−塩化マン
ガン(II) 水溶液(780 μl)、0.5N−アジ化ナトリ
ウム水溶液(1.68 ml)、アルカリフォスファターゼ
(1320 U) 、ウリジン 5' −ジフォスフォガラクト
ース 4−エピメラーゼ(UDP−Gal epimerase)
(240 U)と1,4−ガラクトシルトランスフェラーゼ
(GT)(30 U)を順に加え、37℃にて静置した。4
日後系内にGT(10 U)を追加し、さらに4日間37℃
にて静置した。反応終了確認後、沈澱物をろ別後、ろ液
を濃縮し、得られた残渣をポリアクリルアミドゲルを用
いたクロマトグラフィーにて精製することにより、目的
化合物(3.01 g,収率 98 %)を白色固体として得
た。1 H-NMR (270MHz, D2O) 6.04-5.88 (1H, m)、4.56 (1H, d, J=4.6 Hz, H-
1)、4.47 (1H, d, J=7.6 Hz, H-1') 、1.08-0.93
(2H, m, Me3SiCH2 CH2)、0.00 (9H, s,Me3 SiCH2CH2
【0033】〔実施例1−4〕 2−(トリメチルシリル)エチル (5−アセトアミド
−3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ−D−ガラク
ト−2−ノヌロピラノシロニックアシッド)−(2→
3)−O−(β−D−ガラクトピラノシル)−(1→
4)−O−(2−N−アリルオキシカルボニル−2−ア
ミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド)
)の合成 シチジン 5’−モノフォスフェイト(CMP)(656
mg, 2.03 mmol)、アデノシン 5’−トリフォスフェ
イト(ATP)(112 mg, 0.203 mmol) 、フォスフォ
(エノール) ピルベート(PEP・3Na) (2.30
g,9.83 mmol)、1M−塩化マグネシウム水溶液(20.3
ml)、1M−塩化マンガン(II)水溶液(5.38 ml)、
1M−塩化カリウム水溶液(20.3 ml)、ミオキナーゼ
(32587 U)とピルベートキナーゼ (52956U) を2
00mM−N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−
N’−2’−エタンスルホン酸(HEPES)緩衝液
(pH 7.5,820 ml) 中に加え、室温で1時間撹拌し
た。TLCにてシチジン 5’−トリフォスフェイト
(CTP)の生成を確認後、系内にノイラミン酸(6.30
g,20.3 mmol)、5%−子牛血清アルブミン(5%−
BSA)(16.3 ml)、インオーガニック ピロフォス
ファターゼ (PPase)(2444 U)、2−メルカプ
トエタノール( 64 μl )とCMP−ノイラミンシンセ
ターゼ(62 U)を加え、室温で1時間静置した。TLC
にて、CMP−ノイラミン酸の生成を確認後、系内にP
EP・3Na(9.28 g,397 mmol)、2,3−シアリル
トランスフェラーゼ(62 U)と2−(トリメチルシリ
ル)エチル β−D−ガラクトピラノシル−(1→4)
−O−(2−N−アリルオキシカルボニル−2−アミノ
−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド)(
(8.30 g,15.8 mmol)を加え室温で5日間静置した。
反応終了確認後、反応液をメタノールで希釈した後、濃
縮し、目的化合物(理論量 12.88 g) を含む残渣を
得た。これは精製することなく、次の反応に用いた。1 H-NMR (270MHz, D2O) 6.04-5.88 (1H, m)、2.75 (1H, dd, J=12.5, 4.6 H
z, H-3e of NeuAc)、2.03 (3H, s, Ac)、1.80 (1H,
t, J=12.2 Hz, H-3a of NeuAc)、1.05-0.82 (2H, m,
Me3SiCH2 CH2 )、0.00(9H, s, Me3 SiCH2CH2
【0034】〔実施例1−5〕 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−(2−N−アリルオキ
シカルボニル−2−アミノ−2−デオキシ−3,6−ジ
−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド)()の
合成 実施例1−4で得られた2−(トリメチルシリル)エチ
ル (5−アセトアミド−3,5−ジデオキシ−α−D
−グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロニッ
クアシッド)−(2→3)−O−(β−D−ガラクトピ
ラノシル)−(1→4)−O−(2−N−アリルオキシ
カルボニル−2−アミノ−2−デオキシ−β−D−グル
コピラノシド)()(理論量12.9 g)を含む残渣を
ピリジン(377 ml) に溶解し、氷冷下にて無水酢酸
(227 ml)、ジメチルアミノピリジン(500 mg)を加え
た後、室温にて12時間攪拌した。TLCにて原料消失
を確認後、氷冷下にてメタノール(580 ml)を反応系へ
加え、室温にて24時間攪拌した。次に反応液を濃縮
し、得られた残渣を再びピリジン(240 ml) に溶解
し、氷冷下にて無水酢酸 (150 ml)を加え、室温にて
3時間攪拌した。反応終了確認後、氷冷下にてメタノー
ル(500 ml) を反応系へ添加し、室温にて30分間攪
拌した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、硫酸
銅水溶液、重曹水、食塩水の順で洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目
的化合物(16.8 g, 収率 化合物より2段階で 88
%)を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 5.90-5.84 (1H, m)、4.68 (1H, d, H-1')、4.50
(1H, d, H-1)、3.85 (3H, s, CO2Me)、2.59 (1H,
dd, H-3e of NeuAc)、1.88 (1H, t, H-3a of NeuA
c)、0.98-0.91 (2H, m, Me3SiCH2 CH2)、0.00 (9H,
s, Me 3 SiCH2CH2
【0035】〔実施例1−6〕 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−(2−アミノ−2−デ
オキシ−3,6−ジ−O−アセチル−β−D−グルコピ
ラノシド)()の合成 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−(2−N−アリルオキ
シカルボニル−2−アミノ−2−デオキシ−3,6−ジ
−O−アセチル−β−D−グルコピラノシド)(
(16.5 g,13.7 mmol)をテトラヒドロフラン (165 m
l)に溶解し、室温にてテトラキス(トリフェニルフォ
スフィン)パラジウム (3.30 g)、ポリメチルハイド
ロシロキサン(1.60 ml)を加え攪拌した。2時間半
後、反応系にさらに、テトラキス(トリフェニルフォス
フィン)パラジウム(3.30 g)、ポリメチルハイドロシ
ロキサン (1.60 ml)を加え、12時間攪拌した。反応
終了確認後、反応液をジクロロメタンにて希釈し水洗し
た。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ
液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、目的化合物 (13.6 g,収率 89 %)
を薄黄アモルファスとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 5.50 (1H, m)、5.38 (1H, m)、3.83 (3H, s, CO2M
e)、2.76 (1H, t, J=8.9 Hz)、2.60 (1H, dd, , J=
12.9, 4.6 Hz, H-3e of NeuAc)、1.70 (1H, m)、1.0
5-0.93 (2H, m, Me3SiCH2 CH2)、0.01 (9H, s, Me3 Si
CH2CH2
【0036】〔実施例1−7〕 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−アセチル−
2−アミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシ
ド)()の合成 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−(2−アミノ−2−デ
オキシ−3,6−ジ−O−アセチル−β−D−グルコピ
ラノシド)() (13.6 g, 12.1 mmol)をメタノー
ル(1089 ml)、水(272 ml)の混合溶媒に溶解し、酢
酸 (0.72 ml)を加え、50℃にて4 日間攪拌した。反
応終了確認後、反応液を濃縮し、目的化合物(理論量
13.1 g)を含む残渣を得た。これは精製することなく
次の反応に用いた。
【0037】〔実施例1−8〕 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−アセチル−
2−アミノ−2−N−ベンジルオキシカルボニル−2−
デオキシ−β−D−グルコピラノシド)(10)の合成 実施例1−7で得られた2−(トリメチルシリル)エチ
ル 〔メチル(5−アセトアミド−3,5−ジデオキシ
−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−α−D−グ
リセロ−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロネー
ト)〕−(2→3)−O−(2,4,6−トリ−O−ア
セチル−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−
O−(6−O−アセチル−2−アミノ−2−デオキシ−
β−D−グルコピラノシド)()(理論量 13.1 g)
を含む残渣をジクロロメタン(262 ml)に溶解し、室温
にて、炭酸水素ナトリウム (3.05 g,36.3 mmol)、を
加えた後、ベンジルオキシカルボニル クロリド(2.60
ml, 18.2 mmol) を滴下し、12時間攪拌した。反応
終了確認後、反応液を酢酸エチルにて希釈し水洗した。
有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製し、目的化合物10(11.3 g,収率化合物
り2段階で 77 %)を白色固体として得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 7.34-7.25 (5H, m, Ph-H)、3.82 (3H, s, CO2Me)、
2.58 (1H, dd, H-3e of NeuAc)、1.66 (1H, t, H-3a
of NeuAc)、0.95-0.82 (2H, m, Me3SiCH2 CH2)、0.0
0 (9H, s, Me3 SiCH2CH2
【0038】〔実施例1−9〕 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−〔2,3,4−トリ−
O−ベンジル−α−L−フコピラノシル−(1→3)−
O〕−(6−O−アセチル−2−アミノ−2−N−ベン
ジルオキシカルボニル−2−デオキシ−β−D−グルコ
ピラノシド)(12)の合成 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−(6−O−アセチル−
2−アミノ−2−N−ベンジルオキシカルボニル−2−
デオキシ−β−D−グルコピラノシド)(10)(5.60
g,4.60 mmol)を1,2−ジクロロエタン(25 ml)
に溶解し、モレキュラシーブス4A(2.6 g)、テトラ
メチルウレア (3.30 ml ,27.6 mmol)及び2,3,4
−トリ−O−ベンジル−L−フコピラノシル フルオリ
ド(11)(12.0 g,27.5 mmol)を加えた。室温にて
90分間攪拌後、反応容器を遮光し、−20℃に冷却
し、塩化スズ(II)(3.49 g,18.4 mmol)、過塩素酸
銀 (3.85 g,18.4 mmol)を加えた。その後、反応系を
90分間にて室温まで昇温し、24時間攪拌した。反応
終了確認後、反応液をセライトろ過し、ろ液を水洗し、
有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的化
合物12(6.37 g,収率 85 %)を薄黄アモルファスと
して得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 7.46-7.24 (20H, m, Ph-H)、3.94 (3H, s, CO2M
e)、2.60 (1H, dd, H-3e of NeuAc)、1.70 (1H, t,
J=12.5 Hz, H-3a of NeuAc)、1.26 (3H,d, J=6.3 H
z, Me of Fuc)、0.94-0.84 (2H, m, Me3SiCH2 CH2)、
0.00 (9H, s, Me3 SiCH2CH2
【0039】〔実施例1−10〕 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−〔α−L−フコピラノ
シル−(1→3)−O〕−(6−O−アセチル−2−ア
ミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド)(
)の合成 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−〔2,3,4−トリ−
O−ベンジル−α−L−フコピラノシル−(1→3)−
O〕−(6−O−アセチル−2−アミノ−2−N−ベン
ジルオキシカルボニル−2−デオキシ−β−D−グルコ
ピラノシド)(12)(6.25 g,3.83 mmol)をエタノ
ール(125 ml) に溶解し、ぎ酸アンモニウム(10
g)、10%Pd−C(wet. 10 g )を加え、8時間加
熱還流した。さらにぎ酸アンモニウム(10 g)、10%
Pd−C(wet. 10 g )を加え8時間加熱還流した。反
応終了確認後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮
し、目的化合物13(4.45 g,収率 95 %)を無色のア
モルファスとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 3.83 (3H, s, CO2Me)、2.30-2.00 (24H, Ac x8)、
1.85 (3H, s, NHAc)、1.68 (1H, t, H-3a of NeuA
c)、1.33 (3H, d, J=6.6 Hz, Me of Fuc)、 0.98-0.
85 (2H, m, Me3SiCH2 CH2)、 0.01 (9H, s, Me3 SiCH2
CH2
【0040】〔実施例1−11〕 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−〔α−L−フコピラノ
シル−(1→3)−O〕−(6−O−アセチル−2−デ
オキシ−2−ナフタミド−β−D−グルコピラノシド)
14)の合成 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−〔α−L−フコピラノ
シル−(1→3)−O〕−(6−O−アセチル−2−ア
ミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド)(
)(2.45 g,1.99 mmol)をジクロロメタン(50 ml)
に溶解し、室温にて炭酸水素ナトリウム(670 mg, 7.98
mmol)、塩化β−ナフトイル(760 mg, 3.99 mmol)を
加え12時間攪拌した。反応終了確認後、反応系に氷冷
下、メタノール(10 ml)、ピリジン(5.0 ml)を加
え、室温にて15分間攪拌した。反応液を濃縮し、目的
化合物14(理論量2.76 g )を含む残渣を得た。これ
は精製することなく、次の反応に用いた。
【0041】〔実施例1−12〕 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−〔2,3,4−トリ−
O−アセチル−α−L−フコピラノシル−(1→3)−
O〕−(6−O−アセチル−2−デオキシ−2−ナフタ
ミド−β−D−グルコピラノシド)(15)の合成 実施例1−11で得られた2−(トリメチルシリル)エ
チル 〔メチル(5−アセトアミド−3,5−ジデオキ
シ−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−α−D−
グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロネー
ト)〕−(2→3)−O−(2,4,6−トリ−O−ア
セチル−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−
O−〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−
(6−O−アセチル−2−デオキシ−2−ナフタミド−
β−D−グルコピラノシド)(14)(理論量 2.76
g)を含む残渣をピリジン(25 ml)に溶解し、室温にて
無水酢酸 (15 ml)、4−ジメチルアミノピリジン(10
0 mg)を加え、室温にて8時間攪拌した。反応終了確認
後、氷冷下にて、メタノール(15 ml)を反応系内へ添
加し、室温にて30分間攪拌した。反応液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸銅水溶液、ついで飽
和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾
燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し目的化合物15(2.58
g,収率 化合物13より2段階で 86%)を薄黄アモ
ルファスとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 8.36 (1H, s)、8.10-7.85 (4H, m)、7.68-7.59 (2
H, m)、6.43 (1H, d, J=9.6 Hz)、3.94 (3H, s, CO
2Me)、2.67 (1H, dd, H-3e of NeuAc)、1.26 (3H,
d, J=6.6 Hz, Me of Fuc)、0.98-0.91 (2H, m, Me3Si
CH2 CH2)、0.00 (9H, s, Me3 SiCH2CH2
【0042】〔実施例1−13〕 〔メチル(5−アセトアミド−3,5−ジデオキシ−
4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−α−D−グリ
セロ−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロネート)〕
−(2→3)−O−(2,4,6−トリ−O−アセチル
−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−
〔2,3,4−トリ−O−アセチル−α−L−フコピラ
ノシル−(1→3)−O〕−(6−O−アセチル−2−
デオキシ−2−ナフタミド−β−D−グルコピラノシ
ル)クロライド(16)の合成 2−(トリメチルシリル)エチル 〔メチル(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テト
ラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−
2−ノヌロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−〔2,3,4−トリ−
O−アセチル−α−L−フコピラノシル−(1→3)−
O〕−(6−O−アセチル−2−デオキシ−2−ナフタ
ミド−β−D−グルコピラノシド)(15)(2.0 g,
1.32 mmol) をジクロロメタン(30 ml)に溶解し、室
温にてジクロロメチルメチルエーテル (599 μl, 6.60
mmol)、塩化亜鉛 (90 mg, 0.660 mmol)を加え、14
時間攪拌した。反応終了確認後、反応液をジクロロメタ
ンにて希釈し、飽和重曹水、食塩水の順で洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮し、
目的化合物16(理論量 1.89 g)を含む残渣を得た。
これは、精製することなく次の反応に用いた。
【0043】〔実施例1−14〕 1,3−ビス−[3−[{メチル(5−アセトアミド−
3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テトラ−O−ア
セチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌロ
ピラノシロネート)}−(2→3)−O−(2,4,6
−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)
−(1→4)−O−{2,3,4−トリ−O−アセチル
−α−L−フコピラノシル−(1→3)−O}−(6−
O−アセチル−2−デオキシ−2−ナフタミド−β−D
−グルコピラノシル)]オキシプロピルオキシ]ベンゼ
ン(17)の合成 実施例1−13で得られた〔メチル(5−アセトアミド
−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テトラ−O−
アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌ
ロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−(2,4,
6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシ
ル)−(1→4)−O−〔2,3,4−トリ−O−アセ
チル−α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−
(6−O−アセチル−2−デオキシ−2−ナフタミド−
β−D−グルコピラノシル)クロライド(16)(理論
量 1.26 g) を含む残渣を1,2−ジクロロエタン(7
ml)に溶解し、モレキュラーシーブス4A (1.3 g)
、1,3−ビス−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)
ベンゼン(18)(80 mg, 0.354 mmol)とテトラメチ
ルウレア(226 mg, 1.95 mmol)を加え、室温にて攪拌
した。1時間後、この混合液に、室温にてトリフルオロ
メタンスルホン酸スズ (II)(736 mg, 1.77 mmol)を
加え、12時間攪拌した。反応終了確認後、反応系を飽
和重曹水中へ注加し、セライトろ過し、ろ液を分液し、
次いで有機層を食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し目的化合物17
(578 mg,収率 化合物15より2段階で 54 %)を無
色のアモルファスとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 8.20 (2H, s)、7.87-7.70 (8H, m) 、7.57-7.48
(4H, m) 、6.50(1H, m)、 6.03-5.94 (3H, m)、
3.86 (6H, s, CO2Me x2) 、2.60(2H, dd, J=14.2,
5.9 Hz, H-3e of NeuAc x2)、1.17 (6H, d, J=6.6 H
z, Me of Fuc x2)
【0044】〔実施例1−15〕 1,3−ビス−[3−{(5−アセトアミド−3,5−
ジデオキシ−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノ
ヌロピラノシロニックアシッド)−(2→3)−O−
(β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−
〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−(2−
デオキシ−2−ナフタミド−β−D−グルコピラノシ
ル)}オキシプロピルオキシ]ベンゼン ジナトリウム
塩(19)の合成 1,3−ビス−[3−[{メチル(5−アセトアミド−
3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テトラ−O−ア
セチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌロ
ピラノシロネート)}−(2→3)−O−(2,4,6
−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)
−(1→4)−O−{2,3,4−トリ−O−アセチル
−α−L−フコピラノシル−(1→3)−O}−(6−
O−アセチル−2−デオキシ−2−ナフタミド−β−D
−グルコピラノシル)]オキシプロピルオキシ]ベンゼ
ン(17)(195 mg, 0.065 mmol)をメタノール(5.0
ml)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド溶液(メタ
ノール溶液、0.20 ml)を加え室温にて36時間撹拌し
た。反応終了確認後、反応液を濃縮した。得られた残渣
を逆相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
て精製し、凍結乾燥を行い、目的化合物19(111 mg,
収率 82 %)を白色粉末として得た。1 H-NMR (270MHz, D2O) 7.99 (2H, s)、7.53-7.15 (12H, m)、5.90-5.78
(1H, m)、5.32-5.28 (3H, m)、5.05 (2H, m)、4.
50 (2H, d, J=7.6 Hz)、2.73-2.68 (2H, m, H-3e of
NeuAc x2)、1.97 (6H, s, NHAc x2)、1.85-1.50
(6H,m, H-3a of NeuAc x2 , CH2CH2 CH2 x2)、1.09
(6H, d, J=6.6 Hz, Me ofFuc x2) HPLC保持時間 12.9 min(pump: Shimadzu LC-6A, colu
mn: SUMIPAX ODS A-212 5mm 3mm i.d. x 15 cm, UV: 23
5 nm, solvent: MeOH-10mM NaHPO4(pH 7.0)=50:50, flo
w rate: 1.0 ml/min)
【0045】以下、実施例1と同様の方法で、次のグリ
コシデ−ション成績体を得た。以下に化合物20から
の構造式を示す。
【化41】
【化42】
【化43】 1,3−ビス−[3−[{メチル(5−アセトアミド−
3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テトラ−O−ア
セチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌロ
ピラノシロネート)}−(2→3)−O−(2,4,6
−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)
−(1→4)−O−{2,3,4−トリ−O−アセチル
−α−L−フコピラノシル−(1→3)−O}−(6−
O−アセチル−2−デオキシ−2−ナフタミド−β−D
−グルコピラノシル)]オキシプロピル]ベンゼン(
1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 8.38 (2H, s)、7.97-7.80 (8H, m)、7.51 (4H,
m)、6.86 (1H,t, J=7.6 Hz)、 6.72 (2H, brs, NH
x2)、 6.68 (2H, d, J=7.6 Hz)、6.60 (1H, s)、
3.86 (6H, s, CO2Me x2)、3.40 (2H, m)、 2.60
(2H, dd, J=11.5, 3.6 Hz, H-3e of NeuAc x2)、1.21
(6H, d, J=6.6 Hz, Meof Fuc x2)
【0046】1,3−ビス−[2−[{メチル(5−ア
セトアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テ
トラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト
−2−ノヌロピラノシロネート)}−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−{2,3,4−トリ−
O−アセチル−α−L−フコピラノシル−(1→3)−
O}−(6−O−アセチル−2−デオキシ−2−ナフタ
ミド−β−D−グルコピラノシル)]オキシエチル]ベ
ンゼン(211 H-NMR (270MHz, CDCl3) 8.25 (2H, s)、8.00-7.81 (6H, m)、7.69 (2H,
m)、7.51 (4H,m)、 6.63-6.51 (3H, m)、 6.40
(1H, m)、3.85 (6H, s, CO2Me x2)、1.20 (6H, d,
J=6.6 Hz, Me of Fuc x2)
【0047】1,3−ビス−[[{メチル(5−アセト
アミド−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テトラ
−O−アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2
−ノヌロピラノシロネート)}−(2→3)−O−
(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクト
ピラノシル)−(1→4)−O−{2,3,4−トリ−
O−アセチル−α−L−フコピラノシル−(1→3)−
O}−(6−O−アセチル−2−デオキシ−2−ナフタ
ミド−β−D−グルコピラノシル)]オキシメチル]ベ
ンゼン(221 H-NMR (270MHz, CDCl3) 8.20 (2H, s)、7.98-7.82 (6H, m)、7.72 (2H, d,
J=8.9 Hz)、7.54 (4H, m)、7.11 (1H, m)、6.94
(3H, m)、 6.42 (2H, br, NH x2)、3.86 (6H, s,
CO2Me x2)、2.60 (2H, dd, J=12.3, 3.9 Hz, H-3e of
NeuAc x2)、1.71 (2H, t, J=12.3 Hz, H-3a of NeuA
c x2)、1.23 (6H,d, J=6.6 Hz, Me of Fuc x2)
【0048】1,3−シス−ビス−[3−[{メチル
(5−アセトアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,
8,9−テトラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D
−ガラクト−2−ノヌロピラノシロネート)}−(2→
3)−O−(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D
−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−{2,3,
4−トリ−O−アセチル−α−L−フコピラノシル−
(1→3)−O}−(6−O−アセチル−2−デオキシ
−2−ナフタミド−β−D−グルコピラノシル)]オキ
シプロピルオキシ]シクロヘキサン(231 H-NMR (270MHz, CDCl3) 8.27 (2H, s)、7.95-7.79 (8H, m)、7.54 (4H,
m)、6.46 (1H,d, J= 8.9 Hz, NH)、 6.42 (1H, d,
J= 8.6 Hz, NH)、 3.86 (6H, s, CO2Mex2)、3.50
(2H, m)、3.20 (4H, m)、2.60 (2H, dd, J= 12.6,
4.3Hz, H-3e of NeuAc x2)、2.47 (2H, m)、1.20
(6H, d, J=6.3 Hz, Meof Fuc x2)
【0049】1,3−トランス−ビス−[3−[{メチ
ル(5−アセトアミド−3,5−ジデオキシ−4,7,
8,9−テトラ−O−アセチル−α−D−グリセロ−D
−ガラクト−2−ノヌロピラノシロネート)}−(2→
3)−O−(2,4,6−トリ−O−アセチル−β−D
−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−{2,3,
4−トリ−O−アセチル−α−L−フコピラノシル−
(1→3)−O}−(6−O−アセチル−2−デオキシ
−2−ナフタミド−β−D−グルコピラノシル)]オキ
シプロピルオキシ]シクロヘキサン(241 H-NMR (270MHz, CDCl3) 8.27 (2H, s)、7.95-7.78 (8H, m)、7.55 (4H,
m)、6.53 (1H,d, J= 8.9 Hz, NH)、 6.46 (1H, d,
J= 8.6 Hz, NH)、 3.87 (6H, s, CO2Mex2) 、3.48
(2H, m)、3.17 (4H, m)、2.60 (2H, dd, J= 12.5,
4.3 Hz, H-3e of NeuAc x2)、1.20 (6H, d, J=6.3 H
z, Me of Fuc x2)
【0050】以下、実施例1と同様の方法で、上記の化
合物20から24より、次の本発明化合物25から29
を得た。以下に化合物25から29の構造式を示す。
【化44】
【化45】
【化46】 1,3−ビス−[3−{(5−アセトアミド−3,5−
ジデオキシ−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノ
ヌロピラノシロニックアシッド)−(2→3)−O−
(β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−
〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−(2−
デオキシ−2−ナフタミド−β−D−グルコピラノシ
ル)}オキシプロピル]ベンゼン ジナトリウム塩(
1 H-NMR (270MHz, D2O) 8.09 (2H, s)、7.62-7.54 (8H, m)、7.41-7.27 (4
H, m)、6.41 (1H, t, J=7.6 Hz)、6.27 (2H, d, J=
7.6 Hz)、5.81 (1H, s)、5.17(2H, d, J=3.6 Hz,
H-1 of Fuc)、2.72 (2H, dd, J=11.5, 3.6 Hz, H-3e
of NeuAc x2)、1.98 (6H, s, NHAc x2)、1.77 (2
H, t, J=11.5 Hz, H-3aof NeuAc x2)、1.30 (4H, m,
CH2CH2 CH2 x2)、1.13 (6H, d, 6.6 Hz,Me of Fuc x
2) HPLC保持時間 20.0 min(測定条件は19と同様であ
る)
【0051】1,3−ビス−[2−{(5−アセトアミ
ド−3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ−D−ガラ
クト−2−ノヌロピラノシロニックアシッド)−(2→
3)−O−(β−D−ガラクトピラノシル)−(1→
4)−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−
O〕−(2−デオキシ−2−ナフタミド−β−D−グル
コピラノシル)}オキシエチル]ベンゼン ジナトリウ
ム塩(261 H-NMR (270MHz, D2O) 7.85 (2H, s)、7.61-7.38 (8H, m)、7.18 (4H,
m)、6.42 (1H,m)、6.00 (3H, m)、5.05 (2H, d,
J=3.6 Hz, H-1 of Fuc x2)、3.28(2H, m)、2.71 (2
H, m, H-3e of NeuAc x2)、2.15 (4H, m, PhCH2 x
2)、1.98 (6H, s, NHAc x2)、1.76 (2H, t, J=11.
5 Hz, H-3a of NeuAc x2)、1.11 (6H, d, J=6.3 Hz,
Me of Fuc x2) HPLC保持時間 11.2 min(測定条件は19と同様であ
る)
【0052】1,3−ビス−[{(5−アセトアミド−
3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ−D−ガラクト
−2−ノヌロピラノシロニックアシッド)−(2→3)
−O−(β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−
O−〔α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−
(2−デオキシ−2−ナフタミド−β−D−グルコピラ
ノシル)}オキシメチル]ベンゼン ジナトリウム塩
271 H-NMR (270MHz, D2O) 7.86 (2H, s)、7.73-7.58 (6H, m)、7.51-7.33 (6
H, m)、6.82 (1H, s)、6.63 (2H, d, J=7.2 Hz)、
6.37 (1H, t, J=7.2 Hz)、5.06(2H, m, H-1 of Fuc
x2)、2.72 (2H, m, H-3e of NeuAc x2)、1.99 (6H,
s, NHAc x2)、1.76 (2H, t, J=12.3 Hz, H-3a of N
euAc x2)、1.11(6H, d, J=6.3 Hz, Me of Fuc x2) HPLC保持時間 7.6 min(測定条件は19と同様であ
る)
【0053】1,3−シス−ビス−[3−{(5−アセ
トアミド−3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ−D
−ガラクト−2−ノヌロピラノシロニックアシッド)−
(2→3)−O−(β−D−ガラクトピラノシル)−
(1→4)−O−〔α−L−フコピラノシル−(1→
3)−O〕−(2−デオキシ−2−ナフタミド−β−D
−グルコピラノシル)}オキシプロピルオキシ]シクロ
ヘキサン ジナトリウム塩(281 H-NMR (270MHz, D2O) 8.27-8.24 (2H, m)、7.93-7.72 (8H, m)、7.49 (4
H, m)、5.14 (2H, m, H-1 of Fuc x2)、3.08 (1H,
m)、2.89-2.77 (3H, m)、2.72(2H, m, H-3e of Neu
Ac x2)、1.98 (6H, s, NHAc x2)、1.75 (2H, t,J=1
1.5 Hz, H-3a of NeuAc x2)、1.62-1.41 (6H, m)、
1.23-1.03 (3H, m)、1.12 (6H, d, J=6.3 Hz, Me of
Fuc x2)、0.88 (1H, m)、0.70 (1H, m)、0.28-0.
02 (3H, m) HPLC保持時間 7.8 min(測定条件は19と同様であ
る)
【0054】1,3−トランス−ビス−[3−{(5−
アセトアミド−3,5−ジデオキシ−α−D−グリセロ
−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロニックアシッ
ド)−(2→3)−O−(β−D−ガラクトピラノシ
ル)−(1→4)−O−〔α−L−フコピラノシル−
(1→3)−O〕−(2−デオキシ−2−ナフタミド−
β−D−グルコピラノシル)}オキシプロピルオキシ]
シクロヘキサン ジナトリウム塩(291 H-NMR (270MHz, D2O) 8.23 (2H, s)、7.83-7.67 (8H, m)、7.42 (4H,
m)、5.14 (2H,m, H-1 of Fuc x2)、2.90 (4H,
m)、 2.73 (2H, m, H-3e of NeuAc x2)、2.58 (2H,
m)、 1.98 (6H, s, NHAc x2)、1.73 (2H, t, J=1
2.0 Hz, H-3a of NeuAc x2)、1.53 (4H, m)、1.12
(1H, m)、1.12 (6H,d, J=6.3 Hz, Me of Fuc x2)、
0.76-0.53 (6H, m)、0.32 (1H, m) HPLC保持時間 11.7 and 12.9 min(測定条件は19
同様である)
【0055】〔参考例1〕グリコシデーション成績体
の合成に用いた、1,3−ビス−(3−ヒドロキシプ
ロピルオキシ)ベンゼン(18)は以下の方法で合成し
た。 (参考例1−1) 1,3−ビス−(3−テトラヒドロピラニルオキシプロ
ピルオキシ)ベンゼン(30)の合成 市販の3−ブロモ−1−プロパノール(4.17 g, 0.030
mol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解し、2、3−ジヒ
ドロピラン(8.14 ml, 0.090 mol)、ピリジニウム p-
トルエンスルホン酸(754 mg, 3.00 mmol)を加えて、
室温で3時間攪拌した。反応終了確認後、塩化メチレン
で希釈し、飽和重曹水、次いで食塩水で洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮し、T
HP保護体31(8.53 g)を含む残渣を得た。これは、
精製することなく次の反応に用いた。レゾルシノール
(550 mg, 5.00 mmol)のアセトン溶液(30 ml)にこの
THP保護体31(理論量3.35g)、炭酸カリウム(2.5
9 g, 18.7 mmol)および18−クラウン−6(264 mg,
1.00 mmol)を加えて、9時間加熱還流した。反応終了
確認後、室温まで冷却後、濃縮し、酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ
過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、目的化合物30(1.60 g)を無
色のオイルとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 7.15 (1H, t, J=7.8 Hz, Ar-H)、6.50 (1H, dd, J=
7.8, 2.3 Hz, Ar-H)、6.48 (1H, s, Ar-H)、4.60
(2H, m)、4.06 (4H, t, J=6.3 Hz)、 3.96-3.80
(4H, m)、 3.62-3.49 (4H, m) 、2.06 (4H, qui,
J=6.3 Hz)、1.85-1.48 (12H, m)
【0056】(参考例1−2) 1,3−ビス−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)ベン
ゼン(18)の合成 1,3−ビス−(3−テトラヒドロピラニルオキシプロ
ピルオキシ)ベンゼン(30)(310 mg)をメタノール
(6.0 ml)に溶解し、ピリジニウム p-トルエンスルホ
ン酸(99 mg, 0.393 mmol)を加えて、室温で6.5時間攪
拌した。ピリジニウム p-トルエンスルホン酸(150 m
g, 0.597 mmol)をさらに加えて、室温で13.5時間攪拌
した。反応終了確認後、酢酸エチルで希釈し、食塩水で
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ
液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィにて精製
し、目的化合物18(173 mg, 97 %)を無色のオイルと
して得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 7.15 (1H, t, J=8.0 Hz, Ar-H)、6.50 (2H, d, J=8.
0 Hz, Ar-H)、6.48 (1H, s, Ar-H) 、4.13-4.03 (4
H, m)、3.83-3.78 (4H, m)、 2.50 (2H, brs, OH x
2)、2.58 (2H, m)、2.05-1.95 (4H, m) 以下に化合物30および31の構造式を示す。
【化47】
【0057】〔参考例2〕グリコシデーション成績体
の合成に用いた1,3−ビス−(3−ヒドロキシプロ
ピル)ベンゼン(32)は以下の方法で合成した。市販
の3、3’−(1、3−フェニレン)ジプロピオン酸
(2.00 g, 9.00 mmol)をテトラヒドロフラン(20 ml)
に溶解し、ボランジメチルスルフィド複合体(1.9 ml,
20.0 mmol)を氷冷下で加え、その後室温まで温度を上
げて1時間攪拌した。反応系中に氷水を加え反応を停止
し、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、次いで食塩水で
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ
液を濃縮し、目的の1,3−ビス−(3−プロピルオキ
シ)ベンゼン(32)(1.45g, 83 %)を無色のオイル
として得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 7.13 (4H, s, Ar-H)、3.68 (4H, t, J=6.4 Hz, OC
H2)、 2.68 (4H,t, J=7.2 Hz, ArCH2)、1.89 (4H,
m, CH2CH2 CH2) 以下に化合物32の構造式を示す。
【化48】
【0058】〔参考例3〕グリコシデーション成績体
の合成に用いた1,3−ビス−(3−ヒドロキシエチ
ル)ベンゼン(33)は、市販の3、3’−(1、3−
フェニレン)ジ酢酸を原料として用い参考例2と同様の
方法で合成した。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 7.26 (1H, t, J=6.3 Hz, Ar-H)、7.10 (2H, d, J=6.
3 Hz, Ar-H)、7.09 (1H, s, Ar-H)、3.84 (4H, m,
OCH2)、 2.68 (4H, t, J=6.6 Hz, ArCH2)、1.61 (2
H, m, OH) 以下に化合物(33)の構造式を示す。
【化49】
【0059】〔参考例4〕グリコシデーション成績体
および24の合成に用いた、シスおよびトランス−
1,3−ビス−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)シク
ロヘキサン(3435)は以下の方法で合成した。 (参考例4−1) 1,3−シス−ジベンゾイルオキシシクロヘキサン(
)および1,3−トランス−ジベンゾイルオキシシク
ロヘキサン(37)の合成 市販の1,3−シクロヘキサンジオール(2.10 g, 18.1
mmol)、塩化ベンゾイル(10 ml, 86.1 mmol)、ジメ
チルアミノピリジン(220 mg, 1.80 mmol)、およびピ
リジン(30 ml)の混合物を室温で1時間攪拌した。反
応終了確認後、反応系中に氷水を加え反応を停止し、酢
酸エチルで抽出し、1N−塩酸、飽和重曹水、食塩水で
順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過
し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、目的化合物36(2.69 g, 46
%)、37(2.29 g, 39%)をそれぞれ白色の固体として
得た。361H-NMR (270MHz, CDCl3) 8.02 (4H, d, J=7.5 Hz, Ar-H)、7.54 (2H, t, J=7.
5 Hz, Ar-H)、7.39 (4H, t, J=7.5 Hz, Ar-H)、5.13
(2H, m, CHOBz x2)、2.46 (1H,brdt, J=8.2, 2.0 H
z)、 2.18-1.82 (4H, m)、1.64-1.51 (3H, m)371H-NMR (270MHz, CDCl3)、8.20-8.02 (4H, m,
Ar-H)、7.70-7.40(6H, m, Ar-H)、5.46 (2H, m, C
HOBz x2)、2.13 (2H, t, J=5.6 Hz)、 1.98-1.71
(6H, m)
【0060】(参考例4−2) 1,3−シス−シクロヘキサンジオール(38)の合成 1,3−シス−ジベンゾイルオキシシクロヘキサン(
)(2.27 g, 7.00 mmol)をメタノール(100 ml)に
溶解し、28%ナトリウムメトキシド溶液(1 ml, 4.10
mmol)を加えて室温で4日間攪拌した。反応終了確認
後、反応液を酸性イオン交換樹脂(DOWEX 50W-X8)にて
中和し、ろ過しろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物38(0.83
g, 定量的)を無色のオイルとして得た。1 H-NMR (270MHz, CD3OD) 3.60-3.43 (2H, m)、2.25-2.14 (1H, m)、1.92-1.6
0 (3H, m)、1.35-1.02 (4H, m)
【0061】(参考例4−3) 1,3−シス−ビス−(3−ヒドロキシプロピルオキ
シ)シクロヘキサン(34)の合成 1,3−シス−シクロヘキサンジオール(38)(116
mg, 1.00 mmol)をテトラヒドロフラン(7 ml)に溶解
し、水素化ナトリウム(60 % conc. 160 mg, 4.00 mmo
l)を加えて室温で2時間攪拌した。そこへテトラヒド
ロフラン(1 ml)に溶解した3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシプロピル−1−p−トルエンスルホナート
39)(1034 mg, 3.00 mmol)を加えて、7時間加熱
還流した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和
塩化アンモニウム水溶液で反応を停止した。酢酸エチル
で抽出し、食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をテトラ
ヒドロフラン(7 ml)に再度溶解し、水素化ナトリウム
(60 % conc. 160 mg, 4.00 mmol)を加えて室温で1時
間攪拌した。そこへテトラヒドロフラン(1 ml)に溶解
した3−t−ブチルジメチルシリルオキシプロピル−1
−p−トルエンスルホナート(39)(517 mg,1.50 mm
ol)を加えて、7時間加熱還流した。室温まで冷却後、
酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反
応を停止した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、1,3−シス−ビス−(3−t−ブチルジメチル
シリルオキシプロピルオキシ)シクロヘキサン(40
を含む混合物(538 mg)を得た。この40を含む混合物
に、テトラヒドロフラン(1ml)、水(1 ml)、および
酢酸(3 ml)を順次加え室温で21時間攪拌した。酢酸
エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を
停止した。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、食塩水で
順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過
し、ろ液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー
にて精製し、目的化合物34(25 mg, 38より11%)
を無色のオイルとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 3.77 (4H, t, J=5.8 Hz)、3.66 (4H, t, J=5.8 H
z)、3.25 (2H, m)、2.62 (2H, brs, OH x2)、2.32
(1H, m)、1.96-1.78 (7H, m)、1.32-1.18 (4H,
m)
【0062】(参考例4−4)1,3−トランス−ビス
−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)シクロヘキサン
35)は、(参考例4−2)および(参考例4−3)
と同様の方法で、37から1,3−シス−シクロヘキサ
ンジオール(41)、1,3−トランス−ビス−(3−
t−ブチルジメチルシリルオキシプロピルオキシ)シク
ロヘキサン(42)を経由して合成した。以下に41
よび35のNMRデータを記す。411H-NMR (270MHz, CD3OD) 4.05-3.92 (2H, m)、1.73-1.53 (6H, m)、1.50-1.3
8 (2H, m)351H-NMR (270MHz, CDCl3) 3.77 (4H, t, J=5.5 Hz)、3.68-3.60 (6H, m)、2.7
0 (2H, brs, OHx2)、1.82-1.43 (12H, m) 以下に化合物3442の構造式を示す。
【化50】
【化51】
【0063】〔参考例5〕ジオール34および35の合
成に用いた、3−t−ブチルジメチルシリルオキシプロ
ピル−1−p−トルエンスルホナート(39)は以下の
方法で合成した。 (参考例5−1) 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−プロパノー
ル(43)の合成 市販の1、3−プロパンジオール(1.21 ml, 16.7 mmo
l)をテトラヒドロフラン(33 ml)に溶解し、水素化ナ
トリウム(60 % conc. 672 mg, 16.8 mmol)を加えて室
温で45分間攪拌した。そこへt−ブチルジメチルシリ
ルクロリド(2.53 g, 16.8 mmol)を加えて室温でさら
に45分間攪拌した。反応終了確認後、ジエチルエーテ
ル(300 ml)に注ぎ、10%炭酸カリウム水溶液、食塩
水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ
過し、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、目的化合物43(2.66 g, 83
%)を無色のオイルとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 3.83 (2H, t, J=5.5 Hz, CH2OSi)、3.80 (2H, q, J=
5.5 Hz, CH2 OH)、2.60 (1H, t, J=5.5 Hz, OH)、1.7
8 (2H, qui, J=5.5 Hz, CH2CH2 CH2)、0.90 (9H, s,
SiCMe3)、0.07 (6H, s, SiMe2) 3−t−ブチルジメチルシリルオキシプロピル−1−p
−トルエンスルホナート(39)の合成 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−1−プロパノー
ル(43)(381 mg,2.00 mmol)をピリジン(4 ml)に
溶解し、氷冷下p−トルエンスルホニルクロリド(1144
mg, 6.00 mmol)を加えて2時間攪拌した。反応終了確
認後、氷を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、
食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後ろ
過し、ろ液を濃縮し、目的化合物39(648 mg, 94%)
を無色のオイルとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 7.79 (2H, d, J=8.0 Hz, Ar-H)、7.34 (2H, d, J=8.
0 Hz, Ar-H)、4.14 (2H, t, J=5.9 Hz, CH2OS)、3.6
2 (2H, t, J=5.9 Hz, CH2OSi)、2.44(3H, s, ArM
e)、1.83 (2H, qui, J=5.5 Hz, CH2CH2 CH2)、0.89
(9H, s, SiCMe3)、0.06 (6H, s, SiMe2) 以下に化合物43の構造式を示す。
【化52】
【0064】〔参考例6〕接着阻害活性評価における対
照品化合物44は以下の方法で合成した。 〔参考例6−1〕 3−[3’−{3”−アセトキシプロピル}フェニル]
プロパノール(45)の合成 参考例2で得られた1,3−ビス−(3−ヒドロキシプ
ロピル)ベンゼン(32)(1.45 g, 7.46 mmol)を酢
酸(25 ml)に溶解し、水(200 ml)、濃硫酸(4 ml)
を加えて室温で2日間攪拌した。ヘキサンで抽出し、飽
和重曹水、食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮し、目的化合物45
含む混合物を得た。水層はさらに室温で攪拌した。この
操作を3日後、5日後、9日後、11日後に繰り返し、
得られた有機層を濃縮し、合わせた後に残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的化合物
(0.49 g, 28%)を無色のオイルとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 7.21 (1H, t, J=7.8 Hz, Ar-H)、7.04 (1H, d, J=7.
8 Hz, Ar-H)、7.03 (1H, s, Ar-H)、7.01 (1H, d,
J=7.8 Hz, Ar-H)、4.08 (2H, t, J=6.6 Hz, CH2 OA
c)、3.67 (2H, t, J=6.5 Hz, CH2 OH)、2.69 (2H,
t, J=7.4 Hz, ArC H )、2.66 (2H, t, J=7.4 Hz, ArC
H2 )、2.06 (3H, s, Ac)、2.00-1.82 (4H, m, CH2CH
2 CH2
【0065】〔参考例6−2〕 3−[3’−{3”−ヒドロキシプロピル}フェニル]
プロピル {メチル(5−アセトアミド−3,5−ジデ
オキシ−4,7,8,9−テトラ−O−アセチル−α−
D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシロネ
ート)}−(2→3)−O−(2,4,6−トリ−O−
アセチル−β−D−ガラクトピラノシル)−(1→4)
−O−{2,3,4−トリ−O−アセチル−α−L−フ
コピラノシル−(1→3)−O}−(6−O−アセチル
−2−デオキシ−2−ナフタミド−β−D−グルコピラ
ノシド)(46)の合成 実施例1−13で得られた〔メチル(5−アセトアミド
−3,5−ジデオキシ−4,7,8,9−テトラ−O−
アセチル−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌ
ロピラノシロネート)〕−(2→3)−O−(2,4,
6−トリ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシ
ル)−(1→4)−O−〔2,3,4−トリ−O−アセ
チル−α−L−フコピラノシル−(1→3)−O〕−
(6−O−アセチル−2−デオキシ−2−ナフタミド−
β−D−グルコピラノシル)クロライド(16)(理論
量 500 mg) を含む残渣を塩化メチレン(7 ml) に溶
解し、モレキュラーシーブス4A (475 mg) 、3−
[3’−{3”−アセトキシプロピル}フェニル]プロ
パノール(45)(354 mg, 1.50 mmol)とテトラメチ
ルウレア(120 ml, 1.95 mmol)を加え、室温にて攪拌
した。1時間後、この混合液に、室温にてトリフルオロ
メタンスルホン酸スズ (II)(413 mg, 0.993mmol)を
加え、2日間攪拌した。反応終了確認後、反応系を飽和
重曹水中へ注加し、セライトろ過し、ろ液を分液し、次
いで有機層を食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し目的化合物46
(306 mg,収率 化合物15より2段階で 57 %)を無
色のアモルファスとして得た。1 H-NMR (270MHz, CDCl3) 8.26 (1H, s)、7.97-7.80 (5H, m) 、7.61-7.47
(2H, m) 、6.99(1H, t, J=7.2 Hz)、 6.87-6.64
(3H, m)、 3.83 (3H, s, CO2Me)、1.18 (3H, d, J
=6.6 Hz, Me of Fuc)
【0066】〔参考例6−3〕 3−[3’−{3”−ヒドロキシプロピル}フェニル]
プロピル [3−{(5−アセトアミド−3,5−ジデ
オキシ−α−D−グリセロ−D−ガラクト−2−ノヌロ
ピラノシロニックアシッド)−(2→3)−O−(β−
D−ガラクトピラノシル)−(1→4)−O−〔α−L
−フコピラノシル−(1→3)−O〕−(2−デオキシ
−2−ナフタミド−β−D−グルコピラノシド)ナトリ
ウム塩(44)の合成 実施例1と同様の方法で、上記の化合物46から、目的
化合物44を得た。1 H-NMR (270MHz, D2O) 8.12 (1H, s)、7.67-7.10(4H, m)、6.90(2H,
m)、6.42-6.12 (4H, m)、3.08 (2H, t, J=6.6 H
z)、5.18 (1H, m)、2.70 (1H, m, H-3e of NeuA
c)、1.94 (3H, s, NHAc)、1.12 (3H, d, J=6.6 Hz,
Me of Fucx2) HPLC保持時間 26.6 min(測定条件は19と同様であ
る) 以下に化合物4446の構造式を示す。
【化53】
【0067】実験例1 rsE-selectinを含むDPBS液(3 ug/ml) を96穴プレートに
1ウェル当たり 50 ulで添加し、同一のプレート上にrs
E-selectinを含まないDPBS液を加えたウェルも作り(非
特異的接着測定用)、室温で3時間放置した。その後、
DPBS/BSA液1ウェル当たり200 ulで3回洗浄し、新たに
1ウェル当たり200 ul のDPBS/BSA液を加えて1時間室
温で放置した。DPBS/BSA液を除去した後、NWBのみ及
び本発明化合物を含むNWBを1ウェル当たり40 ulを
加えた。凍結 HL-60細胞を37℃で急速に融解した後に、
4℃に冷却したNWBで1500 rpm×5 min の遠心操作に
よる洗浄を3回行った。この細胞をNWBで1×107 ce
lls/mlに調製後、先のプレ−トに1ウェル当たり20 ul
加え、室温で15分間放置した。8連のピペットマンを用
いて200 ul/wellのNWBで4回洗浄し、非接着性のHL-
60細胞を除去した。0.1 % NP-40を含むクエン酸溶液を
室温にしたものを1ウェル当たり 50 ul加え、5分間室
温で放置した。室温にした基質液 (4 mg のOPDA, 4 ul
の 30 % H2O2 / 4 ml のクエン酸溶液) を1ウェル当
たり50 ul加え、アルミホイルで遮光して5 〜 20分間発
色させ、4 N H2SO4を1ウェル当たり50 ul加えて反応
を停止した。基質液は調製後30分以内で用いた。各ウェ
ルの OD490の吸光度を測定し、非特異的接着測定用ウェ
ルの OD490の吸光度を各ウェルの値から減じた。培地の
みのウェルにおける値をコントロール(100%)とし、本発
明化合物192526または44を含むウェルにお
ける接着量を%コントロールで算出し、阻害曲線を描い
て50%阻害濃度(IC50)を求めた。その結果を表1
に示した。
【表1】
【0068】なお、実験材料の入手先は、以下の通り。 rsE-selectin : J. C. Poulson, J. Am. Chem. Soc., 1
17, 66-79, (1995) に記載された方法に従い、製造する
ことができる。尚、本発明者らが本実験で用いた rsE-s
electin は、上記著者らにより分譲された物を用いた。 HL-60 : ATCC 社 DPBS(ダルベット フォスフェイト バッファード セライ
ン) : GIBCO 社 BSA (ウシ 血清 アルブミン) : sigma 社 HBSS (ハンクス バランド サルト ソリューション) : G
IBCO 社 OPDA (オルト フェニレン ジアミン) : sigma 社 RPMI1640培地 : GIBCO社 ウシ胎児血清 : GIBCO社 プレート ; Immulon.2.(平底) : Dynatech Laboratorie
s 社 本発明化合物は DPBS で 100 mg/mlに調製し、 pH を
7.1〜7.4 に調整したものを用いた。HL-60 は、RPMI164
0培地にウシ胎児血清を10% 加えた培地で培養した。RPM
I1640培地 80%+ウシ胎児血清 10%+ DMSO 10% の細胞
凍結用液を用いて1チューブ当たり1.5 ×107 cells で
常法に従って凍結し、−80℃で保存した。使用時には無
菌状態で用いた。DPBS/BSA液の組成は、 DPBS + 1% BS
A である。NWBの組成は、HBSS +10mM HEPES +
0.2% glucose + 1% BSA +1mM CaCl2 である。以上2
溶液は、無菌的に調製した。クエン酸溶液は、クエン酸
2.33 g および Na2HPO4-12H2O 9.20 g を 500mlの脱塩
水に溶解して調製した。本発明化合物192526
および44は、表1に示す濃度でrsE-selectinとHL-60
との接着を50% 阻害した。すなわち、本発明の二量体化
合物25は相当する単量体に比べて約6倍の接着阻害活
性を示した。
【0069】
【図面の簡単な説明】
【図1】図1はいくつかの濃度における本発明化合物
2526および44の接着阻害活性を示す。接着
阻害活性は、試料を含まないウェルにおける値を100
%とし(コントロール)、その阻害の程度を%で示し
た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/70 ADU A61K 31/70 ADU AED AED (72)発明者 田中 正史 大阪市此花区春日出中3丁目1番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式 (M−A−B)2-X 又は、 〔M−A-(B−D)
    n ]2X 〈式中Mは一般式 【化1】 [式中、R0は水素原子、OH、またはNHYR1{Yは
    C(O)、SO2 、C(O)NH、C(O)OあるいはC(O)
    Sである。R1 はC1−C6アルキル基、アリール基、
    置換されたアリール基またはアリールC1−C6アルキ
    ル基である。}を表す。R2および R3は、一方はα−
    あるいはβ−L−フコピラノシル基であり、他方は一般
    式 【化2】 {式中、R4は水素原子、−SO3H、−PO32、−C
    2CO2 Hまたは一般式 【化3】 (式中、R5 はメチル基またはヒドロキシメチル基であ
    る。)で表される基である。}である。]であるグルコ
    サミン/グルコース誘導体またはその塩であり、その還
    元末端を介してスペーサーのリンカー部分のAと結合し
    ている。nは1〜10である。Bは炭素原子1〜15個
    を有する二価基である。AおよびDはそれぞれ一般式 【化4】 (式中、R6は互いに独立して水素原子、メチル、エチ
    ル、ベンジル、プロピル、アセチルまたはベンゾイル基
    である。)である。Xは置換基を有していても良い二価
    の環構造である。〉で表される二量体化合物。
  2. 【請求項2】Mが一般式 【化5】 (式中、R0、およびR4は請求項1記載と同意義を示
    す。)で表されるグルコサミン/グルコース誘導体また
    はその塩である請求項1記載の二量体化合物。
  3. 【請求項3】Mが一般式 【化6】 (式中、R0、およびR4は請求項1記載と同意義を示
    す。)で表されるグルコサミン/グルコース誘導体また
    はその塩である請求項1記載の二量体化合物。
  4. 【請求項4】Mが一般式 【化7】 (式中、R0、およびR4は請求項1記載と同意義を示
    す。)で表されるグルコサミン/グルコース誘導体また
    はその塩である請求項1記載の二量体化合物。
  5. 【請求項5】Mが一般式 【化8】 (式中、R0、およびR4は請求項1記載と同意義を示
    す。)で表されるグルコサミン/グルコース誘導体また
    はその塩である請求項1記載の二量体化合物。
  6. 【請求項6】Mの一般式におけるR0がNHC(O)R1
    あるグルコサミン誘導体である請求項1ないし5のいず
    れか一項に記載の二量体化合物。
  7. 【請求項7】Mの一般式におけるR1 がアリール基であ
    るグルコサミン誘導体である請求項1ないし6のいずれ
    か一項に記載の二量体化合物。
  8. 【請求項8】Mの一般式におけるR1 がフェニル基また
    はナフチル基であるグルコサミン誘導体である請求項1
    ないし6のいずれか一項に記載の二量体系化合物。
  9. 【請求項9】 請求項1における Bが、互いに独立し
    て、炭素原子1〜15個を有する直鎖アルキレンである
    請求項1ないし8のいずれか一項に記載の二量体化合
    物。
  10. 【請求項10】請求項1における AおよびDがそれぞ
    れ一般式 【化9】 (式中、R6は請求項1記載と同意義を示す。)である
    請求項1ないし9のいずれか一項に記載の二量体化合
    物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009215206A (ja) * 2008-03-10 2009-09-24 Saitama Univ シアリルα(2→6)ラクトース含有化合物及びその使用

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JP2009215206A (ja) * 2008-03-10 2009-09-24 Saitama Univ シアリルα(2→6)ラクトース含有化合物及びその使用

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