DE1226104B - Verfahren zur Herstellung von 2-(N-Acetyl-sulfanilamido)-3-methoxy-pyrazin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-(N-Acetyl-sulfanilamido)-3-methoxy-pyrazin

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DE1226104B
DE1226104B DES96811A DES0096811A DE1226104B DE 1226104 B DE1226104 B DE 1226104B DE S96811 A DES96811 A DE S96811A DE S0096811 A DES0096811 A DE S0096811A DE 1226104 B DE1226104 B DE 1226104B
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DE
Germany
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methoxy
pyrazine
acetyl
nitro
sulfanilamido
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Pending
Application number
DES96811A
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English (en)
Inventor
Bruno Camerino
Giorgio Palamidessi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmaceutici Italia SpA
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Publication date
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ - 6
Nummer: 1226104
Aktenzeichen: S 96811IV d/12 ρ
Anmeldetag: 12. Juli 1960
Auslegetag: 6. Oktober 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Ni-Acetyl-sulfanilamido)-3-methoxypyrazin der Formel
CO-CH3
-O2S
NH2
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Amino-3-methoxyp^razdn mit p-Nitro-benzolsulfonylchlorid umsetzt, das gebildete 2-(p-Nitro-benzolsulfonamido)-3-methoxy-pyrazin mit Essigsäureanhydrid zur Reaktion bringt und das erhaltene 2-(Ni-Acetyl-p-nitro-benzol-Stilfonamido)-3-methoxy-pyrazin katalytisch hydriert. '"Die Umsetzung des 2-Amino-3-methoxy-pyrazins rjiit p-Nitro-benzolsulfonylchlorid wird in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, gegebenenfalls in Mischung mit Aceton durchgeführt. Das erhaltene 2 - (p - Nitro - benzolsulf onamido) - 3 - methoxy - pyrazin wird hierauf mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart wasserfreien Pyridins acetyliert. Das so gebildete 2-(Ni-Acetyl-p-nitro-benzolsulfonamido)-3-methoxypyrazin wird dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Kohle, bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert.
Das als Ausgangsstoff benötigte 2-Amino-3-methoxy-pyrazin kann auf verschiedene Weise hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung des 2-Amino-3-chlorpyrazins mit einem Äquivalent Natriummethoxyd in an sich bekannter Weise. Das 2-Amino-3-chlorpyrazin wird nach F. L. Muehlmann (Journ. Am. Chem. Soc, 78 [1956], S. 243) hergestellt.
Das Verfahrensprodukt wurde hinsichtlich der antibakteriellen Wirksamkeit und der Toxizität mit dem bekannten in gleicher Weise wirksamen Sulfanil-amidopyrazin verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Verfahren zur Herstellung von 2-(N1-Acetylsulf anilamido)-3-methoxy-pyrazin
Anmelder:
Societä Farmaceutici Italia, Mailand (Italien)
Vertreter:
Dr. Dr. J. Reitstötter und Dr.-Ing. W. Bunte,
Patentanwalt, München 15, Haydnstr. 5
Als Erfinder benannt:
Bruno Camerino,
Giorgio Palamidessi, Mailand (Italien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 14. März 1960 (8831)
Verbindung 2-(Ni-Acetyl-
sulfanilamido)-
Sulfanil- 3-methoxy-
amidopyrazin pyrazin
2. Antibakterielle
Wirksamkeit
(in vitro)
Hemmdosis 50 2,9 μg/ml
S. aureus 7,0 μg/ml 4,0 ^gJmI
S. faecalis 5,5 μg/ml 28,0 μ&πά
B. cereus 82,0 μg/ml 1,3 [i.glml
N. catarrhalis .. 3,8 μg/ml 1,3 μg/ml
C. simplex 3,8 μ^ηιΐ 6,7 μg/ml
S. flexneri Y ... 12,2 μ8/ηι1 3,2 μg/ml
S. pullorum .... 1,5 μg/ml
1. Toxizität LD50 ..
Sulfanilamidopyrazin
Verbindung
2-(Ni-Acetyl-
sulfanilamido)-
3-methoxy-
pyrazin
per os 12 mg/kg
i. v. 632 mg/kg
15 g/kg
1. Die Toxizität wurde an der Maus bestimmt. Das Verfahrensprodukt kann wegen seiner Wasserunlöslichkeit intravenös nicht verabreicht werden, deshalb fehlt in der Tabelle die diesbezügliche Angabe für die Toxizität.
2. Die antibakterielle Wirksamkeit wurde »in vitro« auf synthetischem flüssigem Nährboden nach Adams und Roe (Journ. Bact., 49 [1945], S. 401) bestimmt. Die »Hemmdosis 50« ist die minimale
609 669/409
Sulfonamidkonzentration in μ-g/ml, die zum 50%igen Hemmen des Wachstums eines Bakterienstammes im Vergleich zu den Kontrollen notwendig ist.
Das Verfahrensprodukt besitzt protahierte Wirkung und ist ausschließlich für die orale Verabreichung bestimmt. Hierbei ist es von Vorteil, daß es geschmacklos ist.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert.
Beispiel
a) 44,4 g p-Nitro-benzolsulfonylchlorid werden im Laufe von 20 bis 30 Minuten zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 25 g 2-Amino-3-methoxypyrazin, gelöst in 200 ml wasserfreiem Pyridin, zugefügt. Die Lösung wird dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 6O0C erwärmt und 8 bis 10 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum auf ein Drittel ihres .ursprünglichen Volumens eingeengt und langsam unter Rühren in 500 ml Eiswasser geschüttet. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen; Ausbeute: 50g; F. 183 bis 186°C. Das reine 2-(p-Nitro-benzolsulfonamido)-3-methoxy-pyrazin kristallisiert aus Alkohol— Aceton und schmilzt bei 197° C.
b) 38 g 2-(p-Nitro-benzolsulfonamido)-3-methoxypyrazin werden einer Mischung von 83 ml Pyridin und 33,5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt, die Lösung 45 bis 60 Minuten auf 95°C gehalten und unter Rühren in 400ml Eiswasser geleert. Das Produkt wird abfiltriert, zunächst mit gekühlter wäßriger Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen; Ausbeute: 40g; F. 175 bis 185 0C. Das reine 2-(Ni-Acetyl-p-nitrobenzolsulfonamido) - 3 - methoxy - pyrazin, aus Alkohol—Aceton umkristallisiert, schmilzt bei 187° C.
c) 7 g 2 -(Ni- Acetyl-ρ -nitro- benzolsulfonamido)-3-methoxy-pyrazin, gelöst in 120 ml Dioxan, werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 5 g 10%igem Palladium auf Tierkohle unter Rühren hydriert. Nach 8 bis 9 Stunden ist die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert; es werden 1,5 g reines 2-(Ni-Acetyl-sulfanilamido)-3-methoxy-pyrazin mit einem Schmelzpunkt von 199°C erhalten.
Durch Einengen der Mutterlaugen werden weitere 1,5 g 2-(Ni-Acetyl-sulfanilamido)-3-methoxy-pyrazin mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 195 0C gewonnen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-(Ni-Acetylsulfanilamido)-3-methoxy-pyrazin der Formel
    CO-CH3
    NH2
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Amino-3-methoxypyrazin mit p-Nitro-benzolsulfonylchlorid umsetzt, das gebildete 2 - (p - Nitro - benzolsulfonamido)-3-methoxy-pyrazinmitEssigsäureanhydrid zur Reaktion bringt und das erhaltene 2-(Ni-Acetyl - ρ - nitro - benzolsulfonamido) - 3 - methoxy - pyrazin katalytisch hydriert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 944 731.
    609 669/40» 9.66 © Bundesdruckerei Berlin
DES96811A 1960-03-14 1960-07-12 Verfahren zur Herstellung von 2-(N-Acetyl-sulfanilamido)-3-methoxy-pyrazin Pending DE1226104B (de)

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