DE2335827C2 - 2β-Hydroxy-3α-aminosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2β-Hydroxy-3α-aminosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Es sind verschiedene Steroide bekannt, die in 2/?-Stellung durch eine Hydroxylgruppe und in 3<*-Stellung durch eine tertiäre Aminogruppe substituiert sind (GBPS 11 08 563) und es hat sich gezeigt, daß einige von ihnen antiarrhythmische Aktivität besitzen. Die therapeutisch wirksamen Dosen dieser Verbindungen zeigen jedoch auch unerwünschte Wirkungen, wie eine zu Krämpfen führende oder lokal anästhetische Wirksamkeit, die ihre klinische Anwendung ausschließt. Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß Steroide der Androstan- und Pregnanreihe, die in 2/?-Stellung durch eine Hydroxyl- oder Acetyloxygruppe und in 3A-Stellung durch eine primäre Aminogruppe substituiert sind, wirksame antiarrhythmische Mittel darstellen, die im wesentlichen frei sind von Aktivitäten, die zu Krämpfen oder lokaler Anästhesie führen. Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine das zentrale Nervensystem stimulierende Wirkung, während die bekannten tertiären Aminoverbindungen diese Wirkungen besitzen.
Die neuen primären Aminosteroide sind daher sehr vorteilhaft gegenüber den bekannten tertiären Aminosteroiden zur Verwendung als antiarrhythmische Mittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die im Hauptanspruch näher gekennzeichneten Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung eines 2/?-Hydroxy-3*-halogen- oder 2/?-Acetyloxy-3*-halogensteroids der Androstan- oder Pregnanreihe mit Ammoniak, woraufhin die so erhaltenen 2/?-Hydroxy-3«- amino- oder 2/?-Acetyloxy-3«-aminoverbindungen nach an sich bekannten Verfahren in die Salze umgewandelt und/oder N-acetyliert werden können.
Die Umsetzung wird üblicherweise durchgeführt,'indem man das Gemisch einige Zeit im allgemeinen 1 bis 60 min unter-Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel kann ein neutrales Lösungsmittel, wie Dioxan, sein. Die Ausgangssubstanzen, z.B. die 2/?-Hydroxy-3«-halogen- oder 2l#-Acetyloxy-3ar-halogensteroide können hergestellt werden durch Umsetzung eines ^-Steroids der
ίο Androstan- oder Pregnanreihe mit einer Hypohalogensäure, bzw. einer Verbindung wie N-Bromacetamid oder N-Chlorsuccinimid und wäßriger Perchlorsäure und anschließend gegebenenfalls Acetylierung der 2/9-Hydroxygruppe.
Ein anderes Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man ein 2/?,3^-Oxidosteroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit Ammoniak umsetzt und anschließend die so erhaltene 2/?-Hydroxy-3*-aminoverbindung gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren in das 2ß-Acetyloxy- oder 2/?-AcetyIoxy-N-acetyloxyderivat und/ oder das Salz dieser Verbindungen überführt
Die Aminierungsreaktion kann durchgeführt werden, indem man die Reaktionsteilnehmer zusammen erhitzt, üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 250° C. Ein geeignetes Lösungsmittel, wie ein Alkohol, ζ. B. Äthanol oder ein Äther, z. B. Glykolmonoalkyläther, kann verwendet werden. Die Reaktion kann vorzugsweise unter Druck durchgeführt werden. Es kann von Vorteil sein, die Reaktion in Gegenwart von Wasser durchzuführen.
Die als Ausgangssubstanzen zu verwendenden 2/?,3/?- Oxidosteroide können hergestellt werden z. B. aus den oben erwähnten 2/?-Hydroxy-3«-halogensteroiden durch Behandlung mit Alkali.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 3<*-primären Aminosteroide besteht darin, daß man ein 2/#3/?-Oxidosteroid der Androstan- oder Pregnanreihe umsetzt mit Benzylamin und anschließend das 2/?-Hydroxy- oder 2/?-Acetyloxy-3«-benzylaminosteroid der Hydrogenolyse unterwirft, z. B. durch Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle.
Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß man ein 2/#3/?-Oxidosteroid der Androstan- oder Pregnanreihe umsetzt mit einem Alkaliazid, wobei man das entsprechende 2/?-Hydroxy-3«-azidosteroid erhält, das durch Reduktion, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Katalysators in das 2/?-Hydroxy-3*-primäre-Aminosteroid übergeführt wird. Das 2/?-Hydroxy-3«- azidosteroid kann zunächst zu einem 2/5"-ACeIyIoXy-Sa:- azidosteroid acyliert werden, bevor es zu einem 2/?-AcetyIoxy-3Ä-aminosteroid reduziert wird.
Die Umwandlung der 3Ä-Aminoverbindungen in ihre Salze kann durchgeführt werden durch Behandlung mit einer organischen Säure, wie Zitronensäure, Brenztraubensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure.
Ein 2/?-Hydroxy-3i*-prim.-aminosteroid kann in das Mono-N-acetylderivat überführt werden durch Acetylierung mit einem Säureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Das entstehende 2/5"-Hydroxy-N-acetyl-3«-aminosteroid kann weiter um· gewandelt werden in das 2/?-Acetyloxy-3«-Acetylamino-steroid, z. B. durch Behandlung mit einem Säureanhydrid in Pyridin.
Ein 2/?-Acetyloxy-3«-prim.-aminosteroid kann umge-
wandelt werden in das 2ß-Acetyloxy-3«-acetylaminoderivat durch Behandlung mit einem Säureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid.
Eine 17-Oxogruppe wird, soweit vorhanden, möglicherweise zu einer 17^-Hydroxygruppe reduziert, z. B. mit NaBH4.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen angewandt werden, wozu sie mit geeigneten Trägern zur oralen Verabreichung oder für Injektionszwecke oder sonstige Verabreichungsformen vermischt werden.
Bei Tierversuchen beträgt die wirksame orale Dosis 1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht und die wirksame intravenöse Dosis 0,2 bis 15 mg/kg Körpergewicht
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert
2^-Hydroxy-3«-amino-5iii:-androstan-17-on
Fp. > 250° C (Zers.)
2/2-Hydroxy-3«-amino-5«-androstiin-17-on - H3PO4,
Fp. > 250°C(Zers.)
Fp. 218-227°C, [x\f = +24° (in Chloroform und das Hydrochloric Fp. > 250° C (Zers.)
Beispiel 2 Beispiel 1
a) Eine Lösung von 60 cm3 70%iger Perchlorsäure in 280 cm3 Wasser wurde unter Rühren zu einer Lösung von 200 g 5«-Androst-2-en-17-on in 1,151 Äther bei 15° C zugegeben und anschließend in einzelnen Anteilen 112 g N-Bromacetamid innerhalb von 10 min. Nach 1 stündigem Rühren wurde der ausgefallene weiße kristalline Feststoff abfiltriert, mit Äther und Wasser neutral gewaschen und umkristallisiert Man erhielt 172 g 2^-Hydroxy-3<*- brom-5«-androstan-17-on. Die Ätherschicht des Filtrats wurde neutral gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, wobei man einen zweiten Anteil von 28 g erhielt
Die beiden Anteile (200 g) wurden in 1 I Methanol suspendiert 100 cm3 1On wäßrige Kaliumhydroxyd lösung zugegeben und das Gemisch langsam innerhalb von 45 min destilliert. Bei Zugabe von Wasser fiel das Produkt als weißer Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Äther gelöst wurde. Beim Umkristallisieren aus Äther und leichtem Petroläther erhielt man 88 g 2/?,3/?-Epoxy-5d:-androstan-17-on.
b) Eine Lösung von 30 g des 2#3/?-Epoxids in 130 cm3 Äthanol, 15 cm3 Wasser und flüssigem Ammoniak wurde 6 h in einem Autoklaven auf 150° C erhitzt und die entstehende Kristallsuspension zur Trockene eingedampft. Es wurden 35 cm3 Wasser und 36 cm3 Essigsäure zugegeben und die Lösung 1 h auf 90° C gehalten, abgekühlt und überschüssiges Wasser zugegeben. Die ausgefallene Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat mit wäßriger 10η Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht, wobei ein weißer Feststoff ausfiel, der abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und in Methylenchlorid gelöst wurde. Die Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und Äther zugegeben. Man erhielt 2ß-Hydroxy-3(*-amino-5dr-androstan-17-on, Fp. 192 bisl95°C,|>]i? = +109° (inChloroform).
c) Bei Behandlung von 2/?-Hydroxy-3<*-amino-5i*-androstan-17-on mit Salzsäure in Äthanol erhielt man das Salzsäureadditionssalz, Fp. 285° C (Zers.); [λ]2> = +104,5° (in Äthanol).
d) Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt wie in den Beispielen la) bis Ic) beschrieben.
Eine Lösung von 5,5 g Natriumazid in 22 cm3 Wasser wurde zu einer Lösung von 10 g 2/?3/?-Epoxy-5«-androstan-17-on in 50 cm3 Dimethylacetamid zugegeben und die siedende Lösung 2 h gerührt, abgekühlt und das Produkt aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert Man erhielt 7,62 g 2/?-HydroAy-3«-azido-5«-androstan-17-on als kristallinen Feststoff, Fp. 161 bis 165°C, [λ] ? = +144° (in Chloroform).
5 g dieses Azids wurden in 60 cm3 Methanol über 0,5 g 5% Palladium auf Aktivkohle hydriert und das Produkt aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert Man erhielt 3,56 g 2/?-Hydroxy-3<*-amino-5ar-androstan-17-on, Fp. 192-1950CO]S? = +109° (inChloroform).
25
Beispiel 3
Eine Lösung von 10 g 2/?3/?-Epoxy-5«-androstan-17-on in 10 cm3 Wasser und 40 cm3 Benzylamin wurde 5 h zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Produkt durch Zugabe von Wasser als weißer Feststoff ausgefällt, (13,8 g). Eine Lösung dieses Produktes in 25 cm3 Essigsäure und 25 cm3 Wasser wurde 45 min auf 90° C erhitzt, abgekühlt, 200 cm3 Wasser zugegeben und die Suspension filtriert. Das Filtrat wurde durch vorsichtige Zugabe von überschüssiger 1On Kaliumhydroxidlösung alkalisch gemacht wobei 13,8 g eines weißen Feststoffs ausfielen, der abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Beim Umkristallisieren dieses Produktes aus Methylenchlorid/Äther erhielt man 10,58 g 2/?-Hydroxy-3<*-benzylamino-5«-androstan-17-on (Fp. 168 bis 173° C).
4 g des 3*-Benzylamino-2/?-ols wurde in 150 cm3 Äthanol über 1,1 g 5% Palladium auf Kohle hydriert und das Produkt aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert Man erhielt 2,2 g 2/?-Hydroxy-3a:-amino-5d:-androstanl7-on, Fp. 192-1950C, [λ]? = +109° (in Chloroform).
Beispiel 4
1,2 g Natriumborhydrid wurden zu einer Lösung von 3 g 2/#-Hydroxy-3a>amino-5i*-androstan-17-on in 30 cm3 Methanol und 9 cm3 Methylenchlorid zugegeben, die Lösung 6 h gerührt und das Methylench'orid bei 300C unter vermindertem Druck abgedampft. Bei Zugabe von Wasser fiel ein weißer Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,4 g 3*-Amino-5«-androstan2/?,17/?-diol als Prismen, Fp. 218 bis 227°C, [«]? = +24° (in CHCl3). Bei Umsetzung mit Salzsäure erhielt man das Chlorwasserstoffadditionssalz, Fp. > 250° C (Zers.).
2/?-Hydroxy-3«-amino-5«-pregnan-20-on
Fp. 267-275° C (Zers.)
Beispiel 5
HCI, Eine Lösung von 6 g 2/?-Hydroxy-3«-amino-5«-an-
drostan-17-on in 25 cm3 Essigsäureanhydrid und 10 cm3
Pyridin wurde 45 min auf 90c C gehalten, abgekühlt und vorsichtig Wasser zugegeben, wobei ein Feststoff ausfiel. Dieser Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und aus Mtthylenchlorid/ Äther umkristallisiert. Man erhielt 6,42 g 2/?-Acetoxy-3«:-acetamido-5a:-androstan-17-on als Nadeln, Fp. 227 bis 229° C.
Beispiel 6
10
2,5 g 2J/?-Hydroxy-3*-amino-5*-androstan-17-on wurden zu 10 cm3 Essigsäureanhydrid bei 20° C zugegeben und das Reaktionsgemisch 10 min gerührt Nahezu sofort begann ein Produkt auszufallen. Es wurde Wasser zugegeben, um einen weißen Feststoff vollständig auszufallen (2,43 g), der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,28 g 2/?-Hydroxy-3«-acetamido-5«-androstan-17-on als Prismen, Fp. 2^9 bis 243° C.
20 Beispiel 7
Eine Lösung von 5 g 2y?-Hydroxy-3<*-azido-5a:-androstan-17-on in 10 cm3 Essigsäureanhydrid und 10 cm3 Pyridin wurde 45 min auf 9O0C erhitzt. Das Produkt wurde in der üblichen Weise aufgearbeitet und aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt 4,4 g 2/?-Acetoxy-3«-azido-5*- androstan-17-on, Fp. 107 bis 109°.
2 g dieses Azids wurden in 20 cm3 Äthanol über 0,5 g 5% Palladium auf Aktivkohle hydriert, wobei man 2ß-Acetoxy-SÄ-amino-SA-androstan-17-on erhielt
(Fp. 128—129° C), das aus Äther umkristallisiert wurde. HCl-SaIz: Fp. > 260° C (Zers.), [x] f = +103,8° (in Chloroform).
35
40
45
50
55
60

Claims (3)

Patentansprüche:
1.2/?-Hydroxy-3ar-amino-steroide der Formel
CH3 Z
RO
in der Z=O, H(/?OH) oder HOfCOCH3), R = H oder Acetyl bedeutet und deren Säureadditionssalze und N - Acety lderivate.
2. 2/?-Hydroxy-3«-amino-5a-androstan-17-on und dessen Chlorwasserstoffadditionssalz.
3. Verfahren zur Herstellung der Steroide nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2/?-Hydroxy-(acetyloxy)-3a:-ha-Iogensteroid der Androstan- oder Pregnanreihe mit Ammoniak oder mit Alkali in das entsprechende 7ß, 3/?-Oxidosteroid umwandelt und dieses mit Ammoniak, einem Alkaliazid oder mit Benzylamin umsetzt, anschließend das entsprechende 2/-Hydroxy-(acetyloxy)-3«-azidosteroid reduziert bzw. das entsprechende 2/?-Hydroxy-(acetyloxy)-3<*-benzylaminosteroid hydriert und die primäre Aminogruppe N-acetyliert und/oder das Säureadditionssalz durch Umsetzung mit einer Säure herstellt.
DE2335827A 1972-07-14 1973-07-13 2&beta;-Hydroxy-3&alpha;-aminosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2335827C2 (de)

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