DE2735458A1

DE2735458A1 - Neue imidazolderivate

Info

Publication number: DE2735458A1
Application number: DE19772735458
Authority: DE
Inventors: Ulf Dr Fischer; Pierre-Charles Dr Wyss
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1976-08-06
Filing date: 1977-08-05
Publication date: 1978-02-09
Also published as: ATA585976A; GB1581467A; NL7708696A; CA1089451A; AT350735B; FR2360604A1; US4115641A; ZA774612B; FR2360604B1; JPS5321165A; BE857512A

Description

5. Aug. 1977

Patentanwälte

Dr. Franz Lederer j(h

Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer 2735458

8000 München 80 Lucile-Grahn-SU. 22, Tel. (089) 472947

RAH 4022/11

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Neue Imidazolderivate

Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate und zwar Ribofuranosyl-imidazolderivate der allgemeinen Formel I

COY

COZ

XO OX

worin die· Symbole R, X, Y und Z eine der nachstehend unter l)-5) genannten Bedeutungen besitzen:

Kbr/9.5.1977 709886/1006

1) R : -CH₂OH, 273 5 A 58

X : H,

Y und Z : -C_1-4-AIkOXy, -NH(C_1-7-AlKyI), -NH(C_2-4-Alkenyl), -NH(C₃_₆-Cycloalkyl), -NH-Aralkyl; oder

5 2) R : -CH₂ONO₂,
X : -NO₂,

Y und Z : -C_1-4-AIkOXy, -NH₂, -NH(C_1-7-Alkyl),

-NH(C_2-4-Alkenyl), -NH-(Aralkyl), -N(NO₂)(C_1-7-Alkyl); oder

3) R : -COO(C_1-4-Alkyl), -CONH₂, -CONH(C_1-4-Alkyl), -CONH (C_2-4-Alkenyl) , -CONH (C^g-Cycloalkyl) , -CO-Het (wobei Het für einen über ein N-Atom an die CO-Gruppe gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring steht),

15 X : H,

Y und Z : -NH₃, -NH(C_1-7-Alkyl); oder

4) R : -COO(C_1-4-Alkyl),
X : -NO₂,

von den Symbolen Y und Z das eine -NH₂ und das andere -NHNO₂; oder

5) R : -CONH₂, -CONH(C_1-4-Alkyl), -CONH(C_5-6-Cycloalkyl), X : -NO₂,

die Symbole Y und Z entweder beide -NH₃, -NH(C_1-7-Alkyl) oder -N(NO₂)(C_1-7-Alkyl) oder das eine -NH₂ und das andere -NHNO₂.

Die gemäss 1) bis 5) definierten Verbindungsgruppen entsprechen den nachstehenden Formeln

1-1 (mit den Untergruppen 1-11 und 1-12)

1-2 (mit den Untergruppen 1-21, 1-22 und 1-23)

³⁰ 1-3 (mit den Untergruppen 1-31 und 1-32)

1-4

1-5 (mit den Untergruppen 1-51 und 1-52)

709886/1006

1-1

1-11

1-12

COY,

HO OH

,CO(C,_₄-Alkoxy)

HO

1 ₀? CO(C_1-4- Alkoxy)

HO OH

Y, und Z,:

-C,*-Alkoxy -NH(C₁_₇-Alkyl) -NH (C₂_₄-Alkenyl) -NH(C₃_₆-Cycloalkyl) -NH-Aralkyl

Y. - und

-NH (C_1-7
-NH(C₂_₄-Alkenyl)
-NH (C₃_₆-Cycloalkyl)
-NH-Aralkyl

N)

-J CO Ul

cn

OO

1-2

O₂NO

- ^N COZ,

0,NO ONO ^Z

_Λ worin Y₂ und

1-21

O₂NO ONO₂

-NH.

-NH (C_1-7 -NH(C_2-4-Alkenyl) -NH-Aralkyl -N(NO₂) ( 1-22

1-23

COY.

O₂NO ONO₂

worin Y₃₃ und Z₃₃: worin Y₃₃ und

₃₃

-NH,

-NH(C_1-7-Alkyl)

-NH(C- -JIVonv

-NH(C^ ^ -NH-Aralkyl -N(NO₂)(C_1-7-Alkyl) -

₁₇

-NH(C₂_₄-Alkenyl) -NH-Aralkyl

tn j> cn CO

1-3

COY.

*

ft

HO OH

₃: -COO(Cj -CONH₂ -CONH(C_1-4-AIkYl) -CONH(C_2-4-Alkenyl) -CONH(C_3-6-Cycloalkyl) -CO-Het

1-31

COY,

HO OH

1-32

",32 N

ft

HO OH

COY,

p · ^K32*

-CONH₂

-CONH(C_1-4 ..-...,., -CONH(C_2-4-Alkenyl) -CONH(C_3-6-Cycloalkyl) -CO-Het

Y₃ und Z₃

-NH₂ -NH(C-

I-A

NO ONO

ο ο cn

Y₄ und da« eine Symbol -Nri₂ und das andere -

1-5

O₂NO ONO₂

-CONH

-CONH(Ce ,.-Cycloalkyl)

Ve de

und -NH

entweder bei

-NH(C_1--7-Alkyl) -N(NO₂) (C_1-.₇-Alkyl)

oder das eine "NH₂ und

das andere -NHNO₀ 1-51

1-52

"^ϊ23

ONO

O₂NO ONO₂

Y^₁ und Z beide -NH

entweder

-N(NO₂)(C_1-7-Alkyl)

oder das eine -NH₂ und das andere -NHNO

Y₂₃ und Z₂₃:

-NH(C₁^₇-Alkyl) -NH(C_2-4-Alkenyl) -NH-Aralkyl

2,

Nl

cn

Ul

00

Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich dadurch erhalten, dass man

1. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-11 aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II

,CO(C_1-4-AIkOXy)

II

T₁O-

T₂O OT₃

worin,unabhängig voneinander, OT,, OT₂ und OT₃ geschützte Hydroxylgruppen bedeuten, die T-Schutzgruppen abspaltet;

2. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-21 eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-11 nitriert;

3. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-12 eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-11 oder II (mit T·,, T- und T₃ = Acyl) der Behandlung mit einem Amin der

L5 Formel HY,-, worin Y^₂ dasselbe wie oben bedeutet, unterwirft

4. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-22 eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-10

1-10

HO OH

709886/1005

- ir-

worin Y₃ und Z₃ dasselbe wie oben bedeuten*η q γ / r#j nitriert?

5. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-23 eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-20

Ο,ΝΟ —ι _Λ N CON(NOJ(C₁ ,rAlkyl) I-20

O₂NO ONO₂

mit einem Amin HY₂₃, worin Y₃₃ dasselbe wie oben bedeutet der Aminolyse unterwirft;

6. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-31 die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel III

.COY₃

III

I I Il

HOOC

COZ

HO OH

worin Y, und Z₃ dasselbe wie oben bedeuten, mit einer die (C, ,-Alkyl)-Gruppe abgebenden Verbindung verestert;

7. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-32 eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-31 mit NH₃, (C_1-4-A^yI)NH₂, (C₂_₄-Alkenyl)NH₂, (C₃_₆-Cycloalkyl)NH₂ oder H-Het behandelt;

8. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-4 eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-30

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	nitriert;	*,-AlkylJOOC ^_N^ ft HO OH**	2735458
^(C1.1			1-30
^CONH₂
CONH₂

9. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-51 eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-321

1-321

HO OH

worin Rr, Y₃ und Z₃ dasselbe wie oben bedeuten,
nitriert»

10. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen LO Formel 1-52 eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-511

1-511

O₂NO ONO₂

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worin R₅ dasselbe wie oben bedeutet,

mit einem Amin ^HY23' ^{worin R}?3 dasselbe wie oben bedeutet, behandelt.

Die in den Ausgangsstoffen der Formel II vorliegenden geschützten Hydroxylgruppen sind von üblicher Art. Beispiele von T-Schutzgruppen sind durch Hydrolyse oder katalytische Hydrierung leicht entfernbare Gruppen, wie Acylgruppen (z.B. Benzoyl, Acetyl), Benzyl oder Alkyliden. So können z.B. T- und T, zusammen für Isopropyliden stehen.

Unter "Alkyl" bzw. "Alkenyl" sollen im Rahmen der vorliegenden Anmeldung geradkettige und verzweigte Gruppen mit der angegebenen Anzahl von C-Atomen verstanden werden, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Allyl, Methallyl etc. Die als "Het" bezeichneten heterocyclischen Ringe sind vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig und können neben dem N-Atom, über das sie mit der CO-Gruppe verbunden sind, noch weitere Heteroatome, wie N, 0 oder S enthalten. Beispiele derartiger Reste sind Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino. Unter "Aralkyl" sollen insbesondere Phenyl-niederalkyl-Reste, wie Benzyl oder Phenylethyl, verstanden werden. Die Gruppen Y und Z sind in der Regel, aber nicht notwendigerweise, identisch. Sofern keine Identität vorliegt, wird dies ausdrücklich gesagt.

Im folgenden werden die vorstehend definierten Verfahren 1-10 näher erläutert:

1. Herstellung der Verbindungen 1-11;

Die Abspaltung der T-Schutzgruppen aus den Ausgangssubstanzen II kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Beispielsweise können Benzoylschutzgruppen durch Behandlung der Verbindung II mit katalytischen Mengen eines Alkalialkanolats, wie Natriummethylat in Methanol, zweckmässig bei Raumtemperatur, abgespalten werden.

709886/1005

Qb

2. Herstellung der Verbindungen 1-21:

Die Nitrierung der Verbindungen 1-11 kann auf an sich bekannte Art mit Salpetersäure, gegebenenfalls j._n Gegenwart von Oleum, zweckmässig bei tiefen Temperaturen,vorzugsweise etwa im Bereich von -30 bis -10⁰C, durchgeführt werden.

3. Herstellung der Verbindungen 1-12:

Die Ueberführung der Ester 1-11 in die Amide 1-12 kann nach an sich bekannten Methoden der Aminolyse durch Behandlung eines Esters 1-11 mit einem Amin HY-^₂ erfolgen.

.0 Die Verbindungen 1-11, die wie oben ausgeführt, aus Verbindungen II durch Abspaltung der Schutzgruppen erhältlich sind, brauchen zum Zwecke der Aminolyse nicht isoliert zu werden, sondern können in situ der Aminolyse unterworfen werden. Es kann also beispielsweise eine Verbindung II (mit T,, T₂ und T, = Acyl) mit einem Amin HY,- behandelt werden, was sowohl Abspaltung der Schutzgruppen wie Aminolyse der Esterfunktion in einer Operation bewirkt.

4. Herstellung von Verbindungen 1-22:

Die Nitrierung der Verbindungen 1-10 kann unter analogen Bedingungen, wie oben für die Ueberführung der Verbindungen 1-11 in 1-21 beschrieben, durchgeführt werden. Wenn man als Verbindung 1-10 eine solche mit Y₃ = Z₃ = NH(C₁__?-Alkyl) verwendet, so werden nicht nur die OH-Gruppen nitriert, sondern auch die Amidgruppen unter Ausbildung von Y₂₂ = Z₂₂ = -N(NO₂) (C_1-7-A^yI) .

5. Herstellung von Verbindungen 1-2 3:

Die Aminolyse von Verbindungen 1-20 kann nach an sich bekannten Methoden durch Behandlung mit einem Amin HY₃₃, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkanol oder Aether, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur vorgenommen werden^ _Q g q q _ß _f ^ _Q _Q 5

(Π-

2735Α58

6. Herstellung von Verbindungen 1-31:

Die Veresterung der Carboxylgruppe der Verbindungen III kann auf an sich bekannte Art durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung der Verbindung III mit Diazomethan (zwecks Gewinnung des Methylesters) oder mit einem C, ,-Alkanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Thionylchlorid.

Die Verbindungen III können aus den Verbindungen 1-10 beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man die sekundären OH-Gruppen einer Verbindung I-lO schützt, zweckmässig durch Ketalisierung, hierauf die CH₂OH-Gruppe zur COOH-Gruppe oxydiert, z.B. mit KMn CK oder CrO₃, und schliesslich die sekundären OH-Gruppen wieder frei setzt. Die Verbindungen III werden vorzugsweise durch katalytische Oxydation von Verbindungen I-lO hergestellt.

15 7. Herstellung von Verbindungen 1-32;

Die Ueberführung der Ester 1-31 in die Amide 1-32 kann auf an sich bekannte Art durch Behandlung eines Esters 1-31 mit NH₃, (C_1-4-A^yI)NH₂, (C₂_₄-Alkenyl)NH₂, (C₃_₆-Cycloalkyl)NH₂ oder H-Het vorgenommen werden.

20 8. Herstellung von Verbindungen 1-4;

Die Nitrierung der Verbindungen 1-30 kann unter analogen Bedingungen, wie oben für die Verbindungen 1-10 beschrieben, durchgeführt werden. Die eine der Amidgruppen (entweder diejenige in 4- oder diejenige in 5-Stellung) wird dabei nitriert.

25 9. Herstellung von Verbindungen 1-51;

Auch die Nitrierung von Verbindungen 1-321 kann nach den oben für die Verbindungen 1-21 angegebenen Bedingungen . vorgenommen werden.

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10. Herstellung von Verbindungen 1-52:

Die Aminolyse von Verbindungen 1-511 kann unter analogen Bedingungen, wie oben für die Ueberführung von Verbindungen 1-20 in Verbindungen 1-23 beschrieben, vorgenommen werden.

j Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle

cardiale (wie coronardilatierende) und kreislaufdynamische Eigenschaften und können somit als Heilmittel, u.a. zur Behandlung von Angina pectoris Verwendung finden. Als Dosierungsrichtlinie kann eine Menge von 0,01-30 mg/kg Körpergewicht pro Tag gelten und sowohl als einmalige Dosis, vorzugsweise jedoch in mehreren Teildosen, verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder !5 Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der dem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich JO bekannten bzw. in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Methoden gewonnen werden.

709886/1006

ft

Die koronardilatierende Wirkung kann nach folgender* Methode gemessen werden:

Für die Untersuchungen werden Bastardhunde im Gewicht zwischen 20 und 35 kg vorwendet. Die Versuchstiere werden mit 35 mg/kg i.v. Pentobarbital narkotisiert, tracheal intubiert und mit Raumluft künstlich beatmet. Nacli Oeffnunq des Thorax wird das Herz freigelegt und um den Ramus circumflexus der linken Koronararterie eine vorher geeichte Flowprobe eines elektromagnetischen Flowmeters zur Messung der durchflLessenden Blutmenge gelegt. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheter in der Aorta ascendens mit Drucktransducer gemessen. Die Pulswelle triggert einen Tachographen zur Messung der Herzfrequenz. Zur Unterscheidung möglicher adenosinähnlicher und nitroglycerinahnlxcher Wirkungsweise wird eine koronare Segmentanalyse nach Winbury durchgeführt (Winbury, M. et al., J. Pharmacol.Exp.Ther.168(1), 70-95, 1969).

Die Verbindungen werden, in Propylenglykol gelöst, intravenös appliziert. Die maximale Wirkung einer Substanz wird nach jeder Dosierung in Prozent des Ausgangswertes berechnet und die jeweilige Wirkungsdauer bestimmt.

In der folgenden Tabelle sind pharmakologische Daten von einigen erfindungsgemässen Verbindungen zusairmengestellt.

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Q) Xl (O

Wirkungs typ	<	ES	+ 74 30	S3
Ua «-■ tu U	+146 20	09 63-	O	09 03-
HR Δ % [min]	-6 20	O	in ro I	+ 10 5
t 1 C •H F. CQ OP	-14 5	-42 60	O r-l	-40 60
Dosis i.v. [mg/kg]	σ r-t	1 0.03	(N	O r-l
C	CN	(N	Il X CN X S3 CN O X U S3 I I Il H DS Nl -P Il •H *e. χ*	CN
Verbindung der Formel I	te Il «. ro O U cn te X S3 U I Il Il a; Ni P Il ε ><	CN O S3 I Il X (N O ro O U cn te υ Γ Il Il (X Nl P Il rl ti >l	CN O I Il X CN X 2 cn O X U 53 I I Il Il CX Nl +J Il ε; χ

•Η H

μ α)

CQ

(D

Q)

■r-i

U VM

Q) N

ι ) y^

U Q)

rö C O U O CJ

CQ

Il Il Il

70988R/1005

Beispiel 1

Eine Lösung von 5 g Dimethyl-1-(2,3,5-tri-O-benzoyl-/3-D-ribof uranosyl) -imidazol-4 , 5-dicarboxylat und 50 mg Natriummethylat in 100 ml Methanol wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung mit Eisessig neutralisiert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Aethanol chromatographiert. Umkristallisation aus Methanol-Isopropyläther ergibt 1,3 g Dimethyl-l-/3-D-ribofuranosylimidazol-4, 5-dicarboxylat, Smp. 125°C (Z).

Das als Ausgangsstoff verwendete Tribenzoylderivat kann wie folgt gewonnen werden:

a) Eine Suspension von 6 g Dimethyl-imidazol-4,5-dicarboxylat in 30 ml Hexamethyldisilazan und 0,5 ml Trimethylchlorsilan wird 2 Tage unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter 0,08 Torr bei 150⁰C destilliert. Man erhält 7,8 g Dimethyl-1-(trimethylsilyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat.

In analoger Weise kann Diäthyl-1-(trimethylsilyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat hergestellt werden.

b) 101 g l-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-/3-D-ribofuranose

und 51,3 g Dimethyl-1-(trimethylsilyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat werden in 1 1 Aethylenchlorid gelöst. Dann wird eine Lösung von 23,6 ml Zinntetrachlorid in 500 ml Aethylenchlorid unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird mit 1 1 Methylenchlorid verdünnt und unter Rühren auf 1,5 1 einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde weitergerührt und filtriert. Danach werden die Phasen getrennt und die wässrige

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Phase mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan und Essigester chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Methanol-Petroläther erhält man 98,1 g Dimethyl-1-(2,3,5-

tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat, Smp. 123-124°C.

In analoger Weise kann Diäthyl-1-(2,3,5-tri-O-benzoyl-3-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat, [σ] = -3,5° (c= 1,00 in Chloroform), durch Umsetzung von Diäthyl-1-(trimethylsilyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat mit l-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranose hergestellt werden.

Das als Ausgangsstoff verwendete Tribenzoylderivat kann auch wie folgt gewonnen werden:

Ein Gemisch aus 27,7 g l-O-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-0-D-ribofuranose und 9,2 g Dimethyl-imidazol-4,5-dicarboxylat wird in einem Oelbad, das auf einer Temperatur von 200⁰C gehalten wird, geschmolzen. Dann werden 200 mg Bis-(p-nitrophenyl)-phosphat zugesetzt, worauf das Erhitzen auf 200⁰C

!0 unter Rühren und vermindertem Druck während 30 Minuten fortgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan und Essigester chromatographiert. Umkristallisation aus Methanol-Petroläther ergibt 13,1 g Produkt, das mit dem gemäss b) erhaltenen Produkt identisch ist.

•5 Das als Ausgangsstoff verwendete Tribenzoylderivat

kann schliesslich auch wie folgt erhalten werden:

Eine Lösung, von 15,2 g 2*, 3,5-Tri-O-benzoyl-D-ribofuranosylchlorid und 8,1 g Dimethyl-1-(trimethylsilyl)-imldazol-4,5-dicarboxylat in 100 ml Methylenchlorid wird 18 Stunden bei JO Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung

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- ie—

wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einen Gemisch von Hexan und Essigester chromatographiert. Nach ümkristallisation aus Methanol-Petroläther erhält man 0,9 g Produkt, das mit dem gemäss b) erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 2

Eine Suspension von 30 g Dimethyl-l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-0-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat in 400 ml 40%-iger wässriger Methylamin-Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wird die klare Lösung bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand zweimal mit je 100 ml Wasser wieder eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser digeriert und das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Danach wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach ümkristallisation aus Isopropanol erhält man 13,6 g N,N'-Dimethyl-l-ß-D-ribofuranosylimidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 193°C.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen durch Umsetzung von Dimethyl-l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-|3-D-ribofuranosyl)-lmidazol-4,5-dicarboxylat mit den entsprechenden Aminen hergestellt?

N,N^l-Bis-(2-methylallyl)-l-0-D-ribofuranosyliraidazol- 4,5-dicarboxamid, Smp. 157⁰Cj

N,N'-Diallyl-l-0-D-ribofuranosylimidazol-4,5-dicarbo- xamid, Smp. 160⁰C;

N,N'-Dicyclopropyl-l-0-D-ribofuranosylimidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 205-6⁰C.

N_fN'-Diäthyl-l-ß-D-ribofuranosylimidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 172-174^eC.

709888/1005

Beispiel 3

Eine Lösung von 26,4 g Diäthyl-1-(2,3,5-tri-O-benzoyl-3-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxylat in 500 ml Methanol wird mit 49 g Phenäthylamin versetzt und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol digeriert und das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert,mit Methanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 17,2 g N,N'-Diphenäthyl-l-3-D-ribofuranosyl-imidazol-4,5-dicarboxamid,

Smp. 148⁰C.

In analoger Weise werden folgende Verbindungen durch Umsetzung des Diäthyl-1-(2,3,5-tri-O-benzoy1-0-D-ribofuranosy1)-imidazol-4,5-dicarboxylats mit den entsprechenden Aminen hergestellt:

N,N'-Diheptyl-l-3-D-ribofuranosylimidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 88-9O⁰C;

N,N'-Dipropyl-l-ß-D-ribofuranosylimidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 163°C;

20 Beispiel 4

Eine Suspension von 16,2 g 1-Desoxy-l-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-0-D-ribofuranuronsäure in 2,6 1 Methanol wird solange mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt,bis die erhaltene Lösung eine leicht gelbe Farbe behält. Danach wird die Lösung bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 14,9 g Methyl-1-desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-ß-D-ribofuranuronat, Smp. 203-204⁰C (Zersetzung).

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Die als Ausgangsstoff verwendete Ribofuranuronsäure kann wie folgt erhalten werden:

a) 20 g l-ß-D-Ribofuranosylimidazol^, 5-dicarboxamid [vgl. z.B. J.Chem.Soc. 1949, 232] werden in 2 1 Wasser bei 80⁰C gelöst. Platin (erhalten durch Hydrierung von 10 g Platinoxyd) wird zugegeben. Sauerstoff wird unter kräftigem Rühren in die Suspension geblasen. Die Temperatur wird bei 80⁰C gehalten. 8,6 g Natriumhydrogencarbonat werden in mehreren Portionen zugegeben, so dass das Reaktionsgemisch immer alkalisch bleibt. Nach 2 Tagen wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf 100 ml eingeengt und unter Eiswasserkühlung mit Trifluoressigsäure angesäuert. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und abfiltriert. Man erhält 12,4 g 1-Desoxy-l-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-0-

15 D-ribofuranuronsäure.

Die als Ausgangsstoff verwendete Ribofuranuronsäure kann auch wie folgt erhalten werden:

b) Eine Suspension von 54,7 g 1-0-D-Ribofuranosylimidazol-4,5-dicarboxamid in 1,4 1 Aceton und 100 ml Acetondimethylacetal wird mit 13,6 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt und 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 1 1 Wasser aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 4 5,1 g 1-(2,3-O-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 151-153°C.

15,9 g l-(2,3-O-Isopropyliden-0-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid werden in 1,5 1 Wasser gelöst, mit 5,5 g Kaliumhydroxid und danach mit 23,2 σ Kaliumpermanganat versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, überschüssi-

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ges Kaliumpermanganat im Filtrat mit 30%-igem Wasserstoffperoxyd zersetzt, erneut filtriert und das Filtrat auf 250 ml eingeengt. Diese Lösung wird unter Eiswasserkühlung mit Trifluoressigsäure angesäuert. Das kristallisierende Reaktionsprodukt wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man 7,8 g 1-Desoxy-l-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-2,3-O-isopropyl-

iden-ß-D-ribofuranuronsäure, Smp. > 25O⁰C.

1 g 1-(2,3-O-Isopropyliden-ß-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid wird in 10 ml Eisessig mit 0,4 g Chromtrioxid versetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 36 Stunden wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Eisessig und Diäthyläther gewaschen. Man erhält 0,4 g 1-Desoxy-l-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-2,3-0-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure.

Eine Suspension von 20,2 g 1-Desoxy-l-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl) -2,3-O-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure in 500 ml Trifluoressigsäure und 120 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wird die klare Lösung bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand zweimal mit je 100 ml Wasser wieder eingedampft. Der Rückstand wird in 50 i"l Wasser digeriert, und das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Danach wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 16,7 g Produkt, das mit dem

25 gemäss a) erhaltenen identisch ist.

Beispiel 5

14,5 g Platindioxid werden in 1000 ml Wasser suspendiert und zu Platin hydriert. Nach 'Zugabe von 7,4 g Kaliumhydrogencarbonat und 21,75 g N,N'-Diäthyl-1-ß-D-ribofuranosylimidazol-4,5-dicarboxamid wird das Gemisch auf 75° erwärmt und unter Rühren während 6 Stunden Sauerstoff eingeblasen. Nach Abfiltrieren des Platins wird die Lösung bis fast zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter Kühlen durch Zugabe von 75 ml

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COPY

INSPECTED

IN Salzsäure angesäuert. Dabei fallen 23,6 g freie Säure aus, die ohne weitere Reinigung in Methanol suspendiert und durch Versetzen mit ätherischer Diazomethan-Lösung bis zur bleibenden Gelbfärbung in ihren Methylester übergeführt werden.

Umkristallisation aus Essigester-Petroläther ergibt 13,5 g Methyl-l-<4, 5-bis- (äthylcarbamoyl) -imidii:',ol-l-yl)-l-desoxyß-D-ribofuranuronat, Smp. 142-144°C.

Beispiel 6

7,4 g 1-Desoxy-l-(4,S-dicarbamoylimidazol-l-yl)-β-D-ribofuranuronsäure und 4 g p-Toiuolsulfonsäure-monohydrat werden in 1,5 1 Methanol 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und eingeengt, wobei Kristalle ausfallen. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Danach wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,2 g Methyl-1-desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-β-D-ribofuranuronat, das mit dem von Beispiel 4 identisch ist.

Beispiel 7

Eine Suspension von 16,8 g 1-Desoxy-l-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl) -ß-D-ribofuranuronsäure in 1,7 1 Aethanol wird bei 0 bis 5°C mit 17 ml Thionylchlorid versetzt und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit Pyridin neutralisiert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Aethanol digeriert und abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man 9,3 g Aethyl-1-desoxy-l-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-ß-D-ribofuranuronat, Smp. 212-213°C (Zersetzung).

COPY 709886/100B original

Beispiel 8

Eine Lösung von 4,2 g Methyl-l-desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-3-D-ribofuranuronat in 250 ml Methanol, das bei 0⁰C mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt v/orden ist, wird 3 Tage in einem verschlossenen Druckkolben bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsoemisch bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 3,8 g 1-(ß-D-Ribofuranuronamidosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 244-245°C (Zersetzung)

10 Beispiel 9

Eine Suspension von 1,5 g Methyl-l-desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-1-yl)-ß-D-ribofuranuronat in 100 nl Methanol wird mit 25 ml 40%-igem Methylamin versetzt und 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die erhaltene Lösung bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Hethanol umkristallisiert. Man erhält 1,0 g 1-(N-Methyl-ß-D-ribofuranuronamidosyl) -imidazol-4 , 5-dicarboxamid, Smp. 214-215°C (Zersetzung).

In analoger Weise wird dasselbe Produkt durch Umsetzung des Aethyl-l-desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-0-D-ribofuranuronats mit Methylamin erhalten.

In analoger Weise wird 1- (N-Aethyl-/3-D-ribof uranuronamidosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 206-207⁰C (Zersetzung), durch Umsetzung des Aethyl- oder Methyl-l-desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-1-yl)-ß-D-ribofuranuronats mit Aethylamin hergestellt.

In analoger Weise wird N,N¹ -Diäthyl-1- (N-äthyl-ß-D-ribofuranuronamidosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid (Smp. 189-190° , aus Acetonitril) durch Umsetzung von Methyl-l-desoxy-1-^4,5-(äthylcarbamoyl)imidazol-l-yl >-3-D-ribofuranuronat ir.it Aethylamin hergestellt.

709886/1005

- 2A--

Beispiel 10 2735458

3,7 g Methyl-l-desoxy-1-(4,S-dicarbamoylimidazol-l-yl)-0-D-ribofuranuronat und 35 ml Allylamin werden in 500 ml Methanol 18 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 2,3 g 1-(N-Allyl-0-D-ribofuranuronamidosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 212-213°C (Zersetzung),

Beispiel 11

2,3 g Aethyl-l-desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-ß-D-ribofuranuronat werden bei -4 0⁰C in 30 ml rauchender Salpetersäure (D = 1,50) gelöst. Dazu wird eine auf -20⁰C vorgekühlte Mischung aus 10 ml Oleum und 10 ml Nitromethan so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur -30⁰C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei -30 bis -25°C gerührt, dann unter starkem Rühren auf 1 1 Eis-Wasser-Gemisch getropft. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Exsikkator über Kaliumhydroxid getrocknet. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 2,9 g Aethyl-l-<4(oder 5)-carbamoyl-5(oder 4)-(nitrocarbamoyl)-imidazol-1-yl)-l-desoxy-2,3-di-O-nitro-ß-D-ribofuranuronat, Smp. 117-118°C.

Beispiel 12

In zu Beispiel 11 analoger Weise werden folgende Verbindungen durch Nitrierung hergestellt:

Dimethyl-1-(2,3,5-tri-O-nitro-ß-D-ribofuranosyl)-

imidazol-4,5-dicarboxylat, [a]^⁵ = +52,5° (c = l,00, Chloroform)?

1-(2,3,5-Tri-O-nitro-0-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5 dicarboxamid, Smp. 170⁰C (Zersetzung);

N,N'-Dimethyl-N,N^f-dinitro-l-(2,3,5-tri-0-nitro-3-D-anosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid, [α] (c = 1,00, Chloroform); 709886/ 100 5

25 ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid, [α] = +30,3

- -2-r -

Methyl-l-<4(oder 5)-carbamoyl-5(oder 4)-(nitrocarbamoyl)-imidazol-l-yl >-l-desoxy-2,3-di-0-nitro-3-D-ribofuranuronat, Smp. 149°C (Zersetzung);

1-(N-Methyl-2,3-di-0-nitro-3-D-ribofuranuronamidosy1)-N⁴(oder N⁵)-nitroimidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 177°C (Zersetzung);

1-(N-Aethyl-2,3-di-O-nitro-0-D-ribofuranuronamidosy1)-N⁴(oder N⁵)-nitroimidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 167-168°C (Zersetzung).

LO Beispiel 13

Eine Lösung von 4,6 g N,N'-Dimethyl-N,N'-dinitro-1-(2, 3, 5-tri-0-nitro-|3-D-ribofuranosyl) -imidazol-4 ,5-dicarboxamid in 200 ml Methanol wird mit 3 ml 40%-igem Methylamin versetzt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann

L5 wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft und

der Rückstand über Kieselgel mit einem Gemisch von Hexan und Essigester Chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Isopropylather erhält man 1,9 g N,N¹-Dimethyl-1-(2,3,5-tri-O-nitro-3-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid, Smp.

20 149°C (Zersetzung).

Beispiel 14

In zu Beispiel 13 analoger Weise werden folgende Verbindungen durch Umsetzung von N,N'-Dimethyl-N,N'-dinitro-1-(2,3,5-tri-O-nitro-0-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid mit den entsprechenden Aminen hergestellt:

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- 2fr -

N,N'-Diäthyl-1-(2,3,5-tri-O-nitro-ß-D-ribofuranosyl)-

25
imidazol-4,5-dicarboxamid, [al_D = +34,4° (c = 1,0, Dimethyl-

suIfoxid);

N,N¹ -Diallyl-1-(2,3,5-tri-0-nitro-/3-D-ribofuranosyl) imidazol-4,5-dicarboxamid, [a]^⁵ = +29,3° (c = 1,0, Dimethylsulfoxid);

N,N'-Diphenäthyl-1-(2,3,5-tri-O-nitro-0-D-ribofuranosyl) imidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 97-98⁰C;

N,N'-Dipropyl-1-(2,3,5-tri-O-nitro-ß-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid, [a]_D = +28,6° (c = 0,5, Dimethylsulfoxid).

Beispiel 15

2,1 g l-(0-D-Ribofuranurcnamidosyl)-inddazol-4,5-dicarboxamid werden bei ^ -40° in 20 ml rauchender Salpetersäure gelöst. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch sich bis auf -10° erwärmen und hält es 30 Minuten bei dieser Temperatur.

Nun wird es auf Eis gegossen, das Gemisch mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit 10%-iger Kaliumbicarbonat-Lösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Umkristallisation des verbliebenen Rückstandes aus Dioxan ergibt 1,58 g 1-(2,3-Di-O-nitro-0-D-ribofuranuronamidosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid; Smp.> 183⁰C (Zersetzung).

Beispiel 16

5g N,N¹-Diäthyl-1-(N-äthyl-0-D-ribofuranuronamidosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid werden bei ^ -30⁰C in 55 nl rauchender Salpetersäure gelöst. Zu dieser Lösung wird eine auf -20°C vorgekühlte Mischung von 27,5 ml Nitromethan und 27,5 ml Oleum gegeben und dann 4 Stunden lang bei -15⁰C gerührt.

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Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen, das auskristallisierende Produkt abgesaugt und im Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet, wobei 8,2 g rohes Nitrierungsprodukt erhalten werden.

5 Dieses wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit

Aethylamin in Tetrahydrofuran versetzt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand durch Kieselgel chromatographiert, wobei reines N,N'-Diäthyl-1-(N-äthy1-2,3-di-0-nitro-3-D-ribofuranuronamidosy1)-imidazol-4,5-dicarboxamid vom Smp. 106-109⁰C erhalten wird.

Beispiel 17
Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:

Wirkstoff der Formel I 250,0 mg

Milchzucker 155,0 mg

Maisstärke 30,0 mg

Talcum 15,0 mg

450,0 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke homogen vermischt, durch eine Siebmaschine passiert und nach Untermischen des Talcums in Gelatinekapseln abgefüllt.

20 Kapselfüllgewicht 450 mg

Wirkstoffgehalt 250 mg

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Beispiel 18

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

Wirkstoff der Formel I 250,0 mg

Milchzucker 100,0 mg

Maisstärke 85,0 mg

Aethylcellulose 10,0 mg

Talcum 4,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

450,0 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und mit einer Lösung der Aethylcellulose in 4 0 ml Methylenchlorid granuliert. Das Granulat wird bei 40⁰C getrocknet, mit dem Talcum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten gepresst.

Gewicht einer Tablette 450 mg

Wirkstoffgehalt einer Tablette 250 mg

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

.COY

XO OX

worin die Symbole R, X, Y und Z eine der nachstehend unter l)-5) genannten Bedeutungen besitzen:

1) R : -CH₂OH, X : H,

Y und Z : -C_1-4-AIkOXy, -NH(C_1-7-AlKyI), -NH(C_2-4-Alkenyl), -NH(C₃_g-Cycloalkyl), -NH-Aralkyl; oder

10 2) R : -CH₂ONO₂, X : -NO₂,

Y und Z : -C_1-4-AIkOXy, -NH₃, -NH(C_1-7-Alkyl), -NH(C_2-4-Alkenyl), -NH-Aralkyl, -N(NO₂)(C_1-7-Alkyl); oder

3) R : -COO(C_1-4-Alkyl), -CONH₃, -CONH(C_1-4-Alkyl), -CONH(C_2-4-Alkenyl), -CONH(C-^g-Cycloalkyl), -CO-Het (wobei Het für einen über ein N-Atom an die CO-Gruppe gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring steht),

20 X : H,

Y und Z : -NH₃, -NH(C_1-7-Alkyl); oder

709886/1006 original inspected

- Mr -

4) R : -COO(C_1-4-AIlCyI),

X : -NO₂,

von den Symbolen Y und Z das eine -NH₂ und das andere -NHNO₂; oder

5) R : -CONH₂, -CONH(C_1-4-AIlCyI), -CONH (C₅_₆-Cycloalkyl) , X : -NO₂,

die Symbole Y und Z entweder beide -NH₂, -NH(C_1-7 oder -N(NO₂)(C_1-7-AlKyI) oder das eine -NH₂ und das andere -NHNO₃;

dadurch gekennzeichnet, dass man

1. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-11

CO(C_1-4-AIkOXy) *~' '

HO OH

aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II

T₁O

»V

CO(C_1-4-AIkOXy)

II

,υ 1 "

Τ,Ο OT,

worin, unabhängig voneinander, OT-, , OT₂ und OT₃ geschützte Hydroxylgruppen bedeuten, die T-Schutzgruppen abspaltet,

709886/1005

2. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-21

N —-"- ^IC)-⁴ in c mn

1-21

O₂NO ONO₂ eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel 1-11 nitriert,

3. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-12

-i ₀ "

HO OH

1-12

worin Υ_χ2 und Z₁₂ -NH(C_1-7 NH (C_2-4-Alkenyl) , -NH (C^g-Cycloalkyl) , oder -NH-Aralkyl bedeuten,

eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel 1-11 oder II (mit T₁, T₃ und T₃ = Acyl) mit einem Amin der Formel HY₁₂, worin Y₁₂ dasselbe wie oben bedeutet, behandelt,

4. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-22

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- -32 -

COY₂₂

^COY

- ^N COZ

22

O₂NO ONO₂

worin Y₂₂ und Z₂₂ -NH₂ oder -(₂ bedeuten,
eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-10

coz

HO OH

worin Y₃ und Z₃ -NH₂ oder bedeuten,
nitriert,

1-22 1-10

5. zwecKs Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-23

COY,

O₂NO

COZ

O₂NO ONO₂

1-23

709886/1006

worin Y₂₃ und Z₃₃ -NH

-NH(C,_₄-Alkenyl) oder -NH-Aralkyl bedeuten

eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-20

CON(NOJ(C₁ --Alkyl)

^y-Alkyl)

,

O₂NO ONO₂

mit einem Amin HY-,, worin Y₀₁ dasselbe wie oben bedeutet, der Aminolyse unterwirft,

6. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-31

XOY,

(C_1-4-AlKyI)OOC

HO OH

worin Y₃ und Z₃ dasselbe wie oben bedeuten, die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel III

HOOC

ft

HO OH

worin Y₃ und Z₃ dasselbe wie oben bedeuten, mit einer die (C_1-4-Alkyl)-Gruppe abgebenden Verbindung verestert,

709886/1006

7. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel 1-32

.COY,

1-32

HO OH

worin Y^ und Z~ dasselbe wie oben und R₃₂ -CONH₂, -CONH(C_1-4-AIkYl), CONH(C₂_₄-Alkenyl),

KX)NH (C₃_₆-Cycloalkyl) , oder -CO-Het bedeuten, eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel 1-31 mit NH₃, (C₁ .-Alkyl)NII₀, (C„ .-Alkenyl)NH₀, (C-, ,--Cycloalkyl) NH₀ oder H-Het der Aminolyse unterwirft,

8. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel 1-4

XOY,

COZ₄

ONO₂

worin das eine der Symbole Y₄ und Z₄

-NH₂ und das andere -NHNO₂ bedeutet,

15 eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-30

709886/1006

1-30

HO OH

nitriert?

9. zwecks Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel 1-51

,COY,

I- 51

O₂NO ONO₂

worin R₅ -CONH₂, -CONH(C_1-4-AIkYl) oder -CONH(C_5-6-CyClOaIkVl) und Y₅₁ und Z₅₁ entweder das Gleiche und zwar "NH₂ _f oder -N(NO₂)(C, --Alkyl) oder eines der Symbole Y₅, und Z₅, -NH₂ und das andere

-NHNO₂ bedeuten
eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-321

,COY,

1-321

HO OH

709886/1005

worin R₅, Y₃ und Z₃ dasselbe wie oben bedeuten,
nitriert,

10. zwecks Herstellung von Verbindungen der.allgemeinen Formel 1-52

COY₂₃

COZ₂₃

O₂NO ONO₂

worin R^, Y«₃ und Z₃₃ dasselbe wie oben bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-511

CON(NOJ(C₁ --Alkyl)

CON(NO₂)(C_1-7-AIkVl) 1-511

O₂NO ONO₂

worin R₅ dasselbe wie oben bedeutet, mit einem Amin HY₂₃, worin Y₃₃ dasselbe wie oben bedeutet,behandelt.

2. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit cardialen bzw. kreislaufdynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten^ nicht-toxisfchen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern vermischt.

3. Pharmazeutische Präparate mit cardialen bzw. kreislaufdynamischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch

709886/1005

4. Verbindungen der allgemeinen Formel I

,COY

XO OX

worin die Symbole R, X, Y und Z eine der nachstehend unter l)-5) genannten Bedeutungen besitzen:

1) R : -CH₂OH, X : H,

Y und Z : -C_1-4-AIkOXy, -NH(C_1-7-AIlCyI), -NH(C₂_₄-Alkenyl), -NH(C₃_₆-Cycloalkyl), -NH-Aralkylj

10 oder

2) R : -CH₂ONO₂, X : -NO₂,

Y und Z : -C_1-4-AIkOXy, -NH₃, -NH(C₁_₇~Alkyl), -NH(C₂_₄-Alkenyl), -NH-Aralkyl , -N(NO₂) (Cj^-Alkyl) -,

15 oder

3) R : -COO(C_1-4-Alkyl), -CONH₂, -CONH(C_1-4-Alkyl), -CONH(C₂_₄-Alkenyl), -CONH(C_3-6-Cycloalkyl), -CO-Het (wobei Het für einen über ein N-Atom an die CO-Gruppe gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring steht),

X : H,

Y und Z : -NH₃, -NH(C_1-7~Alkyl); oder

4) R : -COO(C_1-4-Alkyl), X : -NO₂,

von den Symbolen Y und Z das eine -NH₂ und das andere

709886/1005

JO

-NHNO₂; oder

5) R : -CONH₂, -CONH (C_1-4-Alkyl) , -CONH (C^g-Cycloalkyl) , X : -NO₂,

die Symbole Y und Z entweder beide -NH-, -NH(C_1-7 oder -N(NO₂)(C_1-7-Alkyl) oder das eine -NH₂ und das andere -NHNO .

5. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-1

XOY₁

1-1

HO OH

worin Y₁ und Z, "C_1-4

-NH(C_1-7-Alkyl), -NH(C_2-4-Alkenyl), -NH(C_3-alkyl) oder -NH-Aralkyl bedeuten.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-11

^CO(C₁ /-Alkoxy)

HO 1 Ν CO(C₁ /-Alkoxy)

HO OH

7. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-12

709886/1006

COY

12

HO 1 . "

COZ

₁₂

1-12

HO OH

worin Y-₂ und Z-₂

-NH(C_1-7-Alkyl), -NH(C_2-4-Alkenyl), -NH(C₃_₆-Cycloalkyl) oder -NH-Aralkyl bedeuten.

8. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2

COY.

1-2

O₂NO ONO₂

worin Y~ und Z,
-C_1-4-AIkOXy, -NH₂, -NH(C_1-7 -NH(C₂_₄-Alkenyl), -NH-Aralkyl oder -N(NO₂)(C_1-7-AIkYl) bedeuten.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-21

,CO(C_1-4-AIkOXy)

CO(C_1-4-AIkOXy)

1-21

O₂NO ONO₂

709886/1006

Al

2735A58

10. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-22

COY₂₂

1-22

worin Y₃₂ und

O₂NO ONO₂

und Z₂₂ -NH₂ oder -N(NO₂)(C_1-7-AIkYl) bedeuten.

11. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2

N -COZ

₂₃

1-23

O₂NO ONO₂

worin Y₂₃ und

, -NH(C₂_₄-Alkenyl) oder -NH-Aralkyl bedeuten.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-3

.COY,

1-3

HO OH

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43

worin R₃ -COO(C_1-4-AlKyI), -CONH₂, -CONH(C₂_₄-AlKenyl), -CONH(C₃_₆-CycloalKyl) oder -CO-Het (wobei Het für einen über ein N-Atom an die CO-Gruppe gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring steht), und Y₃ und Z₃
-NH₂ oder -NH(C_1-7-AlKyI) bedeuten.

13. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-31

OH

worin Y₃ und Z₃ -NH₃

oder -NH(C_1-7-AlKyI) bedeuten.

14. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-32

.COY,

COZ

1-32

HO OH

worin R₃₂ -CONH₂, -CONH(C_1-4-AlKyI), -CONH(C_2-4-AlKenyl), -CONH(C_3-6-CyClOaIKyI), oder -CO-Het (v/obei Het für einen über ein N-Atom an die CO-Gruppe gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring steht), und Y₃ und Z₃ -NH₂ oder -NH(C_1-7-AlKyI) bedeuten.

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- JJl -

15. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-4

(C, ,-AlkyDOO 1-4

O₂NO ONO₂

worin das eine der Symbole Y₄ und Z. -NH₂ und das andere -NHNO₂ bedeutet.

16. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-5

COZc

1-5

O₂NO ONO₂

worin R₅ -CONH₂, -CONH(C_1-4-Alkyl) oder -CONH(C_5-6-Cycloalkyl) und von den Symbolen Y₅ und Z₅ entweder beide -NH₂, -NH(C_1-7-Alkyl) oder -N(NO₂)(C_1-7-Alkyl) oder das eine -NH₂ und das andere -NHNO₂ bedeuten.

17. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-51

,COY_t

1-51

O₂NO ONO₂ 709886/1005

•I J

worin R₅ -CONH₂, -CONH(C,₄-Alkyl) oder -CONH(Cc_g-Cycloalkyl) und von den Symbolen Y_C1 und Z_C1 entweder beide -NH- oder -N(NO^)(C₁ T-Alkyl) oder das eine -NH₀ und das andere -NHNO₂ bedeuten.

18. Verbindungen der allgemeinen Formel 1-52

u Jl

N-^-COz₂₃ 1-5

O₂NO ONO₂

worin R₅ -CONH₂, -CONH(C_1-4-AIkIyI) oder -CONH(C_5-6-Cycloalkyl) und Y₂₃ und Z₂₃, -NH(C₁_₇-Alkyl), -NH(C₂_₄-Alkenyl) oder

-NH-Aralkyl bedeuten.

19. N, N' -Dimethyl-1- (2,3, 5-tri-0-nitro-/3-D-ribof uranosyl) imidazol-4,5-dicarboxamid.

20. 1-(2,3-Di-0-nitro-3-D-ribofuranuronamidosyI) imidazol-4,5-dicarboxamid.

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