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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ribofuranosyl-imidazolderiva- ten der allgemeinen Formel
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worin das eine der Symbole Y und Z -NH2 und das andere-NHNO bedeutet.
Unter "Alkyl" sollen im Rahmen der Erfindung geradkettige und verzweigte Gruppen mit der angegebenen Anzahl von C-Atomen verstanden werden, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl usw.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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nitriert.
Die Nitrierung der Verbindungen (II) kann auf an sich bekannte Art mit Salpetersäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Oleum, zweckmässig bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise etwa im Bereich von-30 bis-10 C, durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man beispielsweise die Verbindung der Formel
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in die entsprechenden Säure der Formel
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überführt und diese mit einer die (C1-, -Alkyl) -Gruppe abgebenden Verbindung verestert.
Die Verbindung (IV) kann aus der Verbindung (III) beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man die sekundären OH-Gruppen der Verbindung (III) schützt, zweckmässig durch Ketalisierung, hierauf die CH : OH-Gruppe zur COOH-Gruppe oxydiert, z. B. mit KMnO oder Cru3, un schliesslich die sekundären OH-Gruppen wieder frei setzt. Die Verbindung (IV) wird vorzugsweise durch katalytische Oxydation der Verbindung (III) hergestellt.
Die Veresterung der Carboxylgruppe der Verbindung (IV) kann auf an sich bekannte Art durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung der Verbindung (IV) mit Diazomethan (zwecks Gewinnung des Methylesters) oder mit einem C-Alkanol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Thionylchlorid.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen wertvolle cardiale (wie coronardilatierende) und kreislaufdynamische Eigenschaften und können somit als Heilmittel, unter anderem zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden. Als Dosierungsrichtlinie kann eine Menge von 0,01 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag gelten und sowohl als einmalige Dosis, vorzugsweise jedoch in mehreren Teildosen, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z. B. als Salben oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der dem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
Der Ausgangsstoff (III) ist bekannt.
Die koronardilatierende Wirkung kann nach folgender Methode gemessen werden :
Für die Untersuchungen werden Bastardhunde im Gewicht zwischen 20 und 35 kg verwendet.
Die Versuchstiere werden mit 35 mg/kg i. v. Pentobarbital narkotisiert, tracheal intubiert und mit Raumluft künstlich beatmet. Nach Öffnung des Thorax wird das Herz freigelegt und um den Ramus circumflexus der linken Koronararterie eine vorher geeichte Flowprobe eines elektromagnetischen Flowmeters zur Messung der durchfliessenden Blutmenge gelegt. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheter in der Aorta ascendens mit Drucktransducer gemessen. Die Pulswelle triggert einen Tachographen zur Messung der Herzfrequenz. Zur Unterscheidung möglicher adenosinähnlicher und nitroglycerinähnlicher Wirkungsweise wird eine koronare Segmentanalyse nach Winbury durchgeführt [Winbury, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168 (1), 70-95, 1969].
Die Verbindungen werden, in Propylenglykol gelöst, intravenös appliziert. Die maximale Wirkung einer Substanz wird nach jeder Dosierung in Prozent des Ausgangswertes berechnet und die jeweilige Wirkungsdauer bestimmt.
In der folgenden Tabelle sind pharmakologische Daten von einigen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen zusammengestellt.
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Tabelle
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> n <SEP> Dosis <SEP> BP <SEP> HR <SEP> CABF <SEP> Wirkungsi. <SEP> v. <SEP> #% <SEP> [min] <SEP> #% <SEP> [min] <SEP> #% <SEP> [min] <SEP> typ
<tb> [mg/kg]
<tb> mit <SEP> t-AH < yl -CH
<tb> Y <SEP> =-NHz <SEP> oder--NHNO <SEP>
<tb> Z <SEP> o-NHNO2 <SEP> oder <SEP> -NH2 <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 0-45 <SEP> 30-5-31 <SEP> 30 <SEP> N
<tb> mit <SEP> C1-4-Alkyl=-CH2CH3
<tb> Y <SEP> =-HHoder-NHNO
<tb> Z <SEP> =-NHNO2 <SEP> oder <SEP> -NH2 <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> -40 <SEP> 5 <SEP> +9 <SEP> 5 <SEP> -30 <SEP> 30 <SEP> A
<tb>
n = Anzahl der Tiere BP = arterieller Blutdruck HP = Herzfrequenz CABF = Coronarfluss A = Adenosinähnlich
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Beispiel 1 :
A) 20 g 1-ss-D-Ribofuranosylimidazol-4,5-dicarboxyamid (vgl. z. B. J. Chern.
Soc. 1949, 232) werden in 2 l Wasser bei BOOC gelöst. Platin (erhalten durch Hydrierung von 10 g Platinoxyd) wird zugegeben. Sauerstoff wird unter kräftigem Rühren in die Suspension geblasen. Die Temperatur wird bei 800C gehalten. 8, 6 g Natriumhydrogencarbonat werden in mehreren Portionen zugegeben, so dass das Reaktionsgemisch immer alkalisch bleibt. Nach 2 Tagen wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf 100 ml eingeengt und unter Eiswasserkühlung mit Trifluoressigsäure angesäuert. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und abfiltriert.
Man erhält 12, 4 g 1-Desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-2-yl)-ss-D-ribofuranuronsäure,
Die als Ausgangsstoff verwendete Ribofuranuronsäure kann auch wie folgt erhalten werden :
B) Eine Suspension von 54, 7 g 1-ss-D-Ribofuranosylimidazol-4,5-dicarboxamid in 1,4 1 Aceton und 100 ml Acetondimethylacetal wird mit 13, 6 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt und 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1 l Wasser aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehenge- lassen und abfiltriert.
Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 45, 1 g 1- (2, 3-0-Isopropyli- den-ss-D-ribofuranoxyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid, Smp. 151 bis 153 DC.
15, 9 g 1-(2,3-O-Isopropyliden-ss-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid werden in 1, 5 l Wasser gelöst, mit 5, 5 g Kaliumhydroxyd und danach mit 23, 2 g Kaliumpermanganat versetzt. N, inh 2 h wird das Reaktionsgemisch filtriert, überschüssiges Kaliumpermanganat im Filtrat mit 30%iet' Wasserstoffperoxyd zersetzt, erneut filtriert und das Filtrat auf 250 ml eingeengt. Diese Lösung wird unter Eiswasserkühlung mit Trifluoressigsäure angesäuert. Das kristallisierende Reaktionsprodukt wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 7, 8 g 1-Desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-1-yl)-2,3-O-isopropyliden-ss-D-ribofuranuronsäure, Smp. > 250 C.
1 g 1-(2,3-O-Isopropyliden-ss-D-ribofuranosyl)-imidazol-4,5-dicarboxamid wird in 10 ml Eisessig mit 0, 4 g Chromtrioxyd versetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 36 h wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Eisessig und Diäthyläther gewaschen. Man erhält 0, 4 g 1-Desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-1-yl)-2,3-O-isopropyliden-ss-D-ribofuranuronsäure.
Eine Suspension von 20, 2 g 1-Desoyx-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-1-yl)-2,3-O-isopropyliden- - ss-D-ribofuranuronsäure in 500 ml Trifluoressigsäure und 120 ml Wasser wird bei Zimmertemperatur
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gerührt. Nach 30 min wird die klare Lösung bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal mit je 100 ml Wasser wieder eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser digeriert, und das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Danach wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 16, 7 g Produkt, das mit dem gemäss A) erhaltenen identisch ist.
C) Eine Suspension von 16, 8 g l-Desoxy-l- (4, 5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-ss-D-ribofuranuronsäu- re in 1, 7 l Äthanol wird bei 0 bis 5 C mit 17 ml Thionylchlorid versetzt und 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit Pyridin neutralisiert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Äthanol digeriert und abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 9, 3 g Äthyl-l-desoxy-l- (4, 5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-ss-D-ribofuranuronat, Smp. 212 bis 213 C (Zersetzung).
D) 2, 3 g Äthyl-1-desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-1-yl)-ss-D-ribofuranuronat werden bei - 40 C in 30 ml rauchender Salpetersäure (D = 1, 50) gelöst. Dazu wird eine auf-20 C vorgekühlte Mischung aus 10 ml Oleum und 10 ml Nitromethan so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur -30DC nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 45 min bei -30 bis -25OC gerührt, dann unter starkem Rühren auf 1 l Eis-Wasser-Gemisch getropft. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Exsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 2, 9 g Äthyl-1- [4 (oder 5)-carbamoyl-5(oder 4)-(nitrocarbamoyl)-imidazol- -1-yl]-1-desoxy-2,3-di-O-nitro-ss-D-ribofuranuronat, Smp. 117 bis 118 C.
Beispiel 2 : In zu Beispiel 1 analoger Weise wurde durch Nitrierung von Methyl-1-desoxy-
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(4, 5-dicarbamoylimidazol-1-yl)-ss-D-ribofuranuronat Methyl-1- [4 (oder 5)-carbamoyl-5 (oder 4)- (ni-A) Eine Suspension von 16, 2 g 1-Desoxy-1-(4,5-dicarbamoylimidazol-1-yl)-ss-D-ribofuranuronsäure in 2, 6 l Methanol wird so lange mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt, bis die erhaltene Lösung eine leicht gelbe Farbe behält. Danach wird die Lösung bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 14, 9 g Methyl-1-desoxy-1- (4, 5-dicarb- amoylimidazol-1-yl} -ss-D-ribofuranuronat, Smp. 203 bis 204 C (Zersetzung).
B) 7, 4 g l-Desoxy-l- (4, 5-dicarbamoylimidazol-l-yl)-ss-D-ribofuranuronsäure und 4 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat werden in 1, 5 l Methanol 4 h am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und eingeengt, wobei Kristalle ausfallen. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Danach wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3, 2 g Methyl-l-desoxy-l- (4, 5- -dicarbamoylimidazol-1-yl)-ss-D-ribofuranuronat, das mit dem gemäss A) erhaltenen identisch ist.