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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe neuer schwefelhaltiger Pyridinderivate der Formel
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-8- oder -S-,R und R4 gleich oder verschieden sind und H oder niedere Alkylreste bedeuten, die auch zu einer gegebenenfalls durch N, 0 oder S unterbrochenen 5- oder 6-gliedrigen Alkylenkette zu- sammengeschlossen sein können, und deren Salze.
Die Verbindungen I und deren Salze sind pharmakologisch wirksam. Sie steigern, wie im Tierversuch nachgewiesen wurde, insbesondere die Resistenz gegenüber Sauerstoffmangel.
Entsprechende Versuche wurden an Ratten durchgeführt. Die Versuchstiere wurden für diesen Test einem Unterdruck, der dem verminderten Luftdruck in einer Höhe von z. B. 12 000 m entspricht, aus-
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gesetzt. Anschliessend wurde das Elektroencephalogramm der Versuchstiere über 3 an der Schädeldecke angebrachte Ableitungen aufgezeichnet. Nach intraperitonealer Applikation von 100 mg einer Wirksubstanz der obigen Formel I, beispielsweise von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylthio- - methyl-pyridin im akuten Versuch bzw. von jeweils 100 mg der Wirksubstanz an 7 aufeinanderfolgenden Tagen im chronischen Versuch wurde die Unterdruckbelastung und anschliessende Aufzeichnung des Elektroencephalogramms wiederholt.
Die mit beispielsweise 2 -Methyl- 3 - hydroxy-4-hydroxymethyl-5 -methylthio -methyl-pyridin auf diese Weise behandelten Tiere zeigten eine deutliche Verbesserung der Resistenz gegenüber Sauerstoffmangel. Besonders bemerkenswert ist, dass der Effekt bei den Versuchen sofort eintritt, während in einem Vergleichsversuch mit gleichen Dosen des bekannten, chemisch nahe verwandten und für dieselbe Indikation verwendbaren Bis- [2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl- (5)-methyl]-disulfid keine derartige Sofortwirkung erzielt wird.
Einige Verbindungen der obigen Formel I zeigen ausserdem eine physiologische Schutzwirkung gegen schädliche Einflüsse energiereicher Strahlen.
Ferner zeichnen sich die Verbindungen, die gemäss der Erfindung erhältlich sind, im Vergleich zu dem oben genannten vorbekannten Bis- [2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl- (5)-methyl]- - disulfid dadurch aus, dass ihre Wasser- bzw. Lipoidlöslichkeit durch Variation des Restes R2 in bezug auf die Kettenlänge und Natur der Substituenten verändert werden kann.
So ist z. B. das erfindungsgemässe erhältliche 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylthiomethyl-pyridin 10mal, das 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylsulfinyl-methyl-pyri- din 100mal besser wasserlöslich als das vorbekannte, in den oben beschriebenen Versuchen zum Vergleich herangezogene Disulfid.
Verbindungen der obigen Formel I, die im Rest R2 durch Amino-und/oder Carboxygruppen substituiert sind, haben ausserdem den Vorteil, dass sie im physiologischen pH-Bereich wasserlöslich sind und sich deshalb auch besonders für die Herstellung von Injektionslösungen eignen. Im Gegensatz hiezu ist das oben genannte vorbekannte Disulfid in Wasser im physiologischen pH-Bereich nicht löslich.
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Alkylreste- disulfid durch erhöhte Lipoidlöslichkeit aus. Diese Verbindungen durchdringen die Zellmembranen relativ rasch und werden besser vom lipoidreichen Nervengewebe aufgenommen.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen der Formel I und deren Salze, das dadurch charakterisiert ist, dass man in einem Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel
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R5 und R6 gleich oder verschieden sind und eine freie, veresterte oder verätherte OH-Gruppe be- deuten, und
Rl 1 und R Z die angegebene Bedeutung haben und wobei gegebenenfalls zusätzlich im Rest R uner- wünschte veresterte oder verätherte OH-und/oder acylierte Aminogruppen und/oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen enthalten sind, mit der Massgabe, dass min- destens einer der Reste R 5 und R 6 eine veresterte- oder verätherte OH-Gruppe ist,
oder in dessen Salzen die veresterten oder verätherten Hydroxy- und gegebenenfalls die acylierten Aminogruppen und/oder funktionell abgewandelten Carboxygruppen freisetzt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der obigen Formel (I), worin R 1 = - S - ist, zu den entsprechenden Verbin-
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sen der obigen Formel (I) in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze bzw. tert.-Sulfo- niumsalze überführt bzw. aus ihren Säureadditionssalzen oder quartären Ammoniumsalzen bzw. Sulfoniumsalzen freisetzt.
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erhältlichen Verbindungen 1rest.
Unter den bevorzugten Produkten I, in denen R =-S-bedeutet, seien als Beispiele die folgenden genannt :
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Oxydationsmitteln, die üblicherweise für die Überführung von Thioäthern in Sulfoxyde verwendet werden, umgewandelt werden. Als Oxydationsmittel werden vor allem Wasserstoffperoxyd, Natriummetaperjodat, Persäuren, wie Phthalmonopersäure, oder Chromtrioxyd in Säuren, z. B. in 75% figer Essigsäure, oder t-Butylhypochlorit verwendet. Die Oxydation wird zweckmässigerweise unter den folgenden Bedin-
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Wasser/Methanol-Gemisch bei Raumtemperatur.
Für die Oxydation mit Persäuren werden Temperaturen zwischen etwa -20 und +20 C und als Lösungsmittel Aceton oder Chloroform bevorzugt angewendet. Die Bedingungen, unter denen bei der Oxydation mit t-Butylhypochlorit gearbeitet werden kann, sind in J. Org. Chem., Band 32 (10), 3111 [1967], näher beschrieben.
Ein nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenes Endprodukt I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.
B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische einoder mehrbasische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfonsäuren, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden.
Bevorzugt sind hiebei Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure.
Nach der Erfindung können Verbindungen der Formel I, die nach einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen hergestellt werden, falls erwünscht, in ihre quartären Ammoniumsalze und/oder tertiären Sulfoniumsalze übergeführt werden. Diese Umsetzung wird mit den üblichen Alkylierungsmitteln durchgeführt (im folgenden als"N. S-Dialkylierung" bzw."N-oder S-Monoalkylierung"bezeich- net). Man kann die Alkylierung beispielsweise mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise mit niederen Alkyl-
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Die Bildung von quartären Ammonium-bzw. tertiären Sulfoniumsalzen kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder gegebenenfalls auch ohne Lösungsmittel ausgeführt werden. Besonders gut geeignete Lösungsmittel sind solche mit hoher Dielektrizitätskonstante, wie Chloroform, oder Nitroverbindungen, wie Nitrobenzol oder Nitromethan, oder Cyanverbindungen, wie Acetonitril, oder gegebenenfalls Benzylalkohol.
Üblicherweise führt man die Reaktionen bei Raumtemperatur durch. Gegebenenfalls kann auch bei höheren Temperaturen gearbeitet werden.
Die rasch reagierenden Quaternierungsmittel, beispielsweise die Alkyljodid, werden zweckmässigerweise im äquimolaren Verhältnis zugesetzt ; die reaktionsträgeren Alkylierungsmittel, beispielsweise ein Alkylchlorid, werden vorteilhaft im Überschuss angewendet.
Gegebenenfalls kann auch selektiv alkyliert werden. Beispielsweise ist es möglich, mit reaktionsträgeren Alkylierungsmitteln die N-Alkylierung der Verbindungen I auszuführen.
Allgemein werden für die Herstellung von quartären Ammonium-und/oder tertiären Sulfoniumsalzen der Verbindungen I Alkylierungsmittel, die einen niederen Alkylrest, insbesondere einen Methylrest enthalten, bevorzugt.
Durch Umsetzung einer Verbindung I, in der Rl = S und R = CH ist, mit Methyljodid, erhält
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man beispielsweise 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-methylthiomethyl-pyridiniumjodid.
Ausserdem kann eine Verbindung I auch aus einem entsprechenden Ammonium- und/oder Sulfoniumsalz freigesetzt werden.
Diese Umsetzung wird bewirkt durch Zusatz von nucleophilen Reagenzien, insbesondere Basen, in einem inerten Lösungsmittel bzw. durch Zusatz eines basisch reagierenden Lösungsmittels.
Als nucleophile Reaktionspartner, insbesondere Basen, kommen in Frage : Alkalimercaptide, wie Natrium- oder Kaliummercaptide, die gegebenenfalls auch durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sein können, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Benzyl-, Natrium- oder Kaliummercaptid, Alkalithiosulfate, wie Natrium- oder Kaliumthiosulfate, Ammoniak oder Amine, insbesondere bei Raumtemperatur flüssige aliphatische Amine, wie Äthyl-, Propyl- oder Benzylamin oder insbesondere auch Äthanolamin. Gegebenenfalls kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels gearbeitet werden. Als inerte Lösungsmittel kommen vor allem Alkohole, insbesondere niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Aceton oder Methyläthylketon in Frage.
Die Freisetzung der Basen I aus den quartären Ammonium- bzw. tertiären Sulfoniumsalzen kann beispielsweise nach den in Houben-Weyl, ed. cit., Band 11/1 [1957], S. 966 bis 991, und in Chemi-
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reagierenden Salz, wie einem Alkalicarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, aus einem unerwünschten Säureadditionssalz freigesetzt und eventuell anschliessend wieder in ein anderes erwünschtes Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die Verbindungen I können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern, gegebenenfalls zusammen mit andern Wirksubstanzen, eingesetzt werden.
Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 20 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : 9, 24gIsopropyliden-51-thiopyridoxinderFormel
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werden in einem Rundkolben in 200 ml Äther gelöst und so lange mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Nach 1 h entfernt man den Diazomethanüberschuss durch tropfenweisen Zusatz verdünnter Essigsäure und dampft hierauf das Lösungsmittel ab. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml O. Oln-Salz- oder Schwefelsäure oder einer andern Mineralsäure und erhitzt 30 min auf dem Dampfbad. Nach dem Erkalten extrahiert man mehrmals mit Essigester, trocknet, dampft das Lösungsmittel ab und versetzt mit HCl gesättigtem trockenem Alkohol. Beim Stehen über Nacht kristallisiert das 2 -Methyl-3 -hydroxy -4 -hydroxymethyl-5 -methylthiomethyl-pyridinhydrochlorid aus.
Ausbeute : 87% der Theorie, Fp. 1550.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 2,0 g Isopropyliden-5'-thio-pyridoxin HCl in 20 ml Chloroform und 10 ml Pyridin wird eine Lösung von 1,7 g Laurinsäurechlorid in 5 ml Chloroform zugetropft.
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