AT259773B - Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Pyridinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen schwefelhaltigen Pyridinderivaten Es wurde gefunden, dass neue schwefelhaltige Pyridinderivate der Formel 
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 worin Rl   undR Wasserstoff   oder   R,CO,R   einen gegebenenfalls durch Halogen, OH, Alkoxy mit bis   zu 5 C-Atomen, NH, mit Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen ein-oder zweifach substituierten NH und bzw.

   oder Äthoxycarbonyl ein-oder mehrfach substituierten Alkylrest, einen Alkenyl- oder Alkinyl-   rest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, eine Hydroxylgruppe, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 5 C-Atomen, Aminogruppen und/oder eine Mono- oder Dialkylaminogruppe ein-oder mehrfach substituierten Aryl- oder Aralkylrest und Rs einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 17 C-Atomen bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze pharmakologisch sehr gut wirksam sind und daher als Arzneimittel verwendet werden können. 



   Die neuen Verbindungen leiten sich vom Vitamin B6 bzw. von dessen Acylderivaten ab. 



   Die in der Formel I angegebenen Acylreste    R     undR sind   Acylreste gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Monocarbonsäuren mit bis zu 18 C-Atomen, die sich insbesondere von folgenden Säuren ableiten : Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecyl-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Acryl-, Croton-, Öl-, Elaidin-, Undecylen-, Linolund Linolensäure. 



     R kann   einen geradkettigen oder verzweigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest bedeuten, der im allgemeinen nicht mehr als 20 C-Atome besitzt. Geeignete Alkylreste sind vor allem die niederen Alkyle, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Amyl und Isoamyl, aber auch längerkettige, wie Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Cetyl, Undecyl, Dodecyl oder Lauryl. 



   DieAlkylgruppe kann in verschiedener Weise ein-oder in manchen Fällen auch mehrfach substituiert sein. Vorzugsweise sind nur solche Alkylgruppen substituiert, die in der Alkylkette nicht mehr als 6 C-Atome enthalten. Als Substituenten kommen vor allem Halogene, wie Fluor, Chlor oder Brom in Betracht, ferner Hydroxyl sowie niedere Alkoxygruppen mit bis zu 5 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und   Isobutoxy ; weiterhin   die Aminogruppe, wobei ein oder beide Wasserstoffatome auch durch niedere Alkylgruppen (gleich oder verschieden) mit bis zu 5 C-Atomen substituiert sein können.

   Von Bedeutung sind insbesondere der 2-Aminoäthyl-, 3-Aminopropyl-,   3-Amino-2'-methyl-propyl- und   der 4-Aminobutylrest sowie die entsprechenden N-Methyl-, N-Äthyl-,   N-Propyl-, N-Butyl-, N.   N-Dimethyl-, N, N-Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, N, N-Dipropyl- und N,   N-Di-tert.-butylderivate.   Ein anderer möglicher Substituent ist Äthoxycarbonyl. 

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   . Der Substituent Rs der Formel I kann auch einen Alkenylrest bedeuten. Dieser kann eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, im allgemeinen jedoch nicht mehr als zwei. Bevorzugte Alkenylreste sind z. B. Vinyl, Allyl, Butenyl, Heptenyl, Undecylen und Butadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl. Als Alkinylreste   (R   in Formel I) kommen vorzugsweise Äthinyl und Propargyl in Frage. 
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 reste sind insbesondere der Benzyl- und der Phenäthylrest.

   Sofern der aromatische Kern, insbesondere der Phenylrest, ein-oder mehrfach substituiert ist, kommen als Substituenten vorzugsweise Halogene, wie Fluor, Chlor oder Brom in Betracht, ferner niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 5 C-Atomen, insbesondere Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,   tert.-Butyl   und Amyl sowie die entsprechenden Alkoxygruppen ; weiterhin Hydroxyl-, Amino-,   Alkylamino- bzw.   DialkylaminoGruppen.

   Beispielsweise seien folgende substituierte Arylreste   genannt : 0-, m- oder   p-Chlorphenyl, o-, m-oder p-Bromphenyl, Tolyl, Xylyl, p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Äthoxyphenyl, Propoxyphe- 
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Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man ein schwefelhaltiges Pyridinderivat der Formel 
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   R,R-S-Rg, (III)    worin    Ra   und R die angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Gegebenenfalls kann man eine Verbindung der Formel I, worin    Rl   und/oder   R   Wasserstoff bedeuten, mit einer Säure der Formel    RsCOOH,   wobei
Rs die angegebene Bedeutung hat oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure, wie z.

   B. dem Säurechlorid oder-anhydrid oder eine Verbindung der Formel I, worin    Rl   und/oder    R     R CO   bedeutet, mit einem Verseifungsmittel, z. B. verdünnte Säuren oder Basen behandeln. Ferner kann eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise in ihr Säureadditionssalz überführt oder aus einem etwa anfallenden Säureadditionssalz kann in an sich bekannter Weise die Base in Freiheit gesetzt werden. 



   Das Verfahren nach der Erfindung kann im einzelnen wie folgt durchgeführt werden :
Für die Umsetzung eines schwefelhaltigen Pyridinderivates der Formel II, worin Z Halogen bedeutet, mit den Mercaptanderivaten der Formel III werden inerte Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan, Dimethylformamid, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff oder Essigester verwendet. Es empfiehlt sich, das Reaktionsgemisch längere Zeit, z. B. über Nacht, bei Raumtemperatur stehen zu lassen ; jedoch kann das Reaktionsgemisch auch erwärmt werden. 



   Setzt man dagegen ein schwefelhaltiges Pyridinderivat der Formel   11,   worin Z   SOR   bedeutet, mit einem Mercaptanderivat der Formel III um, so ist es zweckmässig, die Reaktion in Wasser und bzw. oder in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. in niederen aliphatischen Alkoholen, Aceton, Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran,   durchzuführen.   Der pH-Wert des Reaktionsgemisches soll dabei zweckmässig über 7 liegen, vorzugsweise zwischen 7 und 11. Im allgemeinen setzt man wässerige Lösungen von Natrium-, Kalium-oder Ammoniumhydroxyd zu, um diese PH-Werte zu erreichen. 



   Nach der Erfindung können in Verbindungen der Formel I, worin    Rl   und/oder   R   Wasserstoff bedeuten, diese H-Atome durch RsCO-Gruppen ersetzt werden. Für diese Reaktion können alle üblichen Acylierungsverfahren angewendet werden. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhydriden oder Säurechloriden der oben genannten Säuren in Gegenwart alkalischer Mittel, insbesondere Pyridin, wobei für die Einführung der    RsCO-Reste längerkettigerSäuren   vorzugsweise die Säurechloride eingesetzt werden. 

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   Es ist auch möglich, solche Verbindungen der Formel I, worin    Rl   und/oder    R     einenR CO-Rest   bedeuten, durch Behandlung mit verseifenden Mitteln in die entsprechenden 3-Hydroxy-4-hydroxymethylverbindungen zu überführen. Eine solche Verseifung kann nach allen üblichen Methoden durchgeführt werden, z. B. durch Einwirkung von verdünnten Säuren oder Basen. Besonders schonend verläuft die Verseifung durch längeres Stehen bei Raumtemperatur mit verdünnten Säuren, wie z. B. Salzsäure. Die Verseifung kann jedoch auch durch   Einwirkung wässeriger oder wässerig-alkoholischer   Lösungen von   z. B.   



  Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat erfolgen. 



   Die Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt jeweils in an sich üblicher Weise, z. B. durch Ausfällen mit einem entsprechenden Lösungsmittel, durch Verdampfen des Lösungsmittels, durch Extraktion oder durch chromatographische Methoden. 



   Die Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze erfolgt ebenfalls in an sich üblicher Weise,   z. B.   durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel. Grundsätzlich können hiefür alle Säuren verwendet werden, die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze liefern. Vorzugsweise kommen folgende Säuren in Betracht : Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure und Alkylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Sofern die Verbindungen nach den Verfahren der Erfindung als Säureadditionssalze, z. B. als Hydrochloride, anfallen, können sie nach allen üblichen Methoden in die freien Basen überführt werden, z. B. durch Neutralisation der Lösung des Säureadditionssalzes und anschliessende Isolierung der freigesetzten Base. 



   Ausgangsprodukte der Formel II, worin Z   SO R   bedeutet, erhält man durch Umsetzung der zugrunde liegenden 3-Brommethylpyridin-Verbindung mit dem entsprechenden Thiosulfat. 



   Von den Verbindungen, die nach den Verfahren nach der Erfindung hergestellt werden können, seien 
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 verbindungen in Betracht. 



   Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können als Arzneimittel ver-   wendetund überall   dort eingesetzt werden, wo eine Vitamin    -Therapie   angezeigt ist. Sie dienen insbesondere zur Behandlung zerebraler Funktionsstörungen. Gegenüber dem bekannten symmetrischen Pyridoxolyldisulfid besitzen die neuen Verbindungen eine bessere Lipoidlöslichkeit. Sie durchdringen deshalb die Zellmembranen leichter und werden so vom lipoidreichen Nervengewebe besser aufgenommen. 



   Sie können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human-oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen sowie Suspensionen oder Emulsionen, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

   Für die enterale Applikation eignen sich insbesondere Tabletten oder Dragees. 



   Es ist selbstverständlich auch möglich, die neuen Verbindungen mit andern Arzneimitteln zu kombinieren, sofern sie mit diesen verträglich sind. Besondere Bedeutung besitzen die Kombinationen mit Vitaminen. 



   Beispiel l : a)   120g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl- (3)-methylbromid   werden unter Eiskühlung und intensivem Rühren langsam in 800 ml Acetylchlorid eingetragen und anschliessend 2   h unter Rückfluss   gekocht. Das ausgefallene   2-Methyl-S-acetoxy-4-acetoxy-methyl-pyridyl- (3) -me-   thylbromid-hydrochlorid wird abgesaugt, anschliessend in Wasser gelöst und die wässerige Lösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd auf PH 7 eingestellt. Das ausfallende   2-Methyl-3-acetoxy-4-acet-   

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   oxymethyl-pyridyl- (5)-methylbromid   wird   abgesaugt und aus Isopropyläther umkristallisiert.   F.   900 C.   



   Ausbeute 107 g. 



     9, 15   g der so erhaltenen Verbindungen werden in 50 ml Alkohol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 7, 2 g Natriumthiosulfat in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird   11/4   h auf 600 C erwärmt, dann filtriert und mit 20 ml Äther versetzt. Das ausfallende   2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxy-   methyl-pyridyl- (5)-methylthiosulfat-natrium wird abgesaugt und aus Methanol/Äther umkristallisiert. 



   F. 2380 (Zers. ), Ausbeute 9 g. 



     3, 17   g des so erhaltenen Thiosulfats werden zu einer Lösung von 0,9 g n-Butylmercaptan in 25 ml
0,5n-NaOH zugegeben. Man lässt das Reaktionsgemisch 5 min bei Raumtemperatur stehen und nimmt das ausgeschiedene Öl in Essigester auf. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand des   [2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl- (5)-methyl]-n-butyl-disulfids   kri- 
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 5 ml Salzsäure 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird mit 2n-Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0, 17 g Pyridoxolyl-n-butyl-disulfid vom F. 1000C. 



   Beispiel 2 : a) 6, 4 g   2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl- (5)-methylthiosulfat-na-   trium werden portionsweise unter Rühren zu   einer Lösung von 2, 5 g Benzylmercaptan   in 50 ml 1/2n-NaOH gegeben. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen über Na SO wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Petrol- äther verrieben. Das ausgefallene   [2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl- (5)-methyl]-benzyl-   - disulfid wird abgesaugt und aus Petroläther umkristallisiert. F.   78 - 800   C.

   Ausbeute 4,4 g. b) 2,5 g   [2-Memyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl- (5)-methyl3-benzyl-disulfid   werden in einem Gemisch von 20 ml 2n-HCl und 50 ml 96%igem Alkohol über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und mit Sodalösung neutralisiert. Das ausfallende   [2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl- (5)-methyl]-benzyl-disulfid   wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. F. 1400 C. Ausbeute : 1, 3 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Pyridinderivaten der Formel EMI5.2 worin Rl und R Wasserstoff oder RsCO und R3 einen gegebenenfalls durch Halogen, OH, Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen, HH, mit Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen ein-oder zweifach substituiertes NH2 und bzw.

   oder Äthoxycarbonyl ein-oder mehrfach substituierten Alkylrest, einen Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, eine Hydroxylgruppe, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 5 C-Atomen, Aminogruppe und/oder eine Mono- oder Dialkylaminogruppe ein-oder mehrfach substituierten Aryl- oder Aralkylrest und Rs einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 17 EMI5.3 man ein schwefelhaltiges Pyridinderivat der Formel EMI5.4 worin Z-SOR, Cl oder Br und R Wasserstoff, Ammonium oder ein Äquivalent eines Metallatoms, <Desc/Clms Page number 6> vorzugsweise Natrium bedeutet und worin Rl und R die angegebene Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalz mit einem Mercaptanderivat der Formel R4-S-R3.

   (III) worin Rs und R die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R1 und/oder R Wasserstoff bedeuten, mit einer Säure der Formel RsCOOH, wobei Rs die angegebene Bedeutung hat oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure, wie z. B. dem Säurechlorid oder-anhydrid oder eine Verbindung der Formel I, worin Rl und/oder R RsCO bedeutet, mit einem Verseifungsmittel, z. B. verdünnte Säuren oder Basen, behandelt sowie gegebenenfalls in an sich üblicher Weise eine Verbindung der Formel I in ihr Säureadditionssalz überführt bzw. aus einem Säureadditionssalz der Formel I die Base in Freiheit setzt.