DE1470054A1

DE1470054A1 - Schwefelhaltige Pyridin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE1470054A1
Application number: DE19631470054
Authority: DE
Inventors: Schorre Dipl-Chem Dr Gustav
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1963-11-09
Filing date: 1963-11-09
Publication date: 1969-05-29
Also published as: FR4036M; NL6412891A; SE315894B; DK111750B; CH463502A; IL22280A; US3324140A; NL146159B; GB1032377A; BR6464084D0; BE655454A; ES305791A1

Description

Aktiengesellschaft

Darmstadt

Schwefelhaltige Pyridin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Es wurde gefunden, daß neue schwefelhaltige Pyridinderivate der Formel I

worin

£_ητ. R₁ und R₀ Wasserstoff oder Acyl und

R, einen gegebenenfalls substitu- -CHp-S-S-R, ierten Alkylrest, einen Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest bedeutet

sowie deren Säureadditionssalze pharmakologisch sehr gut wirksam sind und daher als Arzneimittel verwendet werden können.

Die neuen Verbindungen leiten sich vom Vitamin Bg bzw. von dessen Acylderivaten ab.

Die in der Formel I angegebenen Acylreste R₁ und Rp sind vorzugsweise Acylreste gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Monocarbonsäuren mit bis zu 18 C-Atomen, die sich insbesondere von folgenden Säuren ableiten: Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Oapron-, önanth-, Capryl-, Pelargon-, Capriü-, ündecyl-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Acryl-, Croton-, öl-, Elaidln-, Undecylen-, Linol- und Linolensäure.

R, kann einen geradkettigen oder verzweigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest bedeuten, der im allgemeinen nicht mehr als 20 C-Atome besitzt. Geeignete Alkylreste sind vor allem die niederen Alkyle wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, Amyl und Isoamyl, aber auch längerkettige wie

Heue Unterlagen (Art 711 Abe. 2 Nr. 1 Satz 3 des Änderunflsges. v. 4.9.19

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_ 2 —

Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Cetyl,-Uridecyl, Dodecyl oder Lauryl.

Die Alkylgruppe kann in verschiedener Weise ein- oder in manchen Fällen auch mehrfach substituiert sein. Vorzugsweise sind nur solche Alkylgruppen substituiert, die in der Alkylkette nicht mehr als 6 C-Atome enthalten. Als Substituenten kommen vor allem Halogene wie Fluor, Chlor oder Brom in Betracht, ferner Hydroxylsowie niedere Alkoxygruppen mit bis zu 5 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Isobutoxy; weiterhin die Aminogruppe, wobei ein oder beide Wasserstoffatome auch durch niedere Alkylgruppen (gleich oder verschieden) mit bis zu 5 C-Atomen substituiert sein können, die ihrerseits auch unter-

' einander, gegebenenfalls über ein weiteres Heteroatom, insbesondere ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom, verbunden sein können. Ton Bedeutung sind insbesondere der 2-Aminoäthyl-, 3-Aminopropyl-, 3-Amino-2'-methyl-propyl- und der 4-Aminobutylrest sowie die entsprechenden N-Methyl-, N-Aethyl-, N-Propyl-, N-Butyl-, Ν,Ν-Dimethyl-, Bf,N-

■Diäthyl-jN-Methyl-lI-äthyl-, Ν,Ν-Dipropyl-, N,F-Di-1ert.butyl- und Piperidino-derivate. Andere Substituenten sind z. B. Aralkoxygruppen^ insbesondere der Benzyloxyrest, sowie Acyloxygruppen aliphatischer oder aromatischer Monocarbonsäuren mit bis zu 9 C-Atomen, insbeson-

dere Acetoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy und Amyloxy oder auch Benzoyloxy, Toluyloxy, Carbobenzoxy oder Cinnamoyloxy. Der Alkylrest R, kann auch durch eine freie oder

,durch eine veresterte Carboxylgruppe mit bis zu 9 C-Atomen substituiert sein, also z. B. durch Carboxyl, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, aber auch Benzyloxycarbonyl und Toloxycarbonyl. Die Alkylgruppe kann ferner durch Säureamidreste substituiert sein, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe auch durch Kohlenwasserstoffreste ersetzt sein können, die auch miteinander, gegebenenfalls über ein weiteres Heteroatom, verbunden sein können. Besonders geeignet sind neben CONH₂ die

• Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyi-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropyl-,

: Di-n-butyl-, Methyläthyl-, Methyl-n-butyl-, Aethyl-n-butyl-amide sowie die Piperidide und Morpholide.

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Der Substituent R, der Formel I kann auch einen Alkenylrest be- ' deuten. Dieser kann eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, im allgemeinen jedoch nicht mehr als zwei. Bevorzugte Alkenylreste sind z. B. Vinyl, Allyl, Butenyl, Heptenyl, Undecylenyl und Butadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl, Als Alkinylreste (R, in Formel I)' kommen vorzugsweise Aethinyl und Propargyl in Frage.

Sofern R* einen Arylrest bedeutet, kommt vorzugsweise Phenyl oder Naphtyl in Betracht. Aralkylreste sind insbesondere der Benzyl- und der Phenäthylrest. Sofern der aromatische Kern, insbesondere der Phenylrest, ein- oder mehrfach substituiert ist, kommen als Substituenten vorzugsweise Halogene wie Fluor, Chlor oder Brom in Betracht, ferner niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 5 C-Atomen, insbesondere Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl und Amyl sowie die entsprechenden Alkoxygruppen; weiterhin Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- bzw. Dialkylamino-Gruppen. Beispielsweise seien folgende substituierte Arylreste genannt: o-, m oder p-Ohlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, Tolyl, XyIyI, p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Aethoxyphenyl, Propoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl, Aminotolyl, 2-Amino-3-hydroxyphenyl, 2-Methoxy-3-amino-phenyl, N-Methyl-aminophenyl, N-Aethyl-aminophenyl, N-Methyl-N-butylaminophenyl, N,N-Di-tert.butylaminophenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl.

Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man

a) ein Pyridinderivat der Formel II

worin
,_Ώ R₁ und Rr, die angegebene Bedeutung

haben und

r—ΌΗρ-S-R. R, Wasserstoff, Ammonium oder ein

Aequivalent eines Metallatoms," vorzugsweise Natrium, bedeutet

II

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oder dessen Säureadditionssalz mit einer schwefelhaltigen Verbindung der Formel III

worin
Y-S-R, Y -SOjR₄, -SO₂Rj, -SOR₅, Br, CV ·

oder -S-CN bedeutet und

■ worin R, und R. die angegebene Be

deutung haben

umsetzt, oder daß man .

b) ein schwefelhaltiges Pyridinderivat der Formel IV

worin

.^ ' Z -SO₅R₄, Cl oder Br bedeutet und _n ^^ n-a ο 7 worin R₁, R₉ und E, die angegebene C L J Bedeutung haben

IV

oder dessen Säureadditionssalz mit einem Mercaptanderlvat der Formel V '

worin

R₄-S-R* R* und R₄ die angegebene Bedeutung γ haben

umsetzt. Gregebenenfalls kann man eine Verbindung der Formel I, worin R₁ und/ oder R₂ Wasserstoff bedeuten, mit einem Acylierungsmittel oder eine Verbindung der Formel I, worin R₁ und/oder R₂ Acyl bedeutet, mit einem Verseifungsmittel behandeln. Ferner kann eine Verbindung der Fqrmel I in an sich üblicher Weise in ihr Säureadditionssalz überführt oder aus einem etwa anfallenden Säureadditionssalz kann in an sich bekannter Weise die Base in Freiheit gesetzt werden.

Die Verfahren nach der Erfindung können im einzelnen wie folgt . durchgeführt werden:

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Reaktion a)

Die Umsetzung einer 3-Mercaptomethyl-pyridin-Yerbindung der Formel II mit den Derivaten der Thiosohwefelsäure (Y » SO^R*), vorzugswei-8t mit Bunteschen Salzen (= Salze von Alkylthioschwefelaäuren) erfolgt zweckmäßig in alkalischer Lösung und in Wasser oder in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, z. B. in niederen aliphatischen Alkoholen, Aceton, Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Selbstverständlich können auch Gemische solcher Lösungsmittel ver- . wendet werden, insbesondere Mischungen aus Wasser und Alkoholen. Geeignete alkalische Zusätze sind z. B. Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxyd. Normalerweise werden die Umsetzungen bei Temperaturen zwischen 0 und 80⁰C und unter Normaldruck durchgeführt.

Die Reaktion zwischen einer 3-Mercaptomethyl-pyrldin-Verbindung der Formel II und solchen schwefelhaltigen Verbinduiffn der'Formel III, worin Y SO₂R, oder SOR, bedeutet, erfolgt zweckmäßig in annähernd neutraler Lösung. In stark saurer oder stark, alkalischer Lösung sinken die Ausbeuten der erwünschten Endprodukte im allgemeinen erheblich ab. Zur Durchführung der leaktion eignen sich vor allem polare Lösungsmittel, insbesondere Alkohole wie Methanol, Aethanol, Fropanol und Iaopropanol. Die Reaktion kann sowohl in den absoluten Alkoholen als auch in wäßriger alkoholischer Lösung durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen im.allgemeinen zwischen 0 und etwa 100⁰O, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur. Im allgemeinen genügt es, das Reaktionsgemisch einige Stunden stehenzulassen. " ·

Auch die Umsetzung der 3-Meroaptomethyl-pyridin-Derivate der Pormel II mit substituierten Sulfenylhalogeniden (Y ■ 01 oder Br) oder substituierten Sulfenyl-thiocyanaten (Y » S-ON) der Formel III, erfolgt in einem Lösungsmittel, wobei zweckmäßig inerte Lösungsmittel wie Aether, Isopropyläther, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlen-' stoff oder Esaigeater zugesetzt werden. Normalerweite lädt man das ,

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Reaktionsgemisch einige Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es ist ^ jedoch auch möglich, die Reaktion bei höheren Temperaturen durchzuführen. ■*

Die zur Umsetzung erforderlichen Sulfenyl-thiocyanate (Formel III, Y = S-CN), die man im allgemeinen durch Umsetzung von Metallsalzen der Rhodanwasserstoffsäure mit den entsprechend substituierten Mercaptanderivaten herstellt, müssen nicht als reine Produkte in die Reaktion eingesetzt werden, sondern können auch ohne Isolierung direkt in der bei ihrer Herstellung anfallenden Lösung verwendet werden.

Reaktion b)

Für die Umsetzung eines schwefelhaltigen Pyridinderivate der Formel IV, worin Z Halogen bedeutet _t mit den Mercaptanderivaten der Formel 7 werden ebenfalls inerte Lösungsmittel wie Aether, Dioxan, Dimethylformamid, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Schwefelkohlenstoff oder Essigester verwendet. Auch hier empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch längere Zeit, z. B. über !facht, bei Raumtemperatur stehenzulassen; jedoch kann das Reaktionsgemisch auch erwärmt werden.

Setzt man dagegen ein schwefelhaltiges Pyridinderivat der Formel 17, worin Z SO-R, bedeutet, mit einem Mercaptanderivat der Formel 7 um, so ist es zweckmäßig, die Reaktion in Wasser und/oder in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B, in niederen aliphatischen Alkoholen, Aceton, Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchzuführen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches soll dabei zweckmäßig über f liegen, vorzugsweise zwischen 7 und 11. Im allgemeinen setzt man wäßrige Lösungen von Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhydroxyd zu, um diese pH-Werte zu erreichen.

Nach der Erfindung können in Verbindungen der Formel I, worin R₁ und/oder R₂ Wasserstoff bedeuten, diese H-Atome durch Acylgruppen ersetzt werden, für diese Reaktion können alle üblichen Acylierungs-

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. _₇ _ U70054

verfahren angewendet werden. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhydriden oder Säurechloriden der oben genannten Säuren in Gegenwart alkalischer Mittel, insbesondere Pyridin, wobei für die Einführung der Acylreste längerkettiger Säuren vorzugsweise die Säurechloride eingesetzt werden.

Es ist auch möglich, solche Verbindungen der Formel 1, worin R₁ und/oder Rg einen Acylrest bedeuten, durch Behandlung mit verseifenden Mitteln in die entsprechenden 3-Hydroxy-4-hydroxymethylverbindungen zu überführen. Eine solche Verseifung kann nach allen üblichen Methoden durchgeführt werden, z. B. durch Einwirkung von verdünnten Säuren oder Basen. Besonders schonend verläuft die Verseifung durch längeres Stehen bei Raumtemperatur mit verdünnten " Säuren, wie z. B. Salzsäure. Die Verseifung kann jedoch auch durch Einwirkung wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösungen von z. B. Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat erfolgen.

Die Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt jeweils in an sich üblicher Weise, z. B. durch Ausfällen mit einem entsprechenden Lösungsmittel, durch Verdampfen des Lösungsmittels, durch Extraktion oder durch chromatographische Methoden.

Die Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze erfolgt ebenfalls in an sich üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungs- · mittel. Grundsätzlich können hierfür alle Säuren verwendet werden, die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze liefern. Vorzugsweise kommen folgende Säuren in Betracht: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure und Alkylsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure. Sofern die Verbindungen nach den Verfahren der Erfindung als Säureadditionssalze, z. B. als Hydrochloride, anfallen, können sie nach allen üblichen Methoden in die freien B?sen überführt werden, z. B. durch Neutralisation der Lösung des Sä-.readditionssalzes und anschließende Isolierung der freigesetzten Base.

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U7Ö05*

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt aus der DAS ..« (Anmeldung M 44 900 IVb/i2p) bzw. können durch Behandlung mit einem Acyllerungamittel oder mit einem Alkalihydroxyd oder Ammoniumhydroxyd daraus hergestellt werden. Verbindungen der Formel IV, worin Z SO,R. bedeutet, erhält man durch Umsetzung der zugrunde liegenden 3-Brommethyl-pyridin-Verblndung mit dem entsprechenden Thiosulfat. ·

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel III, worin Y = SO.B,, erhält man in bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Halogenide (vorzugsweise R,-Br) mit Natriumthiosulfat. Die Thiosulfinsäure-Derivate der Formel III (T= SOR-) können in bekannter Weise hergestellt werden durch Oxydation der entsprechenden Disulfide (R₅-S-S-R,) mit Perbenzoesäure. Die Ih'iosulfonsäure-Derivate der Formel III (T = SOpR,) schließlich bilden sich, wenn die entsprechend substituierten Thiosulfinsäuren (R,SOpH) in Wasser erhitzt werden, wobei durch Disproportionierung die Thiosulfonate ausfallen.

Die ferner als Ausgangsmaterial in Frage kommenden Sulf-enylthiocyanate der Formel- III (Y = SGN) sind, wie bereits erwähnt, durch Umsetzung von Rhodaniden mit den entsprechend substituierten Mercaptan-Derivaten zugänglich.

Von den Verbindungen, die nach den Verfahren nach der Erfindung hergestellt werden können, seien in einzelnen zur besseren Übersicht noch folgende Gruppen genannt:
GHOR

CH₂-S-S-Alkyl

R₂O
H₃G

,— GH₂-S-S-niederes Alkyl

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R₂O

V-€H₂-S-S-niederes Alkenyl, Aethinyl oder Propargyl

R₂O H,C

CH₂OR₁
r\—CH₂-S-S-substituierter Alkylrest

R₂O H,C

R₂O

CH₂-S-S-C OH₂

* worin η = 1 oder 2

H₃C-

CH_o-S-S-substituierter Phenylrest

R₂O

CH

3^C~^N

₂-S-S-substituierter Benzylrest

R₁ und R₂ haben jeweils die angegebene Bedeutung

- tO *

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sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere die Hydrochloride. I Sofern R₁ und/oder Rp Acyl bedeuten, kommen insbesondere die 3-Acetoxy-4-acetoxymetnyl-, 3-Butyryloxy-4-butyryloxymethyl, 3-Önanthyloxy-4-önanthyloxymethyl, 3-Capryloxy-4-eapryloxymethyl, ~ 3-Undecylenoyloxy-4-undecylenoyloxymethyl- und 3-Stearyloxy-4-stearyloxymethyl-verbindungen in Betracht.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können als Arzneimittel verwendet und überall dort eingesetzt werden, wo eine Vitamin Bg-Therapie angezeigt ist. Sie dienen insbesondere zur Behandlung zerebraler Punktionsstörungen. Gegenüber dem bekannten symmetrischen Pyridoxolyldisulfid besitzen die neuen " Verbindungen eine bessere Lipoidlöslichkeit. Sie durchdringen deshalb die Zellmembranen leichter und werden so vom lipoidreichen : Nervengewebe besser aufgenommen.

Sie können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstan-. zen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen sowie Suspensionen oder Emulsionen, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierung?- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Für die enterale Applikation eignen sich insbesondere Tabletten oder Dragees

Es ist selbstverständlich auch möglich, die neuen Verbindungen mit anderen Arzneimitteln zu kombinieren, sofern sie mit diesen verträglich sind. Besondere Bedeutung besitzen die Kombinationen mit Vitaminen.

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Beispiel 1

a·) 2,75 g 2-Metiiyl-3-hydroxy-4-hydroxyfflethyl-5-niercaptomethyl·- pyridin werden in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 25 ml 1n-Natriumhydroxyd gelöst und mit 3,5 g Butylthiosulfat (Bunte-Salz) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das erhaltene 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrldyl-(5)-methyl|-n-butyl-

disulfid bei 1OO^UG. Ausbeute 2,2 g.

b) 2 g|^-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl]-n-butyl-disulfid werden mit 10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid bei O⁰O über Nacht stehengelassen. Anschließend wird das Reaktions gemisch mit Wasser versetzt. Das dabei abgeschiedene Öl wird in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand von T^-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl-(5)-methyl]-n-butyldisulfid schmilzt nach dem Umkristallisieren bei 37 bis 38⁰G.

Beispiel 2

a) 12Og 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methylbromid werden unter Eiskühlung und intensivem Rühren langsam in 800 ml Acetylchlorid eingetragen und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß gekocht'. Das ausgefallene 2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyrid,yl-(5)-methylbromid-hydrochlorid wird abgesaugt, an_T schließend in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit verdünntem Natriumhydroxyd auf pH 7 eingestellt. Das ausfallende 2-Methyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl-(5)-methylbromid wird abgesaugt und aus Isopropyläther umkristallisiert. P. 90⁰C. Ausbeute 107 g. _t .

9,15 g der so erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Alkohol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 7»2 g Natriumthiosulfat in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 1/4 Stunden auf 60°C erwärmt, dann filtriert und mit 20 ml Aether

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versetzt. Das ausfallende 2-Methyl--3--aeetoxy-4-acetoxymeth,y"lpyridyl-( 5) -methylthiosulfat-natrium wird abgesaugt und aus Methanol/Aether umkristallisiert. F. 238°0{Zers.). Ausbeute 9g.

5,17 g des so erhaltenen Thiosulfate werden zu einer Lösung von 0,9 g n-Butylmercaptan in 25 ml 0,5n HaOH zugegeben. Man läßt " das Reaktionegemisch 5 Minuten bei Raumtemperatur stehen und nimmt das ausgeschiedene öl in Sssigester auf. Ee wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand des j 2-Methyl-3--acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl-(5)-methyljn-butyl-disulfide kristallisiert beim Verreiben mit Hexan. F. 37 - 38⁰O (Hexan). Ausbeute 2,3 g.

b) 0,3 g γ 2-Methyl-3-aeetoxy-4-acetoxymethyl~pyridyl-(5)-niethyljn-butyl-disulfid werden in 5 ecm in Salzsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird alt 2n Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0*17 g Pyridoxolyl-n-butyl-disulfid vom F. 100⁰O.

Beispiel 3

2,75 g 2-^ethyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin. werden in 40 ml O,5n NaOH gelöst und mit 4,5 g Laürylthiosulfat versetzt. Man erwärmt das Reaktionsgemiseh 15 Minuten auf 50 - 55⁰C. Das ausgefallene ]_ 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyifj-lauryi-disulfid wird abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. F. 114 - 115°0. Ausbeute 2,8 g. ·

Beispiel 4

8,7 g 1-Propanthiosulfinsäurepropylester werden in 150 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 22,1 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hyaroxymethjjrl-S-mercaptomethyl-pyridin-hjdrocJalorid in 100 ml Methanol versetzt. Nach 6stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 50 ml Aether zugegeben. Das ausgefallene j_2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxy-

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_BM) owe»**¹· 909822/1299

\· . ^ 147005*

methyl-pyridyl-(5)-methyl -n-propyl-disulfid-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropylalkohol/Aether umkristallisiert. f. 117 - 118⁰G. Ausbeute 19 g.

Stellt man die ätherische Lösung durch Zugabe von -^n NaOH auf etwa pH 7 ein, so läßt sich die freie Base isolieren. P. 1H⁰C (Benzol).

Beispiel 5

11,9 g Isopentanthiosulfonsäure-lsoamylester werden in 30 ml absolutem Alkohol gelöst und mit einer lösung von 9 g 2-Methyl-3-hydraxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin in 50 ml absolutem Alkohol versetzt. Each 12stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 2n wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Das ausgeschiedenej_j2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl-(5)-methylj-isoamyl-disulfid wird abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. ?. 114 - 115⁰C. Ausbeute 7.,4 g.

Beispiel 6

22,5 g Bleirhodanid werden in 150 ml absolutem Aether suspendiert und bei 5 - 10⁰C mit 3 ml Brom versetzt. Wenn die Lösung entfärbt ist, wird das ausgefallene Bleibromid abgesaugt. 2u dem Piltrat wird eine Lösung von 5,5 g Thiophenol in 100 ml Dimethylformamid bei 10⁰O langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit einer Lösung von 9,2 g. 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Hach dem Stehen über Nacht werden 2,5 1 Aether augesetzt. Das ausgeschiedene öl wird in 50 ml 2n Salzsäure gelöst. Der nicht gelöste Anteil (Diphenyldisulfid) wird abgesaugt. Das Filtrat wird *ur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird von ausfallenden Nebenprodukten befreit und über Natriumsulfat ge-, trocknet. Nach dem Einengen und Umkristallisieren aus Essigester schmilzt das]^2-Methyl-3-hydroxy-4-iiydroxymethyl-pyridyl-(5)-iBethyiJ phenyl-disulfid bei 108⁰C. Ausbeute 4g.

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r '■ * ■

Beispiel 7 . !

9,2 g 2~Methyl-3-hydroxy-4~hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird mit 4,8 g o-Nitrobensolsulfenylchlorid in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Der ausgefallene niederschlag wird abgesaugt und'das Piltrat auf ca. 1/3 des Volumens eingeengt und mit 500 ml Wasser versetzt. Die ausfallende Substanz wird abgesaugt, mit 20 ml in Salzsäure gewaschen und aus Methanol/Aether umkristallisiert . Das erhalten*]^-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-

—ι

pyridyl-(5)-methyl -o-nitrophenyl-disulfid schmilzt bei 163 C.

_j

|l Ausbeute 1,3 g.

Beispiel 8

Analog Beispiel 1 werden durch Umsetzung von 2-Metfiyl-3-hydroxy- 4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin mit den entsprechenden Alkylthiosulfaten folgende Verbindungen hergestellti

a) "Jj-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl -äthyl-

disulfidj P. 128⁰C (Benzol); Hydrochlorids P. 121 - 12,:°G (Isopropanol/Aether)

b) "j^-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl -propyl-

disulfid: F. 114 - 115⁰C (Benzol)j Hydrochlorid: P. 117 - 118⁰C I· (Isopropanol/Aether)

c) T2-Methyl~3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl ι-iso-

propyl-disulfidi P. 145⁰C (Benzol); Hydrochlorid: F. 117-118⁰C (Iaopropanol/Aether)

d) "jj2-Methyl-3-hydroxy~4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl -isobutyl-

disulfid: P. 100⁰C (Benzol); Hydrochlorid: P. 97⁰C (Isopropanol/Aether)

- 15 -

909822/1299 bad or,_GInal

■ - 15 - U70054;

e) j2~Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyff-allyl-

disulfidi F. 118^e0 (Benzol)

f) J^2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methylj-cetyl-

disulfiti F. 110⁰O,

Beispiel 9

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 2,75 g 2-Methyl-3~hydroxy-4-hydraxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin mit Benzylthiosulfat zuf^-Methyl^-hydroxy^-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl]-benzyl-disulfId umgesetzt. F. 140⁰G (Methanol).

Beispiel 10

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 2,75 g 2-lίβthyl-3-hydroxy-4-hydΓoxymethyl-5-aβrcaptomethyl-pyridin mit Phenylthioaulfat zm£2-Methyl--3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl- (5) methylol-phenyl-disulfid umgesetzt. P. 108⁰C (Essigester).

Beispiel 11 ^x

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 2,75 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin mit 4^f-Acetoxybutylthiosulfat zu[i«ilethyl-3-'hydroxy-4-hyaroxymethyl- . ₍ pyridyl-(5)-methyT[-4^l-acetoxybutyl-disulfid umgesetzt. F. 71-72⁰C (Benzol/Isopropyläther).

Beispiel 12

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 2,75 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymβthyl-5-mercaptomethyl-pyridin mit ß-Aethoxycarbonyläthyl-thiosulfat zu[^-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyX[ -ß-äthoxyoarbonyläthyl-disulfid umgesetzt. P. 71⁰C (Isopropyläther/Hexan).

- 16 -909822/1299

U7005-4

Beispiel 13

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 5,4 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyi-5-mercaρtomethyl-pyridin mit 11,6 g p-Chlorphenoxyäthylthiosulfat zu]~2-Methyl-3-hydroxy-4·- hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methylj -p-chlorpaenoxyäthyl-disulfid umgesetzt. F. 145 — 1.46⁰O. (Methanol).

Beispiel 14

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 5,4 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl~5-mercaptomethyl-pyridln mit 8,78 g Benzoylmethylthiosulfat zuf~2-Methyl-3-hydroxy-4~hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl]~benzoylmethyl-disulfid umgesetzt. I". 142⁰C (190⁰C Zers.) (Methanol).

Beispiel 15

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 3,6 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin mit 9 g p-Brombenzylthiosulfat zuT^-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxyaiethylpyridyl-(5)-methyrj-p-brombenzyl-dlsulfid umgesetzt. F. 156 157⁰C (Methanol). .

Beispiel 16

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 5,4 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydrexymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin mit 9,6 g p-Xylylthiosulfat zu f^-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl-(5)-methyrj-p-xylyl-disulfid umgesetzt. F. 135 - 136⁰C (Methanol).

- 17 -

9Q9822/129S

- 17 - U70054

Beispiel 17

Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 5,4 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl~5-meroaptomethyl-pyridin mit 10 g eines Gemisches von ß-Haphthylmethylthiosulfat und NaGl zuf2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl]-ßnaphthylmethyl-disulfid umgesetzt. F. 195 - 196⁰O (Methanol).

Beispiel 18 . ■ ' ■

4,42 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridin HGl werden in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird anschließend mit verdünnter NaOIi auf pH 7 eingestellt und danach auf 0° abgekühlt. Hierauf werden 6 g Methylthiosulfatnatrium zugegeben. Das Eeaktionsgemisch wird gerührt; das ausgefallene Gemisch vonr2~Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl-(5)-methyl]-methyldisulfid und Bis£2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl]-disulfid wird abgesaugt und durch Umkristallisation aus Benzol getrennt. Ausbeute an

L» IMIl *

2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl! methyl-disulfid 1,5 g·: Ϊ. 128 - 130⁰G; Ausbeute an Bisjj-methyl-

3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridy1-(5)-methyl] -disulfid 1,5 g,

F. 221 - 222⁰C (Zere.)f Hydrochlorid P. 132 - 134°G (Alkohol-Xther).

Beispiel 19 ·

In eine Lösung von 5,7 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl-(5)-methylthiosulfat-natrium in 40 ml Wasser bei 0° wird innerhalb von 15 Minuten Methylmercaptan eingeleitet. Das ausgefallene Gemisch aus BisT"2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl·- pyridyl-(5)-methyl -disulfid undjH^-

methyl-pyridyl~(5)-methyll-methyl-disulfid wird mit heißem Benzol behandelt. Das in Benzol unlösliche Bi8j[2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methylJ-disulfid wird abgetrennt und das im Filtrat auskristallisierende i~2-Methyl-3-hydroxy~4- hydroxymethyl-pyridyl~(5)-methyl!-methyl-disulfid abgesaugt; Ausbeute: 1,2 g, F. 128⁰C.

Ausbeute an Bis42-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-me.thyf|-disulfidϊ 1,9 g F. 220 - 222⁰O (Zers.).

- 18 -

909822/1 29& bad original

Claims

Patentansprüche

6. Pyridoxolyl

7. Pyridoxolyl

8. Pyridoxolyl

9. Pyridoxolyl

10. Pyridoxolyl

11. Pyridoxolyl

12. Pyridoxolyl

13. Pyridoxolyl

14. Pyridoxolyl

15. Pyridoxolyl

16. Pyridoxolyl

17. Pyridoxolyl

18. Pyridoxolyl

19. Pyridoxoiyl

20. Pyridoxolyl-

phenyl-disulfid.

benzyl-disulfid.

4-^f-äthoxybutyl-disulfid.

4'-acetoxybutyl-disulfid.

ß-äthoxycarbonyläthyl-disulfid

o-nitrophenyl-disulfid.

p-chlorphenoxyäthyl-disulfid.

benzoylmethyl-disulfid.

p-broiabenzyl-disulfid.

p-xylyl-disulfid.

ß-naphthylmethyl-disulfid-

Py

ri

21. Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen der in den Ansprüchen 1-20 angegebenen Formeln sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeicnnet, daß man

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-derivaten

- 19 -

ä) öin 3-Mercaptomethyl-pyridin-Derivat der Formel II

worin

*" H-j und Hy, die angegebene Bedeutung

CH₀-S-R. iaben und

"ν vnig-«-«.^

H_TG—^-ff⁵ ^4 Wasserstoff, Ammonium oder ein

Aeq.uivalent eines Metallatoms,

vorzugsweise Hatrium, bedeutet, II

oder dessen Säureadditionssalz mit einer schwefelhaltigen Verbindung der Formel III

worin
■ γ - S - R ^ -SO₅R₄, -SO₂R₅, -SOR₅, Br, Cl

^ oder -S-ON bedeutet und

III worin R, und H, die angegebene Be

deutung haben

b) ein schwefelhaltig.ί P>ridinderivat der Formel IV

. Z -SCUP^, Cl oder Br bedeutet und RoO—(^"S— CH₉-S-Z worin R₁, R₉ und R. die angegebene

H^G—^wJ Bedeutung haben

IV

oder dessen Säureadditionssalz mit einem Mercaptanderivat der Formel V

worin
R. - S- R₅ R₅ und R^ die angegebene

Bedeutung haben V

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umsetzt und daß man gegebenenfalls eine Verbindung der For-■ mel I, worin R. und/oder R₂ Wasserstoff bedeuten, mit eine» ■" Acylierungsmittel oder eine Verbindung .der in Anspruch 1 ang·- gegebenen Formel I, worin R₁ und/oder R₂ einen Acylrest bedeutet, mit einem Verseifungsmittel behandelt sowie gegebenenfalls in ,. an sich üblicher Weise eine Verbindung der Formel I in ihr Säureadditionssalz überführt bzw. aus einem Säureadditionssala der Formel I die Base in Freiheit setzt.

22. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben den üblichen Trägermaterialien und gegebenenfalls weitere Wirksubstanzen, insbesondere Vitamine.

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