DE2043536A1

DE2043536A1 - Neue 4 Amino 2 methyl pyrimidine

Info

Publication number: DE2043536A1
Application number: DE19702043536
Authority: DE
Inventors: Gerald Dr Spiegel berg Hans Dr Basel Re> Bellet (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1969-09-18
Filing date: 1970-09-02
Publication date: 1971-05-19
Also published as: FR2070078A1; BE756255A; GB1264580A; AU1936070A; CH523891A; ZA705839B; NL7012253A; IL35204A0

Description

Dr. Ina. A. mn ^er Wertb _m « 5g« 1970 Dr. Pram Leoeref PATENTANWALT·

RAH >t220/46

F. Hoflfmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweifc Neue 4 -Ar.iiiiO-Z- me thy 1- pyrimidine

Die Erfindung betrifft neue in 5-Stellung substituierte 4-Amino-2-methyl-pyrimidine der allgemeinen Formel

worin Z eine 1,4-Butylen- oder 1,4-Phenylengruppt; darstellt,

soviie deren Salze mit pharmakologi sch verträglichen Säuren und Basen und die Herstellung dieser Verbindungen.

Unter die oblgts Foimel I fallen die beiden Verbindungen Mez/27.7.70 109821/2213

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der Formeln I-] und 1-2

CriO

S-CO-(CH₂)^-OCH

CH₂-CH₂-O-PO(OH)₂

1-1

-OCH,

CH₂-CH₂-O-PO(OH)₂

1-2

Pharmakologisch verträgliche Säuren, die zur Salzbildung herangezogen werden können. Find sowohl anorganische, wie beispielsweise Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, als auch organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure oder Citronensäure. Als salzbildende Basen kommen vor allem die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumhydroxid in Frage.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden dadurch hergestellt werden, dass man Thiamin-O-phosphat oder eines seiner Metallsalze in alkalischem Medium mit einer Verbindung der Formel

f>

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K₃C-O-Z-COOH II

worin Z dasselbe wie oben bedeutet,

oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat dieser Verbindung umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer pharmakologisch verträglichen Säure oder Base in ein Salz überführt. Bevorzugte Metallsalze des Thiamin-0-phosphats sind die Alkalimetallsalze, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz, jedoch können auch Erdalkalimetallsalze und Salze von anderen Metallen, wie Aluminium, Zink, Nickel, Kupfer., Silber oder Blei verwendet werden.

Als reaktionsfähige funktionell© Derivate der Verbindungen II, d.h. der 5-Methoxyvalerian- und der 4-Methoxybenzocsäure, kommen die Säurehalogenide, Anhydride, die aktivierten Ester, z.B. Nitroaryl-, Cyanmethyl-, N-Hydroxy-succinimidester oder die entsprechenden Acyl-natrium-thiosulfate in Frage. Bevorzugt sind die Säurechloride.

Die Reaktion kann in Wasser, einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, einem Alkanol mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methanol, Aethanol oder Butanol, in Aether, Benzol, Aethylenchlorid oder Chloroform oder in einem gegebenenfalls aus zwei Phasen bestehenden Gemisch aus mindestens zwei der genannten Lösungsmittel ausgeführt werden.

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Das Säurechlorid kann als solches oder nach vorherigem Lösen in einem geeigneten, Inerten organischen Lösungsmittel. v;ie Aether, Benzol, Aethylacetat, Aethylenchlorid oder Chloroform in die Reaktion eingesetzt werden.

Die Reaktion wird zweckmässig in einem pH-Bereich von 9 - 11, vorzugsweise 10 - Jl, durchgeführt. Dieser pH-Bereich fc kann durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxide, vorzugsweise von wässrigem Natriumhydroxid,eingehalten werden.

Die Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt wird, wird zur Vermeidung unerwünschter Nebenprodukte zv/eckmässig unter 40 C gehalten; sie soll vorzugsweise zwischen 10 und 20 C liegen. Zu diesem Zweck kann es nötig sein, die Reaktion unter externer iSiskühlung auszuführen.

Das Metallsalz des Thiamin-O-phosphats kann vor der Umsetzung mit dem reaktionsfähigen Säurederivat im Reaktionsmedium in situ erzeugt werden, beispielsweise durch Zusatz eines Metallhydroxids, vorzugsweise eines Alkalimetallhydroxids, ■sum Thiamin-O-phosphat.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt in Üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Das kann beispielsweise durch Abtrennung der wässrigen Phase des Zweiphasensystems oder durch Abziehen des organischen Löaungs-

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mittels und Aufnahme des Rückstandes mit Wasser geschehen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die wässrige Phase dann mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie HCl leicht angesäuert, d.h. auf pH 5 - 3* vorzugsweise auf pH 4 gebracht und gegebenenfalls bis zur Trockene eingeengt. Das gewünschte Reaktionsprodukt kann man schliessllch entweder direkt durch Kristallisation aus der wässrigen Phase oder nach Aufnahme der Trockene mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Aethanol,erhalten.

Die erflndungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen hohe Vitamin B,-Aktivität, bestimmt im kurativen Wachstumstest, in einem zur Beurteilung der Retardwirkung geeigneten, modifizierten Wachstumstest, im Bradykardietest und Transketolasetest und sind daher von therapeutischem und ernährungsphysiologischem Interesse. Sie können als Zusatzstoffe zu Lebensmitteln und Futtermitteln Verwendung finden und im Falle von Vitamin B^Mangel als solche oder in üblichen galenischen Zubereitungen verabreicht werden. So können die erfindungsgemäsö erhältlichen Produkte in Mischung mit einein für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutisch verträglichen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Oelen, Gummi, Polyalkylenglykol, Vaseline usw.,

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gegebenenfalls In Gemischen mit anderen therapeutisch wertvollen Stoffen ,Verwendung finden. Die pharmazeutischen
Präparate können in foster Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder In flüssiger Form, z.E. als
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder
Puffersubstanzen.

Die übliche Einzeldosis beträgt 5 - 200 mg Wirksubstanz,

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

BAD CRiGiNAL

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Beispiel 1,

20,8 g Thiamln-O-phosphat werden in 10ü ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Eiswasser gekühlt und tropfenweise zuerst mit einer Lösung von 8,0 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser, dann mit einer Lösung von 7*5 6 5-Methoxy-valeriansäure-Chlorid in 30 ml Benzol versetzt; das pH des Gemisches wird durch Zugabe von zusätzlicher Natronlauge bei 10 - 11 gehalten.

Nach 30-minütigem Rühren wird die wässrige Phase abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure leicht sauer (pH 4) gestellt, unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt und einige Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Nicht umgesetztes TMamin-O-phosphat scheidet sich ab und wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit absolutem Alkohol gekocht, die warme alkoholische Lösung durch Filtration vom Natriumchlorid abgetrennt und zur Trockene gebracht. Man erhält das 4-.^Ajnino-2-methyl-5-/N-formyl-N-[3-( 5-methoxy-val«äroylthio )-5- (phosphoryloxy) pent-2-en-2-ylJ-aminomethylj-pyrimidin, das nach 'imkristallisieren aus absolutem Aethanol bei 120 - 122 unter Zersetzung schmilzt. Das Maleat schmilzt bei l4o - 142° (aus Aethanol).

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Beispiel 2

19,8 g Thiamin-O-phosphat werden in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Kühlung mit Eiswasser und Rühren tropfenweise zunächst mit einer Lösung von 7,5 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und anschliessend mit einer Lösung von 14,7 g 4-Methoxy-benzoylchlorid in 75 ml Benzol versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, die wässrige Phase abgetrennt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 gebracht, filtriert und im KUhIschrank einige Stunden stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle von 4-A.mino-2-methyl-5-[N-formyl-N-[3-(4-methoxy-benzoylthio)-5-(phosphoryloxy)-pent-2-en-2-ylJ-aminomethyll-pyrimidin schmelzen nach Kristallisation aus Wasser bei 207 - 209°.

OR'GJNAL

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Beispiel 3

Eine Tablette enthält:

a) 4-Amino-2-methyl-5-{N-formyl-N-[3-(5-"'ethoxyvaleroylthio) -5- (phosphory loxy) -pent-P-en-2-yl]-aminomethyl|-pyr>imidin

Milchzucker Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Talk

Magnesiumstearat

b) ij-Amino-^-methyl-^-{N-formyl-N-[3-(4-methoxybenzoylthio)-5-(phosphoryloxy}-pent-2-en-2-yl]-aminomethyl|-pyrimidin

Milchzucker Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Talk

Magnesiumstearat

50,0	mg
55,0	mg
29,8	mg
10,2	mg
4,7	mg
0,3	mp;
150,0	mg

]00,	0	mg
82,	0	mg
40,	6	mg
19,	4	mg
7,	5	mg
Of	5	mg
250,	0	mg

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Claims

-ίο -

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten ^-Artiino-2-niethyl-pyriniidinen der Formel

worin Z eine !,^-Butylen- oder 1,4-Phenylenßruppe darstellt,

und deren Salzen mit nharmakologisch verträglichen Säuron und Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man Thiamin-O-phosphat oder eines seiner Metallsalze in alkalischem Medium mit einer Verbindung der Formel

H^C-O-Z-COOH II

worin Z die oben angegebene Bedeutung hat,

oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat dieser Verbindung umsetzt und das Pteaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als Metallsalz von Thiamin-O-phosphat ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz verwendet.

BAD ORiCiNAL

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?. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man vom Natrium- oder Kaliumsalz von Thienii.n-O-Dhosphat ausgeht.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass das Metallsfclz des Thiamin-O-phosphats im Reaktionsmedium in situ erzeugt wird.

5· Verfahren nach den Ansprüchen 1 - K, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähiges Derivat einerVerbindung der Formel II ein Säurecblorid eingesetzt wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei pH 9 - 11 durchgeführt wird.

γ. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in wässrigem und/oder organischem, inertem Medium durchgeführt wird.

8. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit Vitamin B Vfirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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CHO

S-CO-Z-OCH CH₂-CH₂-O-PO (OH)₂

worin Z eine 1,4-Butylen- oder 1,^Phenylengruppe"darstellt,

oder ein davon sich ableitendes Salz mit einer pnarmakologiseh verträglichen Säure oder Base als wirksamen. Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern vermischt.

9. Präparat mit Vitamin B^-Aktivität, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

,CHO

S-CO-Z-OCH, CH₂-CH₂-O-PO(OH)₂

worin Z eine 1,4-Butylen- oder 1,4-Phenylengruppe'dar stellt,

oder einem davon sich ableitenden Salz mit einer pharmakolo- gisch verträglichen Säure oder Base.

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10. In 5-Stellung substituierte 4-4mino-2-,nethyi~ pyrimidine der Formel

S-CO-Z-OCH-j CH₂-CH₂-O-PO(OK)₂

worin Z eine 1,4-Butylen- oder 1,4-Phenjrlengruppe'darstellt,

und deren Salze mit pharmakologisch verträgliehen Säuren und Basen.

11. 4-Amino-2-methyl-5- (N-formyl-N- [j>- (4-methoxybenzoyithio)-5-(phosphoryloxy)-pent-2-en-2-yl]-aminomethyl|-pyrimidin und dessen Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und Basen.

12. 4-Amino~2-methyl-5-[N-formyl-N-[3-(5-methoxyvaleroylthio)-5-(phoephoryloxy)-pent-2-en-iylJ-aminvimethylj-pyrimidin und dessen Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und Basen.

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