AT349481B - Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, ihren n-oxiden und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen morpholinderivaten, ihren n-oxiden und salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Morpholinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
X Halogen, Trifluormethyl oder C 3-4-Alkyl und
Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, sowie N-Oxyde und Säureadditionssalze hievon.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Chlor, Fluor, Brom und Jod. C 3-4-Alkylreste sind geradkettige oder verzweigte, 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthaltendeKohlenwasserstoffreste, d. h. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl und t-Butyl.
Die Verbindungen der Formel (I) bilden mit organischen oder anorganischen Säuren Additionssalze am Stickstoffatom des Morpholinorestes. Beispiele solcher Salze sind Hydrohalogenide, z. B. Hydrochloride ; Phosphate, Alkyl- und Mono-aryl-sulfonate, wie Äthansulfonate und Toluolsulfonate ; Acetate, Citrate, Benzoate u. dgl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, In denen X Halogen bedeutet. Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind ferner diejenigen, in denen Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind zu nennen :
EMI1.2
(2-morpholinoäthyl)-benzamld,dungsgemäss hergestellt werden, Indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin
X und Y obige Bedeutung haben, oxydiert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert oder In ein Säureadditionssalz überführt.
Die Oxydation einer Verbindung der Formel (II) kann nach an sich bekannten Methoden mittels eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat, einer organischen Persäure, z. B. Peressigsäure, oder einer Verbindung, die durch Auflösung in Wasser Wasserstoffperoxyd abgibt, z. B. eines Alkalimetallperoxydes oder Perschwefelsäure, durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Oxydation in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Aceton, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise mittels eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, z. B. Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), ihre N-Oxyde und Säureadditionssalze haben Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel (I), ihre N-Oxyde und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendetwer- den.
<Desc/Clms Page number 2>
Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p. o. an Ratten verabreicht. 1 h danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Leberhomogenaten nach der in Biochem.
Pharmacol. 12 [1963] 1439 bis 1441 beschriebenen Methode gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger er- findungsgemäss erhaltener Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus denfolgenden ED -Werten ( mol/kg, p. o. an der Ratte) bzw. LD50 -Werten (mg/kg, p. o. an der Maus) ersichtlich :
EMI2.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> ED <SEP> LD
<tb> p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid <SEP> 5
<tb> a, <SEP> αα-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)p-toluamid <SEP> 16 <SEP> 1000 <SEP> - <SEP> 2000 <SEP>
<tb> p-t-Butyl-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)benzamid <SEP> 16 <SEP> 1250 <SEP> - <SEP> 2500 <SEP>
<tb> p-fluor-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)benzamid <SEP> 11 <SEP> 1250 <SEP> - <SEP> 2500 <SEP>
<tb> p-Brom-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl) <SEP> -benz- <SEP>
<tb> amid <SEP> 6 <SEP> 1250 <SEP> - <SEP> 2500 <SEP>
<tb> p-Jod-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl) <SEP> -benzamid <SEP> 4 <SEP> 1250 <SEP> - <SEP> 2500
<tb> 2,4-dichlor-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)benzamid <SEP> 13 <SEP> 1250 <SEP> - <SEP> 2500 <SEP>
<tb> 4-Chlor-N- <SEP> (2-morpholinoäthyl)-2-nitrobenzamid <SEP> 2 <SEP>
<tb>
Die Toxizität von p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)
-benzamid ausgedrückt in LD50 (mg/kg, p.o. an der
Ratte) beträgt nach 10 Tagen 707 55.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) können als Heilmittel z. B. in Form phar- mazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie, ihre N-Oxyde oder ihre Säureadditionssalze In Mi- schung mit einem für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder In flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten zirka 1 bis 100 mg einer Verbindung der
Formel (I), eines N-Oxyds hievon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hievon.
Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 1 bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 01 bis etwa 0, 5 mg/kg pro Tag. Es können Indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach Individuellem Bedarf und Vorschrift des
Fachmannes. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
Beispiel1 :26gp-Chlorbenzahdehydund24gN-(2-Aminoäthyl)-morpholinwerdenin150mlBenzol 3 hunter Wasserabscheidung am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird danach bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand bei 1650C/0, 0l3mbar destilliert. 5 g des erhaltenen 4- {2- [ (p-Chlorbenzyliden)- amino]-äthyl]-morpholins, 2,3 g Natriumacetat und 3 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd werden In 60 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser aufgenommen. Die Phasen werden abgetrennt, und die wässerige Phase mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und einge-
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dampft, und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,7 g p-Chlor-N- (2-morpholino- äthyl)-benzamid, Smp. 1370C.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt :
EMI3.1
a', Q'-Trifluor-N- (2-morpholinoäthyl)-p-toluamid,p-Fluor-N- (2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 136 bis 1370C ; p-Brom-N- (2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 140 bis 1410C ; p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 1600C ; 2, 4-Dichlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 1200C ; 4-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-2-nitrobenzamid-hydrochlo9rid, Smp. 2080C.
Beispiel 2: Eine Lösung von 10 gp-Chlor-N- (2-morpholinoäthyl)-benzamid in 50 ml Eisessig wird mit 25ml 30% Wasserstoffperoxyd versetzt und 48 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Re- aktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden eingedampft, und der Rück- stand aus Äthylacetat/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6,8 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)- benzamid-N'-oxyd, Smp. 2010C (Zersetzung).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin
X Halogen, Trifluormethyl oder Cs-4-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, sowie von N-Oxyden und Säureadditionssalzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
worin
X und Y obige Bedeutung haben, oxydiert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert oder in ein Säureadditionssalz überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin X Halogen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (IT), worin Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (il), worin X Chlor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (il), worin X Jod und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin X Fluor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet. EMI3.4 bindung der Formel (II), worin X Brom und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver- <Desc/Clms Page number 4> bindung der Formel (II), worin X Chlor und Y Nitro bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der EMI4.1
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