DE2706179A1

DE2706179A1 - Benzamide

Info

Publication number: DE2706179A1
Application number: DE19772706179
Authority: DE
Inventors: Willy Dr Burkard; Pierre-Charles Dr Wyss
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1976-02-16
Filing date: 1977-02-14
Publication date: 1977-08-18
Also published as: CH622786A5; IE44482B1; NL179382C; PH12847A; NO148417C; AR212554A1; FI65426B; IL51406A0; ATA25878A; NO1994008I1; FI65426C; YU6077A; GB1512194A; YU39983B; ATA25578A; LU76771A1; JPS52100476A; ATA25778A; LU88300I2; SE426822B

Description

Patentanwälte

Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer

Mür/.hon 30

Uicile-Crahn-S-.r. 22, Tel. '.--'J} 1/2947

14. Feb. 1977

BAN 4081/69

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Benzamide

Die Erfindung betrifft neue Benzamide der allgemeinen Formel

CONH-CH₂-CH₂-N 0 J

worin X Halogen, Trif luormethyl oder C-j.-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, sowie N-Oxyde und Säureadditionssalze hiervon.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Chlor, Fluor, Brom und Jod. C₃_₄~Alkylreste sind geradkettige oder

Kbr/i5.i].]<>76 709833/0996

verzweigte, 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenwasserstoffreste, d.h. n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl und t-Butyl.

Die Verbindungen der Formel I bilden mit organischen oder anorganischen Säuren Additionssalze am Stickstoffatom des Morpholinorestes. Beispiele solcher Salze sind Hydrohalogenide, z.B. Hydrochloride; Phosphate, Alkyl- und Mono-aryl-sulfonate, wie Aethansulfonate und Toluolsulfonate; Acetate, Citrate, Benzoate und dgl.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen X Halogen bedeutet. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner diejenigen, in denen Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet. 15

Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind zu nennen:

p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid und 4-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-2-nitrobenzamid.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner α,α,α-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-p-toluamid, p-t-Buty1-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, 2,4-Dichlor-N-(2-morpholinoäthyl) benzamid und p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid-N¹-oxyd.

Die Verbindungen der Formel I sowie die N-Oxyde und die Säureadditionssalze hiervon können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man

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40

1 a) N-(2-Aminoäthyl)-morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOH II

worin X und Y obige Bedeutung haben,

in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen 10 funktionellen Derivates hiervon umsetzt, oder

b) Morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

15 ■*—Y V CO-N-CH₂-CH₂ III

I I

R₁ R₂

20 worin X und Y obige Bedeutung haben,

R, Wasserstoff und R- Halogen bedeuten oder R, und R~ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen,
umsetzt, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CH=N-CH₂-CH₂-N 30 \ / ^{2 2} \ /

worin X und Y obige Bedeutung haben, 35 oxydiert, oder

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d) ein Thioamid der allgemeinen Formel

r~\

CSNH-CH₂-CH₂-N 0 V

worin X und Y obige Bedeutung haben, in das entsprechende Amid umwandelt, oder

e) in einem Nitron der allgemeinen Formel

X—(J- >)—CH=N-CH₂-CH₂-N 0 VI

worin X und Y obige Bedeutung haben, _ die Gruppierung -CH=N- ^{in die Gru}PP^ierun9 -p-nh- und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert oder in ein Säureadditlonssalz überführt.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säuren der Formel II kommen beispielsweise Halogenide, z.B. Chloride, symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, z.B. Methylester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester, Azide und Amide, z.B. Imidazolide oder Succinimide, in Betracht.

Die Umsetzung des N-(2-Aminoäthyl)-morpholins mit einer Säure der Formel II oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat hiervon nach Variante a) des obigen Verfahrens, kann man nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden durchführen. So kann man z.B. eine freie Säure der Formel II mit N-(2-Aminoäthyl) -morpholin in Gegenwart eines Kondensationsmittels in

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einem inerten Lösungsmittel umsetzen. Wird ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in Aethylacetat, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa -2O°C und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa O⁰C, durchgeführt. Wird Phosphortrichlorid als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa 90⁰C, durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform der Variante a) wird N-(2-Aminoäthyl)-morpholin mit einem der weiter oben genannten reaktionsfähigen funktioneilen Derivate einer Säure der Formel II umgesetzt. So kann man z.B. ein Halogenid, z.B. das Chlorid, einer Säure der Formel II bei etwa O⁰C mit N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Diäthylather, Pyridin oder Wasser, umsetzen.

Die Verbindungen der Formel III, worin R, Wasserstoff und R- Halogen bedeuten, sind N-(2-Haloäthyl)-benzamide, wie z.B. p-Chlor-N-(2-chloräthyl)-benzamid und dgl. Die Verbindungen der Formel III, worin R, und R- zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, sind Benzoylaziridine, wie z.B. p-Chlorbenzoylaziridin und dgl.

Gemäss Variante b) kann man Morpholin in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel III bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, gewünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, umsetzen. Falls man ein Benzoylaziridin der Formel III verwendet, wird vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol, Aceton oder Benzol, gearbeitet. Falls man ein N-(2-Haloäthyl)-benzamid der Formel III verwendet, wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa

100°C gearbeitet.

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Die Oxydation einer Verbindung der Formel IV nach Variante

c) kann nach an sich bekannten Methoden mittels eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd, Kaliumpermanganat, einer organischen Persäure, z.B. Peressigsäure, oder einer Verbindung, die durch Auflösung in Wasser Wasserstoffperoxyd abgibt, z.B.

eines Alkalimetallperoxydes oder Perschwefelsäure, durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Oxydation in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol oder Aceton, durchgeführt.

Die Umwandlung eines Thioamids der Formel V in das entsprechende Amid der Formel I nach Variante d) kann man ebenfalls in an sich bekannter Weise durchführen, z.B. mittels Bleitetraacetat in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches oder mittels 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Umwandlung eines Nitrons der Formel VI in eine Verbindung der Formel I nach Variante e) erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa 90 C.

Eine Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise mittels eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, z.B. Peressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C und 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

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Die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxyde und Säureadditionssalze haben Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität, Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxyde und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.

Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p.o. an Ratten verabreicht. Eine Stunde danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Leberhomogenaten nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemässer Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden ED₅_-Werten (μΐηοΐ/kg, p.o. an der Ratte) bzw. LD₅₀-Werten (mg/kg, p.o. an der Maus) ersichtlich:

Verbindung	^ED50	^LD5O
p-Chlor-N-(2-morpholinoäthy1)-benzamid	5
α,α,α-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)- p-toluamid	16	1000-2000
p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)- benzamid	16	1250-2500
p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid	11	1250-2500
p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid	6	1250-2500
p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid	4	1250-2500
2,4-Dichlor-N-(2-morpholinoäthyl)- benzamid	13	1250-2500
4-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-2-nitro- benzamid	2

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4$

Die Toxizität von p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid ausgedrückt in LDc₀ (mg/kg, p.o. an der Ratte) beträgt nach 10 Tagen 707 + 55.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie, ihre N-Oxyde oder ihre Säureadditionssalze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I, eines N-Oxyds hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hiervon. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.

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Beispiel 1

35 g p-Chlorbenzoylchlorid werden unter Rühren und Eiswasserkühlung zu einer Lösung von 26 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 200 ml Pyridin getropft. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand zweimal mit 200 ml Toluol wieder eingedampft. Dann wird der feste Rückstand in 300 ml Eiswasser und 300 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 3N Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Die Phasen werden getrennt und der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 41,5 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 137°C.

In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

α,α,α-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-p-toluamid, Smp. 12O-121°C;

p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 94°C;

p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 136-137°C;

p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 140-141⁰Cj p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 160°Cj 2,4-Dichlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 120°C.

Beispiel 2

13 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin werden unter Rühren und Eiswasserkühlung einer Lösung von 17,5 g p-Chlorbenzoylchlorid in 1OO ml Diäthylather zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 9,1 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid-hydrochlorid, Smp. 2O7-2O8°C.

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In analoger Weise wurde 4-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-2-

nitrobenzamid-hydrochlorid, Smp. 2O8°C, hergestellt.

Beispiel 3

10,5 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid werden portionenweise unter Rühren und Eiswasserkühlung zu einer Lösung von 4,55 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 100 ml Pyridin gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand zweimal mit je 100 ml Toluol wieder eingedampft. Der feste Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser aufgenommen und mit 3N Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Die Phasen werden getrennt und der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,5 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 4

5,3 ml Chlorameisensäureäthylester werden unter Rühren und Eiswasserkühlung zu einer Lösung von 8,6 g p-Chlorbenzoesäure und 7,6 ml Triäthylamin in 150 ml Aceton getropft. Nach einer Stunde bei 0 C, lässt man eine Lösung von 6,5 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 50 ml Aceton zutropfen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, 2 Stunden im Kühlschrank stehengelassen und filtriert.

Das Filtrat wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 250 ml Wasser und 250 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallp-siert. Man erhält 7,8 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

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1t

Beispiel 5

8,2 g p-Chlorbenzoesäuremethylester und 6,25 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin werden 6 Stunden bei 120 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 40 ml Diäthyläther versetzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert, !lan erhält 2,6 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 6

Eine Lösung von 2,6 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,55 g p-Chlorbenzoesäure-p-nitrophenylester versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird dreimal mit je 50 ml einer l%igen Natriumhydroxydlösung und zweimal mit je 50 ml Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 3,1 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl) -benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,3 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin in 100 ml Dioxan wird mit 2,4 g N-(p-Chlorbenzoyl)-succinimid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 50 ml Eiswasser versetzt und das kristallisierende Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,65 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in

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Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 8

7,8 g p-Chlorbenzoesäure und 6,5 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin werden in 150 ml Pyridin gelöst, mit 10,5 g Dicyclohexylcarbodiimid bei 4°C versetzt und 4 Stunden bei 4 C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 1 Liter Wasser gegossen und der gebildete Dicyclo- hexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit je ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,6 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 9

5,2 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin werden in 80 ml Pyridin bei -5°C unter Rühren innerhalb 15 Minuten mit 2,8 g Phosphortrichlorid in 20 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -5 C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 3,1 g p-Chlorbenzoesäure hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 90⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand zweimal mit je 100 ml Toluol wieder eingedampft. Der feste Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Eiswasser aufgenommen, und das Gemisch wird mit 3N Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Die Phasen werden getrennt, und der Methylen-Chloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,3 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl) -benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

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IO

Beispiel 10

55,4 g p-Chlorbenzoylaziridin und 26,5 g Morpholin werden in 250 ml Toluol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei Kristalle ausfallen. Die kristallisierende Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Danach wird das Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Toluol gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 75,9 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyI)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 11

5,45 g p-Chlor-N-(2-chloräthyl)-benzamid und 8,7 g Morpholin werden 2 Stunden bei 100⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger Ammoniaklösung basisch gestellt und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Aethanol chromatographiert. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 2,2 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist. 25

Beispiel 12

26 g p-Chlorbenzaldehyd und 24 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin werden in 150 ml Benzol 3 Stunden unter Wasserabscheidung am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird danach bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand bei 165°C/O,O1 Torr, destilliert. 5 g des erhaltenen 4-/2-[(p-Chlorbenzyliden)-amino]-äthyl/-morpholins, 2,3 g Natriumacetat und 3 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd werden in 60 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser aufgenommen. Die Phasen werden abgetrennt,

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-X-

und die wässrige Phase mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Aethanol chromatographiert.

Die reinen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,7 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 13

900 mg p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid-hydrochlorid werden in 100 ml Wasser mit 2 g Bleitetraacetat 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Aethanol chromatographiert. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 0,3 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 14

1,0 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-thiobenzamid-hydrochlorid wird in 100 ml Methanol mit 35 ml 1,2-Butylenoxyd 14 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird

bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,6 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl) -benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
30

Beispiel 15

4,0 g α-(p-Chlorphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-nitron werden in 15 ml Eisessig und 15 ml Essigsäureanhydrid 24 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit 20%iger Natriumhydrox yel Lßsun β bclsiscL 9^estellt. Danach wird

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das Reaktionsgemisch zweimal mit je lOO ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Aethanol chromatographiert. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 0,13 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 16

Eine Lösung von 10 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid in 50 ml Eisessig wird mit 25 ml 30% Wasserstoffperoxyd versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Aethanol chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden eingedampft, und der Rückstand aus Aethylacetat/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6,8 g

p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid-N'-oxyd, Smp. 20l°C (Zersetzung).

Beispiel 17

Es werden in an sich bekannter Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid	50	mg
Milchzucker	95	mg
Maisstärke	100	mg
Talk	4,	5 mg
Magnesiumstearat	Of	5 mg
Gewicht einer Tablette	250,	0 mg

703833/033*

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzamiden der allgemeinen Formel

CONH«— CH₂-CH₂- N 0

worin X Halogen, Trifluormethyl oder C₃_₄~Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten,

sowie von N-Oxyden und Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man
15

a) N-(2-Aminoäthyl)-morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X—(^/ ^V-COOH 11

worin X und Y obige Bedeutung haben,

in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktioneilen Derivates hiervon umsetzt, oder 25

b) Morpholin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO-N-CH₂-CH₂ IM

I I

\ ^R1 ^R2

worin X und Y obige Bedeutung haben, R, Wasserstoff und R- Halogen bedeuten oder R, und R₂ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen,
umsetzt, oder

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c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-N-CH₂-CH₂-N 0

worin X und Y obige Bedeutung haben, oxydiert, oder

d) ein Thioamid der allgemeinen Formel

o V

worin X und Y obige Bedeutung haben, in das entsprechende Amid umwandelt, oder 20

e) in einem Nitron der allgemeinen Formel

^/ ^ WI

.CH=N-CH₂-CH₂-N 0 VI

\—/ N /

worin X und Y obige Bedeutung haben, _

die Gruppierung -CH=N- ^{in die Gru}PP^ierun9 _p-NH- "n"*⁶¹¹¹^!^ und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert oder in ein Säureadditionssalz überführt.

CSNH CH₂-CH₂-N

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2706Ί79

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, III, IV, V oder VI, worin X Halogen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, III, IV, V oder VI, worin Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, III, IV, V oder VI, worin X Chlor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, III, IV, V oder VI, worin X Jod und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, III, IV, V oder VI, worin X Fluor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, III, IV, V oder VI, worin X Brom und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, III, IV, V oder VI, worin X Chlor und Y Nitro bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

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9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, III, IV V oder VI, worin X und Y je Chlor bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, III, IV, V oder VI, worin X Trifluormethyl und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, III, IV, V oder VI, worin X t-Butyl und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

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12. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit Monoaminooxydase hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzamid der allgemeinen Formel

CONH-CH₂-CH₂-N 0

worin X Halogen, Trifluormethyl oder C,.-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten,

ein N-Oxyd oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial vermischt.

13. Pharmazeutisches Präparat mit Monoaminooxydase hemmender Wirkung, gekennzeichnet durch ein Gehalt an einem Benzamid der allgemeinen Formel 20

CONH-CH₂-CK₂-N 0

worin X Halogen, Trifluormethyl oder C., .-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten,

einem N-Oxyd oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz hiervon.

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14.J Benzamide der allgemeinen Formel

CONH-CH₂-CH₂-N 0 J

worin X Halogen, Trifluormethyl oder C₃_₄~Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen

oder Nitro bedeuten,
sowie N-Oxyde und Säureadditionssalze hiervon.

15. Verbindungen gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass X Halogen bedeutet.

16. Verbindungen gemäss Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet.

17. p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid.

18. p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid.

19. p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid. 25

20. p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid.

21. 4-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-2-nitrobenzamid.

22. 2,4-Dichlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid.

23. α,α,α-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-p-toluamid.

24. p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid. 35

25. p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid-N¹-oxyd.

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26. Säureadditionssalze der Verbindungen gemäss Ansprüche 17-24.

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