DE2535171C3

DE2535171C3 - Benzophenon-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2535171C3
Application number: DE2535171A
Authority: DE
Inventors: Kentaro Kyoto Hirai; Teruyuki Takatsuki Ishiba; Kazuyuki Tondabayashi Sasakura; Hirohiko Ikeda Sugimoto
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1974-08-06
Filing date: 1975-08-06
Publication date: 1980-01-24
Also published as: ES455505A1; SE7508829L; GB1511669A; DE2535171B2; DK155088C; CH627440A5; US4240957A; DK155088B; HU176016B; AR215035A1; DD119213A5; AR213076A1; MX3332E; ES440032A1; CH617668A5; AR213453A1; SE427030B; NL175789B; ES455504A1; ES455507A1

Description

R³: Wasserstoff, Cr bis Cj-Alkyl, R⁴: Halogen, Nitro,

R⁵: Wasserstoff, Halogen

in der die Substituenten folgende Bedeutungen ts haben:

R: Wasserstoff, C,- bis C₃-AIkyl, 2-N,N-DiäthyI-aminoäthyl,

R': Wasserstoff,Ci-bis Ce-Alkyl, Benzyl, zn

R²: Wasserstoff, C₁- bis C₃-Alkyl, Glycyl, Glycylglycyl

und ihre Salze mit Säuren.

2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder VerdOnnunesmittel und/oder Hilfsstoffe.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach den im Reaktionsschema 1 erläuterten Reaktionswegen hergestellt werden. In diesem Reaktionsschema bedeuten X und X¹ Halogenatome.

X-CH-COX¹

(VI)
Weg C

Reaktionsschema 1 R¹

N —CH- CO-NH CH₂-COOH

(ΠΙ)

R R'

R⁵ N-CO-CH₂-NH-CO -CH-X

R²NHR³

(VII)

(D

Oxidation

R'

I .

N-CO-CH₂-NH-CO-CH-N

R³

N—CO—CH,-NH-CO—CH-N

R² R¹

\ I

N-CH-CO-NH-Ch₂-COOH

(III)

Weg D (XlI)

Weg E

CH.—NH—CO—CH—N

R-

R¹
Ν—CH-COOH

R³

NH-R

Weg A

Dieser Weg ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel (II) mit einem Glycinderivat der allgemeinen Formel (III) in üblicher Weise zu dem entsprechenden Peptid kondensiert. Die Carboxylgruppe des Glycinderivats kann in ein reaktionsfähiges Derivat umgewandelt werden. Aktive Gruppen, wie die Amino- oder Carboxylgruppe, die nicht an der Reaktion teilnehmen, können geschützt und nach der Bildung der Amidbindung wieder freigesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate kommen beispielsweise die Halogenide, Anhydride, Azide oder aktiven Ester in Frage. Schutzgruppen können in üblicher Weise eingeführt und entfernt werden. Beispielsweise wird die Aminogruppe des Peptids nach der Umsetzung mit Carbobenzyloxychlorid in Gegenwart eines Alkalihydröxids geschützt Diese Aminoschutzgruppe kann durch Behandeln mit Säuren, wie Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, mit Wasserstoff oder durch Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt werden. Die Tritylgruppe käiin durch Behandeln mit Tritylchlorid in Gegenwart einer

Base eingeführt und durch Behandeln mit verdünnter Essigsäure entfernt werden. Die Phthalylgruppe kann durch Behandeln mit Hydrazinhydrat entfernt werden. Der Weg A erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Chloroform, Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen.

Dieses allgemeine Verfahten zur Bildung von Amidbindungen ist in ähnlicher Weise bei den anderen nachstehend beschriebenen Reaktionswegen anwendbar.

Weg B

Dieser Weg ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Glycylamid der allgemeinen Formel (IV) und eine Aminosäure der allgemeinen Formel (V) umsetzt. Das eingesetzte Glycylamidj das in Form seines Salzes mit einer Säure, beispielsweise als Hydrobromid oder Hydrochloric!, vorliegt, kann durch Umsetzen des Amins der allgemeinen Formel (It) mit Glycin hergestellt Werden. Beispielsweise wird das Glycylamid mit

Phthalylglycylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, umgesetzt. Das erhaltene PhthalylglycylglycyI-amid wird durch Behandlung mit Hydrazin in das Endprodukt umgewandelt

Weg C

Dieser Weg ist in zwei Schritte aufgeteilt Im ersten Schritt wird das Glycylamid der allgemeinen Formel (IV), das vorzugsweise in Form seines Salzes mit einer Säure, wie des Hydrochlorids oder des Hydrobromids, vorliegt mit einem Halogenacetylhalogenid der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt Im zweiten Reaktionsschritt wird das erhaltene Halogenacetylglycylamid der allgemeinen Formel (VII) mit Ammoniak, Phthalimid oder einem Amin der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt Zur Erhöhung der Reaktivität des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (VII) kann das Halogenatom vor dem zweiten Schritt durch ein anderes, reaktiveres Halogenatom, beispielsweise durch Umsetzen mit einem Alkalihalogenid, wie Kaliumjodid. Natriumjodid oder Kaliumbromid substituiert werden. Diese Umsetzungen werden in üblicher V.'eise i.i einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, Aceton. Chloroform oder Äthylenglykoldimethyläther. entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt.

Weg D

Dieser Weg ist ebenfalls in zwei Schritte aufgeteilt. Im ersten Schritt wird eine Methylolverbindung der allgemeinen Formel (IX) mit dem Glycylderivat der allgemeinen Formel (III) umgesetzt. Im anschließenden Schritt wird das entstandene Peptid der allgemeinen Formel (X) oxidiert. Die eingesetzte Methylolverbindung kann durch Reduktion der entsprechenden Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden. Die Bildung der Amidbindung wird wie im Weg A durchgeführt. Das Peptid der allgemeinen Formel (X) wird in üblicher Weise mit einem Oxidationsmittel, wie Jones-Reagens (Chromsäure/ Schwefelsäure/Wasser), Mangandioxid oder Chromsäureanhydrid, oxidiert.

Weg E

Dieser Weg ist ebenfalls in z'vei Schritte eingeteilt. Das 2-Aminomethylindol der allgemeinen Formel (XI) wird mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel (V) umgesetzt. Anschließend wird das entstandene Amid der allgemeinen Formel (XlI) oxidiert. Die Amidbindung wird wie im Weg A gebildet. Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise Sauerstoff, Ozon, Wasserstoffperoxid, Chromsäure, Persäuren, wie Peressigsäure, Kaliumpermanganat, Mangandioxid oder Natriumperjodat, in Frage

Gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppen in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) können gemäß Weg A abgespalten werden.

Beispiele für die zur Salzbildimg verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Phthalsäure Und Methansülfonsäure.

Die Benzophenon-berivate der allgemeinen Formel (I), ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe zur Behandlung vun Angstzuständen, Sedative, Antiepileptika, Hypnotika und Muskelrelaxantien. Die pharmako-

logische Wirkung einiger Benzophiinon-Derivate wurden mitChlordiazepoxid und Diazepam verglichen.

1. Untersuchte Verbindungen:

Tabelle I

Verbin dung Nr.	Verbindung	Bemerkung
1	2-B enzoyl-4-chlor-N-m ethyl- N"-glycyl-glycinanilid
2 ι	2-o-ChlorbenzoyI-4-chlor-N- methyl-N^ff-gIycyl-glycinanilid- hydrat
J	methyl-N^-glycyl-glycinanilid- hydrochlorid
4	Chlordiazepoxid	Kontrolle
5	Diazepam	Kontrolle
	2. Testmethode

a) Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung

Dieser Test wurde an einer Gruppe von 10 mäi.iilichen Mäusen (DS) durchgeführt Innerhalb von 15 Minuten nach der subkutanen Injektion von 125 mg Pentamethylentetrazol pro kg Körpergewicht zeigte die Maus tonische, tödlich verlaufende Krämpfe. In diesem Test wurde die zu untersuchende Verbindung oral 60 Minuten vor der Verabfolgung des Pentamethylentetrazols verabfolgt. Die Maus wurde 2 Stunden nach der Injektion des Pentamethylcntetrazols beobachtet. Als Kriterium der antikonvulsiven Wirkung dient der völlige Schutz gegen Mortalität. Die Ergebnisse sind als ED50-Werte (vgl. Goodman et al, J. Pharmacol.. Bd. 108 [1953]. S. 168) in Tabelle II zusammengefaßt

b) Zähmungswirkung

Dieser Test wurde an männlichen Mäusen (DS) durchgeführt Wenn ein Mäusepaar in einem Gitterkasten mit einem Rechteckpuls von 5 Hz (10 msec, 50 V) behandelt wurde, zeigten einige Paare 15- bis 20mal in 3 Minuten Kampfstellung. Diese Mäusepaare wurden morgens ausgewählt und nachmittags getestet. Die Testverbindung wurde sämtlichen Mäusepaaren 60 Minuten vor dem Experiment verabfolgt Die Ergebnisse wurden als mittlerer Prozentsatz der Hemmung der Kampfreaktionen an einer Gruppe von 5 Mäusepaaren erhalten und sind als ED50-Werte (vgl. Tedeschi et al, J. PharmacoL Exp. Ther, Bd. 125 [1959], S. 28 bis 34) in Tabelle II zusammengefaßt.

c) Drehstabtest

Dieser Test wurde an männlichen Mäusen (DS) durchgeführt. C ie Maus wurde auf einen hölzernen Stab mit einem Durchmesser von 3 cm gesetzt. Dieser Stab wurde fünfmal in der Minute gedreht Die Mäuse, die auf dem Stab drei oder mehr Minuten in nacheinanderfolgenden Versucnen bleiben konnten, wurden ausgewählt und zu einer Gruppe von 10 Mäusen pro Dosis zusammengestellt. Wenn eine Maus innerhalb von weniger als 2 Minuten vom Stab fiel, wurde die Testverbindung als wirkungsvoll angesehen. Die Ergebnisse sind als ED50-Werte (vgl. Dunham et al, J. Am. Pharm. Assoc, Od. 46 [1957], S. 208) in Tabelle II zusammengefaßt

d) Akute Toxizitäl

Die Testverbindung wurde männlichen Mäusen (DS) oral in verschiedenen Einzeldosen verabfolgt. Pro Dosis wurden IO Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 bis 23 g verwendet. Die Mäuse wurden 72 Stunden nach der Verabfolgung der Verbindung beobachtet* Die Mortall· tat wurde nach der Methode von Bliss berechnet (vgl, Bliss, Ann, Äppl. Bio!., Bd 22 [1935], S. 134 bis 307: Quant, j. Pharmacol., Bd. Il [1938], S. 192).

	Anti-Pentamethylen- telrazoUWirkung ED₅₀	3. Ergebnisse	Drehstabtest ED₅₀	Akute Toxizität LDso
Tabelle II	mg/kg		ing/kg	mg/kg
Verbindung Nr.	I₁O	Zähmungswirkung ED₅₀	36,6	1309
	U,3S	mg/kg	27,7	i 255
1	0,33	10,5	17,0	>1000
1	3,7	3.0	50,0	1090
3	1,19	1,6	9,03	1459
4		24,0
5	6,0
	4. Schlußfolgerung

Jede der fünf Testverbindungen ist praktisch ungiftig. Irgendein wesentlicher Unterschied zwischen ihnen kann nicht beobachtet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen (Nr. 1 bis 3) sind ungefähr 2- bis 4mal weniger wirksam bei der Störung der motorischen Koordination im Drehstabtest als Diazepam (Verbindung Nr. 5). Die Anti-PentamethylentetrazoUWirkung und die Zähmungswirkung von 2-Benzoyl-4-chlor-N-methyl-N-'-glycyl-glycinanilid (Verbindung Nn 1) ist etwa zwei- bis dreimal stärker als die von Chlordiazep-

Tabelle III

oxid (Verbindung 4), während 2-o-Chlorbenzoyl-4-chlor-N-meifryl-N^-giycyl-glycinanilid-hydrat (Verbin-

dung Nr. 2) und 2-o-Fluorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-N^rtglycyl-glycinanilid-hydrochlorid (Verbindung Nr. 3) bei diesen Tests etwa zwei- bis viermal wirkungsvoller sind als Diazepam (Verbindung Nr. 5).

In Tabelle III sind die Ergebnisse mit weiterer Verbindungen der Erfindung im Anti-Pentamethylentetrazoltest zusammengefaßt.

ED₅₀
(mg/kg)

Salz

H	Cl	CH₃	L-C₆Hj-CH₂	H	H	3,6	HCl
Cl	Cl	CH₃	DL-C₆H₅-CH₂	H	H	1,45	HBr · H₂C
Cl	Cl	CH₃	L-C₆H₅-CH₂	H	H	0,98	-
H	Cl	CH₃	DL-I-C₃H₇	H	H	3,5	Oxalat
H	CI	H	L-sek.-C₄H₉	H	H	1,8	-
F	Cl	(C₂H₅)₂N-CH₂-CH₂	H	H	H	1,95	Dioxalat
Cl	Cl	CH₃	H	C₂H₅	C₂H₅	2,2	-
Cl	Cl	CH₃	H	CH₃	CH₃	2,6	-
CI	Cl	CH₃	H	CH₃	H	1,55	-
CI	Cl	CH₃	DL-I-C₃H₂	H	H	1,6	HCl · H₂O
Ci	Cl	CH₃	H	GIy	H	1,6	H₂O
α	CI	CH₃	H	J-C₃H₇	H	1,0	HCl
CI	NO₂	CH₃	H	H	H	0,45	HBr ■ H₂O
CI	NO₂	H	H	H	H	2,60	HBr
H	NO₂	CH₃	H	H	H	2,78	-
Cl	Cl	CH₃	L-SeIc-C₄H₉	H	H	0,53	Oxalat
Chlordiazepoxid					3,7
Diazepam					1,9
Medazepam					4,7
						909 684/287

Die Verbindungen der Erfindung sind ferner gute Wachstumsbeschleuniger vöri Rindern und Geflügel.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel!

a) Eine Lösung von 5 g Trityl-glycyl-glycin in 24 ml Hexamelhylphosphorsäuretriamid wird bei —8 bis - FC tropfenweise mit 1,6 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -5°C geführt, anschließend mit 3,08 g ^-Amino-S-chlorbenzophenon versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ghloro^ form ausgeschüttelt; Die organischen Phasen werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstsnd wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 1,7 g 2-BenzoyI-4-chlor-N"-trityl-glycyl-glycinanilid erhalten. Das Produkt wird aus Äthyiacetai umkristaiiisieri, wobei Nad'ein mit F. von 187 bis 189⁰C erhalten werden.

UV-Spektrum: AS¹"'" 237,5, 274 (Schulter), 343 nm (log ε: 4(51 bzw. 4,03 bzw. 3,53).

b) Eine Suspension von 1,7 g 2-ⁱBenzoyl-4-chlor-N^rti trityl-glycyl-glycinanilid in 20 ml 50prozentiger Essigsäure wird 20 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert. Das Filtfat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 0,8 g 2^Benzoyl·4-chlor-N^Λ-glycylⁱglycinani-Iid. Das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Prismen mit einem F. von 135 bis 136⁰C erhalten werden.

UV-Spektrum: λ'™"¹"" 241, 275 (Schulter), 340 nm (log ε = 4,44 bzw. 4,03 bzw. 3,55).

Beispiel 2

Z-Amino-S-chlorbenzophenori (Ha) und Carbobenzyloxy-äiufiyiglycm (ϊίί) wcfucfi gciiTäö Beispiel ! umgesetzt, wobei die Produkte (Ia) Und (Ib) gebildet werden.

dia)

CH₁
HN-CHCONHCh₂COOH

Cbz (III)

T'

HNCOCH₂NHCOCHNH-CbZ

HNCOCh₁NHCOCHNH

(la)

(Ib)

F. (Ia) 148 bis 149" C; F. (Ib) 131 bis 132" C.

55

Beispiel 3

a) Eine Lösung von 4,05 g Carbobenzyloxy-L-leucylglycin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird bei - 10°C mit 1,75 ml Triäthylamin und 1,2 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch bei 0⁰C langsam mit einer Lösung von 231 g 2-Amino-5-chIorbenzophenon in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt Das entstandene Gemisch wird 75 Minuten unter Eiskühlung und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch von Kaliumcarbonat und Eis gegossen und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird auf einer Säule, die mit Kieselgel mit 3% Wasser gefüllt ist, chromatographisch gereinigt Mit Benzol als Eluierungsmittel werden 1,21 g der Ausgangsverbindung 2-Amino-5-chlorbenzophenon zurückgewonnen. Anschließend wird mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (9:1) eluiert Das Eluat wird eingedampft und das Produkt aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei 3,13 g 2-Benzoyl-4-chIor-N<*-carbobenzyIoxy-L-Ieucyl-gIycylanilid in Kristallform mit F. von 98 bis 100⁰C erhalten werden.

IR-Spektrum: 3425, 3315, 1700, 1640 cm-' (Chloroform).

b) 3,1 g 2-Benzoyl-4-chlor-N'^t-carbobenzyIoxy-L-leucyl-glycinanilid werden unter Eiskühlurig in 15 ml einer 24prozentigen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig gelöst. Die Lösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Diäthyläther versetzt und 30 Minuten stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, in kaltem Wasser aufgelöst und mit Methylenchlorid/Diäthyläther (1:2) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 1,628 g 2^Benzoyl-4-chlor-N^ft-L-leucyl-glycinanilidin Kristallform mit F. von 145 bis 147⁰C erhalten.

IR-Spektrum: 3325, 1685, 1639 cm-' (Chloroform), [de]"* = +50,7±0,9° (Äthanol). MassehspektfUm: ffi/e 401(M+).

Beispiele 4 bis 5

Die Verbindungen (Ha) und (III) werden gemäß Beispiel 3 umgesetzt, wobei die entsprechenden Produkte (Ia) und (Ib) erhalten werden.

R² R¹

\ I N-CHCONHCH₂COOh

D J

(Ha)

(in)

R¹ R²

NC0CH,NHC0CHN

Cl

(la)

NCOCh₁NHCOCHNHR²

R, R¹, R² und R^J haben die vorstehende Bedeutung. Tabelle IV

Beispiel Nr.	Ila R	HI R¹	R²	R³	Ia F., "C	Ib F., "C
4 5	H H	H i-Pr	CH₃ H	Cbz Cbz	131-133 158-168	143-145 119-121

Beispiel 6

Eine Suspension von 0,97 g Ν,Ν-Dimethylglycin-hydrochlorid in 15 ml wasserfreiem Pyridin wird mit 2,15 g Triphenylphosphit versetzt Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit einer Lösung von 2,0 g 2-BeHZOyI^cMOr-N-methylglycin-anilid in 10 ml wasserfreiem Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 103 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wäßriger Kaliumcarbonatlösung gelöst Die alkalische Lösung wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Diälhyläther (1:2) ausgeschüttelt Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft Der Rückstand wird in 3 N Salzsäure gelöst und die Lösung mit Diäthyläther ausgeschüttelt Nach dem Abtrennen der Diäthylätherphase wird die wäßrige Schicht mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und nochmals mit Diäthyläther ausgeschüttelt Die Diäthyläther-Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand (1,9 g) wird in 2 ml Methanol aufgelöst. Die Lösung wird mit einer

Lesung von 0,64 g Oxalsäure in 2 ml Wasser versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden viermal mit Äthei gewaschen. Es werden 1,75 g 2-Benzoyl-4-chlor-N-methyl-N^dimethylglycyl-glyeinanilid-oxalat in Kristallform mit F. oberhalb 90⁰C (Zersetzeng) erhalten. IR-Spektrum: 3463, 1719, 1694 (Schulter), 1668 (Schulter), 1640 cm-' (Chloroform).

Beispiel 7

a) Eine Lösung von 3 g N-Carbobenzyloxy-phenylalanin in 16 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird innerhalb von 5 Minuten bei -6 bis -2°C tropfenweise mit 1,2 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei —6 bis —8°C gerührt und mit einer Suspension von 3,52 g t-Methyl^-aminomethyl-S-ochlorphenyl-S-chlorindol-hydrochlorid in 15 ml Diälhyläther versetzt, der vorher mit Triäthylamin behandelt wurde. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Gemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 3,15 g l-Methyl-2-(N<*-carbobenzyloxy-phenylalanyl-aminomethy^-S-o-chlorphenyl-5-chlorindol erhalten. Die Verbindung wird nochmals •us Äthylacetat umkristallisiert. Nadeln mit F. von 174 bis 176°C; Ausbeute 54% d.Th.; UV-Spektrum: λ *"■""" 232,285 nm (log ε = 4,88 bzw. 3,28).

b) Eine Lösung von 2,86 g l-Methyl-2-(N^t-carbobenzyloxy-phenylalanylaminomethyO-S-o-chlorpheriyl-

5-chlorindol in 15 ml Essigsäure wird innerhalb von 5 Minuten bei 13 bis 21° C mit einer Lösung von 1,59 g Chromsäureanhydrid in 1,4 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser vermischt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dor Rückstand wird auf einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert und mit Diäthyläther eluiert Es werden 1,75 g 2-o-Chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyI-N<*-carbobenzyloxy-phenylalanyi-giyciriäüiiiü in gelatinöser Form erhalten. UV-Spektrum: λ*!,¹?¹"" 256 (Schulter), 298 (Schulter) nm, (log ε = 4,01 bzw. 3,44).

c) Eine 21,8prozentige Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig wird mit 1,65 g 2-o-ChlorbenzoyI-4-chlor-N-methyl-N^-carbobenzyloxy-phenylalanyl-glycinanilid versetzt Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei

R CH₂-NH₂

Raumtemperatur gerührt und sodann mit wassei f^reiem Diäthyläther vermischt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 1,3 g 2-o-Chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-N^phenylalanyl-glycinanilid-hydrobromidhydrat in Kristallform mit F. von 206 bis 209⁰C (Zersetzung) erhalten.

UV-Spektrum: λ™·"¹¹" 258 (Schulter), 300 (Schulter) nm(logs = 3,97 bzw. 3,35).

Beispiel 8

a) l-Methyl^-aminomethyl-S-o-chlorphenyl-S-chlorindol-hydrochlorid und N-Carbobenzyloxy-glycin werden gemäß Beispiel 7a) umgesetzt, wobei kristallines

l-Methyl-2-(N-carbobenzoxyglycylaminomethyl)-3-ochlorphenyl-4-chlorindol vom F. 96 bis 98° C erhalten wird.

b) Eine Lösung von 9,1 g l-Methyl-2-(N-carbobenzyloxy-glycylaminomethyO-S-u-chlorphenyl-S-chlorindol

in 55 ml Essigsäure wird bei einerTemperatur unterhalb 20⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 5,5 g Chromsäureanhydrid in 5,1 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, anschließend mit Eiswasser versetzt und mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Es werden 3,6 g 2-o-Chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyI-N<^r-carbobenzyloxy-glycyl-glycinanilid in gelatinöser Form erhalten. Diese Verbindung wird mit 11,5 m.l einer21,8prozentigen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Diäthyläther versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, wobei 1,8 g 2-o-Chlorbenzoyl-4-ch!or-N-methyl-N-'-glycyl-glycinanilidhydrat erhalten werden. Diese Verbindung wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wobei Prismen mit F. von 95 bis 100° C erhalten werden.

Beisoiele 9 bis 14

Die Verbindungen (XIa) und (V) we-Ven gemäß Beispiel 8 umgesetzt, wobei die entsprechenden Produkte (XIIa), (Ia) und (Ib) erhalten werden. Die Reaktionen sind in folgendem Reaktionsschema und die Ausgangs- sowie Endprodukte in Tabelle V zusammengefaßt.

R² R¹

N— CH- COOH

R³

(XIa)

(V)

R¹

R²

(XIIa)

CH,-NH-CO—CH-N

R³

R R¹ R²

I /

N-CO-CH₂-NH-CO-CH-N

(Ia)

Ν—CO—CH₂-NH-CO-CH-NH-R²

(Ib)

Tabelle V	XIa	R⁵	V	R²	R¹	Mia	Ia	Ib
Bei		Cl		H	Cbz
spiel	R	Cl	R'	H	Cbz	F., C	F.. C	F.. C
Nr.	CH,	H	Bz	H	Cbz	150-155	Sirup	116~(0xalat)
<n	CH,	H	Bz	H	Cbz	168-169	Sirup	1Π -180 (Ze-s.) (Hydrobromid)
10^b)	CH,	H	i-Pr	H	Cbz	242-247	Sirup	-130 (Halboxalat)
il	CH.	F	Bz	H	Cbz	255-257	Sirup	137-140 (Hydrochlorid)
12")	CH,		H			150-153	Sirup	-60
13	CH,	H		166-167	Sirup	80 - (Hydrochlorid)
14

Abkürzungen:
Bz = Benzyl

Cm = Carbomethoxygruppe; die übrigen Abkürzungen sind in den vorstehenden Tabellen genannt: a = L-Form, b = D-Form.

Beispiel 9. Verbindung Ib: UV-Absorptionsspektrum in Äthanol -Imax 255 (Schulter) und 300 (Schulter) nm. Log. λ = 3.98 bzw. 3,66

Beispiel 14. Verbindung Ib: IR-Spektrum in Nujol: 3200 (breit), 1660 (breit) und 1610 cm '.

Beispiel 15

a) Eine Suspension von 1,2 g Natriumborhydrid in ICrnl Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung von 3,12 g 2',5-Dichlor-2-methyIaminobenzophenon in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird mit 5 ml Wasser versetzt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit etwas Wasser versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es werden 3,05 g 2',5-Dichlor-2-methylaminobenzhydrol erhalten. Diese Verbindung wird aus einem Gemisch von Diethylether und η-Hexan umkristallisiert. Es werden Kristalle mit F. von 105,5 bis 106,5° C erhalten. Ausbeute 97,1 % d. Th.

b) Eine Lösung von 4,0 g Carbobenzyloxy-glycyl-glycin in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid Und 10 ml Acetonitril wird bei — 18⁰C tröpfenweise mit 1,77 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Minuten bsi - 18°C gerührt und anschließend mit einer Lösung vori 2,2 g 2',5-Dichlof-2-methylaminobenzhydrol in IO ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 5 ml Acetonitril tropfenweise bei -18° C versetzt. Die Lösung wird 8 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und danach 15 bis 18 Stunden bei -20°C stehengelassen. Anschließend wird das Gemisch mit einem Gemisch von Wasser und Diäthyläther versetzt, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert, die mit Äthylacetat eluiert wird. Es werden 3,31 g kristallines 2-o-ChIor-a-hydroxy-benzyl-4-chlor-N-methyI-N^it-carbobenzyloxy-glycyI-glycinani- lid vom F. 57 bis 60°C erhalten.

c) Eine Lösung von 21,8 g 2-o-Chlor-.x-hydroxybcnzyl-N-methyl-N*-carbobenzyloxy-glycyl-glycinanilid in 300 ml Aceton wird tropfenweise mit Jones-Reagens (eine Lösung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser) so lange versetzt, bis die rote Farbe des Reaktionsgemisches bestehen bleibt Das Gemisch wird filtriert Das rotgefärbte Filtrat wird mit Isopropanol versetzt, bis die Lösung nach grün Umschlägt, Das

Gemisch wird filtriert» Anschließend wird das Filtrat mit wäßriger Natriumbicarbonallösung neutralisiert Und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzl Und anschließend mit Chloroform ausgeschüttelt Die

909 684/28;

Chloroformphase wird mit Aktivkohle gereinigt. Nach dem Entfernen der Aktivkohle und Abdampfen des Chloroforms werden 21,3 g (98,5% d. Th.) 2-o-Chlorbenzoyl-4-ch!or-N-methyI-N*-carbobenzyIoxy-glycyl-g|ycinanilid erhalten.

d) Das in c) erhaltene Produkt wird mit einem Gemisch von Essigsäure und Bromwasserstoffsäure zum 2-o-Chlorbenzoyl-4-chIor-N-methyI-N^rt-glycyI-gIycinanilid hydrolysiert; das Hydrat schmilzt bei 95 bis 100⁰C.

Beispiele 16 bis 18

Die Ausgangsverbindung (IXa) wird gemäß Beispiel 15 umgesetzt. Falls die Phthalylgrirppe zum Schutz der Aminogruppe verwendet wird, wird sie durch Behandlung mit Hydrazin entfernt. Es werden die im nachstehenden Reaktionsschema und in der Tabelle VI zusammengefaßten Verbindungen (Xa), (Ia) und (Ib) erhalten.

IO

R"

R²

N-CO -CH₂-NH-CO-CH-N

(IXa)

Pia)

R¹

N—CO—CH,-NH-CO—CH-N

CO

(Ia)

R R¹

I

N-CO-CH₂-NH-CO CH-NH₂

(Ib)

Tabelle VI Beispiel

IXa
R

Xa R¹

F., C

la
F., C

Ib
F., C

CH₃

De

CH₃

Cl
F
Cl

Bz

i-Pr

H Ft

Cbz

Ft

Cbz 70

166-168 (d)
172-173

amorph
186-187

Abkürzungen:

F: = Phthalylgruppe; De = Diäthylaminoäthylgruppe; a = L-Korm.

Beispiel 16: IR'Spektrum der Verbindung Ib in Chloroform: 3340, 1660 (breit) und 1590 cm '.

Beispiel 17: IR-Spektrum der Verbindung Ib als Kaliumbromidpreßling: 3425, 1665 und 1610 cm '.

110 (amorph)

r.morph

100 (Hydrochlorid)

Beispiel 19

a) Eine Lösung von 1,8 g 2-o-Chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-glycinanilid-hydrobromid in 10 ml Hexamethyl· phosphorsäuretnarnid wird unter Eiskühlung mit 0,73 g Ghlöracetylchlorid versetzt, Das Gemisch wird 2 Stunden unter Eiskühlen Und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerühft und anschließend mit Diäthyläthef ausgeschüu telt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht, friit Wasser gewaschen Und eingedampft, Es werden 1,6 g 2-o-Chlorbenzoyl-4-chlor-N-methyl-N'-chloracetylglycinanilid erhallen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat werden farblose Nadeln mit einem F. von 134 bis 136° C erhalten.

b) Ein Gemisch von 6,2 g 2jö-ChiorberiZöyU4ⁱchlor* N^jmethyl-Nⁿ-chlöracelyl'glycinanilid_i 2,74 g Kaliumjo' did Und 60 ffil Aceton wird i Stunde Unter Rückfluß erhitzt, Zur Entfernung des Acetons wird das Gemisch eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Chiöro' form aufgelöst Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedämpft.

Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen, wobei 6,9 g 2-o-Ch!orbenzoyl-4-ch|or-N-methyl-N<^t-jodacetylglycinanilid erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat werden farblose Nadeln mit einem F. von 168,5 bis 169,5° C erhalten.

c) In eine Suspension von 1,1 g 2-o-ChlorbenzoyM-chlor-N-methyi-N^-jodacetyl-glycinanilid in 20 ml Tetrahydrofuran wird 30 Minuten Ammoniakgas eingeleitet Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur weitergeriihrt und anschließend eingedampft Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst Die Lösung wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft

CH₃

Per Rückstand wird auf einer mit K-iesejge] gefüllten Säule Chromatographien, die mit Methanol eluiert wird. Es wird das 2-o-Ch!orbenzoy!-4-chIar-N-methyl-N"-glycylglycinanilid erhalten.

Beispiele 20 bis 23

Die Umsetzungen werden gemäß Beispiel 19 c) durchgeführt, wobei Amine der allgemeinen Formel (VIII) anstatt Ammoniak verwendet werden. Die Ausgangsverbindungen (VIIa) und (VIII) sowie die Endverbindungen (Ia) sind in den nachstehenden Formeln und in der Tabelle VII zusammengefaßt.

N-CO-CH₁-NH-CO-CH₁I

R²—NH-R³ (VIII)

(VIIa)

CHj R²

N-CO-CH₂-NH-CO-CH₂-N

Cl

(Ia)

Tabelle VII

Beispiel VIII

Nr. R²-NH-R³

Diäthylamin
Dimethylamin
Methylamin
Isopropylamin

Ia
F., C

113-115

132-133

100-102

197-200

(Zers.)

(Hydrochlorid)

J₅ Tabelle VIII

Beispiel Verbindung

Nr.

40

45

Beispiele 24 bis 28

Die Umsetzungen werden gemäß Beispiel 1 durchgeführt, wobei die in Tabelle VIII angegebenen Produkte erhalten werden.

F., C

24 2-o-ChlorbenzoyM-chlor-N- 100
methyl-N"-diglycyl-glycinanilid

25 2-o-Chlorbenzoyl-4-nitro-N- 132
methyl-N"-glycyI-glycinanilidhydrobromid-dihydrat

26 2-o-ChIorbenzoyl-4-nitro-N''- 203-205 glycyl-glycinanilid-hydrobromid (Zers.)

27 2-Ben7.oyl-4-nitro-N-methyl-N'⁷- 113-116 glycyl-glycinanilid

28 2-o-Chlorbenzoyl-4-chlor-N- 83
methyl-N"-L-leucyl-glycinanilidoxalat-hemihydrat

Claims

Patentansprüche: Benzophenon-Derivate der allgemeinen Formel I

RO OR¹ R²

IU Il I /

R⁵ _Λ N-C-CH₂-NH-C-CH-N -C-