CH627440A5 - Verfahren zur herstellung von dipeptid-derivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von dipeptid-derivaten. Download PDF

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CH627440A5 CH827079A CH827079A CH627440A5 CH 627440 A5 CH627440 A5 CH 627440A5 CH 827079 A CH827079 A CH 827079A CH 827079 A CH827079 A CH 827079A CH 627440 A5 CH627440 A5 CH 627440A5
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Teruyuki Ishiba
Kazuyuki Sasakura
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Dipeptid-Derivaten der Formel I
sowie deren Säureadditionssalze, worin R Wasserstoff, Niederalkyl, C2_7-Alkenyl, C2_7-Cyanoalkyl, C2_7-Carbamoylalkyl, C3_10-Dialkylaminoalkyl, oder Cyclopropylmethyl, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, C7_14-Aralkyl, C7_14-Hydroxyaralkyl, Cft-u-Aryl, C2_7-CarbamoylaIkyl, C2_7-Carboxyalkyl, Amino-niederalkyl, C4_i0-Guanidylalkyl, Mercaptoniederalkyl, C2_7-Alkylthioalkyl, C9_15-Indolylalkyl oder C^-Imidazolylalkyl, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, C7_14-Aralkyl, C6_i2-Aryl, Glycyl oder Glycylglycyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Ami-noschutzgruppe ist oder R1 und R3 zusammen C2_4-Alkylen bilden oder R2-N-R3, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Phthalyl, Piperidino, 4-Hydroxy-4-(p-ha-logenophenyl)-piperidino, Morpholino oder Piperazino, bedeutet, der A-Ring ein gegebenenfalls durch Halogen substituierter Benzol- oder Pyridinring und der B-Ring ein Benzoloder Thiophenring, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluoro-methyl, Methylsulfonyl, Nitro oder Niederalkyl substituiert sind.
Die so erfindungsgemäss erzeugten Dipeptide sind als angstlösende Mittel, Sedativa, Krampflösungsmittel, Schlafmittel, Muskelrelaxans oder als synthetische Zwischensubstanzen zu ihrer Herstellung verwendbar.
Beispiele für die oben angeführten Gruppen sind die fol-40 genden: Für Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl, Pen-tyl; für Alkenyl, z.B. Allyl, Butenyl, Pentadienyl; für Cyanoal-kyl, z.B. Cyanomethyl, Cyanoäthyl, Cyanopropyl, Cyanobutyl; für Carbamoylalkyl, z.B. Carbamoylmethyl, Carbamoyläthyl, Carbamoylpropyl; für Carboxyalkyl, z.B. Carboxymethyl, 45 Carboxyäthyl, Carboxypropyl; für Aminoalkyl, z.B. Amino-methyl, Aminoäthyl, Aminopropyl, Aminobutyl; für Guanidyl-alkyl, z.B. Guanidylmethyl, Guanidyläthyl, Guanidylpropyl; für Mercaptoalkyl, z.B. Mercaptomethyl, Mercaptoäthyl, Mer-captopropyl, Mercaptobutyl; für Alkylthioalkyl, z.B. Methyl-50 thiomethyl, Äthylthiopropyl, Methylthiobutyl; für Indolylalkyl, z.B. Indolylmethyl, Indolyläthyl, Indolylpropyl; für Aralkyl, z.B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl; für Hydroxyaralkyl, z.B. Hydroxybenzyl, Hydroxyphenäthyl; für Aryl, z.B. Phenyl, Naphthyl; für Halogen, z.B. Chlor, Brom, Fluor, Jod; für Al-55 kylen, z.B. Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen; für die Aminoschutzgruppe, z.B. Carbobenzoxy, Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrophe-nylsulfenyl, Chlorbenzyloxycarbonyl, Trityl; und für Dialkyl-aminoalkyl, z.B. Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Di-60 äthylaminopropyl.
Zum Stand der Technik ist die FR-PS 2 003 898 bekannt, in der die Herstellung von Acylaminobenzophenonen ähnlicher Struktur beschrieben wird, jedoch kein Hinweis enthalten ist über die praktische Verwendung oder biologische Aktivität. 65 Die oben definierten Dipeptid-Derivate der Formel I können hergestellt werden mittels Verfahren, die im folgenden Reaktionsschema dargelegt sind, wobei der Verfahrensweg C das erfindungsgemässe Verfahren betrifft.
627 440
R
NHR R
^ A ^ (t) Verfahrensweq —
III)
r^nÌhconhch cooh (m)
R ^
R I
^00^2^2
CO (TT) (Salz)
(IV)
Weg - B
R
XCHCOX"1 (VI )
. Weg
- c
<T
,^-KCKCOOH
R . ,
(V)
R I
^T^_co_0_
NC0CH2NHC0CHX
"R KHR'
(VU)
(VIII)
Oxidation
<c
R I
^ A y
W
2 "1
*\ I
~ nchconhch2cooh
R
f111) OH NHR ^ A y ÌH (t)
(3X)
OH N-COCH_ïîHCGCH* « 1_ \
Weg —
R . R. -p2
I 1 /R
tfCOCH.NHCOCHN' « B ' *
(X)
Oxidation
1 CH2NÏÏC0CHN.
f1 -R2
^R3
Weg
(XU)
r El ^NCHCOOH (V)
3/
RJ
worin X und X1 Halogen und R, R1, R2, R3, der A- und B-Ring oben definiert wurden, wobei aber der B-Ring in Forme) XI und XII ein Benzolring ist.
Reaktionsweg C Dieser Weg erfolgt in zwei Stufen, wobei zuerst das Glycyl-amid IV, vorzugsweise in Form dessen Säureadditionssalzes,
627 440
4
z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, mit dem Halogenoacetylha-logenid VI umgesetzt wird, unter Bildung des Halogeno-ace-tyl-glycyl-amids VII und in dem zweitens des letztere mit Ammoniak, Phthalimido oder Amin VIII zur Reaktion gebracht wird. Zur Erhöhung der Reaktivität der Zwischenver- s bindung VII kann das Halogen der Verbindung VII durch das andere aktivere Halogen vor Durchführung der zweiten Stufe substituiert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Al-kalihalogenid, z.B. Kaliumjodid, Natriumjodid, Kaliumbro-mid. Diese Umsetzungen erfolgen in einem inerten Lösungs- io mittel, z.B. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure-triamid, Tetrahydrofuran, Aceton, Chloroform, Diglym, bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen auf übliche Weise.
Falls das Produkt I eine Aminoschutzgruppe enthält, kann 15 sie je nach Notwendigkeit entfernt werden. Zu diesem Zwecke kann eine übliche Verfahrensweise für die Entfernung von Aminoschutzgruppen aus Peptiden, wie dies im Weg A beschrieben wurde, verwendet werden.
Das so erhaltene Produkt I kann in geeignete Säureaddi- 20 tionssalze überführt werden, wie jene von anorganischer Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure oder jener von organischer Säure, z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Phthalsäure, Methansulfonsäure, und zwar um 25 das Produkt besser präparieren oder kristallisieren zu können oder zwecks Erhöhung der Löslichkeit oder der Verbesserung der Stabilität.
Die erfindungsgemäss erzeugten Dipeptid-Derivate der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze sind als Mittel gegen 30 Angstzustände, als Sedativ, als Krampflösungsmittel, Hypnoti-ka, als Muskelrelaxanz oder synthetische Zwischenverbindungen zu deren Herstellung nützlich. Die pharmakologischen Wirksamkeiten einiger erfindungsgemäss erzeugten Dipeptid-Derivate I sind in folgender Tabelle, im Vergleich mit Chlordiazepoxid und Diazepam angeführt.
1. Getestete Verbindung
Verbin- Verbindung Bemerkung dung
Nr.
2. Testmethode a) Anti-pentylentetrazol-Wirksamkeit Dieser Test wurde bei einer Gruppe von 10 DS männlichen Mäusen durchgeführt. Innerhalb von 15 Minuten nach subkutaner Injektion von 125 mg/kg von Pentylentetrazol zeigten die Mäuse eine tonische Konvulsion, welche täglich endete. In diesem Test wurde die Testverbindung oral 60 Minuten vor der Verabreichung von Pentylentetrazol gegeben. Die Beobachtung erfolgte während zwei Stunden nach der Verabreichung von Pentylentetrazol. Das Kriterium der Antikrampf-Wirksamkeit zeigt sich darin, dass es den vollständigen Schutz gegen einen täglichen Ausgang verleiht. Es zeigte sich, dass die Krämpfe vertrieben wurden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle als ED50 angeführt [Goodman und Mitarbeiter, J. Phar-macol., 108,168 (1953)].
b) Wirkung auf die Zähmung von Mäusen Dieser Test wurde mit DS männlichen Mäusen durchgeführt. Wurde eine eckige Pulswelle von 5 Hz (10 msc, 50 V) durch Mäusepaare in einem Gitterkasten durchgeleitet, zeigten einige Paare eine kämpferische Haltung 15 bis 20 Mal während 3 Minuten. Diese Mäusepaare wurden morgens ausgewählt und für den Wirkstofftest am Nachmittag verwendet. Die Testverbindung wurde den Mäusepaaren 60 Minuten vor dem Versuch verabreicht. Die Ergebnisse wurden erhalten als die mittlere prozentuale Hemmung der kämpferischen Reaktion in einer Gruppe von 5 Paaren und wurden durch ED50 ausgedrückt [Tedeschi und Mitarbeiter, J. Pharmacol Exp. Thev., 125, 28-34 (1959)].
c) Wirkung beim Test am rotierenden Stab Dieser Test erfolgte mit DS männlichen Mäusen. Die Maus wurde auf einen aufgekratzten Holzstab von 3 cm im Durchmesser gegeben, der sich mit einer Geschwindigkeit von 5 Umdrehungen pro Minute drehte. Die Mäuse, die sich auf dem Stab 3 oder mehr Minuten lang in aufeinanderfolgenden Versuchen aufrechthalten konnten, wurden ausgewählt und in eine Gruppe von jeweils 10 Mäusen für jede angewandte Dosis eingeteilt. Falls die Maus vom Stab innerhalb von weniger als zwei Minuten herunterfiel, wurde die Testverbindung als wirksam betrachtet. Die Ergebnisse sind durch Ed50 ausgedrückt [Dunham und Mitarbeiter, J. Am. Pharm. Assoc., 46, 208 (1957)].
35
40
1 2-Benzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-glydnanilid
2 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-N"-glycyl-glycinanilid-hydrat
3 2-o-Fluorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-glycinanilid-hydrochlorid
4 Chlordiazepoxid Vergleich 1
5 Diazepam Vergleich 1
45 d) Aktute Toxizität
Die Testverbindung wurde oral an DS männlichen Mäusen in verschiedenen Einzeldosismengen verabreicht. Für jede Dosis wurden 10 Mäuse verwendet, ihr Gewicht betrug 20 bis 23 g. Die Mäuse wurden während 72 Stunden nach Verabrei-50 chung der Verbindung beobachtet. Die Sterblichkeit wurde berechnet mittels der Bliss-Methode [Bliss, Ann- Appi- Biol., 22, 134-307 (1935); Quant, J. Pharmacol., 11,192 (1938)].
3. Ergebnisse Tabelle 1
Verbindung Anti-pentylentetrazol- Wirksamkeit auf Rotierender Stab Akute Toxizität
Nr. Wirksamkeit, ED50 die Zähmung ED50 LD50
(mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
1 1,0 10,5 36,6 1309
2 0,58 3,0 27,7 1255
3 0,33 1,6 17,0 >1000
4 3,7 24,0 50,0 1090
5 1,19 6,0 9,03 1459
5
627 440
4. Schlussfolgerung
Jede der fünf Testverbindungen ist sehr schwach in der akuten Toxizität und es wurde kein bedeutender Unterschied zwischen diesen beobachtet. Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen 1 bis 3 sind etwa 2 bis 4mal weniger stark bei der störenden Wirkung auf die motorische Koordination der Organe, hervorgerufen durch den Ablauf des Drehens am Stab als Diazepam, das ist Verbindung Nr. 5. Im Anti-pentylente-trazol-Aktivitätstest und bei der Wirksamkeit auf die Zahmheit ist die erfindungsgemäss erzeugte Verbindung Nr. 1, das ist 2-Benzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-gIycyl-gIycylanilid etwa 2 bis 3mal stärker als Chlordiazepoxid, das ist Verbindung Nr. 4, und 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-glycyl-glycylanilid-hydrat (Verbindung Nr. 2) und 2-o-Fluoro-benzoyl-4-chloro-N-methyl-N"-glycyl-glycinanilid-hydro-chlorid (Verbindung Nr. 3) sind etwa 2 bis 3mal stärker als Diazepam, das ist die Verbindung Nr. 5.
Die erfindungsgemäss erzeugten Dipeptid-Derivate I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch geeigneten Trägern, wie Weizenstärke, Kornstärke, Kartoffelstärke, Gelatine usw., angewendet. Die Wahl des Trägers wird durch den bevorzugten Verabreichungsweg, die Löslichkeit der Substanz und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt. Beispiele von pharmazeutischen Präparaten sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Sirupe, Pulver und Lösungen. Diese Zusammensetzungen können auf übliche Weise präpariert werden. Eine geeignete Dosismenge der erfindungsgemäss erzeugten Dipeptid-Derivate I und ihrer pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze für Erwachsene beträgt etwa 1 bis 30 mg/Tag.
Die erfindungsgemäss erzeugten Dipeptid-Derivate und ihre Säureadditionssalze sind aber auch überdies wachstumsfördernde Mittel von Rindvieh und Geflügel.
Das oben beschriebene erfindungsgemässe Verfahren wird mit Hilfe einiger Beispiele näher erörtert.
Beispiel 1
1. Eine Lösung von 1,8 g von 2-o-Chlorobenzoyl-4-chlo-ro-N-methyl-glycinanilid-hydrobromid in 10 ml Hexamethyl-phosphorsäure-triamid wurden 0,73 g Chloroacetylchlorid unter Eiskühlung zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde unter Eiskühlung während zwei Stunden und bei Zimmertemperatur während drei Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Äther geschüttelt und die organische Schicht mit wässriger Ammoniaklösung alkalisiert, mit Wasser gewaschen und abgedampft; man erhielt 1,6 g 2-o-Chloroben-zoyl-4-chloro-N-methyl-Na-chloroacetyl-glycinanilid. Diese Substanz wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt farblose Nadeln mit F von 134 bis 136 °C.
2. Ein Gemisch von 6,2 g 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-N"-chloroacetyl-glycinanilid, 2,74 g Kaliumjodid und 60 ml Aceton wurde während einer Stunde bei Rückfluss behandelt. Danach wurde aus dem Reaktionsgemisch das Aceton abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Danach wurde der Rückstand mit Äther gewaschen und es ergaben sich 6,9 g 2-o-Chlorobenzyl~4-chlo-ro-N-methyl-N"-jodacetyl-glycinanilid. Diese Substanz wurde aus Ätylacetat umkristallisiert und man erhielt farblose Nadeln mit F von 168,5 bis 169,5 °C.
3. In eine Suspension von 1,1 g 2-o-ChIorobenzoyl-4-chlo-ro-N-methyI-Na-jodacetyl-glycinanilid in 20 ml Tetrahydro-furan wurde Ammoniakgas während 30 Minuten eingeleitet und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 5 Minuten gerührt. Danach wurde aus dem Reaktionsgemisch das Tetrahydrofuran abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die organische Schicht wurde mit einer wässri-gen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und es wurde das Chloroform durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde auf eine Säule mit Si-licagel chromatographiert und dann mit Methanol eluiert: man erhielt 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-N-glycyl-glycin-anilid.
Beispiel 2
1. Die Reaktion erfolgte gemäss den Angaben von Beispiel 1 (1) unter Verwendung von Bromacetylbromid statt von Chloracetylchlorid, wobei 2-o-Chlobenzoyl-4-chloro-N-me-thyl-Na-bromo-acetyl-glycinanilid als farblose Nadeln mit F von 153 bis 155 °C erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 69%.
2. Zu einer Lösung von 1,01 g von 2-o-Chlorobenzoyl-4-chloro-N-methyl-Na-bromoacetyl-glycinanilid in 10 ml Dime-thylformamid wurden 0,34 g Kaliumphthalimid zugesetzt und das sich so ergebende Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während drei Stunden gerührt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser vermengt und der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen; man erhielt 1,0 g 2-o-Chloroben-zoyl-4-chloro-N-methyl-Na-phthalyl-glycyl-glycinanilid.
Beispiele 3 bis 12
Unter Verwendung der folgenden Amine statt von Ammoniak wurden die Reaktionen gemäss Angaben von Beispiel 1 (3) durchgeführt, wobei die entsprechenden Produkte I erhalten wurden:
Me I
NC OCH_ NHC OCH_ X
Cl r2nhr3(vixi)
Tabelle 2
Beispiel
VIII
I
Nr.
R2-NH-R3
F (°C) (Salz)
3
Piperidin
81-83
4
Diäthylamin
113-115
5
4-Hydroxy-4-(p-Chloro-
144-146
phenyl)-piperidin
6
Dimethylamin
132-133
7
Morpholin
120-122
8
Methylamin
100-102
9
4-Phenylpiperazin
155-164 (Z) (2HC1)
10
4-MethyIpiperazin
226-228 (Z) (2HCI)
11
Isopropylamin
197-200 (Z) (HCl)
12
Phenäthylamin
176-178 (Oxalat)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S

Claims (2)

  1. 627 440
    2
    PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
  2. ? .R2'
    (I!
    ^ A~^^—-CO
    R I
    NCOCH2NH2
    (IV)
    ■ICOCH2NHCOCHÎ^3
    mit dem Halogenoacetyl-halogenid der Formel VI
    10
    R1
    XCHCOX1
    (VI)
    sowie deren Säureadditionssalze, worin R Wasserstoff, Nieder-alkyl, C2_7-Alkenyl, C2_7-Cyanoalkyl, C2_7-Carbamoylalkyl, C3_10-Dialkylaminoalkyl, oder Cyclopropylmethyl, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, C7_14-Aralkyl, C7_14-Hydroxyaralkyl, C6-12-Aryl, C2_7-Carbamoylalkyl, C2_7-Carboxyalkyl, Amino-niederalkyl, C4_10-Guanidylalkyl, Mercaptoniederalkyl, C2_7-Alkylthioalkyl, C9_15-Indolylalkyl oder C^-Imidazolylalkyl, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, C7_14-Aralkyl, C6_i2-Aryl, Glycyl oder Glycylglycyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Ami-noschutzgruppe^st oder R1 und R3 zusammen C2_4-Alkylen bilden oder R2—N—R3, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Phthalyl, Piperidino, 4-Hydroxy-4-(p-ha-logenophenyl)-piperidino, Morpholino oder Piperazino, bedeutet, der A-Ring ein gegebenenfalls durch Halogen substituierter Benzol- oder Pyridinring und der B-Ring ein Benzoloder Thiophenring, gegebenenfalls durch Halogen, Trifluoro-methyl, Methylsulfonyl, Nitro oder Niederalkyl substituiert, sind, dadurch gekennzeichnet, dass man das Glycylamid der Formel IV
    worin X und X1 Halogen sind und R1 die obige Bedeutung hat, unter Bildung des Halogenoacetyl-glycylamids der Formel VII
    20
    ?
    jicock2nhcqi
    ,1 ÜHX
    (VII)
    25
    reagieren lässt und dann die letztere Verbindung mit einer Verbindung der Formel VIII
    R2NHR3
    (VIII)
    zur Reaktion bringt.
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