DE3225274C2 - - Google Patents

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DE3225274C2
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Description

Die Erfindung betrifft neue L-Cystyl-bis-{2,4-dibrom- 6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-deri­ vate, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere schleimlösende Mit­ tel (Expertorantia), hustenreizmildernde Mittel (Antitus­ siva) und das Atemwegemedium verflüssigende Mittel.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cystyl­ derivate mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere schleimlösenden, hustenreizmildernden und das Atemwegs­ medium verflüssigenden, Wirkungen, ein Verfahren zur Herstel­ lung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arznei­ mittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind N,N′-disubstituierte L-Cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)- aminomethyl]-anilid}-derivate der allgemeinen Formel I
worin
R jeweils für einen Benzyloxycarbonylrest oder einen p-Toluolsulfonylrest (Tosylrest) steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen L-Cystyl-bis-{2,4-dibrom- 6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-derivate der allgemeinen Formel I sind anders ausgedrückt N,N′- Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N- (methyl)-N-(cyclohexyl)-aminoethyl]-anilid} und N,N′-Di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6- [N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze der L-Cystyl- bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]- anilid}-derivate der allgemeinen Formel I sind pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze, vor­ zugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Malein­ säure, Mandelsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milch­ säure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Benzolsulfonsäure und Naphthalin-2-sulfonsäure.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Wei­ se N,N′-substituierte L-Cystyldihalogenidderivate der all­ gemeinen Formel II
worin
X für Chlor oder Brom steht und
R wie oben festgelegt ist,
mit 2,4-Dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]- anilin [Bromhexid] umgesetzt werden, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen L-Cystyl- bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminome­ thyl]-anilid}-derivate der allgemeinen Formel I in Säure­ additionssalze überführt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der L-Cystyl-bis-{2,4-di­ brom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}- derivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.
Als N,N′-disubstituierte L-Cystyldihalogenidderivat­ ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden im erfin­ dungsgemäßen Verfahren bevorzugt L-Cystyldichloridderiva­ te (allgemeine Formel II mit X=Chlor) eingesetzt.
Die Umsetzung der N,N′-disubstituierten L-Cystyldi­ halogenidderivate der allgemeinen Formel II mit dem 2,4-Dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-ani­ lin geht bei Raumtemperatur vonstatten und kann gegebenen­ falls durch Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß vervollstän­ digt werden. Für diese Umsetzung wird zweckmäßig in der Weise vorgegangen, daß zu den ersteren eine Lösung des 2,4-Dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-ani­ lines in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthyl­ acetat, zugegeben wird. Die erhaltenen erfindungsgemäßen L-Cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-ami­ nomethyl]-anilid}-derivate der allgemeinen Formel I können isoliert und gereinigt werden und ihre gegebenenfalls durchgeführte Überführung in Säureadditionssalze kann nach herkömmlichen Verfahrensweisen, wie durch direkte Behand­ lung mit der passenden Säure in einem Lösungsmittel, bewerk­ stelligt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmate­ rialien verwendeten N,N′-disubstituierten L-Cystyldihalo­ genidderivate der allgemeinen Formel II können aus den ent­ sprechenden Säuren nach herkömmlichen Verfahren zum Über­ führen von Säuren in ihre Halogenide, wie Chloride, bei­ spielsweise durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in Lösungsmitteln, wie Chloroform oder Diäthyläther, erhalten worden sein. Es ist nicht notwendig, das N,N′-disubsti­ tuierte L-Cystyldihalogenidderivat für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu isolieren beziehungs­ weise zu reinigen, dies kann jedoch erfolgen. Eine zweck­ mäßige Verfahrensweise ist die Fällung des N,N′-disubsti­ tuierten L-Cystyldihalogenidderivates aus der Reaktions­ mischung, beispielsweise durch Zugabe von Ligroin (zu diäthylätherischen Lösungen) oder von Diäthyläther (zu chloroformischen Lösungen), und Abfiltrieren desselben. Dieses kann als Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens mit der Lösung des 2,4-Dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-ani­ lines versetzt werden.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff be­ ziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie vorzügliche schleimlösende, husten­ reizmildernde und das Atemwegsmedium verflüssigende Mittel.
Dabei haben die erfindungsgemäßen N,N′-disubstituier­ ten L-Cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)- aminomethyl]-anilid}-derivate eine geringe Toxizität. Die an Mäusen und Ratten bestimmten intraperitonealen und peroralen LD₅₀-Werte sind bei allen erfindungsgemäßen Ver­ bindungen größer als 3000 mg/kg.
Der an Kaninchen nach der Verfahrensweise von Boyd (Boyd und Sheppard, Arch. Int. Pharm. 163 [1966], 284) bestimmte ED₅₀-Wert die schleimlösende Wirkung betreffend betrug beim erfindungsgemäßen N,N′-Di-(benzyloxycarbonyl)-L- cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-ami­ nomethyl]-anilid} (Formel I mit R=Benzyloxycarbonylrest) 100 mg/kg.
Der an Mäusen nach einer verbesserten Verfahrensweise nach Mavarati (Graziani, Cazzulani, Il Farmaco, Ed. Prat., 1981, XXXVI, 3, 167) bestimmte ED₅₀-Wert ebenfalls die schleimlösende Wirkung betreffend war beim erfindungsge­ mäßen N,N-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-di- brom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid} (Formel I mit R=Benzyloxycarbonylrest) 1,2 mg/kg und beim erfindungsgemäßen N,N′-Di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyl- bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminome­ thyl]-anilid} (Formel I mit R=p-Toluolsulfonylrest) 3,7 mg/kg.
Das erfindungsgemäße N,N′-Di-(benzyloxycarbonyl)-L- cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)- aminomethyl]-anilid} (Formel I mit R=Benzyloxycarbonyl­ rest) erwies sich bei intraperitonealer Verabreichung (Verfahrensweise von Charlier, Prost und Mitarbeitern, Arch. Int. Pharm., 134 [1961], 306) in einer Dosis von 30 mg/kg an Meerschweinchen nach einer 1/2 Stunde langen Inhalation eines Citronensäureaerosoles als Hustener­ reger auch als hustenreizmilderndes Mittel. Die husten­ reizmildernde Wirkung wurde durch Prüfung der Husten­ verringerung bestimmt.
Zur Bestimmung der hustenreizmildernden Wirkung wur­ de auch eine andere Verfahrensweise durchgeführt. Der Vagusnerv wurde angeregt, und die Hustenverringerung nach dem Injizieren der zu untersuchenden Verbindung wurde re­ gistriert (Pickering und Jones, Arzn. Forsch., 29 [1979], 287). Nach dieser Verfahrensweise ergab sich der ED₅₀-Wert die hustenreizmildernde Wirkung betreffend beim N,N′-Di- (benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(me­ thyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid} ⟩Formel I mit R=Benzyloxycarbonylrest⟩ zu 88 mg/kg und beim N,N′-Di- (p-toluolsulfonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)- N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid} ⟨Formel I mit R=p-To­ luolsulfonylrest⟩ zu 74 mg/kg.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln können als pharmazeutische Konfektionierungsmittel übliche pharmazeu­ tische Verdünnungsmittel und/oder Träger und gegebenen­ falls andere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe vorlie­ gen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 N,N′-Di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyl-bis-{2,4- dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminome­ thyl]-anilid}
Es wurde zum wie unten beschriebenen erhaltenen N,N′- Di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyldichloridniederschlag bei 20 bis 25°C eine Lösung von 27,52 g 2,4-Dibrom-6-[N- (methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilin in 74 cm³ Chloroform zugegeben. Die Mischung wurde 36 Stunden lang mit 300 cm³ Chloroform extrahiert und zunächst mit 70 cm³ einer 20 gew.-%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit 200 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Calciumchlorid getrock­ net. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rück­ stand wurde an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Äthylacetat im Volum­ verhältnis von 3 : 2 als Eluiermittel gereinigt. Das nicht umgesetzte 2,4-Dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)- aminomethyl]-anilin wurde mittels Chromatographie (als Kopfprodukt) abgetrennt. Das als freie Base erhaltene N,N′-Di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6- [N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-produkt wurde getrocknet, in 200 cm³ Isopropanol gelöst und un­ mittelbar durch Zugabe von 20 cm³ einer 6-n-Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol und dann von Diäthyl­ äther in sein Dihydrochlorid überführt. Der Niederschlag wurde durch Lösen in 9%igem Äthanol und Fällen mit Diäthyläther umkristallisiert. So wurde 10,16 g (20% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2,4-Dibrom-6-[N- (methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilin) N,N′-Di- (p-toluolsulfonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(me­ thyl)-N-(cyclohexyl)-aminohexyl)-aminomethyl]-anilid}-dihydrochlorid­ dihydrat mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192°C erhal­ ten.
Analyse:
Für C₄₈H₆₀BR₄N₆O₆S₄ · 2 HCl · 2 H₂O
berechnet:
C=41,96%, H=4,66%, N=6,11%, Cl=5,16%, S=9,33%, Br=23,26%, H₂O=2,76%;
gefunden:
C = 41,91%, H = 4,83%, N = 5,96%, Cl = 5,30%, S = 9,54%, Br = 23,25%, H₂O = 2,62%.
Der als Ausgangsstoff verwendete N,N′-Di-(p-toluolsul­ fonyl)-L-cystyldichloridniederschlag ist wie folgt be­ schrieben erhalten worden.
Es wurden zu einer Lösung von 17,20 g N,N′-Di-(p-to­ luolsulfonyl)-L-cystin in 185 cm³ Diäthyläther bei 20 bis 25°C langsam 18,5 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise ge­ schüttelt, und dann wurden 650 cm³ Ligroin zugesetzt. Der so gebildete N,N′-di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyldihydro­ chloridniederschlag wurde abfiltriert.
Beispiel 2 N,N′-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4- dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminome­ thyl]-anilid}
Es wurde zum wie unten beschrieben erhaltenen N,N′- Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyldichloridniederschlag bei 22°C eine Lösung von 14,88 g 2,4-Dibrom-6-[N-(methyl)-N- (cyclohexyl)-aminomethyl]-anilin in 40 cm³ Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde 1 Tag lang bei 22°C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Als die Reaktion beendet war, wurde die Mischung mit 200 cm Äthylacetat extrahiert, mit 50 cm³ einer 20 gew.-%igen Natriumcarbonatlösung und mit 200 cm³ Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abge­ dampft, und der Rückstand wurde mit 400 cm³ N-Hexan in 2 Portionen behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert, ge­ sammelt und aus Äthanol kristallisiert. So wurden 8,81 g (34,3% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2,4-Di- brom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilin) N,N′-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6- [N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid} mit einem Schmelzpunkt von 168°C erhalten.
Durch Zugabe von 5 cm³ einer 5-n-Lösung von Chlorwas­ serstoff in Äthanol wurden 7,9 g (90% der Theorie) des ent­ sprechenden N,N′-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4- dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}- dihydrochlorides mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197°C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse:
Für C₅₀H₆₀Br₄N₆O₆S₂ · 2 HCl
berechnet:
C = 46,28%, H = 4,81%, N = 6,47%, Br = 24,63%, Cl = 5,46%, S = 4,94%,
gefunden:
C = 45,94%, H = 4,79%, N = 6,27%, Br = 24,97%, Cl = 5,13%, S = 4,82%.
Der als Ausgangsstoff verwendete N,N′-Di-(benzyloxy­ carbonyl)-L-cystyldichloridniederschlag ist wie folgt be­ schrieben erhalten worden.
Es wurden zu einer Lösung von 10,16 g N,N′-Di- (benzyloxycarbonyl)-L-cystin in 56 cm³ wasserfreiem Chloroform bei -10 bis -5°C langsam 10 g Phosphorpenta­ chlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minu­ ten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, und dann wurden 60 cm³ Diäthyläther zugegeben. Das Ganze wurde 1 Stunde lang gekühlt. Der so gebildete N,N′-Di-(benzyl­ oxycarbonyl)-L-cystyldichloridniederschlag wurde abfil­ triert.
Nach derselben Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des Chlorwasserstoffes durch die jeweilige passende Säu­ re beziehungsweise das Gas, von welcher sie sich ablei­ tet, wurden die folgenden Salze hergestellt.
Schmelzpunkt
N,N′-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-dihydrobromid
190 bis 195°C
N,N′-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-diformiate 167 bis 169°C
N,N′-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-dimandelat 148 bis 149°C
N,N′-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-diacetat 169 bis 171°C
N,N′-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-ditartrat 134 bis 134°C

Claims (3)

1. N,N′-Disubstituierte L-Cystyl-bis-{2,4-dibrom-6- [N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}- derivate der allgemeinen Formel I worin
R jeweils für einen Benzyloxycarbonylrest oder einen p-Toluolsulfonylrest steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N,N′-substituierte L- Cystyldihalogenidderivate der allgemeinen Formel II worin
X für Chlor oder Brom steht und
R wie im Anspruch 1 festgelegt ist,
mit 2,4-Dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-amino­ methyl]-anilin umsetzt, worauf man in an sich be­ kannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen L-Cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclo­ hexyl)-aminomethyl]-anilid}-derivate der allgemei­ nen Formel I in Säureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditions­ salze der L-Cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)- N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-derivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in ande­ re Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungs­ mittel(n).
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