DE3225274A1 - N,n'-disubstituierte l-cystyl-bis-(2,4-dibrom-6-(n-(methyl)-n-(cyclohexyl)-aminomethyl)- anilid)-derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
N,n'-disubstituierte l-cystyl-bis-(2,4-dibrom-6-(n-(methyl)-n-(cyclohexyl)-aminomethyl)- anilid)-derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
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P 1 595
Patentansprüche und Beschreibung
zur Patentanmeldung
RECORDATI S.A. CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL COMPANY
Chiasso, Schweiz
betreffend
N,N'-Disubstituierte L-Cystyl-bis~f.2,4-<ii·
brom-6-fN-(methyl) -N-( cyclohexyl) -aminomethyl]-anilid]-derivate, "Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende
Ar zn e im ittel
Die Erfindung betrifft neue L-Cystyl-bis-{2,4~dibrom-
-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-derivate
, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese
enthaltende Arzneimittel, insbesondere schleimlösende Mittel (Expektorantia), hustenreizmildernde Mittel (Antitussiva)
und das Atemwegemedium verflüssigende Mittel.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cystylderivate
mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere schleimlösenden, hustenreizmildernden und das Atemwegemedium
verflüssigenden, Wirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind N,N*-disubstituierte
L-Cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-[li-(methyl)-Ii-(cyclohexyl)-
-aminomethyl]-anilid}-derivate der allgemeinen Formel
— 7 —
OO I
Η jeweils für einen Benzyloxycarbonylrest
oder einen p-Toluolsulfonylrest (Tosylrest)
steht,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen L-Cystyl-bis-[2,4~dibrom-6-
-[N-( me thy l)-N-( cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid} -derivate
der allgemeinen Formel I sind anders ausgedrückt Ν,Ν1-
-Di-(benzyloxycarbonyl) -L-cystyl-bis-^2,4-dibr om-6-[N-
-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid] und
N ,N' -Di-(p-toluolsulf onyl) -L-cystyl-bis-[2,4-dibrom-6-
-[N-(methyl)-N-( cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze der Ii-Cystyl-
-bis-{2t4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-
-anilid}-derivate der allgemeinen Formel I 3ind zweckmäßig pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze, vorzugsweise
mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Überchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Mandelsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure,
Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Benzolsulfonsäure
und Naphthalin-2-sulfonsäure.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches ·
dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise N,N'-substituierte L-Cystyldihalogenidderivate der allgemeinen
Formel
- 9
X-C-C
S-C
Ή -
E-N
C-X
II
worin
für Chlor oder Brom steht und
wie oben festgelegt ist,
mit 2,4—Dibrom-6-[N-(methyl)-H-(cyclohexyl)-aminomethyl]-
-anilin [Bromhexin] umgesetzt werden, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen L-Cystyl-
-bis-[2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]
-anilidj-derivate der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze
überfuhrt werden oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der L-Cystyl-bis-[2,4—dibrom-6-[N-(methyl)-If-(
cyclohexyl) -aminomethyl] -anilid] -derivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden
freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführt werden.
Als Ν,Ν'-disubstituierte L-Cyatyldihalogenidderivatausgangsstoffe
der allgemeinen Formel II werden im erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt L-Cystyldichloridderivate
(allgemeine Formel II mit X = Chlor) eingesetzt.
Die Umsetzung der !!,H'-disubstituierten L-Cystyldihalogenidderivate
der allgemeinen Formel II mit dea
- 10 -
2 ,4~Dibrom-6-[N-( methyl )-N-( cyclohexyl )-aminomethyl] -anilin
geht bei Raumtemperatur vonstatten und kann gegebenenfalls durch Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß vervollständigt
werden. Für diese Umsetzung wird zweckmäßig in der Weise vorgegangen, daß zu den ersteren eine Lösung des
2,4—Dibrom-6-[lI-(methyl)-N-( cyclohexyl)-aminomethyl]-anilines
in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthylacetat, zugegeben wird. Die erhaltenen erfindungsgemäßen
L-Cystyl-bis-[2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid]-derivate
der allgemeinen Formel I können isoliert und gereinigt werden und ihre gegebenenfalls
durchgeführte Überführung in Säureadditionssalze kann nach
herkömmlichen Verfahrensweisen, wie durch direkte Behandlung mit der passenden Säure in einem Lösungsmittel, bewerkstelligt
werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmate-'
rialien verwendeten Ν,Ν'-disubstituierten L-Cystyldihalogenidderivate
der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Säuren nach herkömmlichen Verfahren zum Überführen
von Säuren in ihre Halogenide, wie Chloride, beispielsweise durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in
Lösungsmitteln, wie Chloroform oder Diäthyläther, erhalten worden sein. Es ist nicht notwendig, das Ν,Ν'-disubstituierte
L-Cystyldihalogenidderivat für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu isolieren beziehungsweise
zu reinigen, dies kann Jedoch erfolgen. Eine zweckmäßige Verfahrensweise ist die Fällung des Ν,Ν'-disubstituierten
L-Cystyldihalogenidderivates aus der Reaktionsmischung, beispielsweise durch Zugabe von Ligroin (zu
diäthylätherischen Lösungen) oder von Diäthyläther (zu chloroformischen Lösungen), und Abfiltrieren desselben.
Dieses kann als Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen
Verfahrens mit der Lösung des
- 11 -
2,^-Dibrom-e-CN^methyl^N-Ccyclohexyl) -aminomethyl]-anilines
versetzt werden«
lerner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder
mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßig zusammen mit 1 oder
mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, Torgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie
bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie vorzügliche schleimlösende, hustenreizmildernde
und das Atemwegemedium verflüssigende Mittel.
Dabei haben die erfindungsgemäßen N,N1-disubstituierten
L-Gys1^l-bis-{2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-
-aminomethylj-anilidj· -derivate eine geringe Toxizität. Die
an Mäusen und Ratten bestimmten intraperitonealen und peroralen LD,-Q-Werte sind bei allen erfindungsgemäßen Verbindungen
größer als 3 000 mg/kg.
Der an Kaninchen nach der Verfahrensweise von Boyd (Boyd und Sheppard, Arch. Int. Fharnu 165 [1966], 284)
bestimmte EDcQ-Wert die schleimlösende Wirkung betreffend
betrug beim erfindungsgemäßen N,N'-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-
-cys ty 1-bis-f 2,4~dibrom-6-[]5i-(methyl)-N-( cyclohexyl) -aminomethyl]-anilidj
(Formel I mit R = Benzyloxycarbonylrest) 100 mg/kg.
Der an Mäusen nach einer verbesserten Verfahrensweise nach Mavatari (Graziani, Cazzulani, Il Farmaco, Ed. Prat.,
1981, XXXVI, 3, 167) bestimmte ED^-Wert ebenfalls die
schleimlösende Wirkung betreffend war beim erfindungsgemäßen N ,N'-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-(2,4~dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethylj-anilidj
- 12 -
(Formel I mit R =« Benzyloxycarbonylrest) 1,2 mg/kg und
beim erfindungsgemäßen N,N1 -Di-(p-toluolsulfonyI)-L-CySIy 1-
-bis-{244.-dibrom-6-[Ii-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]
-anilid} (Formel I mit R » p-Toluolsulfonylrest)
3,7 mg/kg.
Das erfindungsgemäße N ,N' -Di-(benzyloxyearbonyl)-L-
-oystyl-bis-{2,4-dibr om-6-[N-(methyl) -U-( cyclohexyl )-
-aminomethyl]-anilid} (Formel I mit R » BenzyloxycarbonyL-rest)
erwies sich bei intraperitonealer Verabreichung
(Verfahrensweise von Charlier, Prost und Mitarbeitern, Arch. Int. Pharm., 134- [1961], 306) in einer Dosis von
30 mg/kg an Meerschweinchen nach einer ·* Stunde langen
Inhalation eines Citronensäureaerosoles als Hustenerreger auch als hustenreizmilderndes Mittel. Die hustenreizmildernde
Wirkung wurde durch Prüfung der Hustenverringerung bestimmt.
Zur Bestimmung der hustenreizmildernden Wirkung wurde auch eine andere Verfahrensweise durchgeführt. Der
Vagusnerv wurde angeregt und die Hustenverringerung nach dem Injizieren der zu untersuchenden Verbindung wurde registriert
(Pickering und Jones, Arzn. Forsch., 29 [1979],
287). Nach dieser Verfahrensweise ergab sich der ED1-Q-Wert
die hustenreizmildernde Wirkung betreffend beim N,N1-Di-
-(benzyloxycarbonyl)-lH5ystyl-bis-{2t4-dibroa-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}
<Formel I mit R a Benzyloxycarbonylxesi^>
zu 88 mg/kg und beim N,N'-Di- -(p-toluolsulS)nyl>-L-cystyl-bis-J2,4-dibrom-6-[N-(methyl)-
-N-( cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid} <Formel I mit R - p-Toluolsulfonylrest)
zu 74- mg/kg.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln können als
pharmazeutische Konfektionierungsmittel übliche pharmazeutische
Verdünnungsmittel und/oder Träger und gegebenenfalls andere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe vorliegen.
- 13 -
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele naher erläutert.
TS ,N' -Di-(p-toluolsulf onyl)-L-cystyl-bis-{2,4-
-dibrom-6-[N-(methyl)-N-( cyclohexyl) -aminomethyl ]-anilid]
Es wurde zum wie unten beschrieben erhaltenen Ν,Ν1-
-Di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyldichloridniederschlag bei
20 bis 25°C eine Lösung von 27,52 g 2,4~Dibrom-6-[N- -(methyl)-N~(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilin~in 74· orn^
Chloroform zugegeben. Die Mischung wurde 36 Stunden lang bei 20 bis 25°G stehengelassen. Das Ganze wurde mit
300 gtbt Chloroform extrahiert und zunächst mit 70 cm*
einer 20 gew.-%-igen wäßrigen Uatriumcarbonatlösung und
dann mit 200 cm* Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde an einer Silicagelsäule unter Verwendung
eines Gemisches von Chloroform und Äthylacetat im Volumverhältnis von 3 : 2 als Eluiermittel gereinigt. Das
nicht umgesetzte 2,4—Dibrom-6-[N-(methyl)-^-(cyclohexyl)-
-aminomethyl]-anilin wurde mittels Chromatographie (als Kopfprodukt) abgetrennt. Das als freie Base erhaltene
N,N1-Di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyl-bis-[2,4—dibrom-6-
-[N-(methyl) -ΪΓ-( cyclohexyl) -aminomethyl]-anilid ν -produkt
■χ J
wurde getrocknet, in 200 cnr Isopropanol gelöst und unmittelbar
durch Zugabe von 20 cnr einer 6 η Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol und dann von Diäthyläther
in sein Dihydro Chlorid überführt. Der Niederschlag wurde durch Lösen in 95%-igem Äthanol und Fällen mit
- 14- -
Diäthyläther vunkristallisiert. So wurde 10,16 g (20% der
Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2,4~Dibrom-6-[N-
-(methyl)-N-(cyclohexyl) -aminomethyl] -anilin) N,N·-Di-
-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyl~bis-{2,4- dibrom~6-[lSf-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid]
-dihydrochloriddihydrat
mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 1920G erhalten.
Analyse:
C48H60Br4II606S4 * 2 HGl . 2 HgO
berechnet: G = 41,96%, H »4,66%, N - 6,11%,
Gl = 5,16%, S = 9,53%, Br . 23,26%,
H2O = 2,76%;
gefunden: C « 41,91%, H - 4,83%, N = 5,96%,
Gl - 5,30%, S - 9,54%, Br - 23,25%,
H2O a 2,62%.
Der als Ausgangsstoff verwendete E,N'-Di-(p-toluolsul
fonyl)-L-cystyldichloridniederschlag ist wie folgt beschrieben
erhalten worden.
Es wurden zu einer Lösung von 17,20 g N,N'-Di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystin
in 185 cm^ Diäthyläther bei 20 bis 25°C langsam 18,5 g Ehosphorpentachlorid zugegeben. Die
Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise ge
schüttelt und dann wurden 650 cur Ligroin zugesetzt. Der so gebildete N,Nl-Di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyldihydrochloridniederschlag
wurde abfiltriert.
- 15 -
ii ,N' ~Di-(beiizyloxycarl)onyl)-L-cystyl-l3ia-{2,4-
-dibrom-6-[ N- (methyl) -N-( cyclohexyl )-amin ome-
thyl]-anilid]
Es wurde zum wie unten beschrieben erhaltenen N1N1-
-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyldichloridniederschlag bei
220C eine Lösung von 14,88 g 2,4-Dibrom-6-[N-(methyl)-N-
-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilin in 4-0 cm* Äthylacetat
zugegeben. Die Mischung wurde 1 Tag lang bei 220C gerührt
beziehungsweise geschüttelt und dann 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Als die Reaktion beendet war,
wurde die Mischung mit 200 cm* Äthylacetat extrahiert,
mit 50 cur einer 20 gew.-%-igen Natriumcarbonatlösung und
mit 200 cm^ Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit 400 cur η-Hexan in
2 Portionen behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert, gesammelt und aus Äthanol kristallisiert. So wurden 8,81 g
(5^,3% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2,4-Dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilin)
N,Nl-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-{2,4-dibrom-6-
-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid^ mit
einem Schmelzpunkt von 1680C erhalten.
Durch Zugabe von 5 cnr einer 5 a Lösung von Chlorwasserstoff
in Äthanol wurden 7,9 g (90% der Theorie) des entsprechenden N,N'-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-cystyl-bis-i2,4-
-dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid] -dihydrochloridee
mit einem Schmelzpunkt von 195 ^i3 197°C
(unter Zersetzung) erhalten.
- 16 -
Analyse;
Für C50H60Br4I6O6S2 . 2 HCl
Für C50H60Br4I6O6S2 . 2 HCl
berechnet; G » 46S28%9 H » 4981%9 N = 6,47%,
Br = 24„63%, Cl » 5?46%, S = 4,94%;
gefunden- G =■ 45,94%, H » 4,79%, N « 6,27%,
Br = 24,97%, Cl » 5*13%, S = 4,82%.
Der als Ausgangsstoff verwendete N,N1-Di-Cbenzyloxycarbonyl)~L~cystyldichloridniedersclilag
ist wie folgt beschrieben erhalten worden«
Es wurden zu einer Lösung von 10,16 g N,N'-Di-
«(benzyloxycarbonyl)-L-cystin in 56 ear wasserfreiem
Chloroform bei -10 bis -5°G langsam 10 g Phosphorpentachlorid
zugegeben» Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann
wurden 60 cm Diäthyläther zugegeben» Das Ganze wurde
1 Stunde lang gekühlt. Der so gebildete NsN'~Di-(benzylüxycarbonyl)~L~cystyldichloridniederschlag
wurde abfiltriert ο
Nach derselben Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des Chlorwasserstoffes durch die jeweilige passende Säure
beziehungsweise das Gas, von welcher sie sich ableitet, f/urden die folgenden Salze hergestellt.
N ,Έ* -Di-(benzyloxyearbonyl)-L-
-cystyl-bis-[2,4~dibrom-6-[N-
-(methyl) -N-( cyclohexyl) -amino methyl]-anilid)-dihydrobromid
N ,N' -Di-(benzylo3£yoarbonyl)-L-
-cystyl-bis-[2 t4-dibrom-6-[U—
-(methyl)-li-( cyclohexyl) -amino
methyl]-anilid}-diformiate
N ,N' -Di-(benzyloxycarbonyl)-L-
-cystyl-bis-[2t4-dibrom-6-[N-
-( methyl)-!^-(cyclohexyl) -amino methyl]-anilid}-dimandelat
N,H'-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-
-cystyl-bis-[2 ^-dibrom-S-fN-
-(methyl)-N-(cyclohexyl)-amino methyl]-anilid}-diacetat
U>N!-Di-(benzyloxycarbonyl)-L-
-cystyl-bis-[2,4—dibrom-6-[N~
-(me thyl) -N-( cyclohexyl) -amino methyl]-anilid]-ditartrat
Schmelz punkt |
190 bis 1950C |
Schmelz punkt |
167 bis 1690C |
Schmelz punkt |
148 bis 1490C |
Schmelz punkt |
169 bis 171°C |
Schmelz punkt |
131 bis |
Claims (5)
- PatentanSprüche,N'-Disubstituierte L-Cystyl-bis-{2 t4~dibrom-6- ~[li-(metliyl)-N-(cycloh.exyl)-aminomethyl]-anilid}- -derivate der allgemeinen IOrmelU POCQCQworinH jeweils für einen Benzyloocycarbonylrestoder einen p-Toluolsulfonylrest steht,sowie ihre Säureadditionssalze.
- 2.) N ,N'-Di-(p-toluolsulfonyl)-L-cystyl-bis-{2,4~dibrom- -6-[N-(methyl)-N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}.
- 3.) N,N' -Di-(benzylo3cycarbonyl)-L-cystyl-bis-£2,4—dibrom- -6-[N-(methyl)-ir-(cyclohexyl)-affiinoinetb.yl]-anilid}.
- 4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch Λ bis 3t dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N,N'-substituierte L- -Cystyldihalogenidderivate der allgemeinen FormelX-C-CS-S-C H.C-XIIK-EE -H worinfür Chlor oder Brom steht unda wie im Anspruch 1 festgelegt ist,mit 2,4-Dibrom-6-[N-(methyl)-N-(cyelohexyl)-aminomethyl]-anilin umsetzt, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen- 5L-Cystyl-bis-[2,4—dibrom-6-[N~(methyl)-N-( cyclohexyl )-aminomethyl]-anilid} -derivate der allgemeinen Formel I in Saureadditionssalze überführt oder gegebenenfalls die erhaltenen Säureadditionssalze der L-Cystyl-bis-£2,4-dibrom-6-[N-(methyl)- -N-(cyclohexyl)-aminomethyl]-anilid}-derivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Säureadditionssalze überführt.
- 5.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 3 als Wirkst off (en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konf ektionierungsmittel(n).Beschreibung
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DE19823225274 Granted DE3225274A1 (de) | 1981-07-07 | 1982-07-06 | N,n'-disubstituierte l-cystyl-bis-(2,4-dibrom-6-(n-(methyl)-n-(cyclohexyl)-aminomethyl)- anilid)-derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel |
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