DE19851714A1 - Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase - Google Patents

Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase

Info

Publication number
DE19851714A1
DE19851714A1 DE1998151714 DE19851714A DE19851714A1 DE 19851714 A1 DE19851714 A1 DE 19851714A1 DE 1998151714 DE1998151714 DE 1998151714 DE 19851714 A DE19851714 A DE 19851714A DE 19851714 A1 DE19851714 A1 DE 19851714A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
aralkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1998151714
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Schlitzer
Jacek Sakowski
Isabel Sattler
Susanne Grabley
Ralf Thiericke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung
Original Assignee
Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung filed Critical Hans Knoell Institut fuer Naturstoffforschung
Priority to DE1998151714 priority Critical patent/DE19851714A1/de
Priority to PCT/DE1999/003562 priority patent/WO2000027803A1/de
Priority to AU17712/00A priority patent/AU1771200A/en
Priority to EP99960869A priority patent/EP1068176A1/de
Priority to DE19982314T priority patent/DE19982314D2/de
Publication of DE19851714A1 publication Critical patent/DE19851714A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I mit inhibitorischen Wirkungen auf die Farnesyltransferase. Einige Verbindungen zeigen eine in vitro Hemmung der Farnesyltransferase bei Konzentrationen < 1 muM. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I) DOLLAR F1 worin DOLLAR A n = 0-3; R·1·, R·2· = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl; R·3· = H, Halogen, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Acyl, CN, NO¶2¶, R·4·-X-; R·4· = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Acyl; X = NH, O, S, SO¶2¶, NHSO¶2¶, OSO¶2¶ und A, B, C = organische Reste sind.

Description

Die Erfindung betrifft Amide von substituierten Carbonsäuren und Aminosäuren, die als Hemmstoffe der Farnesyltransferase als neue potentielle Krebstherapeutika dienen sollen.
Mit einem Anteil von mehr als 20% stellen Krebserkrankungen die zweithäufigste Todesursache in der westlichen Welt dar. Mit den heute zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika lassen sich nur solche Tumorzellen hemmen, die sich in der Zellteilung befinden. Normale Zellen mit hoher Proliferationsrate werden jedoch genau so geschädigt. So kommt die oft therapielimitierende Toxizität der bekannten Cytostatika auf die Zellen des blutbildenden Systems und des Darmepithels zustande. Viele Tumorarten sprechen auf die Behandlung mit den heute verfügbaren Cytostatika nicht oder nur unzureichend an. Insgesamt sind nur 10% aller neoplastischen Erkrankungen mit Chemotherapeutika potentiell heilbar [Resch, K. et. al. Taschenbuch der Arzneibehandlung, 11. Aufl., Gustav Fischer Verlag, 1997, S. 306 ff]. Daher besteht in der Tumortherapie ein dringender Bedarf an Substanzen mit neuen Wirkprinzipien, die von denen bisher bekannter Cytostatika abweichen.
Ein neuer Ansatzpunkt zu neuen Prinzipien in der Therapie maligner Erkrankungen zu gelangen, ist ein Eingriff in die biochemischen Vorgänge, die Wachstum und Differenzierung von Zellen steuern. Einer dieser bedeutsamen Wege zur Signalweiterleitung in der Zelle ist der Ras-Signaltransduktionsweg. Ras-Proteine sind molekulare Schalter, die Wachstumssignale von membranständigen Rezeptor- Tyrosinkinasen auf cytosolische Serin/Threonin-Kinasen übertragen. Durch die Ras- vermittelte Aktivierung wird eine Phosporylierungskaskade in Gang gesetzt, die die Aktivität verschiedener Gene im Zellkern kontrolliert. Durch Mutationen im Genom der Ras-Proteine entstehen veränderte Ras-Proteine, die die Fähigkeit, von einem aktiven Zustand in einen inaktiven Zustand zurückzukehren, verloren haben. Das heißt, einmal aktiviert senden diese veränderten Ras-Proteine kontinuierlich Wachstumsignale in den Zellkern. Die Folge kann eine maligne Entartung der betroffenen Zelle sein. Bei ca. 30% aller humaner Tumore findet man solche mutierten Ras-Proteine [Leonhard, D. M., J. Med. Chem. 1997, 40, 2971].
Funktionsfähige Ras-Proteine entstehen erst durch eine posttranslationale Modifikation. Erster und für die Funktionsfähigkeit entscheidender Schritt dieser Modifikation ist die Übertragung eines Farnesylrestes von Farnesylpyrophosphat auf die Mercaptofunktion einer Cystein-Seitenkette des Ras-Proteins. Dieses Cystein ist Teil der sogenannten CAAX-Sequenz, die den C-Terminus jedes Ras-Proteins bildet. Hierbei steht C für Cystein, A für eine aliphatische Aminosäure und X für Methionin oder Serin. Die Ras- Farnesylierung wird durch das Enzym Farnesyltransferase katalysiert. Durch die Hemmung der Ras-Farnesylierung mittels geeigneter Hemmstoffe der Farnesyltransferase kann die transformierende Aktivität mutierter Ras-Proteine unterbunden werden [Gibbs, J. B., Kohl, N. E., et. al. Breast Cancer Research and Treatment 1996, 38, 75].
Im Vordergrund bekannter Hemmstoffe der Farnesyltransferase stehen strukturelle Analoga des CAAX-Tetrapeptids. Daneben sind auch Analoga des Farnesylpyrophosphats und einige wenige Bisubstratanaloga beschrieben. Im Vordergrund der bekannten CAAX-Peptidomimetika stehen solche Verbindungen, bei denen das zentrale AA-Dipeptid durch nicht peptidische Strukturen ersetzt ist, die terminalen Aminosäuren Cystein und X aber erhalten bleiben [Leonhard, D. M., J. Med. Chem. 1997, 40, 2971; Graham, S. L. Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5, 1269].
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich durch weitergehende Abwandlungen signifikant in ihrer Struktur und potentiell in ihren biologischen Eigenschaften von den bisher bekannten Farnesyltransferaseinhibitoren unterscheiden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung von neuen Amiden des Cysteins und anderer Aminosäuren gelöst. Einige dieser Verbindungen zeigen eine in vitro Hemmung der Farnesyltransferase bei Konzentrationen < 1 µM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I):
worin
n = 0-3,
R1, R2 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl,
R3 = H, Halogen, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Acyl, CN, NO2, R4-X-,
R4 = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Acyl, X = NH, O, S, SO2, NHSO2, OSO2,
A = CH2, CHR5, CR5R6, CO, CS, SO2, PO2,
R5, R6 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, CN, NO2, COR7,
R7 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, NR8R9,
R8, R9 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
B = Alkyl, Aryl, Heteroaryl, substituiertes Alkyl mit 1-4 Kettenglieder, wobei als Substituenten Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, NH2, NH-CO-R10, NH-SO2-R10, COOR11, CO-NR12R13, CS-NR14R15, SO2OR16, SO2NR17R18, NH-CO-OR19, NH-CO- NR20R21, NHCSNR22R23 auftreten können,
R10-R23 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
D = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, -Y-R24, Halogen, NO2, CN, NH-CO-R25, NH-SO2- R26, NH-CO-OR27, NH-CO-NR28R29, NH-CS-NR30R31,
Y = O, NH, S, CO, CS, SO2, COO, CONR31, CSNR32, SO2NR33,
R24-R33 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl bedeuten, und
C = eine Gruppe ausgewählt aus
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome,
R34 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR37, Arylsulfonyl,
R35 = H, Acyl, COOR38,
R36 = unabhängig voneinander H, Alkyl,
R37, R38 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten,
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome,
R34 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR37, Arylsulfonyl,
R35 = H, Acyl, COOR38,
R37, R38 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten,
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome,
m = 0-3,
R34 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR37, Arylsulfonyl,
R37 = Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten,
worin
F = CH2, CO, CS, SO2,
G = COOR39, CONHOH, CONR40R41, CSR42R43, alkyl- oder arylsubstituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1-3 Kettengliedern, die an ihrem Ende einen Substituenden ausgewählt aus COOR44, CONHOH, CONR45R46, CSNR47R48, SR49, SOR50, SO2R51, SO2NR52R53, PO(OR54)OR55, PO(OR56)NR57 2, OSO2R58, O(PO)OR59, NHSO2R60, NHPO2R61, NHCOR62, NHCSR63, NHCONR64R65, NHCSNR66R67, -S(NH)2-R68 oder NH(C=NR70)NHR69 trägt,
R39-R69 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl,
R70 = CONH2, SO2NH2 bedeuten, oder
worin
H = CH2, CO, CS, CHR71, CR72R73, SO2, SO,
I = Alkylen, insbesondere C1-C8-Alkylen, unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, NH(C=NR70)NHR69, SR79, SO2R80 substituiert, Cycloalkylen, insbesondere C3-C8-Cycloalkylen, unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, SR79, SO2R80 substituiert, Arylen, insbesondere der zweibindige Rest eines ein- und zweikernigen Aromaten oder Heteroaromaten, der unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, SR79, SO2R80 substituiert ist,
R71-R80 unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
J = CO, COO, CONR81, CS, CSNR82, SO2, S(NH)2, SO(NH), SO2O, SO2NR83, PO(OR84), PO(OR85)NR86, NR87CO, NR88CS, NR89SO2, OSO2, NR90PO(OR84), OPO(OR91), NR92CONR93, NR94CSNR95, NR96SO2NR97, NR98C(NR99)NR100,
R81-R100 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
R99 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, CONR101R102, CSNR103R104, SO2NR105R106,
R101-R106 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
K = verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 11-23 C-Atomen, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 11-23 C-Atomen, Alkinyl mit 11-23 C-Atomen, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl,
bedeuten und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
n = 0-3,
R1, R2 = H,
R3 = H,
A = CO, SO2,
B = Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Methylphenylmethyl, 4- Phenylphenyl-methyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Benzoyl, 2,4,4- Trimethylpentyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl,
D = Benzoyl,
C = eine Gruppe
der Formel (II),
worin
Z = O,
R34 = H, Benzyloxycarbonyl, Trityl,
R35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl,
R36 = H,
der Formel (III),
worin
Z = O,
R34 = H, Tosyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl,
R35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl,
der Formel (IV),
worin
Z = O,
m = 0-3,
R34 = R37 = H, Tosyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl,
der Formel (V),
worin
F = CO,
G = COOH, COOMe, CONHOH, CH2-COOH, CH2COOMe, CH2CONHOH, CH2CONH- (C16-C20)-Alkyl, CH2CH2COOH, CH2CH2COOMe, CH2CH2CONHOH, CH2CH2CONH-(C16- C20)-Alkyl, CH2CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2CONHOH, CH2CH2CH2CONH-(C16-C2o)-Alkyl,
und der Formel (VI),
worin
H = CO, SO2,
I = Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Trimethylen, 1,1-Ethylen, Benzylen, 2-Phenyl-1,1-ethylen, Carboxymethylen, Aminocarbonylmethylen, 2-Carboxy-1,1-ethylen, 2-Aminocarbonyl- 1,1-ethylen, 3-Carboxy-1,1-propylen, 3-Aminocarbonyl-1,1-propylen, 2-Methyl-1,1- propylen, 3-Methyl-1,1-butylen, 2-Methyl-1,1-butylen, Pyrrolidin-1-yl, 1,2-Phenylen, 1,3- Phenylen, 1,2-Naphthylen, 1,3-Naphthylen, 1,1-Cyclopentylen, 1,1-Cyclohexylen, 1,2- Cyclohexylen,
J = CO, CS, SO2, PO(OMe), PO(OH), CONH, CSNH, SO2NH, PO(OH)O, PO(OH)NH, PO(OMe)O, PO(OMe)NH,
K = (C14-C19)-Alkyl, (C14-C19)-Alkenyl, 4-Benzyloxystyryl, 4-Styrylstyryl bedeuten.
Bevorzugt sind die folgenden Verbindungen gemäß Formel (I):
sowie die Verbindungen
In den vorstehenden Formeln und im Folgenden bedeuten Acyl insbesondere C1-C5- Alkanoyl sowie durch Aryl substituiertes (C1-C5)-Alkanoyl. Alkyl und Alkoxy sind geradkettig oder verzweigtkettig, enthalten, sofern nicht anders angegeben, insbesondere 1 bis 8 C-Atome und sind unsubstituiert oder durch CN, NH2, NO2, COOH, CONH2 und Alkoxycarbonyl substituiert. Aryl bedeutet vorwiegend Phenyl, durch Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Acyl, NO2, COOH, SO2NH2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, durch Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Acyl, NO2, COOH, SO2NH2 substituiertes Naphthyl oder Heteroaryl, wie ein sechsgliedriger Aromat, der Stickstoff enthält, oder ein fünfgliedriger Aromat, der 1-4 Heteroatome enthält, wobei unter Heteroatomen Stickstoff, Sauerstöffund Schwefel zu verstehen sind. Aralkyl bedeutet (C1-C5)-Alkyl, das durch Aryl mono- oder polysubstituiert, insbesondere mono- bis trisubstituiert, ist. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise indem
  • a) ein 2-Acyl-4-nitroanilin mit einem geeignetem Acylchlorid in inertem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur acyliert wird;
  • b) das unter (a) erhaltene 4-Nitroanilid mit Zinn-II-chlorid oder PalladiumfVWasserstoff zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert wird;
  • c) die unter (b) erhaltenen Amino-Verbindung mit geeigneten substituierten Carbonsäuren, substituierten Carbonsäureanhydriden oder N-substituierten Aminosäuren acyliert wird, wobei N-Acylaminosäuren in der Regel mittels der gemischten Anhydrid-Methode aktiviert werden; und
  • d) falls in (c) geschützte Aminosäure-Derivate verwendet werden, ggf. vorhandene Schutzgruppen unter Verwendung von Standardtechniken der Peptidchemie abgespalten werden.
Die Herstellung der Verbindungen ist in den Schemata 1-3 exemplarisch dargestellt:
Schema 1
(i) R-COCl, Toluol, 80°C; (ii) SnCl2 × 2H2O, EtOAc, Rückfluß; (iii) i-BuOCOCl, BocCys(Trt)OH, NMM, DMF, -15°C → RT; (iv) NaOH, MeOH/THF, RT; (v) 1. TFA/CH2Cl2, HSiEt3; 2. HCl/Ether
Schema 2
(i) R-COCl, Toluol, 80°C; (ii) SnCl2 × 2H2O, EtOAc, Rückfluß; (iii) Bernstein- oder Glutarsäureanhydrid, Toluol/Dioxan, 80°C
Schema 3
(i) R1-COCl, Toluol, 80°C; (ii) SnCl2 × 2H2O, EtOAc, Rückfluß; (iii) i-BuOCOCl, R2-CO-β-Alanin, NMM, DMF, -15°C → RT
Die hergestellten Verbindungen wurden unter Verwendung eines literaturbekannten Tests auf ihre Fähigkeit, die Farnesyltransferase zu hemmen, getestet. Hierbei wird die Geschwindigkeit der farnesyltransferasekatalysierten Übertragung eines Farnesylrestes von Farnesylpyrophosphat auf ein dansyliertes Pentapeptid GlyCysValLeuSer (Ds- GCVLS) unter Einfluß unterschiedlicher Konzentrationen der Testsubstanzen gemessen. Die verwendete Farnesyltransferase und das Verfahren zu ihrer Gewinnung sind literaturbekannt [Del Villar, K. et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 680]. Die Reaktion wird anhand der mit der Farnesylierung des Ds-GCVLS Pentapeptids einherschreitenden Intensitätserhöhung der Fluoreszenzemission bei 505 nm verfolgt [Pompliano, D. L. et. al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7945]. Einige dieser Verbindungen hemmen die Farnesyltransferase in Konzentrationen unter 1 µM.
Aufgrund ihrer inhibitorischen Eigenschaften gegenüber der Farnesyltransferase sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Therapeutika zur Behandlung von Tumoren geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche in Substanz oder in Mischungen mit geeigneten, dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen oder Trägermaterialien, ferner auch in Kombination mit handelsüblichen Krebstherapeutika verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral appliziert, aber auch eine rektale oder lokale Anwendung ist möglich. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, sowie Injektions-, Infusions- und Perfusionslösungen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, sollen diese aber in keiner Weise einschränken.
Experimenteller Teil Allgemeine Vorschrift 1
Ein geeignetes 2-Acyl-4-nitroanilin wird in einer ausreichenden Menge Toluol - evtl. unter Erwärmen - gelöst. Anschließend wird eine äquimolare Menge eines geeigneten Carbonsäurechlorids hinzugegeben und die Mischung 2 h auf 80°C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, worauf in einigen Fällen spontane Kristallisation auftritt. Diese Kristalle werden isoliert und im Vakuum getrocknet. Tritt keine spontane Kristallisation auf, wird das Lösungsmittel vollständig abdestiliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Allgemeine Vorschrift 2
Eine Lösung der nach Vorschrift 1 erhaltenen Verbindung in Ethanol oder Ethylacetat (5 ml/mmol) wird mit Zinn-(II)-chlorid-Dihydrat (5 Äquivalente 1.125 g/mmol) 2 h zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7-8 gebracht und mit Ethylacetat (3 × 100-200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vollständig vom Lösungsmittel befreit. In der Regel verbleibt ein Feststoff oder ein Öl, das oft innerhalb einiger Tage durchkristallisiert.
Allgemeine Vorschrift 3
Eine geeignete N-Acylaminosäure wird unter Argon in einer ausreichenden Menge getrocketem DMF gelöst und nach Zugabe von 2.28 Äquivalenten N-Methyl-morpholin (NMM: 0.25 ml/mmol Aminosäure) auf -15°C abgekühlt. Anschließend wird ein Äquivalent Chlorameisensäureisobutylester (0.13 ml/mmol Aminosäure) zugegeben. Nach fünf Minuten wird zu dieser Mischung eine Lösung eines Äquivalentes einer nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung, in einer ausreichenden Menge getrocknetem DMF gelöst, gegeben. Die Reaktionslösung wird mehrere Stunden gerührt, wobei sie langsam Raumtemperatur erreicht. Anschließend wird der Ansatz in eine gerührte gesättigte Kochsalzlösung (400-800 ml) gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 N Citronensäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verbleibende Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Allgemeine Vorschrift 4
Enthält die nach den Allgemeinen Vorschriften 1-3 hergestellte Verbindung eine Carbonsäureesterfunktion, so wird sie in einer ausreichenden Menge einer 1 : 1 Mischung aus THF oder Dioxan und Methanol gelöst und nach Zugabe von einem Äquivalent 1 N NaOH pro zu verseifender Esterfunktion so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist (Reaktionskontrolle mittels Dünnschichtchromatographie). Anschließend wird das Lösungsmittelgemisch destillativ entfernt, und der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst. Diese alkalische Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Anschließend wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung weiter verwendet.
Allgemeine Vorschrift 5
Die nach den allgemeinen Vorschriften 1-3 bzw. 1-4 hergestellten N-Boc-S-Trt- Cysteinamide werden in trockenem Dichlormethan gelöst (6 ml/mmol). Anschließend wird Trifluoressigsäure (3 ml/mmol) zugegeben, worauf sich die Lösung braun färbt. Nun wird so lange Triethylsilan zugetropft, bis die Lösung wieder farblos ist. Nach einer Stunde werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird mehrfach mit n-Hexan gewaschen. Der Feststoff wird in einem minimalen Volumen Ethylacetat gelöst und durch die Zugabe von HCl(g)-gesättigtem Diethylether wieder ausgefällt.
Allgemeine Vorschrift 6
Eine Lösung von einem Äquivalent eines Säureanhydrids in Dioxan wird zu einer Lösung einer nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung in Toluol/Dioxan gegeben und das Gemisch 1-2 h auf 80°C erwärmt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der anfallende Feststoff isoliert.
Beispiel 1 N-(3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)benzamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Benzoylchlorid (0.58 ml, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 1,489 g (86%), gelber Feststoff, Fp.: 184°C.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.52 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 9.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 12.17 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)benzamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)benzamid (0.488 g, 1.4 mmol). Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3 : 2 als Fließmittel.
Ausbeute: 0,340 g (77%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.58 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.52 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.56 (d, J = 9 Hz, 1H), 11.37 (s, 1H).
3. Stufe: N-(3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.347 g, 0.75 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)benzamid (0.232 g, 0.75 mmol). Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.
Ausbeute: 0.321 g (54%), hellgelber Feststoff, Fp.: 112°C.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.33 (s, 9H), 5.54 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 7.16 (m, 9H), 7.34 (m, 14H), 7.66 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 11.66 (s, 1H).
4. Stufe: N-(3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)cysteinamid Hydrochlorid C23H22ClN3O3S (455.97 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-(3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)-Nα-tert.- butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.15 g, 0.197 mmol).
Ausbeute: 0.078 g (94%), hellgelber Feststoff, Fp.: 129°C.
Ber.: C 60.59, H 4.86, N 9.22, S 7.03; Gef.: C 60.70, H 5.24, N 8.89, S 6.91.
IR (KBr): ν = 3462, 1636, 1566, 1520, 1410, 746, 702 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.07 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.68 (m, 4H), 7.76 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.50 (2H), 10.61 (s, 1H), 11.05 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 24.8, 54.6, 121.0, 122.8, 124.7, 127.1, 128.0, 128.2, 129.4, 131.0, 131.5, 132.4, 132.7, 134.0, 134.3, 137.1, 165.1, 165.5, 194.3. ESI-MS: m/z = 105 (100), 316 (82), 297 (41), 296 (27), 211 (25), 317 (20), 420 (11, M+ [Base]).
Beispiel 2 N-[3-Benzoyl-4-(2-phenylacetylamino)phenyl]cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-phenylacetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Phenylacetylchlorid (0.8 ml, 5 mmol).
Ausbeute: 1.7 g (94%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.79 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 8.15 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.98 (m, 1H), 11.08 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid.
Gemäß allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-phenylacetamid (1.7 g, 4.7 mmol).
Ausbeute: 1.38 g (89%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.53 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 10.05 (s, 1H).
3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(2-phenylacetylamino)phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-trityl­ cysteinamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.695 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.495 g, 1.5 mmol).
Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3 : 2 als Fließmittel.
Ausbeute: 1.11 g (96%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.38 (s, 9H), 2.55 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.13-7.33 (m, 7H), 7.35-7.42 (m, 6H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 10.51 (m, 1H).
4. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(2-phenylacetylamino)phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C24H24ClN3O3S (469.99 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[3-Benzoyl-4-(2-phenylacetylamino)phenyl]-Nα- tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.155 g, 0.2 mmol).
Ausbeute: 0.068 g (73%), hellgelber Feststoff, Fp.: 122°C.
Ber.: C 61.33; H 5.15; N 8.94; Gef.: C 61.15; H 5.46; N 9.00.
IR (KBr): ν = 3060, 2925, 1670, 1560, 1495 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.04 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.54-7.68 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.45 (s, 3H), 10.19 (s, 1H), 10.94 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 25.5, 43.0, 55.3, 117.6, 121.3, 123.2, 124.9, 127.0, 128.7, 128.9, 130.1, 131.8, 132.9, 133.3, 134.8, 135.9, 137.5, 166.1, 169.5, 195.2.
Beispiel 3 N-[3-Benzoyl-4-(3-phenylpropionylamino)phenyl]cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3-phenylpropionsäureamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 3- Phenylpropansäurechlorid (0.55 ml, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 1.217 g (65%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.75 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.35 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.85 (d, J = 10 Hz, 1H), 11.00 (s,1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-3-phenylpropionsäureamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3- phenylpropionsäureamid (1.217 g, 3.2 mmol).
Ausbeute: 0.933 g (85%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.60 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H).
3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(3-phenylpropionylamino)phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.463 g, 1 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-3-phenylpropansäureamid (0.374 g, 1 mmol).
Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.
Ausbeute: 0.342 g (51%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.32 (s, 9H), 2.60 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (m, 15H), 7.34 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.46 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H).
4. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(3-phenylpropionylamino)phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C25H26ClN3O3S (484.03 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[3-Benzoyl-4-(3-phenylpropionylamino)phenyl]- Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.158 g, 0.2 mmol).
Ausbeute: 0.062 g (64%), hellgelber Feststoff, Fp.: 109°C.
Ber.: C 62.04, H 5.41, N 8.68, S 6.62; Gef.: C 61.94, H 5.42, N 7.88, S 6.77.
IR (KBr): ν = 3437, 3028, 1685, 1596, 1565, 1556, 1507, 1409, 1242, 748, 700 cm-1. 1H- NMR (DMSO-d6): δ = 2.27 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.49 (s, 2H), 9.99 (s, 1H), 11.01 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 25.0, 30.3, 37.3, 54.5, 120.2, 120.5, 122.5, 122.8, 126.0, 127.9, 128.0, 128.1, 129.3, 132.6, 137.1, 140.0, 141.1, 167.9, 194.1. ESI-MS: m/z = 212 (100), 344 (88), 211 (39), 238 (34), 447 (3, Base - 1).
Beispiel 4 N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (4-Methylphenyl)acetylchlorid (0.843 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 1.75 g (93%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.33 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 8,37 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 11.05 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-methylphenyl)acet­ amid (1.75 g, 4.7 mmol).
Ausbeute: 1.053 g (65%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.25 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.66 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H).
3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.- butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (1.076 g, 2.3 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid (0.869 g, 2.3 mmol).
Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.
Ausbeute: 1.11 g (61%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.31 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.51 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 7.14 (m, 14H), 7.32 (m, 6H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.42 (d, J = 9 Hz), 10.39 (s, 1H).
4. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C25H26ClN3O3S (484.03 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetylamino]­ phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.18 g, 0.23 mmol).
Ausbeute: 0.092 g (83%), hellgelber Feststoff, Fp.: 114°C.
Ber.: C 62.04, H 5.41, N 8.68, S 6.62; Gef.: C 62.51, H 5.72, N 8.65, S 6.48.
IR (KBr): ν = 3433, 1684, 1650, 1563, 1507, 1410, 1294, 702 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.23 (s, 3H), 3.05 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.48 (s, 2H), 10.15 (s, 1H), 11.01 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 20.5, 24.5, 41.9, 51.9, 54.6, 120.5, 122.2, 124.2, 128.0, 128.6, 128.8, 129.3, 131.0, 132.1, 132.5, 134.1, 135.3, 137.1, 165.7, 168.9, 198.9. ESI-MS: m/z = 212 (100), 344 (66), 211 (38), 105 (27), 239 (24), 238 (24), 449 (0.5, M+ [Base]).
Beispiel 5 N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorphenyl)acetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (4-Chlorphenyl)acetylchlorid (0.995 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 1.506 g (76%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.71 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 8.33 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-chlorphenyl)acetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4- chlorphenyl)acetamid (1.5 g, 3.8 mmol).
Ausbeute: 1.15 g (83%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.53 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H).
3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.- butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-chlorphenyl)acetamid (0.547 g, 1.5 mmol). Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.
Ausbeute: 0.446 g (55%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.31 (s, 9H), 2.51 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.19 (m, 12H), 7.32 (m, 5H), 7.39 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).
4. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C24H22ClN3O3S (504.44 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4- chlorphenyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.15 g, 0.185 mmol).
Ausbeute: 0.08 g (92%), hellgelber Feststoff, Fp.: 117°C.
Ber.: C 61.60, H 4.74, N 8.98, S 6.85; Gef.: C 61.45, H 4.82, N 8.22, S 6.85.
IR (KBr): ν = 3444, 3045, 1666, 1596, 1558, 1492, 1448, 1409, 1318, 1298, 1243, 1090, 1016, 979, 746, 704 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.04 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 10.20 (s, 1H), 10.98 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 24.8, 42.1, 54.6, 119.2, 120.5, 122.4, 124.4, 127.9, 128.1, 129.3, 130.8, 131.0, 132.5, 134.1, 134.2, 136.7, 165.4, 168.3, 194.4. ESI-MS: m/z = 212 (100), 364 (87), 211 (52), 239 (33), 366 (31), 238 (29), 345 (27), 452 (26), 300 (23), 365 (21); 467 (0.5, M+ [Base]).
Beispiel 6 N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-biphenyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-biphenylyl)acetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (4-Biphenylyl)acetylchlorid (1.153 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 1.5 g (69%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.83 (s, 2H), 7.31-7.67 (m, 14H), 8.38 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-biphenylyl)acetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4- biphenylyl)acetamid (1.63 g, 3.75 mmol).
Ausbeute: 1.097 g (72%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.29-7.68 (m, 14H), 8.29 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H).
3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-biphenyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.925 g, 2 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-biphenylyl)acetamid (0.813 g, 2 mmol). Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.
Ausbeute: 0.954 g (56%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.31 (s, 9H), 2.51 (dd, J = 13, 5 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 13, 8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.18 (m, 6H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (m, 12H), 7.44 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.60 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.46 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H).
4. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-biphenyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C30H28ClN3O3S (546.09 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-biphenyl)acetylamino]phenyl]- Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.16 g, 0.19 mmol).
Ausbeute: 0.1 g (95%), hellgelber Feststoff, Fp.: 116°C.
Ber.: C 65.98, H 5.17, N 7.69, S 5.87; Gef.: C 65.89, H 5.29, N 7.44, S 5.75.
IR (KBr): ν = 3422, 3025, 1690, 1646, 1596, 1558, 1506, 1410, 1295, 1244, 979, 752, 698 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.05 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7(m, 1H), 7.41-7.80 (m, 14H), 8.46 (s, 2H), 10.22 (s, 2H), 10.97 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 24.8, 41.9, 54.6, 120.4, 122.6, 124.3, 126.3, 126.4, 127.1, 128.1, 128.7, 129.3, 129.5, 132.5, 134.4, 137.6, 138.2, 165.4, 168.7, 194.5. ESI-MS: m/z = 212 (100), 406 (99), 167 (62), 211 (51), 378 (47), 194 (33), 407 (30), 239 (27), 386 (26), 238 (25), 168 (21).
Beispiel 7 N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(1-naphthyl)acetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (1-Naphthyl)acetylchlorid (1.02 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 0.53 g (26%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 4.18 (s, 2H), 7.18-7.58 (m, 9H), 7.79 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.79 (m, 1H), 10.87 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(1-naphthyl)acetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(1-naphthyl)acetamid (0.475 g, 1.15 mmol).
Ausbeute: 0.42 g (96%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 4.06 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.18-7.52 (m, 11), 7.76 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 9.86 (s, 1H).
3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.509 g, 1.1 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(1-naphthyl)acetamid (0.42 g, 1.1 mmol).
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.
Ausbeute: 0.572 g (63%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.30 (s, 9H), 2.49 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 7.11 (m, 5H), 7.41 (m, 21H), 7.54 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 10.27 (s, 1H).
4. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C28H26ClN3O3S (520.05 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]- Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.17 g, 0.2 mmol).
Ausbeute: 0.092 g (95%), hellgelber Feststoff, Fp.: 118°C.
Ber.: C 64.67, H 5.04, N 8.08, S 6.17; Gef.: C 64.50, H 5.27, N 7.52, S 6.08.
IR (KBr): ν = 3427, 3047, 1687, 1597, 1559, 1509, 1410, 1294, 1242, 979, 781, 707 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.04 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 5H), 7.58-7.65 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 2H), 10.31 (s, 1H), 10.94 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 27.8, 42.6, 52.4, 109.2, 120.5, 123.9, 125.3, 125.5, 127. 7, 128.1, 129.4, 132.3, 133.9, 139.4, 165.5, 169.1, 188.9. ESI-MS: m/z = 380 (100), 212 (83), 361 (48), 141 (45), 239 (38), 211 (34), 381 (29), 360 (24), 142 (23), 168 (20), 484 (0.6, M+ [Base]).
Beispiel 8 N-[[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(2-naphthyl)acetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (0.816 g, 4 mmol) und 2-(2-Naphthyl)acetylchlorid (0.972 g, 4 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 1.106 g (67%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.89 (s, 2H), 7.39-7.47 (m, 5H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.75-7.81 (m, 4H), 8.30-8.41 (m, 2H), 8.83 (m, 1H), 11.11 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(2-naphthyl)acetamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(2-naphthyl)acetamid (1.054 g, 2.6 mmol).
Ausbeute: 0.969 g (98%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.76 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 4H), 8.20 (m, 1H), 10.10 (s, 1H).
3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(2-naphthyl)acetamid (0.57 g, 1.5 mmol). Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.
Ausbeute: 0.533 g (43%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.30 (s, 9H), 2.40 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 7.15 (m, 10H), 7.37 (m, 13H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 8.42 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).
4. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C28H26ClN3O3S (520.05 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]- Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.13 g, 0.16 mmol).
Ausbeute: 0.07 g (85%), hellgelber Feststoff, Fp.: 112°C.
Ber.: C 64.67, H 5.04, N 8.08, S 6.17; Gef.: C 64.71, H 5.32, N 7.88, S 5.90.
IR (KBr): ν = 3427, 3054, 1685, 1596, 1561, 1507, 1409, 1319, 1295, 1242, 979, 819, 743, 709 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.05 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.56 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 4H), 7.85 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.98 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 24.8, 42.1, 54.6, 120.1, 122.5, 125.1, 125.8, 127.2, 127.3, 127.44, 127.46, 128.0, 129.3, 131.3, 132.1, 132.7, 134.0, 137.0, 165.4, 168.7, 194.4. ESI-MS: m/z = 212 (100), 380 (83), 361 (60), 141 (50), 360 (44), 211 (43), 239 (27), 381 (24), 300 (21), 142 (20), 484 (0.2).
Beispiel 9 N-[3-Benzoyl-4-(phenylglyoxylamino)phenyl]cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)phenylglyoxylsäureamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Phenylglyoxylchlorid (0.842 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 1.58 g (84%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 7.50-7.56 (m, 4H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H), 8.39 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.54 (d, J = 7 Hz, 1H), 9.02 (m, 1H), 12.34 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)phenylglyoxylsäureamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)phenylglyoxylsäureamid (1.122 g, 3 mmol).
Ausbeute: 0.897 g (87%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.66 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.38-7.56 (m, 7H), 7.69 (m, 2H), 8.29 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 11.50 (s, 1H).
3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(phenylglyoxylamino)phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.516 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)phenylglyoxylsäureamid (0.696 g, 1.5 mmol).
Ausbeute: 0.236 g (20%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.33 (s, 9H), 2.55 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 7.11-7.15 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, 5H), 7.31-7.35 (m, 6H), 7.40-7.42 (m, 4H), 7.44-7.61 (m, 5H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.30 (m, 2H), 8.62 (m, 1H), 11.80 (s, 1H).
4. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(phenylglyoxylamino)phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C24H22ClN3O4S (483.97 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[3-Benzoyl-4-(phenylglyoxylamino)phenyl]-Nα- tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.108 g, 0.14 mmol).
Ausbeute: 0.06 g (88%), hellgelber Feststoff, Fp.: 133°C.
Ber.: C 59.56, H 4.58, N 8.68, S 6.63; Gef.: C 58.55, H 5.22, N 8.55, S 6.90.
IR (KBr): ν = 3438, 1653, 1596, 1559, 1507, 1411, 1259, 742, 700 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.04 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 4H), 7.65-7.80 (m, 4H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 10.99 (s, 1H), 11.15 (m, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 26.6, 41.6, 51.5, 118.5, 120.8, 121.1, 122.0, 125.9, 126.5, 131.9, 137.7, 143.1, 169.9, 194.8. ESI-MS: m/z = 239 (100), 346 (47), 212 (67), 105 (59), 211 (47), 240 (33), 44 (31), 310 (22), 107 (22), 327 (20), 448 (0.2, M+ (Base]).
Beispiel 10 N-[3-Benzoyl-4-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)phenyl]cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3,5,5-trimethylhexansäureamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 3,5,5-Trimethylhexansäurechlorid (0.95 ml, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 1.1 g (57%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.90 (s, 9H), 1.03 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 3H), 8.39 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 11.14 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-3,5,5-trimethylhexansäureamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3,5,5- trimethylhexansäureamid (0.97 ml, 2.54 mmol).
Ausbeute: 0.795 g (89%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.82 (s, 9H), 0.94 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 10.17 (s, 1H).
3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)phenyl]-Nα-tert.- butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-3,5,5-trimethylhexansäureamid (0.528 g, 1.5 mmol).
Ausbeute: 0.467 g (39%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.83 (s, 9H), 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.07 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 2.33 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.33 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.69 m, 1H), 8.51 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).
4. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C25H34ClN3O3S (492.08 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]- Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.16 g, 0.2 mmol).
Ausbeute: 0.09 g (91%), hellgelber Feststoff, Fp.: 238°C.
IR (KBr): ν = 3428, 2956, 1639, 1597, 1559, 1512, 1410, 1364, 1319, 1296, 1247, 981, 840, 702 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.75 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.96 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 2H), 8.78 (s, 2H), 9.96 (s, 1H), 11.23 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 22.1, 24.8, 29.7, 30.5, 45.2, 50.0, 54.3, 109.2, 120,3, 122.2, 124.2, 128.0, 129.4, 132.4, 134.2, 136.5, 165.4, 169.9, 194.8. ESI-MS: m/z = 212 (100), 352 (59), 213 (26), 211 (26), 492 (4.8, M-+), 456 (0.03, M+ [Base]).
Beispiel 11 3-[N-[2-Benzoyl-4-(cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]propionsäure Hydrochlorid
1. Stufe: 3-[N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)carbamoyl]propionsäuremethylester.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Bernsteinsäuremethylesterchlorid (0.62 ml, 5 mmol).
Ausbeute: 1.58 g (87%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.69 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 8.34 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 11.15 (s, 1H).
2. Stufe: 3-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]propionsäuremethylester.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus 3-[N-(2-Benzoyl-4- nitrophenyl)carbamoyl]propionsäuremethylester.
Ausbeute: 0.899 g (92%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.64 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H).
3. Stufe: 3-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino)­ phenyl]carbamoyl]propionsäuremethylester. Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und 3-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]propionsäuremethylester (0.49 g, 1.5 mmol).
Ausbeute: 0.44 g (38%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.32 (s, 9H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 13, 6 Hz, 1H), 2.66 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.20 (m, 6H), 7.32 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 10.57 (s, 1H).
4. Stufe: 3-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino)­ phenyl]carbamoyl]propionsäure.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 4 aus 3-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl­ cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]propionsäuremethylester (0.123 g, 0.16 mmol).
Ausbeute: 0.08 g (66%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, J = 7 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 12H), 7.31-7.33 (m, 6H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.62 (s, 1H).
5. Stufe: 3-[N-[2-Benzoyl-4-(cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]propionsäure Hydrochlorid C23H22ClN3O3S (455.97 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus 3-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl­ cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]propionsäure (0.06 g, 0.08 mmol).
Ausbeute: 0.03 g (83%), hellgelber Feststoff, Fp.: 112°C.
IR (KBr): ν = 3410, 2970, 1654, 1596, 1563, 1495, 1410, 1171, 839, 702 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.22 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 4H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 1H), 8.49 (s, 2H), 10.01 (s, 1H), 10.99 (s, 1H). ESI-MS: m/z = 294 (100), 212 (38), 105 (24), 295 (20), 416 (0.8, M+ [Base]).
Beispiel 12 4-[N-[2-Benzoyl-4-(cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]buttersäure Hydrochlorid
1. Stufe: 4-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]buttersäuremethylester.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Glutarsäuremethylesterchlorid (0.69 ml, 5 mmol).
Ausbeute: 1.85 g (99%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.06 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 3H), 8.39 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 11.13 (s, 1H).
2. Stufe: 4-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]buttersäuremethylester.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus 4-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]buttersäure­ methylester.
Ausbeute: 0.979 g (96%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.97 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 6.74 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 10.20 (s, 1H).
3. Stufe: 4-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino)­ phenyl]carbamoyl]buttersäuremethylester.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und 4-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]buttersäuremethylester (0.51 g, 1.5 mmol).
Ausbeute: 0.43 g (37%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.32 (s, 9H), 1.98 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.52 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.19 (m, 6H), 7.32 (m, 7H), 7.45 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.69 (1H), 8.47 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).
4. Stufe: 4-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinylamino)phenyl]carbamoyl]buttersäure.
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 4 aus 4-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl­ cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]buttersäuremethylester (0.167 g, 0.21 mmol).
Ausbeute: 0.156 g (96%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.35- 2.41 (m, 4H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 6H), 7.30-7.35 (m, 6H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.62-7.74 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
5. Stufe: 4-[N-[2-Benzoyl-4-(cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]buttersäure Hydrochlorid C21H24ClN3O5S (465.96 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus 4-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl­ cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]buttersäure (0.130 g, 0.17 mmol).
Ausbeute: 0.066 g (86%), hellgelber Feststoff, Fp.: 88°C.
IR (KBr): ν = 3430, 1700, 1560, 1508, 1411, 1176, 703 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.51-1.54 (m, 2H), 2.04 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.62 (s, 2H), 9.99 (s, 1H), 11.22 (s, 1H). ESI-MS: m/z = 212 (100), 211 (43), 340 (36), 308 (31), 309 (26), 235 (26), 326 (20), 428 (4.4, Base - 2), 430 (1.5, M+ [Base]).
Beispiel 13 3-{N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]carbamoyl}propionsäure Stufen 1 und 2: s. Beispiel 2
3. Stufe: 3-{N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]carbamoyl}­ propionsäure C25H22NO5 (430.46 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.66 g, 2 mmol) und Bernsteinsäureanhydrid (0.2 g, 2 mmol).
Ausbeute: 0.78 g (91%), hellgelber Feststoff, Fp.: 161°C.
Ber.: C 69.76, H 5.15, N 6.51; Gef.: C 69.39, H 5.18, N 7.10.
IR (KBr): ν = 3330, 2900-2600, 1690, 1635, 1560 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.40 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.59-7.66 (m, 4H), 7.74-7.76 (m, 1H), 10.05 (s, 1H), 12.06 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 28.6, 30.9, 42.4, 119.9, 121.8, 124.2, 126.3, 128.1, 129.0, 131.1, 132.5, 135.3, 137.0, 168.7, 170.0, 173.6, 195.1. MS: m/z = 430 (8, M+), 394 (40), 393 (65), 321 (80), 294 (100).
Beispiel 14 3-{N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]carbamoyl}butter­ säure Stufen 1 und 2: s. Beispiel 2
3. Stufe: 3-{N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]­ carbamoyl}buttersäure C26H24NO5 (444.49 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.33 g, mmol) und Bernsteinsäureanhydrid (0.14 g, 1 mmol).
Ausbeute: 0.382 g (86%), hellgelber Feststoff, Fp.: 112°C.
Ber.: C 70.26, H 5.44, N 6.30; Gef.: C 70.57, H 5.45, N 6.50.
IR (KBr): ν = 3290, 2900-2600, 1665, 1595 cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.77 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 4H), 7.78-7.80 (m, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 12.00 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 20.3, 32.8, 35.2, 42.5, 120.5, 122.2, 124.2, 126.3, 128.1, 129.0, 129.5, 131.2, 132.1, 135.3, 135.5, 137.0, 168.8, 170.8, 173.9. MS: m/z = 444 (100, M+), 330 (76), 326 (53), 212 (97).
Beispiel 15 N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-3- oxopropyl]hexadecan-säureamid Stufen 1 und 2: s. Beispiel 2
3. Stufe: N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-3- oxopropyl]hexadecan-säureamid C40H53N3O4 (639.89 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-Hexadodecanoyl-β-alanin (0.490 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.495 g, 1.5 mmol).
Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 und 2. Ethylacetat als Fließmittel.
Ausbeute: 0.85 g (88%), gelber Feststoff, Fp.: 117°C.
Ber.: C 75.08, H 8.35, N 6.57; Gef.: C 74.77, H 8.38, N 6.89.
IR (KBr): ν = 3310, 2920, 2850, 1640, 1550 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ = 0.81 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.17 (m, 24H), 1.45 (m, 2H), 2.02 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.12 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.43 (m, 2H), 10.45 (s, 1H). 13C-NMR (CDCl3): δ = 14.1, 22.7, 25.6, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.62, 29.7, 31.9, 35.2, 36.7, 36.9, 45.4, 122.4, 124.2, 124.3, 125.3, 127.4, 128.3, 128.9, 129.4, 130.0, 132.6, 132.7, 134.2, 136.2, 138.0, 169.7, 170.0, 174.0, 198.6. MS: m/z = 639 (100, M+), 330 (69), 312 (67), 212 (73).
Beispiel 16 N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-3-oxopropyl]-4- benzyl-oxyzimtsäureamid Stufen 1 und 2: s. Beispiel 2
3. Stufe: N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-3-oxopropyl]-4- benzyloxy-zimtsäureamid C40H35N3O5 (637.74 gmol-1).
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-(4-Benzyloxycinnamoyl)-β-alanin (0.44 g, 1.35 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.445 g, 1.35 mmol).
Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 3 : 2 und 2. Ethylacetat als Fließmittel.
Ausbeute: 0.8 g (93%), gelber Feststoff, Fp.: 138°C.
Ber.: C 75.34, H 5.53, N 6.59; Gef.: C 74.95, H 5.72, N 6.22.
IR (KBr): ν = 3300, 3090, 2925, 1710, 1685, 1655, 1615, 1610, 1510 cm-1. 1H-NMR (CDCl3): δ = 2.54 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.13 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.21-7.46 (m, 17H), 7.58 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.45 (s, 1H). 13C-NMR (CDCl3): δ = 37.7, 37.1, 45.5, 70.1, 109.4, 115.2, 117.8, 122.5, 124.3, 124.6, 125.5, 127.4, 127.5, 128.2, 128.4, 128.7, 129.0, 129.5, 130.1, 132.7, 132.8, 134.3, 136.3, 136.6, 138.1, 141.2, 160.3, 167.2, 170.0, 170.1, 198.7. MS: m/z = 637 (0.2, M+), 384 (14), 312 (21), 311 (22), 253 (27), 91 (100).
Beispiel 17 In vitro Farnesyltransferase-Inhibitions-Test
GST-Farnesyltransferase wurde in Escherichia coli DH5α, wie beschrieben [Del Villar, K., Tamanoi, F., et. al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 680], exprimiert und durch Affinitätschromatographie an Glutathion-Agarose gereinigt.
Die Testlösung enthält 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7.5, 5 mM DTT, 5 mM MgCl2, 10 µM ZnCl2, 20 µM Farnesylpyrophosphat, 7 µM Ds-GCVLS, 5 nM GST-FTase und wechselnde Mengen der Testverbindungen in DMSO gelöst. Die Reaktionsgeschwindigkeit in An- bzw. Abwesenheit der Testsubstanzen wird anhand der Zunahme der Fluoreszenzintensität bei 505 nm (Anregung bei 340 nm) über 20 Minuten gemessen [nach Pompliano, D. L., et. al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7945]. Die Reaktionsmischung wird bei 30°C inkubiert. In der folgenden Tabelle (Tabelle 1) sind exemplarische Ergebnisse der biologischen Wirkung zusammengefaßt.
Tabelle 1
Die Farnesyltransferase inhibierende Konzentrationen ausgewählter Beispielverbindungen

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel (I)
worin
n = 0-3,
R1, R2 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl,
R3 = H, Halogen, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Acyl, CN, NO2, R4-X-,
R4 = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Acyl, X = NH, O, S, SO2, NHSO2, OSO2,
A = CH2, CHR5, CR5R6, CO, CS, SO2, PO2,
R5, R6 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, CN, NO2, COR7,
R7 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, NR8R9,
R8, R9 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
B = Alkyl, Aryl, Heteroaryl, substituiertes Alkyl mit 1-4 Kettenglieder, wobei als Substituenten Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, NH2, NH-CO-R10, NH-SO2-R10, COOR11, CO-NR12R13, CS-NR14R15, SO2OR16, SO2NR17R18, NH-CO-OR19, NH-CO- NR20R21, NHCSNR22R23 auftreten können,
R10-R23 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
D = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, -Y-R24, Halogen, NO2, CN, NH-CO-R25, NH-SO2- R26, NH-CO-OR27, NH-CO-NR28R29, NH-CS-NR30R31,
Y = O, NH, S, CO, CS, SO2, COO, CONR31, CSNR32, SO2NR33,
R24-R33 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl bedeuten, und
C = eine Gruppe ausgewählt aus
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome,
R34 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR37, Arylsulfonyl,
R35 = H, Acyl, COOR38,
R36 = unabhängig voneinander H, Alkyl,
R37, R38 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten,
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome,
R34 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR37, Arylsulfonyl,
R35 = H, Acyl, COOR38,
R37, R38 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten,
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome,
m = 0-3,
R34 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR37, Arylsulfonyl,
R37 = Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten,
worin
F = CH2, CO, CS, SO2,
G = COOR39, CONHOH, CONR40R41, CSR42R43, alkyl- oder arylsubstituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1-3 Kettengliedern, die an ihrem Ende einen Substituenden ausgewählt aus COOR44, CONHOH, CONR45R46, CSNR47R48, SR49, SOR50, SO2R51, SO2NR52R53, PO(OR54)OR55, PO(OR56)NR57, OSO2R58, O(PO)OR59, NHSO2R60, NHPO2R61, NHCOR62, NHCSR63, NHCONR64R65, NHCSNR66R67, -S(NH)2-R68 oder NH(C=NR70)NHR69 trägt,
R39- R69 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl,
R70 = CONH2, SO2NH2 bedeuten,
oder
ist, worin
H = CH2, CO, CS, CHR71, CR72R73, SO2, SO,
I = Alkylen, unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, NH(C=NR70)NHR69, SR79, SO2R80 substituiert, Cycloalkylen, unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, SR79, SO2R80 substituiert, Arylen, unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, SR79, SO2R80 substituiert,
R71-R80 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
J = CO, COO, CONR81, CS, CSNR82, SO2, S(NH)2, SO(NH), SO2O, SO2NR83, PO(OR84), PO(OR85)NR86, NR87CO, NR88CS, NR89SO2, OSO2, NR90PO(OR84), OPO(OR91), NR92CONR93, NR94CSNR95, NR96SO2NR97, NR98C(NR99)NR100,
R81-R100 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
R99 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, CONR101R102, CSNR103R104, SO2NR105R106,
R101-R106 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
K = verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 11-23 C-Atomen, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 11-23 C-Atomen, Alkinyl mit 11-23 C-Atomen, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl,
bedeuten und Salze davon.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
n = 0-3,
R1, R2 und R3 = H,
A = CO, SO2,
B = Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Methylphenylmethyl, 4- Phenylphenyl-methyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Benzoyl, 2,4,4- Trimethylpentyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl,
D = Benzoyl,
C = ein Rest
der Formel (II),
worin
Z = O,
R34 = H, Benzyloxycarbonyl, Trityl,
R35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, R36 = H,
der Formel (III),
worin
Z = O,
R34 = H, Tosyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl,
R35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl,
der Formel (IV),
worin
Z = O,
m = 0-3,
R34 = R37 = H, Tosyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl,
der Formel (V),
worin
F = CO,
G = COOH, COOMe, CONHOH, CH2-COOH, CH2COOMe, CH2CONHOH, CH2CONH- (C16-C20)-Alkyl, CH2CH2COOH, CH2CH2COOMe, CH2CH2CONHOH, CH2CH2CONH-(C16- C20)-Alkyl, CH2CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2CONHOH, CH2CH2CH2CONH-(C16-C20)-Alkyl,
oder der Formel (VI),
worin
H = CO, SO2,
I = Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Trimethylen, 1,1-Ethylen, Benzylen, 2-Phenyl-1,1-ethylen, Carboxymethylen, Aminocarbonylmethylen, 2-Carboxy-1,1-ethylen, 2-Aminocarbonyl- 1,1-ethylen, 3-Carboxy-1,1-propylen, 3-Aminocarbonyl-1,1-propylen, 2-Methyl-1,1- propylen, 3-Methyl-1,1-butylen, 2-Methyl-1,1-butylen, Pyrrolidin-1-yl, 1,2-Phenylen, 1,3- Phenylen, 1,2-Naphthylen, 1,3-Naphthylen, 1,1-Cyclopentylen, 1,1-Cyclohexylen, 1,2- Cyclohexylen,
J = CO, CS, SO2, PO(OMe), PO(OH), CONH, CSNH, SO2NH, PO(OH)O, PO(OH)NH, PO(OMe)O, PO(OMe)NH,
K = (C14-C19)-Alkyl, (C14-C19)-Alkenyl, 4-Benzyloxystyryl, 4-Styrylstyryl, bedeuten, und Salze davon.
3. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe
4. Pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 5 in Kombination mit anderen Krebstherapeutika.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-4 zur Behandlung von Krebserkrankungen.
DE1998151714 1998-11-05 1998-11-05 Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase Withdrawn DE19851714A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998151714 DE19851714A1 (de) 1998-11-05 1998-11-05 Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase
PCT/DE1999/003562 WO2000027803A1 (de) 1998-11-05 1999-11-04 Amide des cysteins als inhibitoren der farnesyltransferase
AU17712/00A AU1771200A (en) 1998-11-05 1999-11-04 Cysteine amides as farnesyl transferase inhibitors
EP99960869A EP1068176A1 (de) 1998-11-05 1999-11-04 Amide des cysteins als inhibitoren der farnesyltransferase
DE19982314T DE19982314D2 (de) 1998-11-05 1999-11-04 Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998151714 DE19851714A1 (de) 1998-11-05 1998-11-05 Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19851714A1 true DE19851714A1 (de) 2000-05-11

Family

ID=7887251

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1998151714 Withdrawn DE19851714A1 (de) 1998-11-05 1998-11-05 Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase
DE19982314T Expired - Fee Related DE19982314D2 (de) 1998-11-05 1999-11-04 Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19982314T Expired - Fee Related DE19982314D2 (de) 1998-11-05 1999-11-04 Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1068176A1 (de)
AU (1) AU1771200A (de)
DE (2) DE19851714A1 (de)
WO (1) WO2000027803A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10014141A1 (de) * 2000-03-22 2001-10-11 Jomaa Hassan 2-Phenylendiaminderivate als Herbizide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225274C2 (de) * 1981-07-07 1992-01-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Co., Chiasso, Ch

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5963198A (ja) * 1982-10-01 1984-04-10 Toyo Jozo Co Ltd 酵素を用いる定量法
EP0794789A4 (de) * 1995-01-12 1999-05-26 Univ Pittsburgh Prenyltransferase inhibitoren

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225274C2 (de) * 1981-07-07 1992-01-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Co., Chiasso, Ch

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10014141A1 (de) * 2000-03-22 2001-10-11 Jomaa Hassan 2-Phenylendiaminderivate als Herbizide

Also Published As

Publication number Publication date
EP1068176A1 (de) 2001-01-17
DE19982314D2 (de) 2002-02-14
AU1771200A (en) 2000-05-29
WO2000027803A1 (de) 2000-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7893279B2 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
DE4102024A1 (de) Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0457163A1 (de) Verwendung von Oxalyl-Aminosäurederivaten als Arzneimittel zur Inhibierung der Prolyl-Hydroxylase
DE69832268T2 (de) Peptidyl2-amino-1hydroxyalkansulfonsäuren als zysteinprotease-inhibitoren
BG63940B1 (bg) Бифенилсулфонамидни инхибитори на металопротеиназата на матрикса
DE4003574A1 (de) Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
KR20010014152A (ko) 피리미딘-2,4,6-트리온 유도체 및 이의금속프로테아제-억제제로서의 용도
DE3444046C2 (de)
EP1114024A1 (de) Urokinase-inhibitoren
EP0058341A1 (de) Azepinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0110224A2 (de) Benzoylthioverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3335865C2 (de)
DE19719817A1 (de) Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
DE2840636C2 (de)
EP0206807A2 (de) Aminosäure-Derivate
US2543345A (en) Method of preparing glutamic acid amides
DE2819898C2 (de)
EP1664089B1 (de) Basisch-substituierte benzylaminanaloga als inhibitoren des gerinnungsfaktors xa, ihre herstellung und verwendung
EP0394194A1 (de) Geschützte Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19851714A1 (de) Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase
EP0333000B1 (de) Peptide mit inhibitorischer Wirkung auf enzymatische Systeme, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE69908756T2 (de) Matrix-metalloproteinase-inhibitoren
EP0183190B1 (de) Benzamide und Salze
CH689611A5 (de) Urokinase-Inhibitoren.
EP0403828A1 (de) Renininhibitorische Peptide, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8143 Withdrawn due to claiming internal priority