WO2000027803A1 - Amide des cysteins als inhibitoren der farnesyltransferase - Google Patents

Amide des cysteins als inhibitoren der farnesyltransferase Download PDF

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WO2000027803A1
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heteroaryl
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benzoyl
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Martin Schlitzer
Jacek Sakowski
Isabel Sattler
Susanne Grabley
Ralf Thiericke
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Jomaa, Hassan
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
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    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Definitions

  • the invention relates to amides of substituted carboxylic acids and amino acids which are suitable as pharmaceutically active compounds, in particular as inhibitors of famesyltransferase, as new potential cancer therapeutics.
  • cancer is the second leading cause of death in the western world.
  • the chemotherapy drugs available today can only inhibit those tumor cells that are in cell division. However, normal cells with a high proliferation rate are damaged in exactly the same way. This is how the therapy-limiting toxicity of the known cytostatics on the cells of the hematopoietic system and the intestinal epithelium comes about. Many types of tumor do not respond to treatment with the cytostatics available today, or respond only inadequately. Overall, only 10% of all neoplastic diseases are potentially curable with chemotherapy drugs [Resch, K. et. al. Paperback of drug treatment, 11th ed., Gustav Fischer Verlag, 1997, p. 306 ff]. Therefore, there is an urgent need in tumor therapy for substances with new active principles that differ from those of previously known cytostatics.
  • Ras proteins are molecular switches that transmit growth signals from membrane-bound receptor tyrosine kinases to cytosolic serine / threonine kinases. Ras-mediated activation sets in motion a phosphorylation cascade that controls the activity of various genes in the cell nucleus. Mutations in the Ras protein gene result in altered Ras proteins that have lost the ability to return from an active state to an inactive state. This means that once activated, these modified Ras proteins continuously send growth signals into the cell nucleus. The result can be a malignant degeneration of the affected cell. Such mutated Ras proteins are found in about 30% of all human tumors [Leonhard, D.M., J. Med. Chem. 1997, 40, 2971].
  • Ras proteins are only created through post-translational modification.
  • the first and decisive step for the functionality is this modification Transfer of a famesyl residue from famesyl pyrophosphate to the mercapto function of a cysteine side chain of the Ras protein.
  • This cysteine is part of the so-called CAAX sequence, which forms the C-terminus of each Ras protein.
  • C stands for cysteine
  • A for an aliphatic amino acid
  • X methionine or serine.
  • Ras farnesylation is catalyzed by the enzyme famesyltransferase.
  • Ras farnesylation By inhibiting Ras farnesylation using suitable inhibitors of famesyltransferase, the transforming activity of mutated Ras proteins can be prevented [Gibbs, JB, Kohl, NE, et. al. Breast Cancer Research and Treatment 1996, 38, 75].
  • the object of the invention is to provide compounds which differ significantly in their structure and potentially in their biological properties from the previously known farnesyl transferase inhibitors due to further modifications.
  • This object is achieved according to the invention by providing new amides of cysteine and other amino acids. Some of these compounds show an in vitro inhibition of famesyltransferase at concentrations ⁇ 1 ⁇ M.
  • the invention accordingly relates to compounds of the formula (I):
  • R 1 , R 2 independently of one another H, alkyl, aryl, heteroaryl, acyl,
  • R 3 H, halogen, alkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, acyl, CN, NO 2 , R 4 -X-,
  • A CH 2 , CHR 5 , CR 5 R 6 , CO, CS, CONR 4 , CSNR 4 , SO 2 , PO 2 ,
  • R 5 , R 6 independently of one another alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, CN, NO 2 , COR 7 ,
  • R 5 7 '_ H, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, NR 8 ° R ⁇ -) 9 a ,
  • R 8 , R 9 independently of one another H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl,
  • D H, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, -YR 24 , halogen, NO 2 , CN, NH-CO-R 25 , NH-SO 2 -
  • Y O, NH, S, CO, CS, SO 2) COO, CONR 31 , CSNR 32 , SO 2 NR 33 ,
  • R 24 _ R 33 independently of one another are H, alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, and
  • Z O, S or two hydrogen atoms
  • R 37 , R 38 independently of one another denote alkyl, aryl, aralkyl, or
  • Z O, S or two hydrogen atoms
  • R> 3 ° 4 _ H, alkyl, aryl, aralkyl, COOR 37, arylsulfonyl,
  • R 35 H, acyl, COOR 38
  • R, R independently of one another are alkyl, aryl, aralkyl, or
  • G COOR 39 , CONHOH, CONR 40 R 41 , CSNR 42 R 43 , alkyl or aryl substituted alkyl with
  • R 39 _ R 69 independently of one another H, alkyl, aryl,
  • R 70 CONH 2 , SO 2 NH 2 , or
  • H CH 2 , CO, CS, CHR 7 , CR 72 R 73 , SO 2 , SO, PO 2 ,
  • R 71 - R 80 independently of one another are H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl,
  • K branched or unbranched alkyl with 11-23 carbon atoms, branched or unbranched alkenyl with 11-23 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted by aryl or heteroaryl, alkynyl with 11-23 carbon atoms, aryl, heteroaryl, aralkyl , in which Aryl, heteroaryl and aralkyl may be substituted by further aryl, heteroaryl and / or aralkyl radicals, and their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts.
  • R 34 H, benzyloxycarbonyl, trityl,
  • R 35 H, benzyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl,
  • R 35 H, benzyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl,
  • G COOH, COOMe, CONHOH, CH 2 -COOH, CH 2 COOMe, CH 2 CONHOH, CH 2 CONH- (C 14 -C 20 ) alkyl, CH 2 CH 2 COOH, CH 2 CH 2 COOMe, CH 2 CH 2 CONHOH, CH 2 CH 2 CONH- (C 14 -C 20 ) alkyl, CH 2 CH 2 CH 2 COOH, CH 2 CH 2 CH 2 COOMe, CH 2 CH 2 CONHOH, CH 2 CH 2 CONH- (C 14 -C 20 ) alkyl, CH 2 CH 2 CH 2 COOH, CH 2 CH 2 CH 2 COOMe, CH 2 CH 2 CH 2 CONHOH,
  • K (C 14 -C 19 ) alkyl, (C 14 -C 19 ) alkenyl, 4-benzyloxystyryl, 4-styrylstyryl, 4-phenylstyryl, 4-cyanostyryl, 4-nitrostyryl, phenyl, 4-biphenylyl, 4- Nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 4-methylsulfonylphenyl, 4-methoxyphenyl, 1-naphthyl vinyl, 2-naphthyl vinyl, 2-fluorenyl vinyl, 2- (2-phenylthiazol-4-yl) vinyl, 2- [5- (4-nitrophenyl ) furan-2-yl) vinyl, 2- [5- (4-acetoxymethylphenyl) furan-2-yl) vinyl, 2- [5- (3-trifluoromethylphenyl) furan-2-yl) vinyl, 4-benzyloxy - styryl, 3,4-dibenzyloxystyryl
  • R 34 H, benzyl, 4-nitrobenzyl, 4-cyanobenzyl,
  • G CH 2 CH 2 CONH- (C 14 -C 18 ) alkyl, CH 2 CH 2 CH 2 CONH- (C 14 -C 18 ) alkyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, fluorenyl, anthracenyl
  • I methylene, 1,2-ethylene, 1,3-trimethylene, 1,4-tetramethylene, -CH 2 -S-CH 2 -, -CH 2 -O- CH 2 -, -CH 2 -NH-CH 2 -, 1, 2-ethenylene, 1, 1-ethylene, benzylene, 2-phenyl-1, 1-ethylene, 2-
  • acyl means in particular C 1 -C 4 alkanoyl and aryl-substituted (C 1 -C 5 ) alkanoyl.
  • Alkyl also in derived terms such as alkoxy, alkylene, alkenyl and alkynyl, is straight-chain or branched-chain, contains, unless stated otherwise, in particular 1 to 8 carbon atoms and is unsubstituted or, for example, by CN, NH 2 , NO 2 , COOH, CONH 2 and alkoxycarbonyl substituted.
  • Aryl means predominantly phenyl, phenyl, naphthyl substituted by, for example, halogen, alkyl, for example halogen, alkyl, trifluoromethyl, cyano, aryl, alkoxy, hydroxy, benzyloxy, phenyl, styryl, acyl, NO 2 , COOH, alkylsulfonyl, SO 2 NH 2 , Aryl, alkoxy, acyl, NO 2 , COOH, SO 2 NH 2 substituted naphthyl, furthermore, for example, also fluorenyl and anthracenyl.
  • Heteroaryl is an example six-membered aromatic containing nitrogen or a five-membered aromatic containing 1-4
  • heteroatoms nitrogen, oxygen and sulfur being understood as heteroatoms, for example pyridyl, furanyl.
  • hiazolyl further e.g. also indolyl.
  • Heteroaryl is unsubstituted or substituted like aryl and in particular also with aryl.
  • Aralkyl means (-CC 5 ) -alkyl, which is mono- or poly-substituted by aryl, in particular mono- to tri-substituted.
  • cycloalkylene in which the alkylene chain is represented by O, S or
  • NR 77 is interrupted, it is, for example, pyrrolidine linked via N1 and C2.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the compounds according to the invention are prepared in a manner known per se, for example by
  • the amino compound obtained under (b) is acylated with suitable substituted carboxylic acids, substituted carboxylic acid anhydrides or N-substituted amino acids, N-acylamino acids generally being activated by means of the mixed anhydride method; and (d) if protected amino acid derivatives are used in (c), any protecting groups that may be present are cleaved using standard techniques of peptide chemistry.
  • the compounds according to the invention are prepared in particular as shown in the examples.
  • the compounds according to the invention were tested in a manner known per se for their ability to inhibit famesyltransferase.
  • the speed of the farnesyl transferase-catalyzed transfer of a farnesyl residue from farnesyl pyrophosphate to the dansylated pentapeptide GlyCysValLeuSer (Ds-GCVLS) is measured under the influence of different concentrations of the test substances.
  • the famesyltransferase used and the method for obtaining it are known from the literature. [Del Villar, K. et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 680].
  • the reaction is based on the Farnesylation of the Ds-GCVLS pentapeptide increasing intensity of the
  • the compounds according to the invention are suitable as therapeutic agents for the treatment of tumors.
  • the compounds according to the invention can be administered as such in substance or in mixtures with suitable auxiliaries or carrier materials known to the person skilled in the art, and also in combination with commercially available cancer therapeutics.
  • the medicaments according to the invention are generally administered orally or parenterally, but rectal or local application is also possible.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparations are, for example, granules, powders, tablets, dragées, capsules, solutions, and also injection, infusion and perfusion solutions.
  • a suitable 2-acyl-4-nitroaniline is dissolved in a sufficient amount of toluene, possibly with heating. Then an equimolar amount of a suitable carboxylic acid chloride is added and the mixture is heated to 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then concentrated, whereupon spontaneous crystallization occurs in some cases. These crystals are isolated and dried in vacuo. If there is no spontaneous crystallization, the solvent is completely distilled off and the residue is purified by column chromatography on silica gel.
  • a solution of the compound obtained according to instruction 1 in ethanol or ethyl acetate (5 ml / mmol) is heated to boiling with tin (II) chloride dihydrate (5 equivalents 1,125 g / mmol) for 2 h.
  • the cooled reaction solution is diluted with water, brought to pH 7-8 with saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate (3 x 100-200 ml).
  • the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and completely freed from the solvent on a rotary evaporator.
  • a solid or an oil remains, which often crystallizes within a few days.
  • N-acylamino acid is dissolved in argon in a sufficient amount of dried DMF and, after adding 2.28 equivalents of N-methylmorpholine (NMM: 0.25 ml / mmol amino acid), cooled to -15 ° C. Then one equivalent of isobutyl chloroformate (0.13 ml / mmol amino acid) is added. After five minutes, a solution of an equivalent of a compound obtained according to regulation 2, dissolved in a sufficient amount of dried DMF, is added to this mixture. The reaction solution is stirred for several hours, slowly reaching room temperature. The mixture is then poured into a stirred saturated saline solution (400-800 ml).
  • the compound prepared according to the general regulations 1-3 contains a carboxylic ester function, it is dissolved in a sufficient amount of a 1: 1 mixture of THF or dioxane and methanol and after adding one equivalent of 1 N NaOH per ester function to be saponified at room temperature stirred until the reaction is complete (reaction control using thin layer chromatography).
  • the solvent mixture is then removed by distillation and the residue obtained is dissolved in water. This alkaline solution is extracted with ethyl acetate. The organic phase is discarded. Then the aqueous phase with conc. Hydrochloric acid adjusted to pH 2 and extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and completely freed from the solvent.
  • the product obtained is used without further purification or characterization.
  • N-Boc-S-Trt-cysteine amides prepared according to the general regulations 1-3 or 1-4 are dissolved in dry dichloromethane (6 ml / mmol). Then trifluoroacetic acid (3 ml / mmol) is added, whereupon the solution turns brown. Triethylsilane is then added dropwise until the solution is colorless again. After one hour, the volatile constituents are distilled off in vacuo. The residue thus obtained is washed several times with n-hexane. The solid is dissolved in a minimal volume of ethyl acetate and precipitated again by the addition of HCl (g) -saturated diethyl ether.
  • a solution of one equivalent of an acid anhydride in dioxane is added to a solution of a compound obtained according to regulation 2 in toluene / dioxane and the mixture is heated to 80 ° C. for 1-2 hours. The mixture is then concentrated in vacuo and the solid obtained is isolated.
  • a solution of equimolar amounts of an amine and a carboxylic acid in DMF is mixed with one equivalent of 1-benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate and 3 equivalents of diisopropylethylamine and stirred for 18 h at RT. It is then diluted with saline and extracted with ethyl acetate. The extracts are saturated with 2N citric acid. Washed sodium bicarbonate solution and saline. The product remaining after the solvent has been distilled off is purified as indicated.
  • General instruction 8 A solution of one equivalent of an acid chloride in dioxane is added to a solution of a compound obtained according to instruction 2 in toluene / dioxane and the mixture is heated to 80 ° C. for 1-2 hours. The mixture is then concentrated in vacuo and the solid obtained is isolated.
  • 3rd stage N- (3-benzoyl-4-benzoylaminophenyl) -N ⁇ -tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteine amide
  • general instruction 3 from N-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteine (0.347g, 0.75 mmol ) and N- (4-amino-2-benzoylphenyl) benzamide (0.232 g, 0.75 mmol).
  • N- [[3-Benzoyl-4- [2- (4-chlorophenyl) acetylamino] phenyl] -N ⁇ - tert-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamide (0.15 g, 0.185 mmol). Yield: 0.08 g (92%), light yellow solid, mp: 117 ° C.
  • 3rd stage N - [[3-benzoyl-4- [2- (4-biphenyl) acetylamino] phenyl] -N ⁇ -tert-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamide
  • general instruction 3 from N-tert-butyloxycarbonyl- S-tritylcysteine (0.925 g, 2 mmol) and N- (4-amino-2-benzoylphenyl) -2- (4-biphenylyl) acetamide (0.813 g, 2 mmol).
  • 3rd stage N - [[3-benzoyl-4- [2- (2-naphthyl) acetylamino] phenyl] -N ⁇ -tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamide
  • N-tert.-butyloxycarbonyl- S-tritylcysteine 0.696 g, 1.5 mmol
  • N- (4-amino-2-benzoylphenyl) -2- (2-naphthyl) acetamide (0.57 g, 1.5 mmol).
  • general regulation 5 from N- [[3-Benzoyl-4- [2- (2-naphthyl) acetylamino] phenyl] - N ⁇ -tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamide (0.13 g, 0.16 mmol). Yield: 0.07 g (85%), light yellow Solid, mp .: 112 ° C.
  • 3rd stage 3- [N- [2-benzoyl-4- (N-tert-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino) phenyl] carbamoyl] propionic acid methyl ester
  • 3rd stage 4- [N- [2-benzoyl-4- (N-tert-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino) phenyl] carbamoylj-butyric acid methyl ester
  • Example 14 3- ⁇ N- [3- [3-Benzoyl-4 - [(2-phenylacetyl) amino] phenylamino] carbamoyl ⁇ -butyric acid
  • Step 3 3- [N- [3- [3-Benzoyl-4 - [[2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino] carbamoyl] butyric acid
  • IR (KBr): v 3435, 2968, 1670, 1595, 1564, 1509, 1409, 1295, 1251, 1198, 1071, 1012, 979, 803, 702, 650,527, 481 cm "1.
  • 1 H NMR (DMSO -d 6 ): ⁇ 2.86 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 10.22 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).
  • GST famesyltransferase was described in Escherichia coli DH5 ⁇ as described [Del Villar, K., Tamanoi, F., et. al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 680], expressed and purified by affinity chromatography on glutathione agarose.
  • the test solution contains 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.5, 5 mM DTT, 5 mM MgCl 2 , 10 ⁇ M ZnCI 2) 20 ⁇ M farnesyl pyrophosphate, 7 ⁇ M Ds-GCVLS, 5 nM GST-FTase and changing amounts of the test compounds dissolved in DMSO.
  • the reaction rate in the presence or absence of the test substances is measured on the basis of the increase in the fluorescence intensity at 505 nm (excitation at 340 nm) over 20 minutes [according to Pompliano, D. L, et. al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7945].
  • the reaction mixture is incubated at 30 ° C.
  • Table 1 summarizes exemplary results of the biological action.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) mit inhibitorischen Wirkungen auf die Farnesyltransferase. Einige dieser Verbindungen zeigen eine in vitro Hemmung der Farnesyltransferase bei Konzentrationen < 1 νM. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I), worin n = 0 - 3; R1, R2 = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl; R3 = H, Halogen, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Acyl, CN, NO¿2?, R?4-X-; R4¿ = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Acyl; X = NH, O, S, SO¿2?, NHSO2, OSO2, und A, B, C = organische Reste sind.

Description

Amide des Cysteins als Inhibitoren der Famesyltransferase
Die Erfindung betrifft Amide von substituierten Carbonsäuren und Aminosäuren, die als pharmazeutisch wirksame Verbindungen, insbesondere als Hemmstoffe der Famesyltransferase als neue potentielle Krebstherapeutika, geeignet sind.
Mit einem Anteil von mehr als 20% stellen Krebserkrankungen die zweithäufigste Todesursache in der westlichen Welt dar. Mit den heute zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika lassen sich nur solche Tumorzellen hemmen, die sich in der Zellteilung befinden. Normale Zellen mit hoher Proliferationsrate werden jedoch genau so geschädigt. So kommt die oft therapielimitierende Toxizität der bekannten Cytostatika auf die Zellen des blutbildenden Systems und des Darmepithels zustande. Viele Tumorarten sprechen auf die Behandlung mit den heute verfügbaren Cytostatika nicht oder nur unzureichend an. Insgesamt sind nur 10% aller neoplastischen Erkrankungen mit Chemotherapeutika potentiell heilbar [Resch, K. et. al. Taschenbuch der Arzneibehandlung, 11. Aufl., Gustav Fischer Verlag, 1997, S. 306 ff]. Daher besteht in der Tumortherapie ein dringender Bedarf an Substanzen mit neuen Wirkprinzipien, die von denen bisher bekannter Cytostatika abweichen.
Ein neuer Ansatzpunkt, zu neuen Prinzipien in der Therapie maligner Erkrankungen zu gelangen, ist ein Eingriff in die biochemischen Vorgänge, die Wachstum und Differenzierung von Zellen steuern. Einer dieser bedeutsamen Wege zur Signalweiterleitung in der Zelle ist der Ras-Signaltransduktionsweg. Ras-Proteine sind molekulare Schalter, die Wachstumssignale von membranständigen Rezeptor-Tyrosinkinasen auf cytosolische Serin/Threonin-Kinasen übertragen. Durch die Ras-vermittelte Aktivierung wird eine Phosporylierungskaskade in Gang gesetzt, die die Aktivität verschiedener Gene im Zellkern kontrolliert. Durch Mutationen im Gen der Ras-Proteine entstehen veränderte Ras-Proteine, die die Fähigkeit, von einem aktiven Zustand in einen inaktiven Zustand zurückzukehren, verloren haben. Das heißt, einmal aktiviert senden diese veränderten Ras-Proteine kontinuierlich Wachstumsignale in den Zellkern. Die Folge kann eine maligne Entartung der betroffenen Zelle sein. Bei ca. 30% aller humaner Tumore findet man solche mutierten Ras-Proteine [Leonhard, D. M., J. Med. Chem. 1997, 40, 2971].
Funktionsfähige Ras-Proteine entstehen erst durch eine posttranslationale Modifikation. Erster und für die Funktionsfähigkeit entscheidender Schritt dieser Modifikation ist die Übertragung eines Famesylrestes von Famesylpyrophosphat auf die Mercaptofunktion einer Cystein-Seitenkette des Ras-Proteins. Dieses Cystein ist Teil der sogenannten CAAX-Sequenz, die den C-Terminus jedes Ras-Proteins bildet. Hierbei steht C für Cystein, A für eine aliphatische Aminosäure und X für Methionin oder Serin. Die Ras- Farnesylierung wird durch das Enzym Famesyltransferase katalysiert. Durch die Hemmung der Ras-Farnesylierung mittels geeigneter Hemmstoffe der Famesyltransferase kann die transformierende Aktivität mutierter Ras-Proteine unterbunden werden [Gibbs, J. B., Kohl, N. E., et. al. Breast Cancer Research and Treatment 1996, 38, 75].
Im Vordergrund bekannter Hemmstoffe der Famesyltransferase stehen strukturelle Analoga des CAAX-Tetrapeptids. Daneben sind auch Analoga des Farnesylpyrophosphats und einige wenige Bisubstratanaloga beschrieben. Im Vordergrund der bekannten CAAX-Peptidomimetika stehen solche Verbindungen, bei denen das zentrale AA-Dipeptid durch nicht peptidische Strukturen ersetzt ist, die terminalen Aminosäuren Cystein und X aber erhalten bleiben [Leonhard, D. M., J. Med. Chem. 1997, 40, 2971 ; Graham, S. L. Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5 1269].
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich durch weitergehende Abwandlungen signifikant in ihrer Struktur und potentiell in ihren biologischen Eigenschaften von den bisher bekannten Farnesyltransferase- inhibitoren unterscheiden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung von neuen Amiden des Cysteins und anderer Aminosäuren gelöst. Einige dieser Verbindungen zeigen eine in vitro Hemmung der Famesyltransferase bei Konzentrationen < 1 μM.
Die Erfindung betrifft demgemäß Verbindungen der Formel (I):
Figure imgf000004_0001
worin R1, R2 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl,
R3 = H, Halogen, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Acyl, CN, NO2, R4-X-,
R4 = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Acyl, X = NH, O, S, SO2, NHSO2> OSO2,
A = CH2, CHR5, CR5R6, CO, CS, CONR4, CSNR4, SO2, PO2,
R5, R6 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, CN, NO2, COR7,
R 57' _ = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, NR 8°Rι-)9a,
R8, R9 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
B = Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, substituiertes Alkyl mit 1-4 Kettenglieder, wobei als Substituenten Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, =O, OH, NH2, NH-CO-R10, NH-SO2- R10, COOR11, CO-NR1 R13, CS-NR14R15, SO2OR16, SO2NR17R18 , NH-CO-OR19, NH-CO- NR20R21, NHCSNR22R23 auftreten können, R10 - R23 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
D = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, -Y-R24, Halogen, NO2, CN, NH-CO-R25, NH-SO2-
R26, NH-CO-OR27, NH-CO-NR28R29, NH-CS-NR30R31,
Y= O, NH, S, CO, CS, SO2) COO, CONR31, CSNR32, SO2NR33,
R24 _ R33 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl bedeuten, und
C = eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000005_0001
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome,
R >3M4 =_ H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR 37 , Arylsulfonyl, R35 = H, Acyl, COOR38, R36 = unabhängig voneinander H, Alkyl,
R37, R38 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten, oder
Figure imgf000006_0001
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome,
R >3°4 _ = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR 37 , Arylsulfonyl,
R35 = H, Acyl, COOR38
R , R = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten, oder
Figure imgf000006_0002
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome, m = 0 - 3
>34 _ 37 " = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR , Arylsulfonyl,
R 53°7 _ = Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten, oder
(V)
worin
F = CH2) CO, CS, SO2,
G = COOR39, CONHOH, CONR40R41, CSNR42R43, alkyl- oder arylsubstituiertes Alkyl mit
1-3 Kettengliedern oder Alkyl mit 1-3 Kettengliedern, das am terminalen C-Atom einen
Substituenden ausgewählt aus COOR44, CONHOH, CONR45R46, CSNR47R48, SR49, SOR50, SO2R51, SO2NR52R53, PO(OR54)OR55, PO(OR56)NR57 2, OSO2R58, O(PO)OR59,
NHSO2R60, NHPO2R61, NHCOR62, NHCSR63, NHCONR64R65, NHCSNR66R67, -S(NH)2-
R68 oder NH(C=NR70)NHR69 trägt, ferner Aryl oder Heteroaryl,
R39 _ R69 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl,
R70 = CONH2, SO2NH2 bedeuten, oder
K ^r (VI)
worin
H = CH2, CO, CS, CHR7 , CR72R73, SO2, SO, PO2,
I = Alkylen, insbesondere C^ - C8-Alkylen, entsprechendes Alkylen, bei dem eine Methylengruppe durch O, S, oder NR77 ersetzt ist, oder Alkenylen, wobei diese Alkylen- bzw. Alkenylenreste unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, NH(C=NR70)NHR69, SR79, SO2R80 substituiert, Cycloalkylen, insbesondere C3 - C8-Cycloalkylen, unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, SR79, SO2R80 substituiert, entsprechendes Cycloalkylen, worin die Alkylenkette durch O, S oder NR77 unterbrochen ist, Arylen, insbesondere der zweibindige Rest eines ein- und zweikernigen Aromaten oder Heteroaromaten, der unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, SR79, SO2R80 substituiert ist,
R71 - R80 unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
J = eine Bindung oder CO, COO, CONR81, CS, CSNR82, SO2, S(NH)2, SO(NH), SO2O, SO2NR83, PO(OR84), PO(OR85)NR86, NR87CO, NR88CS, NR89SO2, OSO2, NR^PO^R84), OPO(OR91), PO(OR84)O, NR92CONR93, NR94CSNR95, NR96SO2NR97, NR98C(NR99)NR100, R 8i_Rιoo _ unat,hängjg voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, R99 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, CONR 01R102, CSNR103R104, SO2NR105R106 R101 - R106 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
K = verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 11-23 C-Atomen, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 11-23 C-Atomen, welches unsubstituiert oder durch Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, Alkinyl mit 11-23 C-Atomen, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, wobei Aryl, Heteroaryl und Aralkyl mit weiteren Aryl-, Heteroaryl- und/oder Aralkylresten substituiert sein können, bedeuten und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin n = 0 - 3,
R1, R2 = H
R3 = H, A = CO, SO2,
B = Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Bromphenylmethyl, 4-Nitro- phenylmethyl, 4-Trifluormethylphenylmethyl, 4-Methylphenylmethyl, 4-Phenylphenyl- methyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Benzoyl, 2,4,4-Trimethylpentyl, 2-Carboxy- ethyl, 3-Carboxypropyl, D = Benzoyl,
C = eine Gruppe
der Formel (II), worin Z = O,
R34 = H, Benzyloxycarbonyl, Trityl,
R35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl,
R36 = H,
oder der Formel (III), worin Z = O, R34 = H, Tosyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl, Benzyloxycarbonyl,
R35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl,
oder der Formel (IV), worin Z = O, m = 0 - 3, R34 = R37 = H, Tosyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl, Benzyloxycarbonyl, oder der Formel (V), worin
F = CO, CH2, SO2,
G = COOH, COOMe, CONHOH, CH2-COOH, CH2COOMe, CH2CONHOH, CH2CONH- (C14-C20)-Alkyl, CH2CH2COOH, CH2CH2COOMe, CH2CH2CONHOH, CH2CH2CONH-(C14- C20)-Alkyl, CH2CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2CONHOH,
CH2CH2CH2CONH-(C14-C2o)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Fluorenyl, Anthracenyl,
oder der Formel (VI), worin
H = CO, SO2,
I = Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,3-Trimethylen, 1 ,4-Tetramethylen, -CH2-S-CH2-, -CH2-O- CH2-, -CH2-NH-CH2-, 1 ,2-Ethenylen, 1 ,1 -Ethylen, Benzylen, 2-Phenyl-1 ,1 -ethylen, Carboxymethylen, Aminocarbonylmethylen, 2-Carboxy- 1 ,1 -ethylen, 2-Aminocarbonyl-1 ,1- ethylen, 3-Carboxy-1,1-propylen, 3-Aminocarbonyl-1,1-propylen, 2-Methyl-1,1-propylen, 3-Methyl-1 ,1-butylen, 2-Methyl-1 ,1-butylen, über N1 und C2 verknüpftes Pyrrolidin, 1 ,2- Phenylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,2-Naphthylen, 1 ,3-Naphthylen, 1 ,1-Cyclopentylen, 1 ,1- Cyclohexylen, 1 ,2-Cyclohexylen, J = CO, CS, SO2, PO(OMe), PO(OH), CONH, CSNH, SO2NH, PO(OH)O, PO(OH)NH, PO(OMe)O, PO(OMe)NH,
K = (C14-C19)-Alkyl, (C14-C19)-Alkenyl, 4-Benzyloxystyryl, 4-Styrylstyryl, 4-Phenylstyryl, 4- Cyanostyryl, 4-Nitrostyryl, Phenyl, 4-Biphenylyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4- Methylsulfonylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 1-Naphthylvinyl, 2-Naphthylvinyl, 2-Fluorenyl- vinyl, 2-(2-Phenylthiazol-4-yl)vinyl, 2-[5-(4-Nitrophenyl)furan-2-yl)vinyl, 2-[5-(4-Acetoxy- methylphenyl)furan-2-yl)vinyl, 2-[5-(3-Trifluormethylphenyl)furan-2-yl)vinyl, 4-Benzyloxy- styryl, 3,4-Dibenzyloxystyryl, 3-Methoxy-4-(4-nitrobenzyloxy)styryl, 2-Methylindol-3-ylvinyl, 1-Acetylindol-3-ylvinyl, 3,4-Methylendioxystyryl, 4-(1 ,1 Dicyano-2-vinyl)styryl, bedeuten, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin n = 0 - 3,
R1, R2 = H
R3 = H,
A = CO, SO2, B = Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Methylphenylmethyl, 4-
Bromphenylmethyl, 4-Nitrophenylmethyl, 4-Trifluormethylphenylmethyl, 4-Phenylphenyl- methyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Benzoyl, 2,4,4-Trimethylpentyl, 2-
Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl,
D = Benzoyl,
C = ein Rest der Formel (IV) worin
Z = O, m = 0 - 3,
R34 = H, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl,
oder ein Rest der Formel (V) worin
F = CO, CH2, SO2,
G = CH2CH2CONH-(C14-C18)-Alkyl, CH2CH2CH2CONH-(C14-C18)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Fluorenyl, Anthracenyl
oder ein Rest der Formel (VI)
H = CO,
I = Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,3-Trimethylen, 1 ,4-Tetramethylen, -CH2-S-CH2-, -CH2-O- CH2-, -CH2-NH-CH2-, 1 ,2-Ethenylen, 1 ,1 -Ethylen, Benzylen, 2-Phenyl-1 ,1 -ethylen, 2-
Methyl-1 ,1-propylen, 3-Methyl-1 ,1-butylen, 2-Methyl-1 ,1-butylen, über N1 und C2 verknüpftes Pyrrolidin,
J = PO(OMe), PO(OH), CONH, CSNH, SO2NH, PO(OH)O, PO(OH)NH, PO(OMe)O,
PO(OMe)NH, K = (C13-C19)-Alkyl, (C13-C19)-Alkenyl, 4-Benzyloxystyryl, 4-Phenylstyryl, 4-Cyanostyryl, 4-
Nitrostyryl, Phenyl, 4-Biphenylyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methoxyphenyl, 1-
Naphthylvinyl, 2-Naphthylvinyl, 2-Fluorenylvinyl, 2-(2-Phenylthiazol-4-yl)vinyl, 2-[5-(4-
Nitro-phenyl)-furan-2-yl)vinyl, 2-[5-(4-Acetoxymethylphenyl)furan-2-yl)vinyl, 2-[5-(3-Tri- fluormethylphenyl)furan-2-yl)vinyl, 3,4-Dibenzyloxystyryl, 3-Methoxy-4-(4-nitrobenzyloxy)- styryl, 3,4-Methylendioxystyryl, 4-(1 ,1 Dicyano-2-vinyl)styryl bedeuten, und Salze davon.
Besonders bevorzugt sind die folgenden Einzelverbindungen gemäß Formel (I):
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0004
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
sowie die Verbindungen
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
In den vorstehenden und in den folgenden Formeln und Definitionen bedeuten Acyl insbesondere C^Cs Alkanoyl sowie durch Aryl substituiertes (Cι-C5)-Alkanoyl. Alkyl, auch in abgeleiteten Begriffen wie Alkoxy, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl, ist geradkettig oder verzweigtkettig, enthält, sofern nicht anders angegeben, insbesondere 1 bis 8 C-Atome und ist unsubstituiert oder z.B. durch CN, NH2, NO2, COOH, CONH2 und Alkoxycarbonyl substituiert. Aryl bedeutet vorwiegend Phenyl, durch z.B. Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Aryl, Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Phenyl, Styryl, Acyl, NO2, COOH, Alkylsulfonyl, SO2NH2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, durch z.B. Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Acyl, NO2, COOH, SO2NH2 substituiertes Naphthyl, ferner z.B. auch Fluorenyl und Anthra- cenyl. Für Arylen gelten sinngemäß die gleichen Bedeutungen. Heteroaryl ist z.B. ein sechsgliedriger Aromat, der Stickstoff enthält, oder ein fünfgliedriger Aromat, der 1-4
Heteroatome enthält, wobei unter Heteroatomen Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel zu verstehen sind, beispielsweise Pyridyl, Furanyl. hiazolyl, ferner z.B. auch Indolyl.
Heteroaryl ist unsubstituiert oder wie Aryl und insbesondere auch mit Aryl substituiert. Aralkyl bedeutet (Cι-C5)-Alkyl, das durch Aryl mono- oder polysubstituiert, insbesondere mono- bis trisubstituiert, ist. Bei Cycloalkylen, worin die Alkylenkette durch O, S oder
NR77 unterbrochen ist, handelt es sich z.B. um über N1 und C2 verknüpftes Pyrrolidin.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und lod.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise indem
(a) ein 2-Acyl-4-nitroanilin mit einem geeignetem Acylchlorid in inertem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur acyliert wird;
(b) das unter (a) erhaltene 4-Nitroanilid mit Zinn-ll-chlorid oder Palladium/Wasserstoff zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert wird;
(c) die unter (b) erhaltenen Amino-Verbindung mit geeigneten substituierten Carbonsäuren, substituierten Carbonsäureanhydriden oder N-substituierten Amino-säuren acyliert wird, wobei N-Acylaminosäuren in der Regel mittels der gemischten Anhydrid-Methode aktiviert werden; und (d) falls in (c) geschützte Aminosäure-Derivate verwendet werden, ggf. vorhandene Schutzgruppen unter Verwendung von Standardtechniken der Peptidchemie abgespalten werden.
Die Herstellung der Verbindungen ist in den Schemata 1-5 exemplarisch dargestellt:
Figure imgf000016_0001
Schema 1 : (i) R-COCI, Toluol, 80°C; (ii) SnCI2χ2H2O, EtOAc, Rückfluß; (iii) i-BuOCOCI, BocCys(Trt)OH, NMM, DMF, -15°C → RT; (iv) NaOH, MeOH/THF, RT; (v) 1. TFA/CH2CI2, HSiEt3 2. HCI/Ether.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Schema 2: (i) R-COCI, Toluol, 80°C; (ii) SnCI2χ2H2O, EtOAc, Rückfluß; (iii) Bernsteinoder Glutarsäureanhydrid, Toluol/Dioxan, 80°C.
Figure imgf000017_0003
Schema 3: (i) R -COCI, Toluol, 80°C; (ii) SnCI2χ2H2O, EtOAc, Rückfluß; (iii) i-BuOCOCI, R -CO-ß-Alanin, NMM, DMF, -15°C → RT.
Figure imgf000018_0001
Schema 4: (i) R2-NH2, Benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat, DIPEA, DMF, RT, 18 h.
Figure imgf000018_0002
Schema 5: (i) R1-COCI, Toluol, 80°C; (ii) SnCI2χ2H2O, EtOAc, Rückfluß; (iii) R2-COCI, Toluol/Dioxan, Rückfluß.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt insbesondere wie in den Beispielen dargestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in an sich bekannter Weise auf ihre Fähigkeit, die Famesyltransferase zu hemmen, getestet. Hierbei wird die Geschwindigkeit der farnesyltransferasekatalysierten Übertragung eines Farnesylrestes von Farnesyl- pyrophosphat auf das dansylierte Pentapeptid GlyCysValLeuSer (Ds-GCVLS) unter Einfluß unterschiedlicher Konzentrationen der Testsubstanzen gemessen. Die verwen- dete Famesyltransferase und das Verfahren zu ihrer Gewinnung sind literaturbekannt. [Del Villar, K. et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 680]. Die Reaktion wird anhand der mit der Farnesylierung des Ds-GCVLS Pentapeptids einherschreitenden Intensitätserhöhung der
Fluoreszenzemission bei 505 nm verfolgt [Pompliano, D. L. et. al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7945]. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Famesyltransferase in Konzentrationen unter 1 μM.
Aufgrund ihrer inhibitorischen Eigenschaften gegenüber der Famesyltransferase sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Therapeutika zur Behandlung von Tumoren geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche in Substanz oder in Mischungen mit geeigneten, dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen oder Trägermaterialien, ferner auch in Kombination mit handelsüblichen Krebstherapeutika verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral appliziert, aber auch eine rektale oder lokale Anwendung ist möglich. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, sowie Injektions-, Infusions- und Perfusionslösungen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, sollen diese aber in keiner Weise einschränken.
Experimenteller Teil
Allgemeine Vorschrift 1 :
Ein geeignetes 2-Acyl-4-nitroanilin wird in einer ausreichenden Menge Toluol - evtl. unter Erwärmen - gelöst. Anschließend wird eine äquimolare Menge eines geeigneten Carbonsäurechlorids hinzugegeben und die Mischung 2 h auf 80°C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, worauf in einigen Fällen spontane Kristallisation auftritt. Diese Kristalle werden isoliert und im Vakuum getrocknet. Tritt keine spontane Kristallisation auf, wird das Lösungsmittel vollständig abdestiliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
Allgemeine Vorschrift 2:
Eine Lösung der nach Vorschrift 1 erhaltenen Verbindung in Ethanol oder Ethylacetat (5 ml/mmol) wird mit Zinn-(ll)-chlorid-Dihydrat (5 Äquivalente 1.125 g/mmol) 2 h zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7-8 gebracht und mit Ethylacetat (3 x 100-200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vollständig vom Lösungsmittel befreit. In der Regel verbleibt ein Feststoff oder ein öl, das oft innerhalb einiger Tage durchkristallisiert.
Allgemeine Vorschrift 3:
Eine geeignete N-Acylaminosäure wird unter Argon in einer ausreichenden Menge getrocketem DMF gelöst und nach Zugabe von 2.28 Äquivalenten N-Methyl-morpholin (NMM: 0.25 ml/mmol Aminosäure) auf -15°C abgekühlt. Anschließend wird ein Äquivalent Chlorameisensäureisobutylester (0.13 ml/mmol Aminosäure) zugegeben. Nach fünf Minuten wird zu dieser Mischung eine Lösung eines Äquivalentes einer nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung, in einer ausreichenden Menge getrocknetem DMF gelöst, gegeben. Die Reaktionslösung wird mehrere Stunden gerührt wobei sie langsam Raumtemperatur erreicht. Anschließend wird der Ansatz in eine gerührte gesättigte Kochsalzlösung (400 - 800 ml) gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 N Citronensäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verbleibende Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Allgemeine Vorschrift 4:
Enthält die nach den Allgemeinen Vorschriften 1-3 hergestellte Verbindung eine Carbonsäureesterfunktion, so wird sie in einer ausreichenden Menge einer 1 :1 Mischung aus THF oder Dioxan und Methanol gelöst und nach Zugabe von einem Äquivalent 1 N NaOH pro zu verseifender Esterfunktion so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist (Reaktionskontrolle mittels Dünnschichtchromatographie). Anschließend wird das Lösungsmittelgemisch destillativ entfernt, und der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst. Diese alkalische Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Anschließend wird die wässrige Phase mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung weiter verwendet.
Allgemeine Vorschrift 5:
Die nach den allgemeinen Vorschriften 1-3 bzw. 1-4 hergestellten N-Boc-S-Trt-Cystein- amide werden in trockenem Dichlormethan gelöst (6 ml/mmol). Anschließend wird Trifluoressigsäure (3 ml/mmol) zugegeben, worauf sich die Lösung braun färbt. Nun wird so lange Triethylsilan zugetropft, bis die Lösung wieder farblos ist. Nach einer Stunde werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird mehrfach mit n-Hexan gewaschen. Der Feststoff wird in einem minimalen Volumen Ethylacetat gelöst und durch die Zugabe von HCI(g)-gesättigtem Diethylether wieder ausgefällt.
Allgemeine Vorschrift 6:
Eine Lösung von einem Äquivalent eines Säureanhydrids in Dioxan wird zu eine Lösung einer nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung in Toluol/Dioxan gegeben und das Gemisch 1-2 h auf 80°C erwärmt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der anfallende Feststoff isoliert.
Allgemeine Vorschrift 7:
Eine Lösung äquimolarer Mengen eines Amins und einer Carbonsäure in DMF wird mit einem Äquivalent 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat und 3 Äquivalenten Diisopropylethylamin versetzt und 18 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit 2N Citronensäure, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Produkt wird wie angegeben gereinigt.
Allgemeine Vorschrift 8: Eine Lösung von einem Äquivalent eines Säurechlorids in Dioxan wird zu eine Lösung einer nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung in Toluol/Dioxan gegeben und das Gemisch 1-2 h auf 80°C erwärmt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der anfallende Feststoff isoliert.
Beispiel 1 : N-(3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)benzamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Benzoylchlorid (0.58 ml, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol. Ausbeute: 1 ,489 g (86%), gelber Feststoff, Fp.: 184°C.
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.52 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 9.09 (d, J=8 Hz, 1 H), 12.17 (s, 1 H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)benzamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)benzamid (0.488 g, 1.4 mmol). Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3:2 als
Fließmittel.
Ausbeute 0,340 g (77 %). 1H-NMR (CDCI3): δ = 3.58 (s, 2H), 6.82 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 7.43 (m, 5H), 7.52 (m, 1H),
7.67 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.56 (d, J=9 Hz, 1 H), 11.37 (s, 1H).
3. Stufe: N-(3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcystein- amid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.347g, 0.75 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)benzamid (0.232 g, 0.75 mmol). Reinigung:
Säulen-chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2:3 als Fließmittel.
Ausbeute 0.321 g (54%), hellgelber Feststoff, Fp.: 112°C.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.33 (s, 9H), 5.54 (dd, J=13, 6 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J=13, 6 Hz, 1H), 3.81 (m, 1 H), 4.71 (m, 1H), 7.16 (m, 9H), 7.34 (m, 14H), 7.66 (m, 2H), 7.77 (m, 1 H), 7.96
(m, 2H), 8.74 (d, J=9 Hz, 1H), 11.66 (s, 1H). 4. Stufe: N-(3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)cysteinamid Hydrochlorid C23H22CIN3O3S (455.97 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-(3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)-Nα-tert.- butyloxy-carbonyl-S-tritylcysteinamid (0.15 g, 0.197 mmol). Ausbeute: 0.078 g (94 %), hellgelber Feststoff, Fp.: 129°C. Ber.: C 60.59, H 4.86, N 9.22, S 7.03; Gef.: C 60.70, H 5.24, N 8.89, S 6.91. IR (KBr): v = 3462, 1636, 1566, 1520, 1410, 746, 702 cm*1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.07 (s, 2H), 4.20 (s, 1 H), 7.50 (m, 6H), 7.68 (m, 4H), 7.76 (m, 1 H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (m, 1 H), 8.50 (2H), 10.61 (s, 1 H), 11.05 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 24.8, 54.6, 121.0, 122.8, 124.7, 127.1 , 128.0, 128.2, 129.4, 131.0, 131.5, 132.4, 132.7, 134.0, 134.3, 137.1 , 165.1 , 165.5, 194.3. ESI-MS: m/z = 105 (100), 316 (82), 297 (41), 296 (27), 211 (25), 317 (20), 420 (11 , M+ [Base]).
Beispiel 2: N-[3-Benzoyl-4-(2-phenylacetylamino)phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-phenylacetamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Phenylacetylchlorid (0.8 ml, 5 mmol). Ausbeute 1.7 g (94%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 3.79 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 8.15 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 8.98 (m, 1H), 11.08 (s, 1 H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-phenylacetamid (1.7 g, 4.7 mmol).
Ausbeute 1.38 g (89%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 3.53 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.68 (m, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.62 (m, 2H), 8.21 (m, 1 H), 10.05 (s, 1H).
3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(2-phenylacetylamino)phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.695 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.495 g, 1.5 mmol). Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3:2 als
Fließmittel.
Ausbeute rn g (96%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.38 (s, 9H), 2.55 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.13-7.33 (m, 7H), 7.35-7.42 (m, 6H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (m, 1 H), 7.64 (m, 2H), 7,71 (m,
1 H), 8.52 (m, 1 H), 10.51 (m, 1H).
4. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(2-phenylacetylamino)phenyl]cysteinamid Hydrochlorid
C24H24CIN3θ3S (469.99 gmol"1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[3-Benzoyl-4-(2-phenylacetylamino)phenyl]-Nα- tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.155 g, 0.2 mmol).
Ausbeute: 0.068 g (73%), hellgelber Feststoff, Fp.: 122°C.
Ber.: C, 61.33; H, 5.15; N, 8.94; Gef.: C, 61.15; H, 5.46; N, 9.00.
IR (KBr): v = 3060, 2925, 1670, 1560, 1495 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.04 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 4.16 (s, 1 H), 7.07 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.54-7.68 (m.
4H), 7.72 (m, 1H), 7.78 (m, 1 H), 8.45 (s, 3H), 10.19 (s, 1 H), 10.94 (s, 1H). 13C-NMR
(DMSO-d6): δ = 25.5, 43.0, 55.3, 117.6, 121.3, 123.2, 124.9, 127.0, 128.7, 128.9, 130.1 ,
131.8, 132.9, 133.3, 134.8, 135.9, 137.5, 166.1 , 169.5, 195.2.
Beispiel 3: N-[3-Benzoyl-4-(3-phenylpropionylamino)phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3-phenylpropionsäureamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 3- Phenylpropansäurechlorid (0.55 ml, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol. Ausbeute 1.217 g (65%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 2.75 (t, J=7Hz, 2H), 3.01 (t, J=7 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.35 (m, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 8.85 (d, J=10 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-3-phenylpropionsäureamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3-phenylpropion- säureamid (1.217 g, 3.2 mmol).
Ausbeute 0.933 g (85%).
1H-NMR (CDCI3): δ =2.60 (t, J=8 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.84 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.16 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.27
(d, J=9 Hz, 1 H), 10.13 (s, 1H). 3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(3-phenylpropionylamino)phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S- trityl-cysteinamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.463 g, 1 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-3-phenylpropansäureamid (0.374 g, 1 mmol). Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2:3 als Fließmittel.
Ausbeute 0.342 g (51%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.32 (s, 9H), 2.60 (m, 2H), 2.64 (t, J=8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8 Hz, 2H), 3.79 (m, 1 H), 4.70 (m, 1H), 7.04 (m, 1 H), 7.16 (m, 15H), 7.34 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.66 (m, 1 H), 8.46 (d, J=9 Hz, 1 H), 10.47 (s, 1 H).
4. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(3-phenylpropionylamino)phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid C25H26CIN3O3S (484.03 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[3-Benzoyl-4-(3-phenylpropionylamino)phenyl]-Nα- tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.158 g, 0.2 mmol).
Ausbeute: 0.062 g (64 %), hellgelber Feststoff, Fp.: 109°C.
Ber.: C 62.04, H 5.41 , N 8.68, S6.62; Gef.: C 61.94, H 5.42, N 7.88, S 6.77. IR (KBr): v = 3437, 3028, 1685, 1596, 1565, 1556, 1507, 1409, 1242, 748, 700 cm"1. 1H- NMR (DMSO-d6): δ =2.27 (t, J=8 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.75 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 8.49 (s, 2H), 9.99 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H) . 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 25.0, 30.3, 37.3, 54.5, 120.2, 120.5, 122.5, 122.8, 126.0, 127.9, 128.0, 128.1 , 129.3, 132.6, 137.1 , 140.0, 141.1 , 167.9, 194.1. ESI-MS: m/z = 212 (100), 344 (88), 211 (39), 238 (34), 447 (3, Base - 1).
Beispiel 4: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyiamino]phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (4-Methylphenyl)acetylchlorid (0.843 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol. Ausbeute 1.75 g (93%). 1H-NMR (CDCI3): δ =2.33 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.51 (m, 2H),
7.65 (m, 3H), 8,37 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.88 (d, J=9 Hz, 1H), 11.05 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-methylphenyl)acet- amid (1.75 g, 4.7 mmol). Ausbeute: 1.053 g (65%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 2.25 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.66 (d, J=3 Hz, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 7.07 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.61 (m, 2H), 8.18 (d, J=9 Hz, 1 H), 9.97 (s, 1H).
3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.-butyloxy- carbonyl-S-tritylcysteinamid
Gemäß Aligemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (1.076 g, 2.3 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid (0.869 g, 2.3 mmol).
Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2:3 als
Fließmittel.
Ausbeute 1.11 g (61%). 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.31 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.51 (dd, J=13, 5 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J=13,
7 Hz, 1 H), 3.59 (s, 2H), 3.84 (m, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 7.14 (m, 14H), 7.32 (m, 6H), 7.38 (m,
2H), 7.49 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.42 (d, J=9 Hz), 10.39 (s, 1H).
4. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
C25H26CIN3θ3S (484.03 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetylamino]- phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.18 g, 0.23 mmol).
Ausbeute: 0.092g (83%), hellgelber Feststoff, Fp.: 114°C. Ber.: C 62.04, H 5.41 , N 8.68, S 6.62; Gef.: C 62.51 , H 5.72, N 8.65, S 6.48.
IR (KBr): v = 3433, 1684, 1650, 1563, 1507, 1410, 1294, 702 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.23 (s, 3H), 3.05 (d, J=5 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.18 (s, 1 H), 6.96 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.72 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 8.48 (s, 2H), 10.15 (s, 1H), 11.01 (s, 1 H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 20.5, 24.5, 41.9, 51.9, 54.6, 120.5, 122.2, 124.2, 128.0, 128.6, 128.8, 129.3, 131.0, 132.1, 132.5, 134.1, 135.3, 137.1, 165.7, 168.9, 198.9. ESI-MS: m/z = 212 (100), 344 (66), 211 (38), 105 (27), 239 (24), 238 (24), 449 (0.5, M+
[Base]).
Beispiel 5: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorphenyl)acetamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (4-Chlorphenyl)acetylchlorid (0.995 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol. Ausbeute: 1.506 g (76%).
1H-NMR (CDCI3): δ =3.71 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 8.33 (m, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 8.82 (d, J=9 Hz, 1 H), 11.10 (s, 1H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-acetamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-chlorphenyl)- acetamid (1.5 g, 3.8 mmol).
Ausbeute: 1.15g (83%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 3.53 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 6.71 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 7.23 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.62 (m, 2H), 8.22 (d, J=9 Hz, 1H), 10.15 (s, 1 H).
3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-
S-tritylcysteinamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-chlorphenyl)acetamid (0.547 g, 1.5 mmol).
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2:3 als Fließmittel.
Ausbeute 0.446 g (55%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.31 (s, 9H), 2.51 (dd, J=13, 5 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J=13, 7 Hz, 1H),
3.61 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.69 (m, 1 H), 7.11 (m, 3H), 7.19 (m, 12H), 7.32 (m, 5H), 7.39 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.49 (m, 1 H), 7.60 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.52 (s,
1 H).
4. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C24H22CIN3θ3S (504.44 gmol"1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]- phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.15 g, 0.185 mmol). Ausbeute: 0.08 g (92 %), hellgelber Feststoff, Fp.: 117°C.
Ber.: C 61.60, H 4.74, N 8.98 , S 6.85 ; Gef.: C 61.45, H 4.82, N 8.22, S 6.85.
IR (KBr): v = 3444, 3045, 1666, 1596, 1558, 1492, 1448, 1409, 1318, 1298, 1243, 1090,
1016, 979, 746, 704 cm"1.1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.04 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 4.18 (s,
1H), 7.07 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.71 (m, 1H),
7.78 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 10.20 (s, 1 H), 10.98 (s, 1 H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 24.8,
42.1, 54.6, 119.2, 120.5, 122.4, 124.4, 127.9, 128.1 , 129.3, 130.8, 131.0, 132.5,
134.1 ,134.2 136.7, 165.4, 168.3, 194.4. ESI-MS: m/z = 212 (100), 364 (87), 211 (52), 239
(33), 366 (31), 238 (29), 345 (27), 452 (26), 300 (23), 365 (21); 467 (0.5, M+ [Base]).
Beispiel 6: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-biphenyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-biphenylyl)-acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2-
(4-Biphenylyl)acetylchlorid (1.153 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 1.5 g (69%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 3.83 (s, 2H), 7.31-7.67 (m, 14H), 8.38 (m, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 8.90
(d, J=9 Hz, 1 H), 11.14 (s, 1 H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-biphenylyl)-acetamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-biphenylyl)- acetamid (1.63 g, 3.75 mmol). Ausbeute: 1.097 g (72%). 1H-NMR (CDCI3): δ = 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.87 (m, 1 H), 7.29-7.68 (m, 14), 8.29 (d, J=9 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H).
3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-biphenyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.925 g, 2 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-biphenylyl)acetamid (0.813 g, 2 mmol).
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2:3 als Fließmittel.
Ausbeute: 0.954 g (56%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.31 (s, 9H), 2.51 (dd, J=13, 5 Hz, 1 H), 2.66 (dd, J=13, 8 Hz, 1 H), 3.68 (s, 2H), 3.78 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 7.12 (m, 4H), 7.18 (m, 6H), 7.26 (m, 1 H), 7.35 (m, 12H), 7.44 (m, 1 H), 7.50 (m, 5H), 7.60 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 8.46 (d, J=9 Hz, 1 H),
10.51 (s, 1H).
4. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-biphenyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid C3oH28CIN3θ3S (546.09 gmol*1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-biphenyl)acetylamino]phenyl]-
Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-trityl-cysteinamid (0.16 g, 0.19 mmol).
Ausbeute: 0.1 g (95%), hellgelber Feststoff, Fp.: 116°C.
Ber.: C 65,98, H 5,17, N 7.69, S 5.87; Gef.: C 65.89, H 5.29, N 7.44, S 5.75. IR (KBr): v = 3422, 3025, 1690, 1646, 1596, 1558, 1506, 1410, 1295, 1244, 979, 752, 698 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.05 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 4 .16 (s, 1 H), 7.16 (m, 2H), 7.m, 1 H), 7.41-7.80 (m, 14H), 8.46 (s, 2H), 10.22 (s, 2H), 10.97 (s, 1 H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 24.8, 41.9, 54.6, 120.4, 122.6, 124.3, 126.3, 126.4, 127.1 , 128.1 , 128.7, 129.3, 129.5, 132.5, 134.4, 137.6, 138.2, 165.4, 168.7, 194.5. ESI-MS: m/z = 212 (100), 406 (99), 167 (62), 211 (51), 378 (47), 194 (33), 407 (30), 239 (27), 386 (26), 238 (25), 168 (21).
Beispiel 7: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(1-naphthyl)acetamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2-
(I-Naphthyl)acetylchlorid (1.02 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 0.53 g (26%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 4.18 (s, 2H), 7.18 - 7.58 (m, 9H), 7.79 (m, 2H), 7.96 (m, 1 H), 8.28 (m, 2H), 8.79 (m, 1 H), 10.87 (s, 1 H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(1-naphthyl)-acetamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(1-naphthyl)-acet- amid. (0.475 g, 1.15 mmol) Ausbeute: 0.42 g (96%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 4.06 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.75 (m, 1 H), 7.18 - 7.52 (m, 11), 7.76 (m, 2H), 7.96 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 9.86 (s, 1 H). 3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1 -naphthyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.509 g, 1.1 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(1-naphthyl)acetamid (0.42 g, 1.1 mmol).
Säulen-chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2:3 als Fließmittel.
Ausbeute: 0.572 g (63%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.30 (s, 9H), 2.49 (dd, J=13, 6 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J=13, 7 Hz, 1H),
3.63 (s, 2H), 3.76 (m, 1 H), 4.65 (m, 1H), 7.11 (m, 5H), 7.41 (m, 21 H), 7.54 (m, 1 H), 7.76
(m, 2H), 7.96 (m, 1 H), 8.39 (m, 1H), 10.27 (s, 1H).
4. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
C28H26CIN3O.3S (520.05 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]-
Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.17 g, 0.2 mmol). Ausbeute: 0.092 g (95%), hellgelber Feststoff, Fp.: 118°C.
Ber.: C 64.67 , H 5.04, N 8.08, S 6.17; Gef.: C 64.50, H 5.27, N 7.52, S 6.08.
IR (KBr): v = 3427, 3047, 1687, 1597, 1559, 1509, 1410, 1294, 1242, 979, 781, 707 cm"1.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.04 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 7.28 (m 1H), 7.37 -7.48
(m, 5H), 7.58 - 7.65 (m, 4H), 7.72 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.87 - 7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 2H), 10.31 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 27.8, 42.6, 52.4, 109.2,
120.5, 123.9, 125.3, 125.5, 127. 7, 128.1 , 129.4, 132.3, 133.9, 139.4, 165.5, 169.1,
188.9. ESI-MS: m/z = 380 (100), 212 (83), 361 (48), 141 (45), 239 (38), 211 (34), 381
(29), 360 (24), 142 (23), 168 (20), 484 (0.6, M+ [Base]).
Beispiel 8: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(2-naphthyl)-acetamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (0.816 g, 4 mmol) und 2-(2-Naphthyl)acetylchlorid (0.972 g, 4 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol. Ausbeute: 1.106 g (67%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 3.89 (s, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 5H), 7.54 - 7.61 (m, 3H), 7.75 - 7.81 (m, 4H), 8.30 - 8.41 (m, 2H), 8.83 (m, 1 H), 11.11 (s, 1H). 2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(2-naphthyl)-acetamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(2-naphthyl)acetamid (1.054 g, 2.6 mmol). Ausbeute: 0.969 g (98%). 1H-NMR (CDCI3): δ = 3.76 (s, 1 H), 6.67 (m, 1H), 7.79 (m, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 5H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.56 - 7.68 (m, 3H), 7.72 - 7.80 (m, 4H), 8.20 (m, 1 H)10.10 (s, 1H).
3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(2-naphthyl)acetamid (0.57 g, 1.5 mmol).
Säulen-chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2:3 als Fließmittel.
Ausbeute: 0.533 g (43%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.30 (s, 9H), 2.40 (dd, J=13, 6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13, 7 Hz, 1H), 3.76 (m, 1 H), 3.79 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 7.15 (m, 10H), 7.37 (m, 13H), 7.48 (m, 1 H), 7.56
(m, 2H), 7.63 (m, 1 H), 7.73 (m, 3H), 8.42 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).
4. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid C28H26CIN3O3S (520.05 gmol"1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]- Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.13 g, 0.16 mmol). Ausbeute: 0.07 g (85%), hellgelber Feststoff, Fp.: 112°C. Ber.: C 64.67, H 5.04, N 8.08, S 6.17; Gef.: C 64.71 , H 5.32, N 7.88, S 5.90. IR (KBr): v = 3427, 3054, 1685, 1596, 1561 , 1507, 1409, 1319, 1295, 1242, 979, 819, 743, 709 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.05 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 4H), 7.56 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.72 - 7.80 (m, 4H), 7.85 (m, 1 H), 8.46 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.98 (s, 1 H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 24.8, 42.1 , 54.6, 120.1 , 122.5, 125.1 , 125.8, 127.2, 127.3, 127.44, 127.46, 128.0, 129.3, 131.3, 132.1 , 132.7, 134.0, 137.0, 165.4, 168.7, 194.4. ESI-MS: m/z = 212 (100), 380 (83), 361 (60), 141 (50), 360 (44), 211 (43), 239 (27), 381 (24), 300 (21), 142 (20), 484 (0.2). Beispiel 9: N-[3-Benzoyl-4-(phenylglyoxylamino)phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)phenylglyoxylsäureamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Phenylglyoxylchlorid (0.842 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol. Ausbeute: 1.58 g (84%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.50 - 7.56 (m, 4H), 7.65 - 7.69 (m, 2H), 7.76 - 7.78 (m, 2H), 8.39 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.54 (d, J=7 Hz, 1 H), 9.02 (m, 1H), 12.34 (s, 1 H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)phenylglyoxylsäureamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)phenylglyoxylsäureamid
(1.122 g, 3 mmol).
Ausbeute: 0.897 g (87%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 3.66 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.38 - 7.56 (m, 7H), 7.69 (m, 2H), 8.29 (m, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 11.50 (s, 1 H).
3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(phenylglyoxylamino)phenyl]-N -tert.-butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.516 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)phenylglyoxylsäureamid (0.696 g, 1.5 mmol). Ausbeute: 0.236 g (20%).
1H-NMR (CDCI3): δ =1.33 (s, 9H), 2.55 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 3.63 (s, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 3H), 7.20 - 7.24 (m, 5H), 7.31 - 7.35 (m, 6H), 7.40 - 7.42 (m, 4H), 7.44 - 7.61 (m, 5H), 7.68 - 7.74 (m, 3H), 8.30 (m, 2H), 8.62 (m, 1H), 11.80 (s, 1H).
4. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(phenylglyoxylamino)phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid C2 H22CIN3O4S (483.97 gmol'1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[3-Benzoyl-4-(phenylglyoxylamino)phenyl]-Nα- tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.108 g, 0.14 mmol). Ausbeute: 0.06 g (88%), hellgelber Feststoff, Fp.:133°C.
Ber.: C 59.56, H 4.58, N 8.68, S 6.63; Gef.: C 58.55, H 5.22, N 8.55, S 6.90.
IR (KBr): v = 3438, 1653, 1596, 1559, 1507, 1411, 1259, 742, 700 cm"1.1H-NMR (DMSO- d6): δ = 3.04 (d, J=7 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.39 ( , 1H), 7.50 - 7.56
(m, 4H), 7.65 - 7.80 (m, 4H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.30 (m, 1 H), 8.46 (s, 2H), 10.99 (s, 1H), 11.15 (m, 1 H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 26.6, 41.6, 51.5, 118.5, 120.8, 121.1,
122.0, 125.9, 126.5, 131.9, 137.7, 143.1 , 169.9, 194.8. ESI-MS: m/z = 239 (100), 346 (47), 212 (67), 105 (59), 211 (47), 240 (33), 44 (31), 310 (22), 107 (22), 327 (20), 448
(0.2, M+ [Base]).
Beispiel 10: N-[3-Benzoyl-4-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3,5,5-trimethylhexansäureamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 3,5,5-Trimethylhexansäurechlorid (0.95 ml, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol.
Ausbeute: 1.1 g (57%). 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.90 (s, 9H), 1.03 (d, J=7 Hz, 3H), 1.16 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 2.14
- 2.20 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 3H), 8.39 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 11.14 (s, 1 H).
2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-3,5,5-trimethylhexansäureamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3,5,5-trimethyl-hexan- säureamid. (0.97 ml, 2,54 mmol). Ausbeute: 0.795 g (89%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.82 (s, 9H), 0.94 (d, J=7 Hz, 3H), 1.06 (m, 1 H), 1.22 (m, 1 H), 2.04
- 2.10 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.84 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.65 (m, 2H), 8.30 (m, 1 H), 10.17 (s, 1 H).
3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl- S-tritylcysteinamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-3,5,5-trimethylhexansäureamid (0.528 g, 1.5 mmol). Ausbeute: 0.467g (39%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.83 (s, 9H), 0.95 (d, J=6 Hz, 3H), 1.07 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 2.33 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.33 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.69m, 1H), 8.51 (m, 1H), 10.51 (s, 1H). 4. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-(3,5,5-trimethylhexanoylamino)phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
C25H34CIN3θ3S (492.08 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]-
Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.16 g, 0.2 mmol). Ausbeute: 0.09 g (91%), hellgelber Feststoff, Fp.: 238°C.
IR (KBr): v = 3428, 2956, 1639, 1597, 1559, 1512, 1410, 1364, 1319, 1296, 1247, 981 ,
840, 702 cm*V1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.75 (d, J=7 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.96 (m, 1H),
1.13 (m, 1 H), 1.82 (m, 1H), 1.99 (m, 1 H), 4.24 (s, 1H), 7.46 - 7.52 (m, 3H), 7.58 - 7.64
(m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 2H), 7.75 - 7.84 (m, 2H), 8.78 (s, 2H), 9.96 (s, 1H), 11.23 (s, 1 H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 22.1 , 24.8, 29.7, 30.5, 45.2, 50.0, 54.3, 109.2, 120,3,
122.2, 124.2, 128.0, 129.4, 132.4, 134.2, 136.5, 165.4, 169.9, 194.8. ESI-MS: m/z = 212
(100), 352 (59), 213 (26), 211 (26), 492 (4.8, M"+), 456 (0.03, M+ [Base]).
Beispiel 11 : 3-[N-[2-Benzoyl-4-(cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]-propionsäure Hydrochlorid
1. Stufe: 3-[N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)carbamoyl]-propionsäuremethylester Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Bern-steinsäuremethylesterchlorid (0.62 ml, 5 mmol). Ausbeute: 1.58 g (87%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 2.69 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 8.34 (m, 1 H), 8.42 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 11.15 (s, 1H).
2. Stufe: 3-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]-propionsäuremethylester
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus 3-[N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)carbamoyl]-propion- säuremethylester.
Ausbeute: 0.899 g (92%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 2.64 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.52 (m, 1 H), 7.64 (m, 2H), 8.23 (d, J=9 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H).
3. Stufe: 3-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino)-phenyl]- carbamoyl]-propionsäuremethylester
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und 3-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]-propionsäuremethylester (0.49 g, 1.5 mmol). Ausbeute: 0.44 g (38%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.32 (s, 9H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (dd, J=13, 6 Hz, 1H), 2.66 (m, 4H),
3.61 (s, 3H), 3.80 (m, 1 H), 4.71 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.20 (m, 6H), 7.32 (m, 6H), 7.40
(m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.67 (m, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 10.57 (s, 1H).
4. Stufe: 3-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino)-phenyl]- carbamoyl]-propionsäure
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 4 aus 3-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinylamino)phenyl]-carbamoyl]-propionsäuremethylester (0.123 g, 0.16 mmol). Ausbeute: 0.08 g (66%)
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.18 (t, J=7 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.51 - 2.57 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 3H), 7.15 - 7.22 (m, 12H), 7.31 - 7.33 (m, 6H), 7.39 - 7.41 (m, 1 H), 7.63 - 7.65 (m, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 10.62 (s, 1 H).
5. Stufe: 3-[N-[2-Benzoyl-4-(cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]-propionsäure Hydrochlorid C23H22CIN3θ3S (455.97 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus 3-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]-propionsäure (0.06 g, 0.08 mmol). Ausbeute: 0.03 g (83%), hellgelber Feststoff, Fp.: 112°C.
IR (KBr): v = 3410, 2970, 1654, 1596, 1563, 1495, 1410, 1171 , 839, 702 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.22 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 4H), 7.61 - 7.65 (m, 3H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 8.49 (s, 2H), 10.01 (s, 1 H), 10.99 (s, 1 H). ESI-MS: m/z = 294 (100), 212 (38), 105 (24), 295 (20), 416 (0.8, M+ [Base]).
Beispiel 12: 4-[N-[2-Benzoyl-4-(cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]-buttersäure Hydrochlorid
1. Stufe: 4-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]buttersäuremethylester
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und
Glutarsäuremethylesterchlorid (0.69 ml, 5 mmol).
Ausbeute: 1.85 g (99%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 2.06 (m, 2H), 2.43 (t, J=7 Hz, 2H), 2.55 (t, J=7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.64 - 7.69 (m, 3H), 8.39 (m, 1 H), 8.46 (m, 1 H), 8.90 (m, 1 H), 11.13
(s, 1H). 2. Stufe: 4-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]buttersäuremethylester
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 4-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyI)carbamoyl]-buttersäure- methylester. Ausbeute: 0.979 g (96%). H-NMR (CDCI3): δ = 1.97 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 6.74 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.50 -7.54 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 10.20 (s, 1H).
3. Stufe: 4-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino) phenyl]- carbamoylj-buttersäuremethylester
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und 4-[N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)carbamoyl]buttersäuremethylester (0.51 g, 1.5 mmol).
Ausbeute 0.43g (37%). 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.32 (s, 9H), 1.98 (q, J=7 Hz, 2H), 2.35 (t, J=7 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7 Hz, 2H), 2.52 (dd, J=14, 8 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J=14, 5 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1 H), 7.13 (m, 3H), 7.19 (m, 6H), 7.32 (m, 7H), 7.45 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.69 (1 H), 8.47 (m, 1 H), 10.52 (s, 1H).
4. Stufe: 4-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino)phenyl]- carbamoylj-buttersäure
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 4 aus 4-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]-buttersäuremethylester (0.167 g, 0.21 mmol).
Ausbeute: 0.156 g (96%) 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H), 2.00 8m, 2H), 2.35 - 2.41 (m, 4H), 2.49 - 2.55 (m,
1H), 2.61 - 2.68 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 4.76 (m, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 3H), 7.17 - 7.24 (m,
6H), 7.30 - 7.35 (m, 6H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.45 - 7.43 (m, 3H), 7.62 - 7.74 (m, 2H),
8.54 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H).
5. Stufe: 4-[N-[2-Benzoyl-4-(cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]-buttersäure Hydrochlorid
C21H24CIN3O5S (465.96 gmol'1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus 4-[N-[2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinylamino)phenyl]-carbamoyl]buttersäure (0.130 g, 0.17 mmol).
Ausbeute: 0.066 g (86%), hellgelber Feststoff, Fp.: 88°C. IR (KBr): v = 3430, 1700, 1560, 1508, 1411, 1176, 703 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ =
1.51 - 1.54 (m, 2H), 2.04 (t, J=8 Hz, 2H), 2.15 (t, J=7 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 8.62 (s, 2H), 9.99 (s, 1 H),
11.22 (s, 1 H). ESI-MS: m/z = 212 (100), 211 (43), 340 (36), 308 (31), 309 (26), 235 (26),
326 (20), 428 (4.4, Base - 2), 430 (1.5, M+ [Base]).
Beispiel 13: 3-{N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]-phenylamino]-carbamoyl}- propionsäure
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 2
3. Stufe: 3-{N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]-phenylamino]-carbamoyl}- propionsäure
C25H22NO5 (430.46 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.66 g, 2 mmol) und Bernsteinsäureanhydrid (0.2 g, 2 mmol).
Ausbeute: 0.78 g (91%), hellgelber Feststoff, Fp.: 161°C.
Ber.: C 69.76, H 5.15, N 6.51 ; Gef.: C 69.39, H 5.18, N 7.10.
IR (KBr): v = 3330, 2900-2600, 1690, 1635, 1560 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.40 (m,
4H), 3.44 (s, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.16-7.24 (m,3H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.59-7.66 (m, 4H), 7.74-7.76 (m, 1 H), 10.05 (s, 1 H), 12.06 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 28.6, 30.9,
42.4, 119.9, 121.8, 124.2, 126.3, 128.1 , 129.0, 131.1 , 132.5, 135.3, 137.0, 168.7, 170.0,
173.6, 195.1. MS: m/z = 430 (8, M+), 394 (40), 393 (65), 321 (80), 294 (100).
Beispiel 14: 3-{N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]carbamoyl}-butter- säure
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 2
3. Stufe: 3-{N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-carbamoyl}- buttersäure
C26H24NO5 (444.49 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid
(0.33 g, mmol) und Bernsteinsäureanhydrid (0.14 g, 1 mmol). Ausbeute: 0.382 g (86%), hellgelber Feststoff, Fp.: 112°C.
Ber.: C 70.26, H 5.44, N 6.30; Gef.: C 70.57, H 5.45, N 6.50. IR (KBr): v = 3290, 2900-2600, 1665, 1595 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.77 (m, 2H),
2.25 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.46-7.52
(m, 3H), 7.58-7.66 (m, 4H), 7.78-7.80 (m, 1H), 9.99 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 12.00 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): δ = 20.3, 32.8, 35.2, 42.5, 120.5, 122.2, 124.2, 126.3, 128.1 , 129.0
129.5, 131.2, 132.1 , 135.3, 135.5, 137.0, 168.8, 170.8, 173.9. MS: m/z = 444 (100, M+),
330 (76), 326 (53), 212 (97).
Beispiel 15: 3-[N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]- carbamoylj-buttersäure
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 4
Stufe 3: 3-[N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]carbamoyl]- buttersäure
C27H26N2O5 (458.52 gmol"1)
Gemäß allgemeiner Vorschrift 6 aus N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methyl- phenyl)acetamid (0.688 g, 2 mmol) und Glutarsäureanhydrid (0.228 g, 2 mmol). Umkristallisation aus Toluol. Ausbeute: 0.740 g (81%), hellgelber Feststoff.
IR (KBr): v = 3285, 2900-2600, 1735, 1690, 1660 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.76 (m, 2H), 2.22 (m, 5H), 2.28 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.51- (m, 1 H), 7.62 (m, 4H), 7.75 (m, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 9.93 (s, 1 H), 11.91 (s, 1 H). 13C- NMR (DMSO-d6): δ = 20.2, 20.4, 32.8, 35.2, 42.5, 120.1 , 122.0, 124.0, 128.0, 128.6, 128.7, 129.3 131.3, 132.1 , 132.4, 135.2, 135.3, 137.0, 168.8, 170.6, 173.7, 194.3.
Beispiel 16: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-bromphenyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid Hydrochlorid
1. Stufe: N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-bromphenyl)acetamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (4-Bromphenyl)acetylchlorid (1.167 g, 5 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Ethanol. Ausbeute 1.89g (86 %). 1H-NMR (CDCI3): δ =3.75 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 8.39 (m, 1 H), 8.45(d, J=3 Hz, 1H), 8.88 (d, J=9 Hz, 1 H), 11.17 (s, 1H). 2. Stufe: N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-bromphenyl)acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-bromphenyl)- acetamid (1.89 g, 4.3 mmol). Ausbeute 0,957g (66 %).
1H-NMR (CDCI3): δ = 3.58 (s, 4H), 6.71(d, J=3 Hz, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.15 (d,J=9 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 8.21 (d, J=9 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H).
3. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-bromphenyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl- S-tritylcysteinamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.409 g, 1.0 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-bromphenyl)acetamid (0.463 g, 1.0 mmol). Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2:3 als Fließmittel. Ausbeute 0.443 g (52%).
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.31 (s, 9H), 2.51 (dd, J=13, 5 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J=13, 7 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.79 (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 7.15 (m, 12H), 7.32 (m, 6H), 7.38 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.80 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 8.42 (m, 1 H), 10.52 (s, 1H).
4. Stufe: N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-bromphenyl)acetylamino]phenyl]cysteinamid Hydrochlorid C24H22BrN3O3S (548,89 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-bromphenyl)acetylamino]- phenyl]-N -tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.427 g, 0.5 mmol). Ausbeute: 0.206 g (91 %), hellgelber Feststoff, Fp.: 112 °C. Ber.: C 52.52, H 4.22, N 7.66; Gef.: C 52.60, H 4.26, N 7.61.
IR (KBr): v = 3435, 2968, 1670, 1595, 1564, 1509, 1409, 1295, 1251 ,1198, 1071 , 1012, 979, 803, 702, 650,527, 481 cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.86 (m,1H), 3.05 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.16 (s, 1 H), 7.00 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 10.22 (s, 1H), 10.99 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 25.7, 42.4, 55.5, 119.4, 120.5, 121.3, 123.3, 125.4, 129.0, 130.3, 131.8, 132.1 ,132.4, 132.7, 133.5, 135.2, 135.5 137,6, 166.4, 169.2, 195.2. ESI-MS: m/z = 58 (100), 212 (44), 105 (34), 211 (33), 169 (31), 239 (23), 281 (21); 513 (0.34, Base). Beispiel 17: N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-3-oxopropyl]-hexa- decansäureamid
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 2
3. Stufe: N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-3-oxopropyl]-hexa- decansäureamid
C40H53N3O4 (639.89 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-Hexadodecanoyl-(3-alanin (0.490 g, 1.5 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.495 g, 1.5 mmol). Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 2:3 und 2. Ethylacetat als Fließmittel.
Ausbeute: 0.85 g (88%), gelber Feststoff, Fp.: 117°C. Ber.: C 75.08, H 8.35, N 6.57; Gef.: C, 74.77 H, 8.38 N 6.89. IR (KBr): v = 3310, 2920, 2850, 1640, 1550 cm"1. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 1.17 (m, 24H), 1.45 (m, 2H), 2.02 (t, J=7 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.12 (m, 1H), 7.23 (m, 1 H), 7.29 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.43 (m, 2H), 10.45 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3): δ = 14.1, 22.7, 25.6, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.62, 29.7, 31.9, 35.2, 36.7, 36.9, 45.4, 122.4, 124.2, 124.3, 125.3, 127.4, 128.3, 128.9, 129.4, 130.0, 132.6, 132.7, 134.2, 136.2, 138.0, 169.7, 170.0, 174.0, 198.6. MS: m/z = 639 (100, M+), 330 (69), 312 (67), 212 (73).
Beispiel 18: N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-3-oxopropyl]-4- benzyloxy-zimtsäureamid
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 2
3. Stufe: N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-3-oxopropyl]-4- benzyloxy-zimtsäureamid
C40H35N3O5 (637.74 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-(4-Benzyloxycinnamoyl)-|3-alanin (0.44 g, 1.35 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.445 g, 1.35 mmol).
Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 3:2 2. Ethylacetat als Fließmittel.
Ausbeute: 0.8 g (93%), gelber Feststoff, Fp.: 138°C. Ber.: C 75.34, H, 5.53 N, 6.59; Gef.: C 74.95, H 5.72, N, 6.22.
IR (KBr): v = 3300, 3090, 2925, 1710, 1685, 1655, 1615, 1610, 1510, cm"1. 1H-NMR
(CDCI3): δ = 2.54 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.13 (d, J=16 Hz, 1H),
6.43 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.21-7.46 (m, 17H), 7.58 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.43 (m, 1H),
8.58 (s, 1 H), 10.45 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3): δ = 37.7, 37.1 , 45.5, 70.1, 109.4,
115.2117.8, 122.5, 124.3, 124.6, 125.5, 127.4, 127.5, 128.2, 128.4, 128.7, 129.0, 129.5,
130.1, 132.7, 132.8, 134.3, 136.3, 136.6, 138.1, 141.2, 160.3, 167.2, 170.0, 170.1 , 198.7.
MS: m/z = 637 (0.2, M+), 384 (14), 312 (21), 311 (22), 253 (27), 91 (100).
Beispiel 19: N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]-3- oxopropylj-hexadecansäureamid
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 4
3. Stufe: N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]-3- oxopropyl]hexadecansäureamid
C ιH55N3O4 (653.91 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-Hexadodecanoyl-ß-alanin (0.270 g, 0.82 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid (0.286 g, 0.82 mmol).
Reinigung: Säulen-chromatographie an Kieselgel mit EtAc : n-Hexan 3 :2.
Ausbeute: 0.215 g (40%), gelber Feststoff, Fp.: 119°C.
Ber.: C 75.31 , H 8.48, N 6.43; Gef.: C, 75.12 H, 8.38 N 6.48.
IR (KBr): v = 3300, 2925, 2855, 1650, 1545 cm"1. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 1.18 (m, 24H), 1.47 (m, 2H), 2.03 (t, J=7 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.48 (m, 2H), 3.46
(m, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.06 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (m,
2H), 7.62 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.13 (m, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 10.43 (s, 1H). 13C-NMR
(CDCI3): δ = 14.1 , 21.1 , 22.7, 25.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.62, 29.64, 29.7, 31.9,
35.2, 36.7, 37.0, 45.1, 122.4, 124.2, 124.3, 125.3, 128.3, 129.3, 129.6, 130.0, 131.1, 132.4, 132.6, 136.3, 137.0, 138.0, 169.7, 170.2, 174.0, 198.5. MS: m/z = 653 (5, M+), 521
(6), 344 (6). Beispiel 20: 3-[N-[3-[3-Benzoyl-4-'[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]- carbamoyl]-buttersäure-N-tetradecylamid
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 7 aus Tetradecylamin (0.220 g, 1.0 mmol) 3-[N-[3-[3- Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]carbamoyl]buttersäure (0.460 g, 1.0 mmol). Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtAc : n-Hexan 3 :2. Ausbeute: 0.325 g (50%), gelber Feststoff, Fp.: 109°C. Ber.: C 75.31 , H 8.48, N 6.43; Gef.: C, 75.04 H, 8.23 N 6.72. IR (KBr): v = 3300, 3060, 2925, 2855, 1655, 1550 cm"1. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 1.18 (m, 20H), 1.39 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 5.55 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.42 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3): δ = 14.1 , 21.1 , 22.7, 26.9, 29.2, 29.3, 29.5, 29.56, 29.6, 31.9, 35.0, 36.3, 39.7, 45.0, 122.3, 124.3, 125.1 , 128.3, 129.3, 129.6, 130.0, 132.7, 132.8, 138.1 , 170.2, 171.1 , 172.7, 198.7.
Beispiel 21 : N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]-3-oxo- propyl]-4-phenylzimtsäureamid
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 4
3. Stufe: N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]-3-oxopropyl]-
4-phenylzimtsäureamid
C40H35N3O4 (621.74 gmol"1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-(4-Phenylcinnamoyl)-|3-alanin (0.307 g, 1.0 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid (0.344 g, 1.0 mmol).
Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3:2.
Ausbeute: 0.385 g (62%), gelber Feststoff, Fp.: 181°C.
Ber.: C 77.27, H, 5.67 N, 6.76; Gef.: C 77.69, H 5.67, N, 6.38. IR (KBr): v = 3270, 3030, 2920, 1655, 1610, 1535, cm"1. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2.26 (s,
3H), 2.54 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 6.31 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 7.08
(m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.48 (m, 6H), 7.59 (m, 3H), 7.79 (m,
1 H), 8.40 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H). 13C-NMR (CDCI3): δ = 21.1 , 35.5, 36.9,
45.0, 120.1, 122.5, 124.4, 125.4, 127.0, 127.4, 127.7, 128.3, 128.9, 129.3, 129.6, 130.0, 131.1 , 132.6, 132.7, 133.4, 136.1 , 137.0, 138.0, 140.1, 140.9, 142.6, 166.6, 169.1 , 170.3,
198.5. MS: m/z = 621 (18, M+), 489 (25), 398 (45), 223 (100). Beispiel 22: N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]-3-oxo- ethyl]-4-phenylzimtsäureamid
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 4
3. Stufe: N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]-3-oxoethyl]-4- phenylzimtsäureamid C4oH35N3O4 (607.72 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-(4-Phenylcinnamoyl)glycin (0.282 g, 1.0 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid (0.344 g, 1.0 mmol).
Reinigung: Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 3:2, 2.
Ethylacetat. Ausbeute: 0.476 g (78%), gelber Feststoff, Fp.: 223°C.
Ber.: C 77.08, H, 5.47 N, 6.92; Gef.: C 76.75, H 5.95, N, 6.66.
IR (KBr): v = 3275, 3030, 2925, 1655, 1610, 1510, cm"1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.22 (s,
3H), 3.33 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.77 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.98 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.18
(d, J=16 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.68 (m, 10H), 7.75 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 10.0 (s, 1H), 10.10 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ = 20.9, 42.5, 43.0, 119.1 , 120.8,
122.2, 122.7, 124.5, 126.8, 126.9, 127.2, 127.4, 128.0, 128.4, 128.5, 128.8, 129.1 , 129.2,
129.3, 129.8, 132.1 , 132.5, 132.8, 134.3, 134.7, 135.3, 135.7, 137.5, 138.8, 139.7, 139.8, 140.5, 141.4, 165.7, 168.1 , 169.3, 195.4.
Beispiel 23: N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenyl]nicotinsäureamid
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 4
3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenyl]nicotinsäureamid
C28H23N3O3 (449.51 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 8 aus Nicotinsäurechlorid (0.142 g, 1.0 mmol) und N-(4-
Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid (0.344 g, 1.0 mmol). Reinigung:
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3:2. Ausbeute: 0.098 g (22%), gelber Feststoff, Fp.: 198°C.
Ber.: C 74.82, H, 5.16 N, 9.35; Gef.: C 74.66, H 5.39, N, 9.05. IR (KBr): v = 3400, 2925, 1675, 1635, 1595, 1555 cm"1. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2.26 (s,
3H), 3.60 (s, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 1 H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 1H),
7.58 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.47 (m, 1 H), 8.65 (s, 1H), 8.97
(s, 1 H), 10.44 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3): δ = 21.1 , 45.1 , 12.6, 123.8, 124.4, 125.1 , 125.9,
128.4, 129.3, 129.7, 130.0, 130.3, 131.0, 132.0, 132.8, 135.2, 136.8, 137.1, 138.0, 147.9,
152.6, 163.9, 170.5, 198.4. MS: m/z = 449 (75, M+), 317 (100).
Beispiel 24: N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenyl]benzoesäureamid
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 4
3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenyl]benzoesäureamid
C2gH24N2O3 (448.53 gmol"1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 8 aus Benzoesäurechlorid (0.14 g, 1.0 mmol) und N-(4-
Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid (0.344 g, 1.0 mmol). Reinigung:
Umkristallisation aus Toluol.
Ausbeute: 0.365 g (81%), gelber Feststoff, Fp.: 212°C.
Ber.: C 77.66, H, 5.36 N, 6.25; Gef.: C 77.40, H 5.29, N, 6.38. IR (KBr): v = 3420, 1650, 1620, 1550, 1500 cm"1. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2.34 (s, 3H), 3.66
(s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.70
(m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.90 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 10.52 (s, 1 H). MS: m/z =
448 (96, M+), 316 (100).
Beispiel 25: N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenyl]-3-phenylpropion- säureamid
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 4
3. Stufe: N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenyl]-3-phenylpropionsäure- amid
C28H28N2O3 (476.58 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 8 aus 3-Phenylpropionsäurechlorid (0.17 ml, 1.0 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid (0.344 g, 1.0 mmol). Reinigung: Umkristallisation aus Toluol. Ausbeute: 0.070 g (15%), gelber Feststoff, Fp.: 59°C.
Ber.: C 78.18, H, 5.92 N, 5.88; Gef.: C 78.22, H 5.91 , N, 5.78.
IR (KBr): v = 3420, 3270, 1655, 1595, 1555, 1505 cm"1. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2.32 (s,
3H), 2.56 (t, J=8 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 7.14 (m, 5H), 7.22 (m, 5H),
7.35 (m, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (m, 1 H), 8.44 (m, 1 H), 10.47
(s, 1 H). 13C-NMR (CDCI3): δ = 21.1 , 31 ,5, 39.3, 45.0. 122.4, 124.3, 124.6, 125.4, 126.4,
128.3, 128.4, 128.6, 129.3, 129.6, 130.0, 131.1, 132.2, 132.7, 136.0, 137.0, 138.0, 140.4,
170.3, 170.4, 198.5. MS: m/z = 476 (57, M+), 458 (100).
Beispiel 26: N-[3-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]-4-phenyl- zimtsäureamid
Stufen 1 und 2: s. Beispiel 4
3. Stufe: N-[3-[3-Benzoyl-4- [2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenylamino]-4- phenylzimtsäureamid
C37H30N2O4 (550.66 gmol"1)
Gemäß Allgemeiner Vorschrift 8 aus 4-Phenylzimtsäurechlorid (0.282 g, 1.0 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methylphenyl)acetamid (0.270 g, 1.0 mmol).
Reinigung: Umkristallistion aus Toluol.
Ausbeute: 0.456 g (83%), gelber Feststoff, Fp.: 200°C.
Ber.: C 80.70, H, 5.49 N, 5.09; Gef.: C 80.53, H 5.36, N, 5.12.
IR (KBr): v = 3445, 1700, 1685, 1655, 1640, 1550, 1505 cm"1.1H-NMR (CDCI3): δ = 2.24 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 6.42 (d, J=16 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.28 (m,1H), 7.38
(m, 5H), 7.48 (m, 6H), 7.61 (m, 3H), 7.96 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.46 (s, 1H). MS: m/z =
550(98, M+), 207(100).
27. In vitro Farnesyltransferase-Inhibitions-Test
GST-Famesyltransferase wurde in Escherichia coli DH5α, wie beschrieben [Del Villar, K., Tamanoi, F., et. al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 680], exprimiert und durch Affinitätschromato-graphie an Glutathion-Agarose gereinigt. Die Testlösung enthält 50 mM Tris-HCI-Puffer, pH 7.5, 5 mM DTT, 5 mM MgCI2, 10 μM ZnCI2) 20 μM Farnesylpyrophosphat, 7 μM Ds-GCVLS, 5 nM GST-FTase und wechselnde Mengen der Testverbindungen in DMSO gelöst. Die Reaktionsgeschwindigkeit in An- bzw. Abwesenheit der Testsubstanzen wird anhand der Zunahme der Fluoreszenzintensität bei 505 nm (Anregung bei 340 nm) über 20 Minuten gemessen [nach Pompliano, D. L, et. al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7945]. Die Reaktionsmischung wird bei 30° C inkubiert. In der folgenden Tabelle (Tabelle 1) sind exemplarische Ergebnisse der biologischen Wirkung zusammengefaßt.
Tabelle 1 : Die Famesyltransferase inhibierende Konzentrationen ausgewählter Beispielverbindungen
Beispiel Verbindung IC50
1 N-(3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)-cysteinamid Hydrochlorid 4.8 μM
2 N-[3-Benzoyl-4-(2-phenylacetylamino)phenyl]-cysteinamid 0.7 μM Hydrochlorid N-[3-Benzoyl-4-(3-phenylpropionylamino)phenyl]-cysteinamid 1.3 μM Hydrochlorid N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetylamino]phenyl]- 0.1 μM cysteinamid Hydrochlorid N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]- 0.1 μM cysteinamid Hydrochlorid N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-biphenyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid 2.0 μM Hydrochlorid N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid 0.4 μM Hydrochlorid N-[[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]-cysteinamid 0.5 μM Hydrochlorid N-[3-Benzoyl-4-(phenylglyoxylamino)phenyl]-cysteinamid 1.4 μM Hydrochlorid 1 3-[N-[2-Benzoyl-4-(cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]- 0.7 μM propionsäure Hydrochlorid 2 4-[N-[2-Benzoyl-4-(cysteinylamino)phenyl]carbamoyl]- 0.6 μM buttersäure Hydrochlorid N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]- 0.1 μM cysteinamid Hydrochlorid N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-3- 0.7 μM oxopropyl]-hexadecansäureamid N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]phenylamino]-3- 3.0 μM oxopropyl]-4-benzyloxyzimtsäureamid N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]- 0.4 μM phenylamino]-3-oxopropyl]-hexadecansäureamid 3-[N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]- 1.0 μM phenylamino]carbamoyl]-buttersäure-N-tetradecylamid N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]- 3.1 μM phenylamino]-3-oxopropyl]-4-phenylzimtsäureamid N-[3-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]- 2.3 μM phenylamino]-3-oxoethyl]-4-phenylzimtsäureamid N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenyl]- 22 μM nicotinsäureamid N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenyl]- 14 μM benzoesäureamid N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]phenyl]-3- 6.9 μM phenylpropionsäureamid N-[3-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl]amino]- 4.6 μM phenylamino]-4-phenylzimtsäureamid

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000048_0001
worin n = 0 - 3,
R >1 , R D2 _ = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl, R3 = H, Halogen, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Acyl, CN, NO2, R4-X-, R4 = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Acyl, X = NH, O, S, SO2, NHSO2, OSO2,
A = CH2, CHR5, CR5R6, CO, CS, CONR4, CSNR4, SO2> PO2,
R5, R6 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, CN, NO2, COR7,
R7 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, NR8R9,
R8, R9 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
B = Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, substituiertes Alkyl mit 1-4 Kettenglieder, wobei als Substituenten Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, =O, OH, NH2, NH-CO-R 10 , NH-SO2
,10 ,11 ,12013 ,14r,15 'u, COOR", CO-NR"R , CS-NR"R'°, SO2OR 116 ,17r-,18
R D, SO2NR"R10 , NH-CO-OR ,19 , NH-CO-
NR20R21, NHCSNR22R23 auftreten können,
R - R = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
D = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, -Y-R24, Halogen, NO2, CN, NH-CO-R25, NH-SO2-
R26, NH-CO-OR27, NH-CO-NR28R29, NH-CS-NR30R31,
Y= O, NH, S, CO, CS, SO2, COO, CONR31, CSNR32, SO2NR33,
R24 - R33 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl bedeuten, und
C = eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000049_0001
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome,
R34 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR37, Arylsulfonyl,
R35 = H, Acyl, COOR38,
R36 = unabhängig voneinander H, Alkyl,
R37, R38 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten, oder
Figure imgf000049_0002
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome,
R >3OT4 _ = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR 37 , Arylsulfonyl, R35 = H, Acyl, COOR3 R R3377,, R38 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten, oder
Figure imgf000049_0003
worin
Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome, m = 0 - 3
R ?3""4 _ = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR 37 , Arylsulfonyl, R37 = Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten, oder
Figure imgf000050_0001
worin
F = CH2, CO, CS, SO2,
G = COOR39, CONHOH, CONR40R41, CSNR42R43, alkyl- oder arylsubstituiertes Alkyl mit
1-3 Kettengliedern oder Alkyl mit 1-3 Kettengliedern, das am terminalen C-Atom einen Substituenden ausgewählt aus COOR44, CONHOH, CONR45R46, CSNR 7R48, SR49,
SOR50, SO2R51, SO2NR52R53, PO(OR54)OR55, PO(OR56)NR57 2, OSO2R58, O(PO)OR59,
NHSO2R60, NHPO2R61, NHCOR62, NHCSR63, NHCONR64R65, NHCSNR66R67, -S(NH)2-
R68 oder NH(C=NR70)NHR69 trägt, ferner Aryl oder Heteroaryl,
R39 - R69 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, R70 = CONH2, SO2NH2 bedeuten, oder
,H.
K' (VI)
ist, worin
H = CH2, CO, CS, CHR71, CR72R73, SO2, SO, PO2,
I = Alkylen, Alkylen, bei dem eine Methylengruppe durch O, S, oder NR77 ersetzt ist, oder Alkenylen, wobei diese Alkylen- bzw. Alkenylenreste unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, NH(C=NR70)NHR69, SR79, SO2R80 substituiert sind, ferner Cycloalkylen, unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, SR79, SO2R80 substituiert, Cycloalkylen, worin die Alkylenkette durch O, S oder NR77 unterbrochen ist, Arylen, unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, SR79, SO2R80 substituiert, R71 - R80 unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
J = eine Bindung oder CO, COO, CONR81, CS, CSNR82, SO2, S(NH)2, SO(NH), SO2O, SO2NR83, PO OR84), PO(OR85)NR86, NR87CO, NR88CS, NR89SO2, OSO2, NR90PO(OR84), OPO(OR91), PO OR84)©, NR92CONR93, NR94CSNR95, NR96SO2NR97, NR98C(NR99)NR100, R 8i_Rιoo _ unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, R99 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, CONR101R102, CSNR103R104, SO2NR105R106 R101 - R106 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, K = verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 11-23 C-Atomen, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 11-23 C-Atomen, welches unsubstituiert oder durch Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, Alkinyl mit 11-23 C-Atomen, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, wobei Aryl, Heteroaryl und Aralkyl mit weiteren Aryl-, Heteroaryl- und/oder Aralkylresten substituiert sein können, bedeuten und Salze davon.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin n = 0 - 3,
R1, R2 und R3 = H,
A = CO, SO2,
B = Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Bromphenylmethyl, 4-
Nitrophenylmethyl, 4-Trifluormethylphenylmethyl, 4-Methylphenylmethyl, 4-Phenylphenyl- methyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Benzoyl, 2,4,4-Trimethylpentyl, 2-
Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl,
D = Benzoyl,
C = ein Rest der Formel (II), worin
Z = O,
R34 = H, Benzyloxycarbonyl, Trityl,
R35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl,
R36 = H,
oder ein Rest der Formel (III), worin Z = O,
R34 = H, Tosyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl, Benzyloxycarbonyl, R35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl,
oder ein Rest der Formel (IV), worin Z = O, m = 0 - 3,
R34 = H, Tosyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl, Benzyloxycarbonyl, oder ein Rest der Formel (V), worin
F = CO, CH2, SO2, G = COOH, COOMe, CONHOH, CH2-COOH, CH2COOMe, CH2CONHOH, CH2CONH- (C14-C20)-Alkyl, CH2CH2COOH, CH2CH2COOMe, CH2CH2CONHOH, CH2CH2CONH-(C14- C20)-Alkyl, CH2CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2CONHOH, CH2CH2CH2CONH-(C14-C2o)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Fluorenyl, Anthracenyl,
oder ein Rest der Formel (VI), worin
H = CO, SO2>
I = Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,3-Trimethylen, 1 ,4-Tetramethylen, -CH2-S-CH2-, -CH2-O- CH2-, -CH2-NH-CH2-, 1 ,2-Ethenylen, 1,1 -Ethylen, Benzylen, 2-Phenyl-1 ,1 -ethylen, Carboxymethylen, Aminocarbonylmethylen, 2-Carboxy-1 ,1 -ethylen, 2-Aminocarbonyl-1 ,1- ethylen, 3-Carboxy-1,1-propylen, 3-Aminocarbonyl-1 ,1-propylen, 2-Methyl-1 ,1-propylen, 3-Methyl-1 ,1-butylen, 2-Methyl-1 ,1-butylen, über N1 und C2 verknüpftes Pyrrolidin, 1 ,2- Phenylen, 1 ,3-Phenylen, 1 ,2-Naphthylen, 1 ,3-Naphthylen, 1 ,1-Cyclopentylen, 1,1- Cyclohexylen, 1 ,2-Cyclohexylen, J = CO, CS, SO2, PO(OMe), PO(OH), CONH, CSNH, SO2NH, PO(OH)O, PO(OH)NH, PO(OMe)O, PO(OMe)NH,
K = (C13-C19)-Alkyl, (C13-C19)-Alkenyl, 4-Benzyloxystyryl, 4-Styrylstyryl, 4-Phenylstyryl, 4- Cyanostyryl, 4-Nitrostyryl, Phenyl, 4-Biphenylyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4- Methylsulfonylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 1-Naphthylvinyl, 2-Naphthylvinyl, 2-Fluorenyl- vinyl, 2-(2-Phenylthiazol-4-yl)vinyl, 2-[5-(4-Nitrophenyl)furan-2-yl)vinyl, 2-[5-(4-Acetoxy- methylphenyl)furan-2-yl)vinyl, 2-[5-(3-Trifluormethylphenyl)furan-2-yl)vinyl, 4-Benzyloxy- styryl, 3,4-Dibenzyloxystyryl, 3-Methoxy-4-(4-nitrobenzyloxy)styryl, 2-Methylindol-3-ylvinyl, 1-Acetylindol-3-ylvinyl, 3,4-Methylendioxystyryl, 4-(1 ,1 Dicyano-2-vinyl)styryl, bedeuten, und Salze davon.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin n = 0 - 3, R1, R2 = H R3 = H, A = CO, SO2, B = Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Methylphenylmethyl, 4- Bromphenylmethyl, 4-Nitrophenylmethyl, 4-Trifluormethylphenylmethyl, 4-Phenylphenyl- methyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Benzoyl, 2,4,4-Trimethylpentyl, 2- Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, D = Benzoyl, C = ein Rest der Formel (IV) worin Z = O, m = 0 - 3,
R34 = H, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl,
oder ein Rest der Formel (V) worin F = CO, CH2ι SO2ι
G = CH2CH2CONH-(C14-C18)-Alkyl, CH2CH2CH2CONH-(C14-C18)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Fluorenyl, Anthracenyl
oder ein Rest der Formel (VI) H = CO,
I = Methylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,3-Trimethylen, 1 ,4-Tetramethylen, -CH2-S-CH2-, -CH2-O- CH2-, -CH2-NH-CH2-, 1 ,2-Ethenylen, 1 ,1 -Ethylen, Benzylen, 2-Phenyl-1 ,1 -ethylen, 2- Methyl-1 ,1-propylen, 3-Methyl-1 ,1-butylen, 2-Methyl-1 ,1-butylen, über N1 und C2 verknüpftes Pyrrolidin, J = PO(OMe), PO(OH), CONH, CSNH, SO2NH, PO(OH)O, PO(OH)NH, PO(OMe)O, PO(OMe)NH,
K = (C13-C19)-Alkyl, (C13-C19)-Alkenyl, 4-Benzyloxystyryl, 4-Phenylstyryl, 4-Cyanostyryl, 4- Nitrostyryl, Phenyl, 4-Biphenylyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methoxyphenyl, 1- Naphthylvinyl, 2-Naphthylvinyl, 2-Fluorenylvinyl, 2-(2-Phenylthiazol-4-yl)vinyl, 2-[5-(4- Nitrophenyl)furan-2-yl)vinyl, 2-[5-(4-Acetoxymethylphenyl)furan-2-yl)vinyl, 2-[5-(3- Trifluormethylphenyl)furan-2-yl)vinyl, 3,4-Dibenzyloxystyryl, 3-Methoxy-4-(4- nitrobenzyloxy)styryl, 3,4-Methylendioxystyryl, 4-(1 ,1 Dicyano-2-vinyl)styryl bedeuten, und Salze davon.
4. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe 52
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0003
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Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0004
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
5. Pharmazeutisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß Anspruch 6 in Kombination mit anderen Krebstherapeutika.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 8 zur Behandlung von Krebserkrankungen.
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