DK153025B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cysteinderivat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af cysteinderivat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK153025B DK153025B DK295782A DK295782A DK153025B DK 153025 B DK153025 B DK 153025B DK 295782 A DK295782 A DK 295782A DK 295782 A DK295782 A DK 295782A DK 153025 B DK153025 B DK 153025B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- acid addition
- bromhexine
- preparation
- addition salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- -1 compound N-cyclohexyl-N-methyl- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) ammonium chloride Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- SVDOODSCHVSYEK-IFLJXUKPSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O SVDOODSCHVSYEK-IFLJXUKPSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 153025B
Opfindelsen angår en anal og i fremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt cysteinderivat med formlen: m-co-o-ch2-<Q> 5 3r WH- OCCHCH^-S - (I)
Br / CH2-1-ch3 ό 15 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at et cystyldichlorid med formlen:
Cl - OC - CH - CHo - S - S - CH2 - CH -CO - Cl '20 1 i (II) NH-C0-0-CH2-^^ nh-co-o-ch2-^^ omsættes med 2,4-dibrom-6-(N-methy1-N-cyk1ohexy1 aminomethy1)-anilin, i det efterfølgende benævnt "bromhexin".
25 Fra Chemical Abstracts 66, 1415η (1967) og The Merck Index,
Tenth Edition, Merck & Co., Inc., Rahway. N, J. USA (1983), side 192, nr. 1361 kendes forbindelsen N-cyklohexyl-N-methy1 -(2-amino-3,5-dibrombenzyl)ammoniumchlorid, der har slimløsnende, hostehæmmende og viskositetsnedsættende virkning. Disse 30 virkninger er imidlertid ikke så udtalte som virkningen af den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse, og den kendte forbindelse har desuden flere og alvorlige bivirkninger end den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse.
Cystyldichloriderne med den almene formel II kan fremstilles ud fra de tilsvarende syrer efter kendte fremgangsmåder til omdannelse af en syre til dens chlorid, f.eks. ved behandling 35 2
DK 153025B
med phosphorpentachlorid i et egnet opløsningsmiddel, såsom chloroform eller di ethyl ether. Det er ikke nødvendigt at isolere eller rense dichloridet før anvendelsen i fremgangsmåden ifølge opfindelsen. En egnet fremgangsmåde er at udfælde dich-5 loridet fra reaktionsblandingen, f.eks. ved tilsætning af li-groin til diethyletheropløsninger eller diethylether til chlo-roformopløsninger, filtrere det fra og sætte det til en opløsning af bromhexin i et egnet opløsningsmiddel, såsom chloroform eller ethylacetat. Reaktionen med bromhexin forløber ved 10 stuetemperatur og kan, om ønsket, fuldføres under tilbagesvaling. Det ifølge opfindelsen fremstillede cysteinderivat kan isoleres og renses, og, om ønsket, omdannes til farmaceutisk acceptable syreadditionssalte efter almindeligt kendte fremgangsmåder, såsom behandling med den udvalgte syre i et opløs-15 ningsmiddel. Salte af saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre, perch 1orsyre, fumarsyre, maleinsyre, phosphorsy-re, glukolsyre, mælkesyre, salicylsyre, ravsyre, to 1uen-p-su1-fonsyre, vinsyre, eddikesyre, citronsyre, methansulfonsyre, myresyre, benzoesyre, malonsyre, benzensul fonsyre og naphtha-20 1en-2-sulfonsyre foretrækkes.
Cysteinderivatet, fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og syreadditionssaltene deraf besidder en god slimløsnende, hostehæmmende og viskositetsnedsættende virkning på ~r åndedrætssystemets væsker, og har en lav toxicitet. LDcn-vær-dien bestemt på mus og rotter givet både i.p. og per os er større end 3000 mg/kg for alle de undersøgte forbindelser.
Den slimløsnende aktivitet (ED50} bestemt på kaniner efter Boyd-fremgangsmåden (Boyd og Sheppard, Arch. Int. Pharm. 1966, 163, 284) var 100 mg/kg.
Den samme ED50 bestemt på mus efter en forbedret Mavatari-fremgangsmåde (Graziani, Cazzulani, Il Farmaco, Ed. Prat., 1981, XXXVI, 3, 167) var 1,2 mg/kg.
3 5
Forbindelsen I viste sig at være aktiv i.p. som et hostened-sættende middel i en dosis på 30 mg/kg (Fremgangsmåden ifølge Charlier, Prost og medarbejdere, Arch. Int. Pharm., 1961, 134, 3
DK 153025 B
306) ved inhalering af en citronsyreaerosol hos marsvin. Aktiviteten blev bestemt ved undersøgelse af hæmningen af hoste.
Til vurdering af den hostehæmmende virkning gennemførte man en 5 anden fremgangsmåde, hvor Nervus vagus blev stimuleret og formindskelsen af hosten blev iagttaget efter injektionen af produktet fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen (Pickering og Jones, Arzn. Forsch., 1979, 29, 287). ED50 for forbindelsen I var 88 mg/kg.
1 0 A Opfindelsen vil blive nærmere beskrevet i det efterfølgende eksempel.
EKSEMPEL
ΐς N,Nl-dibenzvloxvcarbonvl-cvstvl-bis-C2,4-dibrom-6-(N-methyl-N- cykl o hexyl - ami nomethvl )-am'lidl.
Til l0,l6 g N,N1-dibenzyloxycarbony1-L-cystein opløst i 56 ml vandfri chloroform sættes langsomt 10 g phosphorpentachlorid ved -10°C til -50C.
20
Reaktionsblandingen blev omrørt i 10 minutter, hvorefter der blev tilsat 60 ml diethylether og derefter afkølet i en time.
Det således dannede bundfald blev filtreret fra og hertil blev der ved 22°C tilsat en opløsning af 14,88 g bromhexin i 40 ml 25 ethylacetat. Blandingen blev omrørt ved 22°C i en dag og derefter opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer.
Da reaktionen var tilendebragt, blev blandingen ekstraheret med ethylacetat, vasket med en natriumcarbonatopløsning, med vand og derefter tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløs- O u ningsmidlet blev bortdampet, og den tilbageblivende rest behandlet med hexan. Produktet blev filtreret fra, opsamlet og omkrystalliseret i ethanol. Smeltepunkt 168°C.
Ved tilsætning af hydrogenchlorid i ethanol fik man det ti 1 - 3 5 svarende salt, smeltepunkt 195-197°C (under dekomponer ing). Elementæranalyse for C50H60Br4N6°6s2.2HC1 4
DK 153025B
C Η N Br Cl S
Beregnet (%): 46,28 4,81 6,47 24,63 5,46 4,94
Fundet (%): 45,94 4,79 6,27 24,97 5,13 4,82 δ Under anvendelse af den samme fremgangsmåde men ved at variere den anvendte syre til saltdannelsen fik man følgende salte:
Hydrobromid smeltepunkt 190-195°C
Formiat " 167-169°C
Mandelat ” 148-149°C
10 Acetat ” 169-171°C
Tartrat " 131-134°C
Sammen 1 ign i ngsforsøg ,c For nærmere at belyse den overraskende gunstige virkning af den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse i forhold til den kendte forbindelse N-cyklohexyl-N-me-thyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)ammoniumchlor id, dvs. bromhe-xin, blev der udført sammenligningsforsøg mellem forbindelsen ifølge eksemplet, nemlig N,N'-dibenzyloxycarbony1-cysty1-bis-
L O
[2,4-d i brom-6-(N-methyl-N-cyklohexyl-ami nornethy1)-ani 1 id] og bromhexi n.
I den efterfølgende tabel 1 er vist de resultater med hensyn til slimløsnende aktivitet, der blev opnået ved behandling af •y c kaniner, mus og rotter med enten· forbindelsen ifølge eksemplet eller bromhexin.
30 3 5 5
DK 153025B
TABEL 1 - Siimløsnende aktivitet KANIN(®) p.R. MUS(b) P.R. ROTTE(b) P.R.
ED50 mg/kg ED50 mg/kg ED50 mg/kg P.O. P.O. P.O.
5
Forbindelse i følge eksemplet 87,52 1,29 0,54 (53,54-143,10) 100 (0,61-2,75) 100 (0,46-0,62) 100
Bromhexin 111,70 1,46 0,82 10 (64,38-193,00) 78 (0,57-3,72) 88 (0,69-0,97) 66 hvor: tallene i parenteser = konfidensgrænser for P = 0,05 (a) = Boyd's metode (E.M. Boyd, P. Sheppard, Arch. int. Phar- 1c macodyn., 163, 284, 1966)
i. O
(b) = Modificeret Matawari-metode (6. Graziani, P. Cazzulani,
Il Farmaco Ed. Pr., 36, 167, 1981)
P.R.= Styrkeforhold (Potency Ratio) ED50(2) # 1Q(J
ED 50(x) 2 0
Som det fremgår, viste forbindelsen ifølge eksemplet i alle dyrearter en højere slimløsnende aktivitet end bromhexin.
Den akutte toksicitet (se tabel 2) blev undersøgt i mus og rotter, der blev indgivet forskellige mængder af forbindelsen 25 ifølge eksemplet og bromhexin, begge ved oral og intraperito-neal indgift. Det skal bemærkes, at der ikke blev fundet nogle data for akut toksicitet i litteraturen for bromhexin i hunde.
30 35
DK 153025 B
6 TABEL 2 - Akut toksicitet, LD50 i mg/kg
Forbindelse ifølge Bromhexin Art Køn Vej eksemplet 5 Mus M-F p.o. >3000(a) 3000(b) i.p. >3000(a) 2312(a)
Rotte M-F p.o. >3000(3) >1000(b) i.p. 1938(3) >2300(3)
Hund M-F p.o. >1000(3) 10 hvor: (a) = Værdier, der blev påvist i Recordati's S.p.A. laborato- r i er (b) = Værdier, der blev rapporteret af R. Engelhorn, S. Pusch- mann, Arzneim.-Forsch. 13, 474, 1963.
Resultaterne i tabel 2 viser, at forbindelsen ifølge eksemplet udviser en meget lav toksicitet i alle dyrearterne, og at dens toksicitetsværdi i musen er lavere end toksicitetsværdien for 20 bromhexi n.
Hvad angår naturen af de observerede bivirkninger er intoksi-kati onssymptomerne i alle dyrearter meget alvorligere i dyr, der er behandlet med bromhexin end i dyr, der er behandlet med 25 forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Dette fremgår ved en sammenligning, hvor man går ud fra resultater fra forsøg foretaget af ansøgeren eller resultater, der er rapporteret i litteraturen vedrørende bromhexin.
30 Med hensyn til kliniske symptomer iagttaget hos rotte efter intraperi toneal indgift (akutte toksicitetsundersøgelser) fremgår det af tabel 3, at forbindelsen ifølge eksemplet og bromhexin reducerer spontan aktivitet og fremkalder horripilation startende fra henholdsvis 1000-1700 mg/kg og 230 mg/kg.
Efter oral indgift af forbindelsen ifølge eksemplet hos rotte 3 5 ses ingen bivirkninger op til 3000 mg/kg, mens det i litteraturen er anført, at bromhexin fremkalder sedation ved 200 mg/kg (R. Engelhorn og S. Pushmann, Arzneim.-Forsch., 13, 474 7
DK 153025B
(1963)). Virkningen af forskellige orale doser af forbindelsen ifølge eksemplet og bromhexin på den undersøgende (eksplorato-riske) adfærd hos rotter er også undersøgt. Lægemidler blev indgivet 30 minutter før individuel anbringelse af dyrene i 5 aktivitetsbure og inden for de følgende 30 minutter blev den lokomotoriske aktivitet bestemt ved hjælp af lysstråler (ambulatorisk reaktion). Ud fra den procentielle inhibering af aktivitetstal sammenlignet mod bromhexin fremgår det af tabel 4, at forbindelsen ifølge eksemplet udviser en lavere inhiberende 10 virkning end bromhexin. En tilsvarende metode blev benyttet for at bestemme den lokomotoriske reaktion hos rotte ved anvendelse af standard aktivitetsbure med fotocelle efter gentaget behandling enten med forbindelsen ifølge eksemplet eller med bromhexin. Efter den anden indgiftsdag udviste kun bromhe-15 xin signifikant nedsættelse af den spontane motilitet (se tabel 5).
Det fremgår således ud fra disse resultater, at forbindelsen ifølge opfindelsen har lavere virkninger på centra 1nervesyste-20 met sammenlignet med bromhexin.
25 30 35 8
DK 153025B
TABEL 3
Akut toksicitet hos rotte efter i.p. indgift Fremkomst af kemiske symptomer 5 Lægemiddel Dosis Nedsat aktivitet* Horripilation* mg/kg i.p.
Forbindelse ifølge 10 eksemplet 300 0/10 0/10 540 0/10 0/10 1000 10/10 0/10 1700 10/10 10/10 3000 10/10 10/10 15 -------------------------------------------------------------
Bromhexin 230 10/10 10/10 400 10/10 10/10 750 10/10 10/10 1300 10/10 10/10 20 2300 10/10 10/10 * = Forhold mellem antal dyr, der udviser symptomerne og det samlede antal behandlede dyr.
25 30 35 9
DK 153025B
TABEL 4
Undersøgende adfærd hos rotte
Behandling Dosis Ambulatorisk reaktion Inhibering 5 mg/kg p.o. M ± SE * %
Kontrol - 71,9 ± 8,9
Forbi ndel sen ifølge eksemplet 300 64,7 ± 17,1 10,0 10 Bromhexin 300 52,2 ± 10,2 27,4
Kontrol - 87,5 ± 9,7
Forbindelsen ifølge eksemplet 500 70,1 ± 9,7 19,9 „c Bromhexin 500 49,6 ± 8,3 ** 43,3
1 O
* a Middelværdi + standardfejl.
** = P <0,01 i forhold til kontrol (Student's t-test) 20 2 5 30 35
DK 153025B
ίο i
D) I
C I
r“ I
£_ I
0 1 li) 10 I
XJ å? Η Μ I
r- I
SZ 1
£ I
•i- I
ID I
-K tH CO r-l I
. O) CO i-l O) I
«3 (0 +1 +1 +1 I
73 *3- r-l CO I
LO C- O 1
LO »3 *3 I
U) I
C I
•i— I
1- I
0 I
jQ I t- CO !
•i- I
-C 1
C I
•r· I
CO CO I
* r-t O CM I
• O) O) r-t r-l I
CO (0 +1 +1 +1 I
• 0 o CO lO CO I
+) CM 00 CJ) I
4J l£) 'Si 'ί I
O i
C. I
U) I
tn c lø o-ι- -jc i tn SI S_ I — —> 0 I O "3 1 0 4-> LO +J rHsflO)« 0 -r- I *r- 0
_J +J -C 1 > 4J
UJ -i- C 14-1 £0 i- ·!- I (0 +> ^ ·γ- i Ό (-4-1 -fc CM si O I t_ tn o · σι c— oo cm i ro - E CM ffl +1 +1 +1 I 73+4
73 t-ι tf) CM I C +J
c t- i-i cm i ro ø to in m co i 4-1 c v t tn c C I 3
O O) I +1 Q
Q £ I w to T- i ·~> £_ I 0 r- 0 I O O) I > o jQ æ CM I £- t- ·[— I 3 4-> SI I -Si £
£ I O
•r- I t- Λ£ I 0 CO CO l Or- •5c co en «3 i £ t- . O) r-l CM ΓΗ 1 3 4-> i-· ro +i +1+11 73 »3 LO CO 1 r— 73 00 O ">3 I ro I—
»3 tO CO I 0 O
σ> it- s: tn ro i ro t- •i- 73 i * o tn \ o o i 4- o o> i o o i τα JS. CO CO I 73 ·>- \ I S- σ» i w i-·
E I > O
£ 1 r-
0 I 0 O
σι in i 73 £ I- 4-> C 1 73 v •1- 0 0 -r- I Τι— i— 73 r— X I Σ O.
73 o c ø α 0 I
£ £_ ·ι- O) S -C I li 11 ro 4-> xi i— ø e i sz £ t_ s tn o i 0 O O 4- J* S- I * ca s^u.-1-øoqi * *
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktivt cystinderivat med formlen: uh-co-o-ch2-^ \ Br \=y 25 - 0CCHCH2-S - (I) -S -CH3 30 35 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at et cystyldichlorid med den almene formel: DK 153025B Cl - OC - CH - CH2 - S - S - CH2 - CH -CO - Cl I I (ID nh-co-o-ch2-^^ nh-co-o-ch2-^^ 5 omsættes med 2,4-dibrom-6-(N-methyl-N-cyklohexy1 aminomethy1)-anilin, hvorefter en dannet forbindelse med formlen I om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf. 10 ;c 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8120907 | 1981-07-07 | ||
| GB8120907 | 1981-07-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK295782A DK295782A (da) | 1983-01-08 |
| DK153025B true DK153025B (da) | 1988-06-06 |
| DK153025C DK153025C (da) | 1988-10-24 |
Family
ID=10523063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK295782A DK153025C (da) | 1981-07-07 | 1982-07-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cysteinderivat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438133A (da) |
| EP (1) | EP0069527B1 (da) |
| JP (1) | JPS5832860A (da) |
| KR (1) | KR860001890B1 (da) |
| AR (1) | AR231532A1 (da) |
| AT (1) | AT385505B (da) |
| AU (1) | AU551653B2 (da) |
| CA (1) | CA1188705A (da) |
| DE (1) | DE3225274A1 (da) |
| DK (1) | DK153025C (da) |
| ES (1) | ES8304932A1 (da) |
| FI (1) | FI74456C (da) |
| FR (1) | FR2509298B1 (da) |
| GB (1) | GB2102792B (da) |
| GR (1) | GR76215B (da) |
| HU (1) | HU186087B (da) |
| IE (1) | IE53382B1 (da) |
| IL (1) | IL66074A0 (da) |
| IT (1) | IT1157284B (da) |
| MX (1) | MX7532E (da) |
| NO (1) | NO153494C (da) |
| NZ (1) | NZ200923A (da) |
| PT (1) | PT75167B (da) |
| SG (1) | SG80384G (da) |
| YU (1) | YU130382A (da) |
| ZA (1) | ZA824132B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6143968A (ja) * | 1984-08-08 | 1986-03-03 | Nippon Seifun Kk | 粉体の温度・水分を管理する装置 |
| DE19851714A1 (de) * | 1998-11-05 | 2000-05-11 | Knoell Hans Forschung Ev | Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase |
| JP4898185B2 (ja) * | 2005-10-24 | 2012-03-14 | Ｄｔエンジニアリング株式会社 | ドアクローザー |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2723972A (en) | 1954-04-28 | 1955-11-15 | Du Pont | Homocysteinyl heterodipeptides |
| DE2628911A1 (de) | 1976-06-28 | 1978-01-12 | Boehringer Ingelheim Lab | Neue schwefelhaltige n-benzylaminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2423483A2 (fr) * | 1978-04-20 | 1979-11-16 | Boehringer Sohn Ingelheim | Procede de preparation de n-benzyl-aminoacides soufres |
-
1982
- 1982-06-07 GB GB08216479A patent/GB2102792B/en not_active Expired
- 1982-06-11 NZ NZ200923A patent/NZ200923A/en unknown
- 1982-06-11 ZA ZA824132A patent/ZA824132B/xx unknown
- 1982-06-15 YU YU01303/82A patent/YU130382A/xx unknown
- 1982-06-16 IL IL66074A patent/IL66074A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 FI FI822255A patent/FI74456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 NO NO822126A patent/NO153494C/no unknown
- 1982-06-25 AT AT0246782A patent/AT385505B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 US US06/392,806 patent/US4438133A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-28 IT IT22067/82A patent/IT1157284B/it active
- 1982-06-29 EP EP82303398A patent/EP0069527B1/en not_active Expired
- 1982-06-29 AR AR289820A patent/AR231532A1/es active
- 1982-06-30 JP JP57114763A patent/JPS5832860A/ja active Granted
- 1982-06-30 PT PT75167A patent/PT75167B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-07-01 DK DK295782A patent/DK153025C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-05 GR GR68643A patent/GR76215B/el unknown
- 1982-07-05 CA CA000406576A patent/CA1188705A/en not_active Expired
- 1982-07-05 ES ES513723A patent/ES8304932A1/es not_active Expired
- 1982-07-05 IE IE1624/82A patent/IE53382B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-06 KR KR8203003A patent/KR860001890B1/ko not_active Expired
- 1982-07-06 AU AU85642/82A patent/AU551653B2/en not_active Ceased
- 1982-07-06 DE DE19823225274 patent/DE3225274A1/de active Granted
- 1982-07-06 FR FR828211855A patent/FR2509298B1/fr not_active Expired
- 1982-07-07 HU HU822214A patent/HU186087B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 MX MX82101113U patent/MX7532E/es unknown
-
1984
- 1984-11-09 SG SG803/84A patent/SG80384G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4593034A (en) | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides | |
| SU1225481A3 (ru) | Способ получени смеси глицерил-1,2-и 1,3-бис/ди-н-пропилацетатов/,про вл ющей свойства депрессанта центральной нервной системы | |
| FI111717B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2-[(dimetyyliamino)metyyli]-1-(3-metoksifenyyli)sykloheksanoli-N-oksidin valmistamiseksi | |
| US2918408A (en) | Anti-spasmodic compositions specific for treating spasm of the colon | |
| AU624402B2 (en) | Memory enhancing-r-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| DK150068B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler | |
| EP0190920A2 (en) | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)azabicycloalkanes | |
| AU615323B2 (en) | Antischizophrenic-s-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| EP0272052A1 (en) | Anxiolytic-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]Oct-3-yl) Benzamides and Thobenzamides | |
| DK153025B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cysteinderivat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CA1318595C (en) | 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| CN1051226C (zh) | 使用三环化合物制备治疗记忆识别失调的药物 | |
| US2918406A (en) | Anti-spasmodics specific for peptic ulcer | |
| AU618027B2 (en) | Anxiolytic-r-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| CH648293A5 (en) | Process for the preparation of N2-arylsulphonyl-L-argininamides | |
| DE1962442C3 (de) | 2-Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| JPH0344051B2 (da) | ||
| JPH04264092A (ja) | シクロトリホスファゼンのｎ，ｏスピロ環状誘導体とその製法および用途 | |
| JPS63141983A (ja) | 置換チエノイミダゾールトルイジン誘導体およびその製法 | |
| JPS5883662A (ja) | ｐ−クロロフエノキシ酢酸誘導体、その製法ならびに中枢神経機能障害改善剤 | |
| US3734913A (en) | Thiamine derivatives and production thereof | |
| PL100613B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| JPS591457A (ja) | ベンズヒドリルスルフイニルエチルアミン誘導体 | |
| RU2228179C2 (ru) | Гидрохлорид n-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность | |
| JPS6016997A (ja) | オピオイド分解酵素阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |