JPS5883662A - ｐ−クロロフエノキシ酢酸誘導体、その製法ならびに中枢神経機能障害改善剤 - Google Patents
ｐ−クロロフエノキシ酢酸誘導体、その製法ならびに中枢神経機能障害改善剤Info
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- JPS5883662A JPS5883662A JP57188907A JP18890782A JPS5883662A JP S5883662 A JPS5883662 A JP S5883662A JP 57188907 A JP57188907 A JP 57188907A JP 18890782 A JP18890782 A JP 18890782A JP S5883662 A JPS5883662 A JP S5883662A
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- central nervous
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＰ−クロロフェノキシ酢酸から誘導せられる新
規化合物、Ｐ−クロロフェノキシ酢酸１−アミノアダマ
ンチン−２−エチルエステルならびにその製゛薬的に許
容しうる塩、それらの製造法、およびそれらを主成分と
して含む中枢神経機能障害改善剤に関するものである。
規化合物、Ｐ−クロロフェノキシ酢酸１−アミノアダマ
ンチン−２−エチルエステルならびにその製゛薬的に許
容しうる塩、それらの製造法、およびそれらを主成分と
して含む中枢神経機能障害改善剤に関するものである。
−上記式（Ｉ）で表わされる化合物ならびに塩は新規化
合物で、中枢神経系に作用し各種の病理学的症状の治療
に有用である。この新規化合物の適用が推奨される症状
には下記が包含せられる。
合物で、中枢神経系に作用し各種の病理学的症状の治療
に有用である。この新規化合物の適用が推奨される症状
には下記が包含せられる。
神経衰弱、注意力欠如、記憶力減退、学習困難、精神集
中能力不全、老齢精神衰退、記憶喪失、パーキンソン氏
病治療の補助、肉体ならびに藷神無力状態、うつ状癖、
機能低下に基づくいらいらならびに社会適応欠如、神経
酸素不足、脳代謝不全、急性脈管合併症、脳循環機能障
害の神経的後遺症、脈管性、中毒性、ならびに外傷性昏
睡、ならびに脳粥状硬化症。
中能力不全、老齢精神衰退、記憶喪失、パーキンソン氏
病治療の補助、肉体ならびに藷神無力状態、うつ状癖、
機能低下に基づくいらいらならびに社会適応欠如、神経
酸素不足、脳代謝不全、急性脈管合併症、脳循環機能障
害の神経的後遺症、脈管性、中毒性、ならびに外傷性昏
睡、ならびに脳粥状硬化症。
本発明にかかる有効成分化合物は例えば錠剤、パル、糖
衣丸、カプセル、注射液等通常の任意の剤型で投与せら
れる。例えば 錠剤：主成分５０−５００＋ｅｇ含有、１ 日２”８回
シロップ：主成分１０〜２００ｍｇ／耐本発明に従いＰ
−クロロフェノキシ酢酸１−アミノアダマンチン−２−
エチルエステルを製造するには式（ＩＩ）のアシル化合
物 １ｌ−ｏ−歩、 Ｘ−Ｃ−ＣＨ２（ＩＩ） （式中ＸはＯＨまたはハロゲン、例えばＣ１，Ｂｒ）と
式（ＩＩＩ）の１−アミノアダマンチン−２−二りとを
適当な不活性溶媒中で反応せしめる。
衣丸、カプセル、注射液等通常の任意の剤型で投与せら
れる。例えば 錠剤：主成分５０−５００＋ｅｇ含有、１ 日２”８回
シロップ：主成分１０〜２００ｍｇ／耐本発明に従いＰ
−クロロフェノキシ酢酸１−アミノアダマンチン−２−
エチルエステルを製造するには式（ＩＩ）のアシル化合
物 １ｌ−ｏ−歩、 Ｘ−Ｃ−ＣＨ２（ＩＩ） （式中ＸはＯＨまたはハロゲン、例えばＣ１，Ｂｒ）と
式（ＩＩＩ）の１−アミノアダマンチン−２−二りとを
適当な不活性溶媒中で反応せしめる。
化合物（Ｉ）の塩は上記反応で得られた生成物を化学量
論的割合の酸（例えば塩酸、硫酸、酒石酸等）で処理す
ることにより得られる。本発明の特徴は特許請求の範囲
に示されている。しかしながら発明の構成、操作、他の
発明目的ならびに利点は以下−の明細書の記載から充分
理解されよう。
論的割合の酸（例えば塩酸、硫酸、酒石酸等）で処理す
ることにより得られる。本発明の特徴は特許請求の範囲
に示されている。しかしながら発明の構成、操作、他の
発明目的ならびに利点は以下−の明細書の記載から充分
理解されよう。
式（Ｉ）の化合物の製法例を下記実施例に示す。
実施例１
Ｐ−クロロブエノキシ酢酸ハライドを用いてのｐ−クロ
ロフェノキシ酢酸１−アミノアダマンチン−２−エチル
エステルの製造 ベンゼン２５０腸１にとかした２２ｇ （０，１ｇモル
）の１−アミノアダマンチン−２−エタノールを機械的
撹拌器を付した５００ｍ１フラスコに滴下ロートを用い
て注入した。撹拌下に２３ｇ（０゜１１モル）のｐ−ク
ロロフェノキシアセチルクロライドを滴下し、次いで混
液を３０分間撹拌した。
ロフェノキシ酢酸１−アミノアダマンチン−２−エチル
エステルの製造 ベンゼン２５０腸１にとかした２２ｇ （０，１ｇモル
）の１−アミノアダマンチン−２−エタノールを機械的
撹拌器を付した５００ｍ１フラスコに滴下ロートを用い
て注入した。撹拌下に２３ｇ（０゜１１モル）のｐ−ク
ロロフェノキシアセチルクロライドを滴下し、次いで混
液を３０分間撹拌した。
次に炭酸ナトリウム１０％液１２０■ｌを加え混液を１
０分間撹拌した。有機相をデカントし、ベンゼンを留去
した。残渣を石油エーテルを用いて結晶化させ白色固体
３７ｇ（収率９３％）を得た。
０分間撹拌した。有機相をデカントし、ベンゼンを留去
した。残渣を石油エーテルを用いて結晶化させ白色固体
３７ｇ（収率９３％）を得た。
元素分析値
計算値：Ｃ６６，０１； Ｈ７，１５； Ｃ１９，７７
； Ｎ ３．８５実測値：Ｃ６６，２； Ｈ７，０
５； Ｃ１９，６８； Ｎ ３．７８実施例２ Ｐ−１０ロフエノキシ酢酸を用いてのＰ−クロロフェノ
キシ酢酸１−アミノアダマンチン−２−エチルエステル
の製造 ディーンスターク分液管および還流冷却器を付した１リ
ツトルフラスコに２０．５ｇ （０，１１モル）のＰ−
クロロフェノキシ酢酸、２２ｇ（０゜１１モル）の１−
アミノアダマンチン−２−エタノール、９８ｇの濃硫酸
および７０Ｑ＋ａｌのトルエンを加え２４時間加熱沸騰
させた。次に混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液で処理
してアルカリ性ｐＨとなし水洗した。次いで無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、トルエンを減圧留去させた。得ら
れた粗生成物を石油エーテルで結晶化させ３５．２ｇ（
８８％）の白色固体を得た。
； Ｎ ３．８５実測値：Ｃ６６，２； Ｈ７，０
５； Ｃ１９，６８； Ｎ ３．７８実施例２ Ｐ−１０ロフエノキシ酢酸を用いてのＰ−クロロフェノ
キシ酢酸１−アミノアダマンチン−２−エチルエステル
の製造 ディーンスターク分液管および還流冷却器を付した１リ
ツトルフラスコに２０．５ｇ （０，１１モル）のＰ−
クロロフェノキシ酢酸、２２ｇ（０゜１１モル）の１−
アミノアダマンチン−２−エタノール、９８ｇの濃硫酸
および７０Ｑ＋ａｌのトルエンを加え２４時間加熱沸騰
させた。次に混合物を５％炭酸ナトリウム水溶液で処理
してアルカリ性ｐＨとなし水洗した。次いで無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、トルエンを減圧留去させた。得ら
れた粗生成物を石油エーテルで結晶化させ３５．２ｇ（
８８％）の白色固体を得た。
元素分析値
計算値：Ｃ６６，０２； Ｈ７，１５； Ｃ１９，７７
； Ｎ ３．８５実測値：Ｃ６６，１； Ｈ７，１０
： ＣＬ ９．７５； Ｎ ３．８０実施例３ Ｐ−ク
ロロフェノキシ酢酸１−アミノアダマンチン−２−エチ
ルエステル塩酸塩の製造エーテル３００耐にｐ−クロロ
フェノキシ酢酸１−アミノアダマンチン−２−エチルエ
ステＪし６０ｇ（０，１６モル）をとかした溶液番こ、
固体生成物の沈澱が生じなくなるまでＨＣＩガスを通じ
た。冷蔵庫中で６時間冷却し、次１溝でろ過した。
； Ｎ ３．８５実測値：Ｃ６６，１； Ｈ７，１０
： ＣＬ ９．７５； Ｎ ３．８０実施例３ Ｐ−ク
ロロフェノキシ酢酸１−アミノアダマンチン−２−エチ
ルエステル塩酸塩の製造エーテル３００耐にｐ−クロロ
フェノキシ酢酸１−アミノアダマンチン−２−エチルエ
ステＪし６０ｇ（０，１６モル）をとかした溶液番こ、
固体生成物の沈澱が生じなくなるまでＨＣＩガスを通じ
た。冷蔵庫中で６時間冷却し、次１溝でろ過した。
得られた固体をエーテルおよびメタノールの混液で再結
晶し６１ｇ（９２％）の生成物を得た。
晶し６１ｇ（９２％）の生成物を得た。
元素分析値
計算値：Ｃ６６，００； Ｈ６，７５； Ｃ１１７，７
５； Ｎ ３．５０実測値：Ｃ６６，２； ｌ（６，
７０； Ｃ１１７，８； Ｎ ３．５５実施例４〜６ 実施例３と同様方法で下記の塩を得た。
５； Ｎ ３．５０実測値：Ｃ６６，２； ｌ（６，
７０； Ｃ１１７，８； Ｎ ３．５５実施例４〜６ 実施例３と同様方法で下記の塩を得た。
実施例 塩 元素分析値
４ 硫酸塩 Ｃ５２，００Ｃ５２，ＩＮ
６．０７ ８ ６．１１ Ｃ１７，６９ＣＩ ７．６５ Ｎ ３．０３ Ｎ ３．ＩＳ ６．
９３ Ｓ ６．８９５ 酒石酸塩 Ｃ
５６，Ｉ Ｃ５６，３Ｈ６，２３Ｈ６，１９ Ｃ１６，９１Ｃ１６，８８ Ｎ ２．７３ Ｎ ２．７５６ リ
ン酸塩 Ｃ５２，００Ｃ５２，３Ｈ６，２８Ｈ６，３Ｉ Ｃ１７，６９Ｃ１７，７Ｏ Ｎ ３．０３ Ｎ ３．０゜Ｐ ６
．７２ Ｐ ６．８０下記の薬物学的活性が
評価された。
６．０７ ８ ６．１１ Ｃ１７，６９ＣＩ ７．６５ Ｎ ３．０３ Ｎ ３．ＩＳ ６．
９３ Ｓ ６．８９５ 酒石酸塩 Ｃ
５６，Ｉ Ｃ５６，３Ｈ６，２３Ｈ６，１９ Ｃ１６，９１Ｃ１６，８８ Ｎ ２．７３ Ｎ ２．７５６ リ
ン酸塩 Ｃ５２，００Ｃ５２，３Ｈ６，２８Ｈ６，３Ｉ Ｃ１７，６９Ｃ１７，７Ｏ Ｎ ３．０３ Ｎ ３．０゜Ｐ ６
．７２ Ｐ ６．８０下記の薬物学的活性が
評価された。
ヌードロバ活性
電気ショックによる記憶喪失を評価する方法を用いラッ
チで試験を行なった。記憶喪失は迷路（Ｇｉｕｒｇｅａ
Ｃ，Ｊ、 Ｐｈａｒ＋ｍａｃｏｌ （Ｐａｒｉ
ｓ）３，１．１７（１９７２））から出口をさがしだす
までのエラー数に関係する。
チで試験を行なった。記憶喪失は迷路（Ｇｉｕｒｇｅａ
Ｃ，Ｊ、 Ｐｈａｒ＋ｍａｃｏｌ （Ｐａｒｉ
ｓ）３，１．１７（１９７２））から出口をさがしだす
までのエラー数に関係する。
ものとして決定された。本発明にかかる化合物（Ｉ）は
極めて活性で第１表に示す如＜４６．５％の記憶喪失保
護率を与えた。
極めて活性で第１表に示す如＜４６．５％の記憶喪失保
護率を与えた。
学習力に ぼす 。
この作用は習得迷路（Ｇｉｕｒｇｅａ Ｃ，Ｊ、 Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ（Ｐａｒｉｓ）３１ 、１７ （１９７
２） ）での学習力試験法で研究した。学習力はエラー
数の減少および出口に達するに要する時間のメ少で示さ
れる。
ａｒｍａｃｏｌ（Ｐａｒｉｓ）３１ 、１７ （１９７
２） ）での学習力試験法で研究した。学習力はエラー
数の減少および出口に達するに要する時間のメ少で示さ
れる。
別の学習力試験（条件反射ケージ）に於て、動物をケー
ジに入れ電気ショックを与えた。このショックはセルか
らセルへと移ることによりさけることができる。５ａｒ
ａ、Ｓ、Ｊ、等Ｐｓｙｃｈｐｈａｒ＋５ａｃｏｌ （ｂ
ｅｒ、 ）２５．３２（１９７２）、第１表に見られる
如く化合物（Ｉ）は学習力漕の結果を与えた。
ジに入れ電気ショックを与えた。このショックはセルか
らセルへと移ることによりさけることができる。５ａｒ
ａ、Ｓ、Ｊ、等Ｐｓｙｃｈｐｈａｒ＋５ａｃｏｌ （ｂ
ｅｒ、 ）２５．３２（１９７２）、第１表に見られる
如く化合物（Ｉ）は学習力漕の結果を与えた。
微毀監舅里丈韮月−
この作用はマウス群での死物狂いの行動をしらべる方法
（Ｐｏｒｇａｌｔ、Ｔ、Ｄ、、Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、、
Ｐｈａｒｔａａｃｏｄｙｎ２２９．３２７（１９７７
））で評価した。
（Ｐｏｒｇａｌｔ、Ｔ、Ｄ、、Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、、
Ｐｈａｒｔａａｃｏｄｙｎ２２９．３２７（１９７７
））で評価した。
動物を逃亡不可能な水の入ったシリンダー内に入れ死物
狂いの状態にすると、動物は踏み車を踏みつづけざるを
得ぬ様になる。はげしい活動の後マウスは特徴的な静止
姿態となり、この様子は各種の機能低減阻止剤を用いる
ことにより変えられる。
狂いの状態にすると、動物は踏み車を踏みつづけざるを
得ぬ様になる。はげしい活動の後マウスは特徴的な静止
姿態となり、この様子は各種の機能低減阻止剤を用いる
ことにより変えられる。
第１表にみられる如く化合物（Ｉ）の投４で適度の機能
低減阻止効果が認められた。
低減阻止効果が認められた。
笈藍ＩＬ走厘
この作用はフルフェナジンにより引きおこされるラッチ
での強硬・抗作用に基づくモルパーゴ試験法（Ａｒｃｈ
、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、１３７．８４
（１９６２））で実施した。
での強硬・抗作用に基づくモルパーゴ試験法（Ａｒｃｈ
、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、１３７．８４
（１９６２））で実施した。
化合物（Ｉ）は第１表に示される如くフルフェナジンの
強硬作用を幾分低減させた。
強硬作用を幾分低減させた。
第１表
試験 パラメーター 評価ヌードロ
バ 電気ショックによる記憶 ４６．５％作用
喪失の防禦率（エラー数） ｐ＜０．０１習得迷路での
エラーの対 ５１．６％ コントロール低減（５日目） Ｐ＜０．０１学習力作用
条件反射ケージでの対 １４．４％コントロール増
加（学習 ｐ＜０．００１力） 第１表（続き） 機能低減阻止 対コントロール ４５．９％作用
保護 ｐ（０，００１強硬阻止
作用 フルフェナジンに ２５．６％よる強硬の阻止
ｐ＜０．０１ 本発明にかかる化合物（Ｉ）の毒性をアーウィンあるい
はスクリーニングマルチデイメンジョナルテスト（Ｐｈ
ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ （Ｂｅｒｌ）
、１３，２２２−２５７（１９６８））法で試験した。
バ 電気ショックによる記憶 ４６．５％作用
喪失の防禦率（エラー数） ｐ＜０．０１習得迷路での
エラーの対 ５１．６％ コントロール低減（５日目） Ｐ＜０．０１学習力作用
条件反射ケージでの対 １４．４％コントロール増
加（学習 ｐ＜０．００１力） 第１表（続き） 機能低減阻止 対コントロール ４５．９％作用
保護 ｐ（０，００１強硬阻止
作用 フルフェナジンに ２５．６％よる強硬の阻止
ｐ＜０．０１ 本発明にかかる化合物（Ｉ）の毒性をアーウィンあるい
はスクリーニングマルチデイメンジョナルテスト（Ｐｈ
ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ （Ｂｅｒｌ）
、１３，２２２−２５７（１９６８））法で試験した。
非毒性量での効果に関しては明確な結果が得られなかっ
た。有毒量で身ぶるいおよび全身けいれんを伴なう死を
もたらせた。ラッチおよびマウスで化合物（Ｉ）のＬ
Ｄ ｓｏは下記の通りであった。
た。有毒量で身ぶるいおよび全身けいれんを伴なう死を
もたらせた。ラッチおよびマウスで化合物（Ｉ）のＬ
Ｄ ｓｏは下記の通りであった。
第２表
本発明の新規なｐ−クロロフェノキシ酢酸誘導体、その
製法、薬剤組成物、用途につき説明してきたが、本発明
の精神から逸脱することなく各種の改変が可能であるの
で、本発明は上記に限定されるものではない。
製法、薬剤組成物、用途につき説明してきたが、本発明
の精神から逸脱することなく各種の改変が可能であるの
で、本発明は上記に限定されるものではない。
Claims (5)
- （１） で表わされるＰ−クロロフェノキシ酢酸１−アミノアダ
マンチン−２−エチルエステルならびにその製薬的に許
容しうる塩。 - （２）構造式（ＩＩ） （式中Ｘは水酸基あるいはハロゲン原子）で表わされる
アシル化合物と構造式（ＩＩＩ）で表わされるｌ−アミ
ノアダマンチン−２−エタノールとを不活性溶剤中で反
応せしめ、所望番こより酸で処理し塩に導くことを特徴
とする構造式（Ｉ）で表わされる ｐ−クロロフェノキ
シ酢酸ｌ−アミノアダマンチン−２−エチルエステル・
ならびにその製薬的に許容しうる塩の製造法。 - （３）ハロゲン原子が塩素または臭素である特許請求の
範囲第２項記載の方法。 - （４）酸が塩酸、硫酸あるいは酒石酸である特許請求の
範囲第２項記載の方法。 - （５）構造式（Ｉ） で表わされるｐ−クロロフェノキシ酢酸１−アミノアダ
マンチン−２−エチルエステルあるいはその製薬的に許
容しうる塩を主成分として含む中枢神経機能障害改善剤
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES506669 | 1981-10-29 | ||
| ES506669A ES506669A0 (es) | 1981-10-29 | 1981-10-29 | Procedimiento para la obtencion de un nuevo compuesto deri- vado del acido p-clorofenoxiacetico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5883662A true JPS5883662A (ja) | 1983-05-19 |
| JPS632542B2 JPS632542B2 (ja) | 1988-01-19 |
Family
ID=8483149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57188907A Granted JPS5883662A (ja) | 1981-10-29 | 1982-10-26 | ｐ−クロロフエノキシ酢酸誘導体、その製法ならびに中枢神経機能障害改善剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476319A (ja) |
| EP (1) | EP0078518B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5883662A (ja) |
| AT (1) | ATE11530T1 (ja) |
| DE (1) | DE3262166D1 (ja) |
| ES (1) | ES506669A0 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT870757E (pt) * | 1997-04-10 | 2002-09-30 | Pfizer | Derivados de adamantano substituidos por fluoro |
| EP4366722A1 (en) * | 2021-07-08 | 2024-05-15 | NLS Pharmaceutics AG | Melafenoxate and derivatives thereof for use in treating circadian rhythm sleep disorders with or without neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2628973A (en) * | 1951-02-24 | 1953-02-17 | Searle & Co | Aryloxyacetates of basically substituted arylakanols and derivatives thereof |
| NL6410363A (ja) * | 1964-09-05 | 1966-03-07 | ||
| US3546273A (en) * | 1967-06-01 | 1970-12-08 | Merck & Co Inc | Ester derivatives of 2-(4-halophenoxy)alkanoic acids |
| JPS5135896B2 (ja) * | 1973-06-20 | 1976-10-05 | ||
| JPS5019542A (ja) * | 1973-06-20 | 1975-03-01 |
-
1981
- 1981-10-29 ES ES506669A patent/ES506669A0/es active Granted
-
1982
- 1982-10-26 JP JP57188907A patent/JPS5883662A/ja active Granted
- 1982-10-27 US US06/436,960 patent/US4476319A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-28 DE DE8282109995T patent/DE3262166D1/de not_active Expired
- 1982-10-28 AT AT82109995T patent/ATE11530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-28 EP EP82109995A patent/EP0078518B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0078518B1 (en) | 1985-01-30 |
| DE3262166D1 (en) | 1985-03-14 |
| JPS632542B2 (ja) | 1988-01-19 |
| EP0078518A1 (en) | 1983-05-11 |
| ATE11530T1 (de) | 1985-02-15 |
| ES8206435A1 (es) | 1982-08-16 |
| ES506669A0 (es) | 1982-08-16 |
| US4476319A (en) | 1984-10-09 |
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