CH631696A5 - Verfahren zur herstellung von olefinischen derivaten von aminosaeuren. - Google Patents

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CH631696A5
CH631696A5 CH245476A CH245476A CH631696A5 CH 631696 A5 CH631696 A5 CH 631696A5 CH 245476 A CH245476 A CH 245476A CH 245476 A CH245476 A CH 245476A CH 631696 A5 CH631696 A5 CH 631696A5
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CH
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radical
carbon atoms
compounds
general formula
acid
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CH245476A
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Brian Walter Metcalf
Michel Jung
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Merrell Toraude & Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von olefinischen Derivaten von Aminosäuren. 45 Verschiedene bisherige Studien haben gezeigt, dass y-Aminobuttersäure ein hauptsächlicher Hemmungsüberträger des Zentralnervensystems ist, wie z.B. von Y. Godin et al, Journal Neurochemistry, 16,869 (1969) berichtet wurde, und dass die Störung der Erregtmgs- und Inhibierungs-5o Wechselwirkung zu krankhaften Zuständen, wie Huntingtonscher Chorea (The Lancet, 9.II. 1974,'Seiten 1122-1123), Parkinsonismus, Schizophrenie, Epilepsie, Depression, Hy-perkinesis und manischer Depressionserkrankungen [Bio-chem. Pharmacol. 23,2637-2649 (1974)] führen kann. Be-55 stimmte Verbindungen, z.B. n-Dipròpylacetat [Simlet et al., Biochem. Pharm. 22, 1701 (2973)] sind bekannt, dass sie die Gehirnkonzentrationen an y-Aminobuttersäure durch kom-petitives Inhibieren der y-Aminobuttersäure-Transaminase erhöhen, was zu einem reversiblen Effekt, welcher lediglich 60 etwa zwei Stunden andauert, führt. 4-Aminotetrolsäure [P.M. Beart et al., J. Neurochem. 19,1849 (1972)] ist ebenfalls als kompetitiver reversibler Inhibitor von y-Amino-buttersäure-Transaminase bekannt. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss herstell-65 baren Verbindungen beispielsweise in der Lage sind, y-Aminobuttersäure-Transaminase irreversibel zu inhibieren und die Gehirnkonzentration an y-Aminobuttersäure bei Lebewesen wesentlich zu erhöhen, was dieselben zur Be
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handlung der vorstehend genannten krankhaften Zustände wertvoll macht. Weiterhin ist diese Erhöhung im allgemeinen lang andauernd (über 24 Stunden), und daher sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen nicht nur strukturell neu, sondern auch in ihren Eigenschaften von den bekannten Verbindungen, welche die Gehirnkonzentration an y-Aminobuttersäure nur eine kurze Zeitspanne erhöhen, völlig verschieden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von olefinischen Derivaten von Aminosäuren der allgemeinen Formel (I)
0
r3ch=ch-ch-/V-c-r2 (i), nhr worin
R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig sein kann, oder einen Rest der Formel
0
-C-CH-Rjo nh2
worin
R10 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigt-kettigen, niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet,
R2 einen Hydroxyrest, einen gerad- oder verzweigtket-tigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylaminorest, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Rest der Formel
-NH-CH-COOH
I
R4
worin
R4 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtket-tigen, niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom und der Rest [A] einen Rest der Formeln
(-CH-)n oder -CH = CH-
worin
Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten am substituierten Phenylrest in ortho-, meta- oder para-Stellung des Ringes vorliegen können und Halogen, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und n eine Zahl von 1 bis 5 ist, bedeuten, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen und optischen Isomeren derselben, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
0 II
R3CSOCH- [A] -C-R2 NHR
worin die Substituenten R, R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, unter Verwendung eines anorganischen Katalysators in Gegenwart einer Base katalytisch oder unter Verwendung von Catecholboran unter einer Stickstoffatmosphäre hydriert und gegebenenfalls so erhaltene Verbindungen in die pharmazeutisch akzeptablen Salze überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise nützlich als Sedativa. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest [A] einen Rest der Formeln
-CH = CH- oder (-CH-)n worin Rj ein Wasserstoffatom und n eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, darstellt, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel II und die Lactame dieser Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin der Rest [A'] einen Rest der Formel (-CH2-)n und n die Zahl 2 oder 3 bedeutet, wie durch die allgemeine Formel III dargestellt wird, sind beispielsweise als Inhibitoren von y-Aminobuttersäure-Transaminase nützlich, was zu einer Erhöhung der Gehirnkonzentrationen an y-Aminobuttersäure führt und diese Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen der Funktion des Zentralnervensystems, die in unfreiwilliger Bewegung, assoziiert mit Huntingtonscher Chorea, Parkinsonismus, extrapyramidalen Effekten von Arzneimitteln, z.B. Neuroleptika, anfallartige Störungen, assoziiert mit Epilepsie, Alkoholentzug, Barbituratentzug, Psychosen, assoziiert mit Schizophrenie, Depression, manischer Depression und Hyperkinesis bestehen, wertvoll macht. Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind beispielsweise ebenfalls als hypothermische Mittel, Muskelrelaxantien, cholinergische Mittel, antibakterielle Mittel, Antikonvulsantien, Analgetika, anorexi-genische Mittel, Mittel gegen Fettsucht, Tranquilizer, Sedativa und Zentralnervensystemstimulantien wertvoll.
Vorstehend genannte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der Formel II besitzen die folgende Struktur
0
fuch=ch-ch-Ca'J-c-r;. n 3 , 2
NHR
worin R, R2 und R3 die vorstehend für die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung besitzen und der Rest [A'] einen Rest der Formeln
-CH = CH- oder (-CH2-)n darstellt, worin n eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und einzelnen optischen Isomeren.
Der hierin verwendete Ausdruck niederer Alkylcarbonylrest bedeutet den Substituenten der Formel
O
II
-C-(niecL)Alkyl
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Der verwendete Ausdruck Alkoxycarbonylrest bedeutet einen Substituenten der Formel
-C-0-(nied.)Alkyl worin der niedere Alkylteil gerad- oder verzweigtkettig sein kann.
Beispiele für geradkettige niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methylrest, Äthylrest, n-Pro-pylrest und n-Butylrest, und Beispiele für verzweigtkettige niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Isopropylrest, Isobutylrest und tert.-Butylrest.
Beispiele für geradkettige niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methoxyrest, Äthoxyrest, n-Propoxyrest und n-Butoxyrest und Beispiele für verzweigtkettige niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Isopropoxyrest, Isobutoxyrest und tert.-Butoxyrest.
Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Methoxyrest, Äthoxyrest, n-Propoxyrest, Isopropoxyrest, n-Butoxyrest, tert.-Butoxyrest, Neopentoxyrest, Pentoxyrest, Octyloxyrest, Heptyloxyrest und der Hexyloxyrest.
Beispiele für niedere Alkylaminoreste, welche der Rest R2 darstellen kann, sind der Methylaminorest, Äthylamino-rest, n-Propylaminorest und n-Butylaminorest.
Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen umfassen nichttoxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie Methansulfon-säure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure, gebildet werden, und nichttoxische Salze, die mit anorganischen oder organischen Basen, wie jenen der Alkalimetalle, z.B. Natrium, Kalium und Lithium, der Erdalkalimetalle, z.B. Calcium und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe III A des periodischen Systems der Elemente, z.B. Aluminium, organischen Aminen, wie primären^sekundären oder tertiären Aminen, z.B. Cyclohexylamin, Äthylamin, Pyridin, Methylaminoäthanol, Äthanolamin und Piperazin, gebildet werden. Die Salze können in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, bei denen der Rest [A] einen Rest der Formel
(-CH-)n bedeutet, können durch die folgende allgemeine Formel IV
R1 0
R-zCH=CH-CK-(CH) — C-R- IV 3 , 'n 2
NHR
worin die Reste R, R1? R2 und R3 und n die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzen, dargestellt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, bei denen der Rest [A] einen Rest der Formel -CH = CH- bedeutet. können durch die folgende allgemeine Formel V
0
R3CH=CH-CH-CH=CH-C-R2 V NHR
worin die Reste R, R2 und R3 die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzen, dargestellt werden.
Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der Formel I sind die folgenden: 3-Amino-4-en-pentan-säure, 4-Amino-5-en-hexansäure, 7-Amino-8-en-nonan-säure, 6-Amino-3-äthyl-7-en-octansäure, 4-Amino-2-(p-ani-syl)-5-en-hexansäure, 5-Amino-3-(p-anisyl)-6-en-heptan-säure, N-Methyl-(2-amino-3-en-butan-l-yl)carboxamid, 4-Amino-6-chlor-5-en-hexansäure, 4-Amino-3-phenyl-5-en-hexansäure, 4-Amino-5-en-l-oxff-hexan-l-ylamino-essigsäure, 5-Methoxycarbonylamino-6-heptansäure, 4-Ace-tylamino-5-en-hexansäure, 3-Amino-4-en-pentansäureme-thylester und 4-Amino-2-en-5-en-hexansäure.
Bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel II. Besonders bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel II, wobei der Rest R2 einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest bedeutet. Insbesondere bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel II, wobei der Rest R2 einen Hydroxyrest und n die Zahl 1 oder 2 bedeutet. Noch weiter bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel II, wobei der Rest R2 einen Hydroxyrest, n eine Zahl von 1 oder 2 und jeder der Reste R und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet. Von den besonders bevorzugten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind die (+)-Isomeren die besonders bevorzugten Verbindungen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen im allgemeinen eine Vielzahl von pharmakologischen Verwendungsmöglichkeiten. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind beispielsweise als Sedativa wertvoll. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise als Inhibitoren von y-Aminobuttersäure-Transaminase, resultierend in einer Erhöhung der Gehirnkonzentrationen an y-Aminobutter-säure, nützlich, was diese Verbindungen bei der Behandlung von Störungen der Funktion des Zentralnervensystems, bestehend aus unfreiwilliger Bewegung, assoziiert mit Huntingtonscher Chorea, Parkinsonismus, extrapyramidalen Effekten auf Arzneimittel, z.B. Neuroleptika, anfallartige Störungen, assozüert mit Epilepsie, Alkoholentzug und Barbiturat-entzug, Psychosen, assoziiert mit Schizophrenie, Depression und manischer Depression und Hyperkinesis, nützlich macht. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind im allgemeinen ebenfalls als hypothermische Mittel, Muskelrelaxantien, cholinergische Mittel, antibakterielle Mittel, Antikonvulsantien, Analgetika, anorexigenische Mittel, Mittel gegen Fettsucht, Tranquilizer, Sedativa und Zen-tralnervensystemstimulantien wertvoll.
Die sedativen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden gewöhnlich durch Messen der spontanen Muskelaktivität bei Nagetieren gemäss dem von P. Dews, Brit. J. Pharmacol. 8,46 (1953) beschriebenen Verfahren bestimmt.
Die Fähigkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel II, y-Aminobuttersäure-Transaminase zu inhibieren, wurde normalerweise in vitro und in vivo durch Messen der y-Ami-nobuttersäure-Transaminase-Aktivität bestimmt. Die y-Aminobuttersäurekonzentrationen werden im Gehirn von Mäusen und Ratten nach Behandlung mit Verbindungen der allgemeinen Formel II bei Dosen zwischen 25-200 mg/kg, parenteral und oral, im allgemeinen bemerkenswert erhöht.
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Diese Fähigkeit wird gewöhnlich weiter durch den Schutzeffekt dieser Behandlung auf audiogene Anfälle bei Mäusen des DBA-Stammes, gemessen durch das allgemeine Verfahren, das von Simler et al., Biochem. Pharmacol. 22,1701 (1973) beschrieben wurde, welches gegenwärtig zum Nachweis antiepileptischer Wirksamkeit verwendet wird, gezeigt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, Reserpin-induzierte Ptose bei Dosen von 50-200 mg/kg zu lindern, wurde vorzugsweise durch den klassischen Test von B. Rubin et al., J. Pharmacol. 120,125 (1957), welcher gegenwärtig zur Bestimmung der Wirksamkeit als Antidepressantien verwendet wird, gezeigt.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, den Verlust des Körpergewichtes bei Ratten zu fördern, wurde normalerweise durch das Wiegen von Lebewesen, welchen täglich Dosen von 10-50 mg/kg dieser Verbindungen verabreicht wurden, demonstriert.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können oral oder parenteral an Lebewesen verabreicht werden, insbesondere Warmblütern und Säugetieren und Menschen, entweder allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten, die als Wirkstoff erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen zur Erzielung des gewünschten Effektes enthalten. Pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und übliche pharmazeutische Träger enthalten, können in Form von Einheitsdosierungen, wie Feststoffen, z.B. Tabletten, Pillen und Kapseln, oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale Verabreichung oder flüssigen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen für parenterale Verwendung angewandt werden. Die verabreichte Menge der Verbindungen kann über einen weiten Bereich variieren, um von etwa 0,1-300 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag bereitzustellen. Einheitsdosen dieser Verbindungen können z.B. von etwa 50-2000 mg der Verbindungen enthalten und können z.B. ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Die nachfolgenden Angaben veranschaulichen illustrative pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthalten:
pro Tablette
(a) 3-Amino-4-en-pentansäure
(b) Weizenstärke
(c) Lactose
(d) Magnesiumstearat
100,0 mg 15,0 mg 33,5 mg 1,5 mg
Ein Teil der Weizenstärke wurde verwendet, um vorzugsweise eine granulierte Stärkepaste herzustellen, welche zusammen mit dem Rest der Weizenstärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem Wirkstoff (a) und dem Magnesiumstearat vermischt wurde. Das Gemisch wurde normalerweise zu Tabletten, die jeweils 150 mg wogen, gepresst.
Ein Präparat zur parenteralen Injektion besitzt normalerweise, bezogen auf Gewichts/Volumen-Basis, die folgende Zusammensetzung:
Menge
(a) (+)4-Amino-5-en-hexansäure 100,0 mg
(b) Natriumchlorid q.s.
(c) Wasser zur Injektion zur Herstellung von 20 ml
Das Präparat wird in der Regel durch Auflösen des Wirkstoffes (a) und ausreichend Natriumchlorid in Wasser zur Injektion, um die Lösung isotonisch zu machen, hergestellt. Das Präparat kann in einer Einzelampulle, enthaltend 100 mg des Wirkstoffes für Mehrfachdosierung, oder in 20 Ampullen für Einzeldosierung verteilt werden.
Ein Präparat für Hart-Gelatinekapseln besitzt zweckmässig die folgende Zusammensetzung:
Menge
10
(a) 3-Amino-4-en-pentansäure
(b)Talk
200,0 mg 35,0 mg i5 Das Präparat wird gewöhnlich durch Hindurchleiten der trockenen Pulver der Bestandteile (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb und gutes Vermischen derselben hergestellt. Das Pulver wird anschliessend gewöhnlich mit einem Nettofüllgewicht von 235 mg/Kapsel in Hart-Gelatinekapseln 20 der Nr. 0 gefüllt.
Die katalytische Hydrierung im erfindungsgemässen Verfahren kann in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder Tri-äthylamin, unter Verwendung von anorganischen Katalysatoren, wie von E.N. Marvell und T. Li, Synthesis, Nr. 8, Au-25 gust 1973, Seiten 457-468 beschrieben ist, z.B. Palladium auf Bariumsulfat oder dem Lindlar-Katalysator, d.h. Blei-ver-giftetes Palladium auf Calciumcarbonat, durchgeführt werden. Das Hydrierungsverfahren wird gewöhnlich durchgeführt, bis eine Verminderung der Wasserstoffaufnahme auf-30 tritt.
Die organische Hydrierung im erfindungsgemässen Verfahren wird durch Umsetzen von äquimolaren Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel I und Catecholboran im allgemeinen innerhalb von etwa 2 Stunden bei etwa 70 °C 35 unter einer Stickstoffatmosphäre gemäss den allgemeinen Verfahren, die von H.C. Brown und S.K. Gupta, J. Am. Chem. Soc. 94,437(M371 (1972), H.C. Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 95, 5786-5788 und 6456-6457 (1973) beschrieben wurden, erzielt. Die nachfolgenden spezifischen 40 Beispiele sind beispielhaft für die Herstellung der Verbindungen:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Umsetzen eines geeigneten geschützten Propargylaminderivates, wie durch 45 Verbindung 1 dargestellt wird, in Gegenwart einer Base mit einem Alkylierungsmittel und nachfolgendes Abspalten der Schutzgruppen durch Behandlung mit Säure oder Base, wie durch das folgende Reaktionsschema dargestellt wird, hergestellt werden:
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Verbindung 1
(Rs)—Si-CsC-CHa
3 I
N=C-R6
I
Ry
BASE
-C=C-ch(~)
(Rs)—S î-CsC-CH^
3 I
N=C-Re l
Rr
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1. Alkylierungsmittel
2. Säure oder Base
\J/
0
HC=C-CH-[B]-C'-Z NH2
In der vorstehend aufgeführten Reaktionsfolge besitzen die Reste [B] und Z die für die allgemeine Formel IV angegebene Bedeutung und bedeuten R5 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie einen Methylrest, Äthylrest und n-Propylrest, R6 ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest und R7 eine, Phenylrest oder einen Trialkylme-thylrest.
Gemäss der vorstehend aufgeführten Reaktionsfolge wird das geschützte Propargylaminderivat, d.h. die Verbindung 1, mit einer starken Base unter Bildung des intermediären Carbanions behandelt. Geeignete starke Basen sind jene, welche von dem Kohlenstoffatom, das dem Acetylen-rest benachbart ist, ein Proton abspalten, wie z.B. Alkyl-lithium, z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, Lithium-di-alkylamid, z.B. Lithium-diisopropylamid, Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid und Natriumhydroxid.
Nach dem Zusatz der Base wird das Alkylierungsmittel zugesetzt. Als Alkylierungsmittel können in der vorstehend aufgeführten Reaktionsfolge angewandt werden:
(A) wenn [B] den Rest -(CH)P- bedeutet und p 2 ist: (CH = CH)W und (CH2 = CQ)W
(B) wenn [B] den Rest -(CH)P- und p 1 oder 3 bis 5 bedeutet:
Halo-(CH)m-W oder Halo-(CH)m-Halo oder (C) wenn [B] den Rest -CH = CH- bedeutet:
HaloCH = CHCOR2 oder HC s C-COR9, worin Q die in der allgemeinen Formel VI angegebene Bedeutung besitzt, W einen Cyanorest oder den Rest der Formel
O
-c-r9
worin R9 einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, m die Zahl 1 oder 3 bis 5 und Halo ein Jodatom, Bromatom oder Chloratom bedeuten.
Wenn das angewandte Alkylierungsmittel das Di-halogenalkylderivat, wie unter (B) dargestellt, ist, wird nach der Alkylierungsreaktion das co-Halogenatom durch Cyanid ersetzt, und wenn Z einen Cyanorest bedeutet, wird das Reaktionsgemisch zur Hydrolysierung des Nitrils zum entsprechenden Säure- oder Amidderivat der allgemeinen Formel VI gemäss bekannten Verfahren mit Säure oder Base behandelt. Gleicherweise können die Schutzgruppen, d.h. die Ace-tylen- und die Aminoschutzgruppen und die Ester- oder Amidfunktionen, gewünschtenfalls mit wässriger Säure, z.B. Salzsäure oder Toluolsulfonsäure, oder wässriger Base, z.B. s Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, entfernt werden. Die Aminoschutzgruppen können ebenfalls unter Verwendung von Hydrazin oder Phenylhydrazin entfernt werden.
Die Alkylierung wird im allgemeinen in einem aproti-schen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Äthern, Tetra-io hydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dime-thylacetamid, Hexamethylphosphoramid und Hexamethyl-phosphortriamid, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur variiert gewöhnlich von —120 °C bis Raumtemperatur, und eine bevorzugte Reaktionstemperatur ist etwa — 70 °C. Die 15 Reaktionszeit variiert üblicherweise von 0,5 bis 24 Stunden. Das geschützte Propargylaminderivat, Verbindung 1, wird beispielsweise durch Addition der Schutzgruppen an die Acetylenfunktion und die Stickstoffunktion von Propargyl-amin hergestellt. Der Schutz der Stickstoffunktion des 20 Propargylamins wird normalerweise dadurch erzielt, dass man in bekaimter Weise mit einer nichtenolisierbares Car-bonyl tragenden Verbindung, z.B. Benzaldehyd, Benzo-phenon oder Trialkylacetaldehyd, eine Schiffsche Base bildet. Der Schutz der acetylenischen Funktion wird üblicher-25 weise dadurch erreicht, dass man die vorstehend beschriebene Schiffsche Baserait Trimethylsilylchlorid, Triäthylsilyl-chlorid oder höherem Trialkylsilylchlorid umsetzt, wobei in bekannter Weise die entsprechenden Trialkylsilylderivate erhalten werden. (E. J. Corey und H.A. Kirst, Tetrahedron 3o Letters, 1968, 5041).
Die in der vorstehend aufgeführten Reaktion angewandten Alkylierungsmittel sind in der Technik bekannt oder können durch gut bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin X 35 einen Alkylcarbonylrest bedeutet, werden im allgemeinen aus dem entsprechenden Derivat, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Verwendung eines geeigneten Säurean-hydrides oder -halogenids von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Valeriansäure hergestellt.
Die Verbindungen der Formel I, worin R einen Alkylcarbonylrest bedeutet, werden in der Regel aus der entsprechenden Aminosäure, wobei der Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Verwendung des geeigneten Säurean-hydrides oder -halogenids von Essigsäure, Propionsäure, 45 Buttersäure oder Valeriansäure hergestellt. Die Amidderiva-te können als Säure oder Derivat derselben, z.B. Ester durch Überführen der Säure in das Säurehalogenid, z.B. durch Behandlung mit Thionylchlorid, gefolgt von Alkoholyse, zur Erzielung des geeigneten Esters gemäss bekannten Verfahren 50 isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R einen Alkoxycarbonylrest bedeutet, werden normalerweise aus der entsprechenden Aminosäure, worin der Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Verwendimg ei-55nes geeigneten Alkylchlorformiates, z.B. Methylchlor-formiat, Äthylchlorformiat, n-Propylchlorformiat, n-Butyl-chlorformiat, Isobutylchlorformiat oder tert.-Butylchlor-formiat, in Gegenwart einer Base gemäss bekannten Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R einen Rest der Formel
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0
-C-CH-R
NH,
10
7
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bedeutet, werden im allgemeinen durch Behandlung eines Esters einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer geschützten Säure der Formel HOOC-CH(NH2)-Rio, worin die Aminofunk-tion mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie Benzyloxy-carbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt ist, hergestellt. Es kann entweder die freie Säure oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, z.B. ein Säureanhydrid, angewandt werden. Wird die freie Säure verwendet, so wird ein Dehydratisierungsmittel, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodi-imid, verwendet. Der Rest R10 besitzt die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Die Verbindungen der Formel I, worin R2 einen Rest der Formel
-NH-CH-COOH
I
R4
bedeutet, werden im allgemeinen aus dem entsprechenden Säurederivat, worin die Aminofunktion mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie der Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt ist, hergestellt. Bei den Amino-geschützten Derivaten wird normalerweise im Falle der freien Säure ein Dehydratisierungsmittel, wie N,N'-Di-cyclohexylcarbodiimid, verwendet, oder wird ein reaktionsfähiges Derivat der Säure, wie ein Säureanhydrid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH2-CH-COORn
I
R4
worin R4 die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung besitzt und Rj} einen niederen Alkylrest, z. B. einen Methylrest oder einen Äthylrest, bedeutet, umgesetzt und anschliessend zur Entfernung der Schutzgruppe gemäss bekannten Verfahren der basischen Hydrolyse unterworfen.
Die Lactame der allgemeinen Formel III können aus der entsprechenden Aminosäure, d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3CH = CH-CH-(CH2)n'COOH
h2n oder einem Ester derselben, worin n' die Zahl 2 oder 3 und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom bedeuten, durch bekannte Verfahren, z.B.
durch Behandlung der Aminosäure mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Erhitzen des geeigneten Esterderivates, hergestellt werden.
Die optischen Isomeren der Verbindungen können durch Verwendung eines (+)-oder ( — )-Binaphthylphosphor-säurederivates oder eines Salzes dieses Derivates und einer optisch aktiven Base gemäss dem von R. Viterbo et al., in Tetrahedron-Letters, 48,4617-4620 (1971) beschriebenen und in der US-PS 3 848 030 offenbarten Verfahren abgetrennt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 4-Amino-5-en-hexansäure
(A) Eine Lösung von 183 mg (1 Millimol) 4-Acetamido-5-in-hexansäuremethylester in 10 ml Chloroform wurde mit 20 mg Lindlar-Katalysator (5% Palladium/C03/Pb02) versetzt. Die Suspension wurde unter Wasserstoff gerührt, und die Wasserstoffabsorption wurde aufgezeichnet. Nach 12 Stunden betrug die Wasserstoffabsorption 22 ml, und die Reaktion wurde durch Spülen mit Stickstoff gestoppt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung konzentriert und 4-Acetamido-5-en-hexansäuremethylester wurde durch (Trocken-)Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat als Elutionsmittel abgetrennt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in 20 ml heisser 6n Salzsäure (12stündiges Erhitzen unter Rückfluss) hydrolysiert. Die wässrige Lösung wurde nach Ätherextraktion unter Vakuum eingedampft. Der Sirup wurde in 2 ml Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde durch Ionenaustausch-chromatographie an einem sauren Harz isoliert.
Alternativ wurde 4-Amino-5-en-hexansäure gemäss dem folgenden Verfahren hergestellt:
(B) Ein Gemisch aus 130 mg (1 Millimol) 4-Amino-5-in-hexansäure in 10 ml Wasser, das 1 ml Pyridin enthielt, und Lindlar-Katalysator wurde unter einer Wasserstoffatmo-sphäre gerührt. Die Wasserstoffaufnahme wurde bei 24 ml beendet. Das Gemisch wurde filtriert, die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei das Produkt erhalten wurde.
(C) Ein Gemisch aus 300 mg (2 Millimol) 4-Acetamido-5-in-hexansäuremethylester und 240 mg (2 Millimol) Cate-cholboran wurde 2 Stunden bei 70 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 5 ml Essigsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 70 °C erhitzt, woraufhin 30 ml 6n Salzsäure zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, und nach Kühlen wurde die wässrige Lösung mit Methylenchlorid gewaschen, der pH-Wert wurde auf pH 8 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid erneut extrahiert. Die wässrige Base wurde auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Das Produkt wurde durch Ionen-austauschchromatographie an einem sauren Harz und anschliessendes Umkristallieren aus Äthanol isoliert.
Beispiel 2 4-Amino-6-jod-5-en-hexansäure
Ein Gemisch aus 300 mg (2 Millimol) 4-Acetamido-5-in-hexansäuremethylester und 240 mg (2 Millimol) Catechol-boran wurde 2 Stunden bei 70 °C unter einer Stickstoffatmo-späre gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch 2 Stunden bei 25 °C mit 50 ml Wasser gerührt. Nach Abkühlen auf 0 °C wurde ein Feststoff, der sich abgetrennt hatte, abfiltriert, anschliessend in 30 ml Äther gelöst und auf 0 °C gekühlt. 5 ml (3n) wässriges Natriumhydroxid wurden zugesetzt, und anschliessend wurde mit 2 Millimol Jod in 20 ml Äther versetzt. Nach einer halben Stunde wurde wässrige Thiosulfatlösung zugesetzt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde 6 Stunden bei 100 °C mit 30 ml 6n Salzsäure behandelt, und das Produkt wurde durch Ionenaustausch-chromatographie isoliert.
Beispiel 3 4-Amino-6-brom-5-en-hexansäure
Ein Gemisch aus 300 mg (2 Millimol) 4-Acetamido-5-in-hexansäure-methylester und 240 mg (2 Millimol) Catechol-boran wurde 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsprodukt in 30 ml Methylenchlorid gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Anschliessend wurden 640 mg (4 Millimol) Brom zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde Wasser zugesetzt und die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dabei er5
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haltene Rückstand wurde über Nacht in 30 ml 6n Salzsäure unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt wurde durch Ionenaus-tauschchromatographie unter Verwendung eines sauren Harzes isoliert.
Beispiel 4
Wurde gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 (A), (B) oder (C) gearbeitet, jedoch anstelle von 4-Acetamido-5-in-hexansäuremethylester eine geeignete Menge an 3-Amino-4-in-pentansäure, 5-Amino-6-in-heptansäure, 4-Amino-3-phe-nyl-5-in-hexansäure oder 4-Amino-5-in-2-en-hexansäure oder ein Acetamidoesterderivat derselben verwendet, so wurden die folgenden Produkte erhalten: 3-Amino-4-en-pen-tansäure, 5-Amino-6-en-heptansäure, 4-Amino-3-phenyl-5-en-hexansäure bzw. 4-Amino-2,5-dien-hexansäure.
Beispiel 5
4-(2-Aminopropionamido)-5-en-hexansäure 4-Amino-5-en-hexansäuremethylester wurde dadurch hergestellt, dass man eine Suspension von 1,27 g 4-Amino-5-en-hexansäure in 20 ml Methanol 3 Stunden unter kontinuierlichem Hindurchleiten von wasserfreiem HCl durch das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzte, anschliessend das Lösungsmittel abdampfte, den Rückstand in Wasser löste, in der Kälte mit wässriger Natronlauge neutralisierte und mit Äther extrahierte. Die ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf 0 °C abgekühlt. Unter Feuchtigkeitsausschluss wurde eine Lösung von 10 Millimol a-Alanin in Äther, wobei die Amino-funktion durch Benzyloxycarbonyl geschützt war und die Säurefunktion mit Äthoxycarbonyl aktiviert war, hergestellt nach bekannten Verfahren, langsam unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Die Lösung wurde eingedampft, wobei ein sirupartiger Rückstand erhalten wurde, der in 2 ml Methanol aufgenommen wurde und mit 10 ml 2n wässrigem Ammoniak versetzt wurde. Die Suspen-5 sion wurde einen Tag bei 50 °C gerührt und anschliessend mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde durch Ionenaus-tauschchromatographie an einem sauren Harz isoliert.
Beispiel 6
io N-(2-Propionsäure)-3-amino-4-en-pentan-1 -yl-carboxamid Eine Lösung von 1,27 g 4-Amino-5-en-hexansäure (10 Millimol) in 10 ml Wasser wurde mit 10,0 ml 2n Natronlauge versetzt. Diese Lösung wurde in Eiswasser gekühlt und langsam unter Rühren mit 1,87 g (11 Millimol) Benzylchlor-15 formiat versetzt. Nach Vervollständigung des Zusatzes wurde das Rühren eine Stunde fortgesetzt. Die Lösung wurde durch Zusatz von wässrigem HCl auf pH 4 angesäuert, und der ölige Rückstand wurde in Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, fil-20 triert und gekühlt. Nach Zusatz von 700 mg Triäthylamin wurde eine ätherische Lösung von 11g frisch destilliertem Äthylchlorformiat innerhalb einer Stunde unter Rühren langsam zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und die ätherische Lösung wurde auf einmal mit einer Lösung 25 von Alanin-methylester in Äther versetzt. Die Lösung wurde über Nacht abgestellt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Methanol aufgenommen und mit 20 ml 2n wässriger Natronlauge versetzt. Die Suspension wurde einen Tag bei 50 °C gerührt, und an-30 schhessend wurde die Lösung mit Äther extrahiert und auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Das Produkt wurde durch Ionenaustauschchromatographie an einem sauren Harz isoliert.
s

Claims (4)

  1. 631 696
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von olefinischen Derivaten von Aminosäuren der allgemeinen Formel (I)
    0
    R3CH=CH-CH-/A7-C-R2 (I), NHR
    worin
    R ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarbonylrest, wobei der Alkylteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyteil von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gerad- oder verzweigtkettig sein kann, oder einen Rest der Formel
    0
    -C-CH-Rjo nh2
    worin
    R10 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigt-kettigen, niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet,
    R2 einen Hydroxyrest, einen gerad- oder verzweigtket-tigen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkylaminorest, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen Rest der Formel
    -NH-CH-COOH
    I
    R4
    worin
    R4 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtket-tigen, niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen p-Hydroxybenzylrest bedeutet,
    R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom und der Rest [A] einen Rest der Formeln
    (-CH-)n oder -CH = CH-
    worin
    Rj ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, wobei die Substituenten am substituierten Phenylrest in ortho-, meta- oder para-Stellung des Ringes vorliegen können und Halogen, niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen und n eine Zahl von 1 bis 5 ist, bedeuten, und pharmazeutisch akzeptablen Salzen und optischen Isomeren derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    O II
    R3C=C-CH-[A]-C-R2
    NHR
    worin die Substituenten R, R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, unter Verwendung eines anorganischen Katalysators in Gegenwart einer Base kataly-
    tisch oder unter Verwendung von Catecholboran unter einer Stickstoffatmosphäre hydriert und gegebenenfalls so erhaltene Verbindungen in die pharmazeutisch akzeptablen Salze überführt.
    5 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    r, 0 1 1 U
    ,o R.CH = CH-CH-(CH)-C-R0 (IV),
    j j n c
    NHR
    worin R, Rl5 R2, R3 und n die in Anspruch 1 angegebene u Bedeutung besitzen, herstellt.
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) R2 einen Hydroxyrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    20 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) n die Zahl 1 oder 2 ist.
  3. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) R ein
    25 Wasserstoffatom ist.
  4. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    0
    30 M
    R3CH=CH-CH-CH=CH-C-R2 (V), NHR
    35 worin R, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, herstellt.
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