DE2855064C2 - 2-Aminomethyl-6-jodphenol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

(III)

(CH₂),/

worin R³, R⁴ und η die für (Ib) angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel R¹ \

NH

worin R¹ und R⁶ die für (Ib) angegebenen Bedeutungen haben, und mit Formalin umsetzt.

Die Erfindung betrifft 2-Aminomethyl-6-jodphenol-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel (I)

OH

(D

(CH₂),

worin R¹, R², R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffalom öder eine 60 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; η die Zahl 2, 3, 4 oder darstellt, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch die nachfolgenden zwei Formeln übersichtlich dargestellt werden:

OH

OH

U'H₂),,

(CH₂),,

(wobei sämtliche Symbole die oben genannten Bedeutungen haben).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Arzneimittelwirkung, z. B. als entzündungshemmende Mittel.

Die üblichen nicht-steroiden, sauren, entzündungshemmenden Mittel weisen Nachteile auf, indem sie als Nebeneffekt Komplikationen mit sich bringen, insbesondere die Ausbildung von Magengeschwüren. Als Ergebnis einer Studie konnte festgestellt werden, daß erfindungsgemäße entzündungshemmende Verbindungen diesen Nachteil nicht aufweisen. Sie haben außerdem analgetische, antipyretische, diuretische und den Blutdruck senkende Wirkung, wobei die diuretische Wirksamkeit besonders ausgeprägt ist. Die Verbindungen können daher zu Prophylaxe gegen und Heilung von Krankheiten angewendet werden, die durch Entzündung, ein Ödem oder Bluthochdruck etc. hervorgerufen werden.

Die US-PS 38 09 721 beschreibt in den Beispielen 13 und 14 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthol-Verbindungen, die den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell sehr ähnlich sind. Die in der genannten US-PS beschriebene Verbindung von Beispiel 13 trägt keinen Halogensubstituenten, der für die erfindungsgemäßen Verbindungen als wesentlich angesehen wird. Vergleichsversuche mit der Verbindung von Beispiel 14 der genannten US-PS und einer erfindungsgemäßen Verbindung, i.e. l-Jod-S-aminomethyl-S.öy.S-tetrahydro^-naphthol-hydrobroniid, haben gc/.cigt, daß die Verbindung gemäß der Erfindung eine überlegene diuretische Wirkung gegenüber der Vcrgleichssubstanz besitzt.

Beispiele für die Ci-C4-Alkylgruppen, wie sie durch R¹, R², R³ und R⁴ in der Formel (1) dargestellt werden, umfassen die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- und t-Butylgruppe. Die Reste R¹, R², R³ und R⁴ stellen bevorzugt jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar.

Beispiele für bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (I) sind anorganische Säuresalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, und organische Säuresalze, wie Acetat, Lactat, Tartrat, Citrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Isolhionat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (!) werden nach einem Verfahren hergestellt, das die folgenden an sich bekannten Verfahrensschritte umfaßt und dadurch gekennzeichnet ist, daß man

A. zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia):

(CH₂),,

worin R¹, R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkcttige oder verzweigte Aikyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; und π die Zahl 2, 3. 4 oder 5 darstellt,
a) eine Verbindung der Formel (II):

40 45 50

(CH₂),/
worin R³, R⁴ und π die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (III):

OH

(ΠΙ)

(CH₂)/

worin R³, R⁴ und π die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, und die erhaltene Verbindung mil einer Verbindung der Formel (IV):

KOCH₂N

worin R⁵ eine Formylgruppe, eine Aikylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, oder

b) eine Verbindung der Formel (H) zunächst mit der Verbindung der Formel (IV) umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend jodiert;
worauf man aus der jeweils nach a) oder b) erhaltenen Verbindung der Formel (V):

OH

(V)

_. ^X(CH₂)/

worin R' bis R⁴ und π die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, den Rest R⁵ abspaltet; oder daß

man

in eine Verbindung der Formel (VI):

CH₂NH-R¹

(VI)

(CH₂)/

worin R', R³, R⁴ und π jeweils die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, eine Schutzgruppe P einführt, die erhaltene Verbindung der Formel (VII):

R¹

OH

(VII)

(CH₂),,

worin R¹, R³, R⁴ und π jeweils die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, jodiert und aus der erhaltenen Verbindung der Formel(VIII):

R¹

OH

ClI₂N

(VIII)

(CH₂)/

worin R¹, R³, R⁴, π und P die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, anschließend die Aminoschutzgruppe abspaltet; oder

B. zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib):
OH

10

worin R¹, R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; und η die Zahl 2,3,4 oder 5 darstellt und R⁶ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
eine Verbindung der Formel (III):

OH

(CH₂)/

worin R³, R⁴ und π die für (Ib) angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aminder Forme!
R'
\

NH

R⁶

worin R¹ und R⁶ die für (Ib) angegebenen Bedeutungen haben, und mit Formalin umsetzt.

Im Rahmen der erfindungsgemäßen Variante nach Stufe A a) und b) kann in der Formal (V) der Rest R^ä im einzelnen folgende Bedeutungen haben: eine Formyl-, Acetyl-, Monochloracetyl-, Propionyl-. Trichloracetyl- oder Benzeylgruppe.

Die Eliminierung der R⁵-Gruppe kann unter Verwendung einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure (1 — 10 Äquivalente), wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, oder Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Äthanol bei einer Konzentration von 5 bis 20% (Gewicht/Volumen) der Verbindung, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt werden.

Das erhaltene Produkt kann entweder durch Umkristallisation oder durch Carbobenzoxylierung, der eine Reinigung mittels Umkristallisation oder Chromatografie folgt, gereinigt werden, worauf sich eine Eliminierung der Carbobenzoxygruppe anschließt. Das Produkt wird in Form eines Säureadditionssalzes einer anorganischen Säure erhalten. Das freie Amin wird in üblicher Weise durch Neutralisation des Säureadditionssalzes erhalten. Ein Säureadditionssalz einer anderen anorganischen Säure als der erhaltenen oder einer organischen Säure wird durch Zugabe einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure zu dem freien Amin erhalten.

Eine Verbindung der Formel (V) wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)

25 30 35 40 45 50

60 65

OH

(III)

(CH₂),,

worin sämtliche Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit I bis 3 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (IV):

HOCH₁N

(IV)

worin R¹ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Verwendung einer starken anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Äthanol, oder einer aliphatischen Säure, wie Essigsäure, bei einer Konzentration von 5 bis 20% (Gewicht/Volumen) der Verbindung(III)inder Regel bei Raumtemperatur erhalten.

Eine Verbindung der Formel (III) wird ihrerseits durch Jodierung einer Verbindung der Formel (II)

OH

(II)

(CH₂)/.

worin sämtliche Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten. Sie wird in Gegenwart von Essigsäure, z. B. unter Verwendung von Jodmonochlorid, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100⁰C durchgeführt, oder durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit einer wäßrigen Jodlösung oder einem Gemisch aus Käliumjodid und Jod in Gegenwart eines aliphatischen Amins, wie einem primären oder sekundären Amin, z. B. Äthylendiamin oder Morpholin, unter Verwendung von Wasser, Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder eines wasserhaltigen Alkohols bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Eine Verbindung der Formel (V) kann gemäß Variante A.b. ebenso aus einer Verbindung der Formel (Va) erhalten werden:

OH

(Va)

(CH₂),,

worin sämtliche Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben und wobei die gleichen Bedingungen zur anschließenden Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (ill) angewandt werden.

Eine Verbindung der Formel (Va) wird aus einer Verbindung der Formel (II) erhalten, indem die Bedingungen der Umwandlung einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (V) angewandt werden.

Außerdem wird gemäß der Erfindung eine Verbindung der Formel (I), worin R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, das heißt eine Verbindung der Formel (Ib)

OH

XCH₂),

worin R⁶ e/ne geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und die anderen Symbole die oben genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit 1 bis 5 Äquivalenten eines primären oder sekundären Amins der Formel

15

NH

worin R¹ und R⁶ jeweils die vorstehend genannten Bedeutungen haben, und 1 bis 5 Äquivalenten Formalin oder einer wäßrigen Formaldehydlösung in Gegenwart oder Abwesenheit eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 5O⁰C₁ vorzugsweise bei Raumtemperatur, erhalten. Beispiele für geeignete primäre oder sekundäre Amine sind Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, selc-Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamln, Di-n-propylamin, Di-n-butylamin, N-Äthyl-n-butylamin. Besonders bevorzugte Amine stellen Dimethylamin und Diäthylamin dar. Das erhaltene Produkt kann gegebenenfalls nach einer bekannten Methode in die Form eines Säureadditionssalzes übergeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (Ib) wird ebenso aus einer Verbindung der Formel (IX) hergestellt:

(IX)

(CH₂I

worin sämtliche Symbole die oben genannten Bedeutungen haben, und wobei die Bedingungen zur Jodierung einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (III) angewandt werden.

Eine Verbindung der Formel (IX) wird ihrerseits aus einer Verbindung der Formel (I I) unter Anwendung der Bedingungen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (Ib) erhalten.

Zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (V), einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (Va), einer Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (Ib) oder von (II) zu einer Verbindung der Formel (IV) oder (IV) wird auf Organic Reactions, 14, Seiten 52 bis 269, John Wiley & Sons, !nc, USA, verwiesen.

Das Ausgangsmaterial (II) ist entweder bekannt oder kann durch irgendeine der in den folgenden Publikationen beschriebenen Methoden hergestellt werden:

1) Chemistry Letters, Nr. 1,59-62,1974

2) Chemische Berichte,93,1774-1781, I960

3) Travaux de la Societe de Pharmacie de Montpellier, 24, Nr. 1,89—94,1974.

Alternativ kann auch eine Verbindung der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel (XIIl) hergestellt werden, wobei die Umsetzung folgenden Verlauf nimmt:

20

25

30

35

40

50

60

65

OH

OH

R¹

COOH

OH

NH

R²

(XV)

CON

COOR⁷

R¹

CH₂N

CH₂N

worin R⁷ eine Niedrigalkylgruppe und R¹, R², R³, R⁴ und π die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

Im einzelnen wird eine Verbindung der Formel (XIII) unter üblichen Veresterungsbedingungen verestert, z. B. indem eine Lösung der Verbindung in einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder n-Propanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, 1 bis 10 h bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffgas, Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure, gehalten wird, oder alternativ indem die in Benzol gelöste Verbindung in Gegenwart des Alkanols und der Säure unter Rückfluß gehalten wird, während das frei werdende Wasser eliminiert wird. Die erhaltene Verbindung der Formel (XlV) wird zu einer Verbindung der Formel (XVI) umgewandelt, indem diese entweder mit einem Amin der Formel (XV) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, umgesetzt wird, oder unter entsprechenden Bedingungen bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, oder indem das gleiche Reaktionssystem in einem Autoklaven bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150⁰C gehalten wird. Beispiele von Aminen der Formel (XV) umfassen Ammoniak und primäre oder sekundäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Di-n-butylamin und N-Methyläthylamin. Die erhaltene Verbindung der Formel (XVI) wird zu einer Verbindung der Formel (XVII) umgewandelt, indem diese in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan in Gegenwart von 2 bis 10 Mol eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diboran, Natriumaluminiumdimethoxyäthoxyhydrid, 1 bis 20 h bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten wird. Eine Verbindung der Formel (I) wird dann durch Halogenierung der Verbindung der Formel (XVII) erhalten, wobei die gleichen Bedingungen wie für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (Va) zu einer Verbindung der Formel (V) angewandt werden.

Wenn in einer Verbindung der Formel (XVH) sowohl R¹ als auch R² ein Wasserstoffatom darstellen, oder R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R² ein Wasserstoffatom bilden, kann die Aminogruppe vor der Halogenierung geschützt werden, worauf sich dann eine Abspaltung der Schutzgruppe, wie im nachfolgenden Schema dargestellt, anschließt:

OH

CH₂NH—R¹

Schutz der
Aminogruppe

OH

R¹

N^ Eliminierung

der
Aminoschutzgruppe

(Ia)

worin P eine Aminoschutzgruppe und R', R³, R⁴ und π die vorstehend genannten Bedeutungen haben.

Die Aminogruppe der Verbindung der Formel (VI) kann durch eine übliche Aminoschutzgruppe, wie eine Carbobenzyloxygruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine o-Nitro-phenylsulfonylgruppe, eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Monochloracetylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe, geschützt werden. Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe stellt die Carbobenzoxygruppe dar. Diese Aminoschutzgruppen können nach einer der üblichen Methoden in die Verbindung der Formel (VI) eingeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel (VII) wird zu einer Verbindung der Formel (VIII) unter den gleichen Halogenierungsbedingungen, wie sie oben beschrieben werden, umgesetzt, worauf von der letzteren Verbindung die Aminoschutzgruppe abgespalten wird, und eine Verbindung der Formel (Ia) entsteht. Die Aminoschutzgruppe kann nach einer üblichen Methode abgespalten werden: Die Carbobenzoxygruppe kann mit einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bei O⁰C bis Raumtemperatur abgespalten werden, wohingegen die tert.-Butoxycarbonylgruppe mit einer Lösung von Trifluoressigsäure oder Salzsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur beseitigt wird.

Die Ausgangsverbindung der Formel (XIII) wird in J. Org. Chem., 14, S. 366—374 (1949) beschrieben.

Die nachfolgend beschriebenen Laborexperimente zeigen die Wirkungen erfindungsgemäßer Verbindungen.

(1) Männlichen Wistar-Ratten wurde oral

i-Jod-S-aminornethyl-S.ej.S-tetrahydro^-naphthol-hydrobromid,
i-Aminomethyl-S-jod-S.GJ.S-tetrahydro^-naphthol-hydrobromid,
4-Jod-6-aminomethyl-5-indanol-hydrochloridoder
i-jod-S-aminomethyl-S.S-dimethyl-S.ey.S-tetrahydro^-naphthol-hydrochlorid

verabreicht, und die Wirkung auf ein durch Carrageentang induziertes Ödem beobachtet.

1 h nach der oralen Verabreichung dieser Verbindungen wurde den Ratten subkutan 0,1 ml einer l°/oigen Carrageen-Suspension an der Plantaroberfläche des rechten Hinterfußes injiziert. Die Schwellung wurde 3 Stunden nach der Carrageeninjektion gemessen. Die entzündungshemmende Wirkung der genannten Verbindungen wurde als prozentuale Inhibierung der Schwellung bestimmt, wobei die Schwellung bei der Kontrollgruppe mit 100% gewertet wurde. Die Ergebnisse des Versuches sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung auf ein durch Carrageen an
Rattenpfoten induziertes Ödem

Verbindung

1-Jod-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoI-hydrobromid
1-Aminomethyl-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid
4-Jod-6-aminomethyl-5-indanolhydrochlorid
i-Jod-S-aminomethyl-S.S-dimethyl-S.ey.S-tetrahydro^-naphtholhydrochlorid

% Inhibierung des	30 mg/kg
Fußödems	69,6
10 mg/kg	68,8
68,8	55,8
55,6	66,3
41,1
44,1

Wie aus den Ergebnissen, die in Tabelle 2 aufgeführt sind, hervorgeht, inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen ein durch Carrageen induziertes ödem bei niederen Dosen sehr gut

(2) Nach der oralen Verabreichung einer Dosis von 3 mg/kg (Körpergewicht) von jeweils

l-Jod-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid, l-Aminomethyl-S-jod-S.ey.S-tetrahydro^-naphthol-hydrobromid, 4-Jod-6-aminomethyI-5-indanr/!-hydrochlorid,

l-Jod-S-iN.N-dimethylaminomethylJ-S.ey.S-tetrahydro^-naphthol-hydrochloridund

l-Methyl-4-jod-6-aminomethyl-5-indanolhydrochlorid

an mänis-'iehe Wistar-Ratten gaben diese erhöhte Mengen an Urin ab.

Etwa 16 h vor der oralen Verabreichung von 3 mg/kg der genannten Verbindungen wurde den Ratten die Nahrung entzogen, wobei diesen nur Wasser zur Verfugung stand. Das im Laufe von 5 h nach der Verabreichung abgegebene Harnvolumen wurde mit dem der Kontrollgruppe verglichen, wobei das Harnvolumen der letzteren als 100% gewertet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt

Tabelle

Diuretische Wirkungen der Verbindungen gemäß der Erfindung auf Ratten

Verbindung °/o Zunahme

des Harnvolumens

l-Jod-S-aminomethyl-S.öJ.S-tetrahydro^-naphthol-hydrobromid l-Äminomethyl-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid 4-Jod-6-aminomelhyl-5-indanol-hydrochIorid l-Jod-S-iN.N-dimethylaminomethylJ-S.öy.S-tetrahydro^-naphthoI-hydrochlorid l-Methyl^-jod-e-aminomethyl-S-indanolhydrochlorid 226 142 138 232 208

Im folgenden werden Beispiele von 2-Aminomethylphenol-Derivaten der Formel (I) gemäß der Erfindung aufgeführt:

3-Jod-5-aminomethyl-ben;:ocyclobuten-4-ol;3-Aminomethyl-5-jod-benzocyclobuten^4-ol;

3-Jod-5-(N-methylaminomethyl)benzocyclobuten-4-oI; S-Jod-S-iN.N-dimethylaminomethylJbenzocyclobuten^-ol; S-iN-MethylaminomethylJ-S-jod-benzocyclo-buten^-ol;

S-iN.N-DimethylaminomethyO-S-jod-benzocyclobuten^-ol^-Jod-e-aminomethyl-S-indanol;

4-Aminomethyl-6-jod-5-indanoI;4-Jod-6-(N-methylaminomethyl)-5-indanol;

4-]od-6-(N,N-dimethylaminomethyl)-5-indanol;4-(N-Methylaminomethyl)-6-jod-indanol; 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-jod-5-indanol;l-Methyl-4-jod-6-aminomethyl-5-indanol; l-Methyl-4-aminomethyl-6-jod-5-indanol; l-Methyl-4-jod-6-(N-Methylaminomethy!)-5-indanol;

l-Methyl-4-jod-6-(N,N-dimethylaminomethyl)-5-indanol; l-Methyl-4-(N-methylaminomelhyl)-6-jod-5-indanol; l-Methyl-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-6-jod-5-indanol;

l-Jod-S-aminomethyl-S.ej.S-tetrahydro^-naphtholil-Aminomethyl-S-jod-S.ej.S-tetrahydro^-naphthol;

l-Jod-3-(N-methylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoI; l-]od-3-(N,N-dimethylaminornethyi)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-(N-Methylaminomethyl)-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, 1-(N,N-dimethylaminomethyl)-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol;

l-jod-S-aminomethyl-S-methyl-S.öy.S-tetrahydro^-naphthol; l-Aminomethyl-3-jod-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-Jod-3-(N-methylaminomethyl)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoI; l-Jod-3-(N,N-dimethylaminomethyl)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydiO-2-naphthol; l-(N-Methylaminomethyl)-3-jod-5-methyI-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-(N,N-Dimethylaminomethyl)-3-jod-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol;

l-jod-3-aminomethyl-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-Aminomethyl-3-jod-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-Jod-3-(N-methylaminomethyl)-8-methyI-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-Jod-3-(N,N-dimethylaminomethyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-(N-MethyIaminomethyl)-3-jod-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoI; l-(N,N-DimethylaminomethyI)-3-jod-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol;

1-Jod-3-(N-methylaminomethyl)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-Jod-(N,N-dimethylaminomethyl)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-(N-Methylaminomethyl)-3-jod-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-(N,N-DimethyIaminomethyl)-3-jod-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; l-jod-S-aminomethyl-ey.S^-tetrahydro-SH-benzocyclohepten-i-ol;

12

i-Aminomethyl-S-jod-ey.S^-tetrahydro-SH-benzocyclohepten^-ol;

l-Jod-S^N-rnethylaminornethylJ-ey.S^-tetrahydro-SH-benzocyclohepten^-oI;

i-Jod-S^N.N-dimethylaminomethylJ-ej.S.g-tetrahydro-SH-benzocyclohepten^-ol;

!-(N-MethylaminomethylJ-S-jod-ey.S^-tetrahydro-SH-benzocyclohepten^-cl;

!-(N.N-DimethylaminomethylJ-S-jod-ö.T.S^-tetrahydro-SH-benzocyclohepten^-ol;

i-jod-S-aminornethyl-S.S-dimethyl-öy.e^-tetrahydro-SH-benzocyclohepten^-ol;

l-Aminomethyl-S-jod-S.S-dimethyl-ej.S^-tetrahydro-SH-benzocyclohepten^-ol;

1 -Jod-S-iN-i^

und

ol.

Sowohl die orale als auch die parenterale Verabreichung erweist sich wirksam bei der Heilung und Verhinderung von Krankheiten infolge Entzündung, ödem und Bluthochdruck. Eine Dosis von 5 bis 200 mg kann gcwünschtenfaüs einmal am Tag oder häufiger verabreicht werden. Jedoch sollten die exakten Dosen in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und der Kondition eines Patienten sowie in Abhängigkeit von der Art und Weise und der Häufigkeit der Verabreichung bestimmt werden.

Feste Präparationen zur oralen Verabreichung umfassen Tabeletten, Pillen, Pulver und Granalien, wobei einer oder mehrere der wirksamen Bestandteile mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie zur Hälfte abgebaute Stärke, Kartoffelstärke, Algininsäure, Mannit oder Lactose vermischt werden. Die Präparation kann auch ein anderes Zusatzmittel als das Verdünnungsmittel enthalten, z. B. ein üblicherweise verwendetes Schmiermittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Präparationen zur oralen Verabreichung umfassen eine pharmazeutisch annehmbare Emulsion, Lösung, Suspension, Sirup oder Elixier, welche ein üblicherweise verwendetes Verdünnungsmittel enthalten, z. B. Wasser oder flüssiges Paraffin. Die Präparation enthält außer dem inerten Verdünnungsmittel Additive, wie Netzmittel, Suspensionshilfen, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Aromatisiermittel oder antiseptische Mittel. Präparationen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln, die aus Gelatine und anderen verdaubaren Substanzen hergestellt sind, und welche einen oder mehrere der wirksamen Bestandteile und gewünschtenfolls ein Verdünnungsmittel oder ein Bindemittel enthalten.

Präparationen für die parenterale Verabreichung umfassen eine sterile wäßrige oder nich-wäßrige Lösung, Supension oder Emulsion. Bei der Herstellung der nicht-wäßrigen Lösungen oder Suspensionen können Propy-Ienglycol, Polyäthylenglycol und Pflanzenöle, wie Olivenöl, und ein injizierbarer Ester einer organischen Säure, wie Äthyloleat, verwendet werden. Diese Präparationen können Additive, wie ein Antiseptikum, Netzmittel, Emulgier- und Dispergiermittel, welche sterilisiert werden können, z. B. mittels Filtration durch ein bakterienauffangendes Mittel, durch Zugabe eines Bakterizids oder durch Bestrahlung mit ultraviolettem (radioaktiven) Strahlen, enthalten. AKernativ kann zuerst eine sterile, feste Präparation hergestellt werden, die dann unmittelbar vor Verwendung in einem sterilen, injizierbaren Lösungsmittel aufgelöst wird.

Die Erfindung wird im folgenden durch die Beispiele näher beschrieben. In den Beispielen bedeuten die Abkürzungen »TLC«, »IR«, »NMR« und »MS« »Dünnschichtchromatografie«, »Infrarot-Absorptionsspektrum«, »kernmagnetisches Resonanzspektrum« und »Massenspektrum«. Die Anteile an Lösungsmitteln, aus denen das für die Dünnschichtchromatografie verwendete Fließmittel hergestellt wird, beziehen sich auf das Volumen.

Die erhaltenen Festsubstanzen kristallisierten sämtlich farblos.

Beispiel 1

45 1 -Jod-S.öJ.S-tetrahydro^-naphthol und 3-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

Eine 4,45 g 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol enthaltende Lösung wurde in 25 ml Eisessig erzeugt, diese mit 5,85 g Jodmonochlorid vermischt und unter Rückfluß 2 h auf 100° C erwärmt Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde nacheinander mit einer wäßrigen Lösung von Natriumihiosulfat, Wasser und einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gemisch (1 :2) aus Methylenchlorid und Cyclohexan verwendet wurde. Es wurden Kristalle erhalten, die jeweils 2,11 g l-Jod-S.ej.S-tetrahydro^-naphthol und 2,84 g 3-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol mit den nachfolgend beschriebenen physikalischen Eigenschäften erhalten.

l-Jod-S.ej.e-tetrahydro-l-naphthol

Schmelzpunkt: F = 89—90⁰C.

Dünnschichtchromatografie TLC (Methylenchlorid):

Rf = 0,60.

Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr-Preßling): ν = 3300, 2920, 2850, 1600, 1565, 1480, 1440, 1410, 1350, 1280, ! 260,1170,1120,1070,1000,945,930,895,870,830,800,770,730,580,540 cm-¹

I kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCh-Lösung): δ = 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,71 (lH,d,J = 8,0 Hz), 5,30

(1H, s), 3,0-2,2 (4H,m), 2,2-1,4 (4H,m).

3-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

F. 70° C.

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,55.

IR (KBr): ■» = 3220, 2920, 2850, 1770, 1740, 1595, 1500, 1450, 1410, 1370, 1350, 1330, 1310, 1275, 1235,1185, 1145, 1000,945,935,910,850,815, 745,730,630,605,550 cm-'.
NMR(CDCL₃-Lösung:rf = 7,23(1H,s),6,60(1 H,s),5,00(1 H,s),3,0-2,4(4H,m),2,0-1,5(4H, m).

Beispiel 2
l-Jod-3-(N-chloracetaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

1,26g l-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, wie in Beispiel! hergestellt, wurden in 10ml eines Gemisches (10:1) aus Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure gelöst und mit 0,86 g N-Hydroxymethylchloracetamid bei 20⁰C unter Rühren vermischt, wobei das Rühren 10 Min. bei der gleichen Temperatur fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 50 ml Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 1,12 g Titelverbindung erhalten, die die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweist.

F.133-143°C.

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,30.

IR (KBr): ν = 3320,2920,2850, 1620, 1550, 1450, 1430, 1410, 1370, 1340, 1290, 1260, 1240, 1180, 1160, 1100,1020, 910,830,780,750,620,595 cm-¹.

NMR(CDCI₃-Lösung:<i = 7,53(lH,s),7,5-6,9(lH,m),6,73(lH,s),4,37(2H,d,J = 6,0 Hz),4,00(2H,s),3,0-2,4(4H,m), 2,l-l,4(4H,m).

Beispiel 3
l-Jod-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrochlorid

Eine Lösung aus 1,08 g N-Chloracetamino-Verbindung (hergestellt in Beispiel 2) in 10 ml Äthanol wurde mit 2 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und unter Rückfluß 5 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 680 mg der Titelverbindung erhalten wurde. |ϊ

Schmelzpunkt: Zersetzung bei über 200⁰C.
TLC n-Butanol/Eisessig/Wasser 25 : 2 :3): Rf = 0,90.

IR(KBr) ν - 3000,2930,1580,1460,1430,1380,1320.1260,1230,1140,1120,920,860,820,780,740 cm-·.
NM?, (Dimethylsulfoxid-de-Lösung): ö = 9,6 (IH, breit s), 8,15 (3H, breit s), 7,1-6,4 (1H, m), 4,2-3,6 (2H, m), 2,8-2,3 (4H,m), 2,0-1,4 (4H,m).

Beispiel 4
l-Jod-S^N-carbobenzoxyaminomethylJ-S.ej.S-tetrahydro^-naphthoI

Eine Lösung aus 610 mg Aminhydrochlorid (hergestellt in Beispiel 3) in 4 ml warmen Wasser wurde mit 4,0 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und weiterhin mit 400 mg Carbobenzoxychlorid unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt, und das Gemisch 10 Min. bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eluierungsmittel diente. Es wurden 473 mg der Titelverbindung erhalten. |

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,40.

IR(KBr): ν = 3300,3050,2920,1760,1670,1610,1545,1455,1380,1360,1290,1250,1180,1140,1090,1030,990,920, 880,825,780,735,695,580 cm-'.
NMR (CDCh-Lösung): δ = 7,20 (6H, s), 6,73 (1H, s),5,40 (1H, breit s), 5,00 (2H, s), 4,23 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,9-2,4 (4H,m), 2,0-1,4 (4H,m).

Beispiel 5
l-Jod-S-aminomethyl-S.ej.S-tetrahydro^-naphthol-hydrobromid

Ein Gemisch aus 470 mg der N-Carbobenzoxyaminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 4) und 1,0 g 5 einer 30%igen Lösung aus Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei gelegentlich gerührt wurde, bis sich kein Gas mehr entwickelte. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Diäthyläther zugegeben, der ausfallende feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen , und getrocknet. Der erhaltene feste Stoff wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 226 mg der Titelverbindung erhalten wurden. io

F. 204-206⁰C.

TLC(n-Butanol/Eisessig/Wasser5 :2 :3):Rf = 0,70.

IR(KBr)^ = 3400,3150-3000,2930,1600-1560,1470,1410,1380,1320,1240-1210,1180-1160,1120,780 cm-'.

NMR (Dimethylsulfoxid-de- Lösung: δ = 10,0-8,5 (1H, breit s), 8,5-7,5 (IH, breit s), 7,5-6,5 (1H, m), 4,03 (2H, breit s), 15 2,9-2,3 (4H, m), 2,0-1,4 (4H, m).

MS:m/e = 303,286,177,160,159,132,131,117,115,104,91,82,80,77.

Beispiel 6

l-(N-Chloracetaminomethyl)-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

Das in Beispiel 1 hergestellte 3-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 2 behandelt. Ausbeute 45%.

F:119-125°C.

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,30.

IR(KBr)?/ = 3370,2930,2860,1620,1550,1455,1415,1340,1260,1235,1190,1160,780,760 und 590 cm-'. NMR (CDCb-Lösung): ö = 7,93 (1H,s),7,5-6,9 (1H,breit s),7,35(1H,s),4,47(2H,d, J = 6,0 Hz),4,00(2H₁ s),3,0-2,5 (4H,m),2,2-l,4(4H,m). 30

Beispiel 7
l-Arr.inomethyl-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtho!-hydrochlorid

Die N-Chloracetaminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 6) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 behandelt. Ausbeute 69%.

Schmelzpunkt: Zersetzung bei über 180°C.

TLC (n-Butanol/Eisessig/Wasser 5 :2 :3): Rf = 0,90. 40

IR (KBr) ν = 3350,2940,1600,1570,1460,1430,1380,1320,1295,1280,1260,1240,1220,1185,1120,1100,950,870, 855,760,740 cm-!.

NMR (Dimethylsulfoxid-d₆- Lösung): δ = 9,10 (IH, breit s), 8,20 (3H, breit s), 7,40(1 H, s), 4,00 (2H, breit s), 2,0-2,4 (4H,m), 2,0-1,5 (4H,m)

Beispiel 8
l-(N-Carbobenzoxy-aminomethyl)-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

Das in Beispiel 7 hergestellte Aminhydrochlorid wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 behandelt, wobei 50 mit 59% Ausbeute die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde.

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,50.

IR (KBr) ν = 3300, 3050, 2920, 1760, 1670, 1580, 1540, 1460, 1415, 1380,1360, 1340, 1280, 1240, 1195, 1165, 1135, 1090,1070,1030,975,960,915,870,830,780,760,700,620,590,580,540,460 cm-'. 55

NMR (CDCb-Lösung): δ = 7,93 (IH, breit s), 7,30 (IH, s), 7,20 (5H, s), 5,45 (IH, breit s), 5,00 (2H, s), 4,30 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,8-2,4 (4H,m), 2,0-1,5 (4H,m).

Beispiel 9

l-Aminomethyl-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid

Die N-Carbobenzoxyaminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 8) wurde gemäß dem Verfahren von •Beispiel 5 behandelt, wobei mit 70% Ausbeute die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde. 65

F.215—217⁰C.

TLC (n-Butanol/Eisessig/Wasser 5 :2 :3): Rf = 0,70.

IR (KBr) ν = 3360, 3050, 2940, 1600, 1560, 1465, 1455, 1435, 1405, 1375, 1320, 1300, 1280, 1260, 1245,1190, 1110, 1100,950,895,870,855,760,735,570 cm-¹.

NMR (Dimethylsulfoxid-de-Lösung) δ = 7,51 (IH, s), 4,04 (2H, breit s), 2,9-2,4 (4H, m), 2,0-1,4 (4H, m).

MS: m/e = 303,286,159,130,115,103,91,82,80,77.

Beispiel 10
4-Jod-5-indanol

Das in Beispiel 1 gegebene Verfahren wurde mit 5-Indanol durchgeführt, wobei mit 46% Ausbeute eine farblose, transparente, ölige Substanz erhalten wurde.

TLC(Methylenchlorid/Cyclohexanl : l):Rf = 0,40.

IR (Film): ν = 3470, 2950, 2850, 1750, 1600, 1570, 1480, 1460, 1440, 1375,1335,1280,1240,1230, 1190,1100, 1020, 960,910,870,815 cm-'.

NMR (CDCb-Lösung): δ= 7,5-6,6 (3H,m), 5,26(1 H, s), 3,3-1,8 (6H,m).

Beispiel 11
4-Jod-6-(N-chloracetaminomethyl)-5-indanol

Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde unter Einsatz der Jod-Verbindung von Beispiel 10 wiederholt, wobei mit 66% Ausbeute die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde:

TLC(Methylenchlorid/Cyclohexan 1 :1): Rf = 0,10.

IR (KBr) ν = 3300,3100,2920,1630,1560,1450,1430,1410,1370,1290,1250,1230,1190,1150,1070,1010,930,860, 795,720,630,580,540,440 cm-'.

NMR(CDCI₃-Lösung): J= 7,98 (IH, breit s), 760-7,30(IH, breit s), 6,95(IH, s),4,44 (2H,d, J = 6,5 Hz),4,05(2H,s), 3,15-2,70 (4H, m), 2,30-1,85 (2H, m).

Beispiel 12
4-Jod-6-aminomethyl-5-indano]-hydrochlorid

Die N-Chloracetaminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 11) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 umgesetzt, wobei mit 65% Ausbeute die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde:

Schmelzpunkt: Zersetzung bei 212—217° C.
TLC (n-Butanol/Eisessig/Wasser 5 :2 :3): Rf = 0,73.

IR(KBr) ν = 3200,295,1605,1570,1480,1450,1430,1375,1280,1140,880 cm-¹.

NMR (Dimethylsulfoxid-de-Lösung): δ = 7,1 (1H, s), 3,9 (2H, s), 3,2-2-5 (4H, m), 2,3-1,7 (2H, m).

Beispiel 13

e-fN'ChloracetaminomethylJ-S-indanol

Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei 5-Indanol anstelle der in Beispiel 1 hergestellten 1-Jod-Verbindung verwendet wurde. Mit einer Ausbeute von 32% wurde die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,20.

NMR (CDCh-Dimethylsulfoxid-de-Lösung): ν = 9,2 (IH, breit s), 8,3 (IH, breit s), 7,20 (IH, s), 6,90 (IH, s), 4,45 (2H,d,J = 6,0Hz),4,15(2H,s),3,2-2,5(4H,m),2,5-l,7(2H,m).

Beispiel 14
4-Jod-6-(N-chloracetaminomethyl)-5-indanol

Die N-Chloracetaminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 53) wurde mit Hilfe des Verfahrens von Beispiel 1 jodiert, wobei mit 31 % Ausbeute die Titelverbindung erhalten wurde, die die gleichen physikalischen Eigenschaften wie die der in Beispiel 11 hergestellten Verbindung aufwies.

Beispiel 15
l-Jod-3-(K'-acetyl-N-methyl)aininomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

Das in Beispiel 1 hergestellte l-Jod-5,6,7₅8-tetrahydro-2-naphthol wurde entsprechend dem Verfahren in Beispiel 2 behandelt mit der Ausnahme, daß N-Hydroxymethylchloracetamid durch N-Methyl-N-hydroxymethylacetamid ersetzt wurde. Ausbeute 50%.

F.184-185°C

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,13.

IR (KBr) v= 1605 cm-¹.

NMR (CDCb-Lösung): δ = 6,70 (1H, s),4,35 (2H, s),3,00 (3H, s), 2,90-2,35 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,00-1,45 (4H₁ m).

Beispiel 16

l-Jod-3-(N-methylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der (N-Acetyl-N-methyl)aminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 15), wiederholt. Ausbeute 85%.

TLC (Äthylacetat/Essigsäure/Wasser 3 :1 :1): Rf = 0,58.
IR (KBr) ν = 2940,2700-2250,1610,1465,1315 cm-'.

NMR (CDCb-Lösung): δ = 9,35-8,00 (IH, breit s), 7,00 (1H, breit s), 7,1-6,15 (1H, rc), 4,5-3,6 (2H, m), 3,3-2,0 (7H, m), 2,0-1,3 (4H,m).

Beispiel 17
l-Jod-3-(N,N-dimethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

Zu einem Gemisch, bestehend aus einer Lösung aus 513,1 mg l-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol (hergestellt in Beispiel 1) in 1 ml Methanol und 0,2104 ml einer 40%igen wäßrigen Dimethylamin-Lösung wurden 0,1515 ml 37%iges Formalin bei 0 bis 5° C zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei ein Eluierungsmittel aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan (1:4) verwende! wurde. Es wurden dabei 230 mg eines fahlbraunen öligen Produktes der Titelverbrindung erhalten.

TLC (Äthylacetat und Cyclohexan 1 :1): Rf = 0,40.

IR(FiIm) ν =2936,2890,2870,2840,2798,1615,1439,1300,1259,1885(1085?), 1018,780,738 cm-'.

NMR(CDCb-Lösung): δ = 8,50(1H,breit s),6,57 (1H,s),3,53(2H,s),2,67 (4H,m),2,30(6H,s), 1,72(4H, m).

MS:m/e = 331,286,159.

Beispiel 18

l-]od-3-(N,N-dimethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid

Eine Lösung aus 230 mg der Ν,Ν-Dimethylaminomethyl-Verbindung (wie in Beispiel 17 hergestellt) in 20 ml Methanol wurde mit 0,2 ml konzentrierter Salzsäure unter Rühren vermischt. Das Lösungsgemisch wurde über Aktivkohle filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 156 mg der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:

F. 30-33° C.

TLC (Äthylacetat und Cyclohexan 1 :1): Rf = 0,50.

IR(KBr) ν = 3300,2940,2855,2830,2700,1630,1460,1415,1310,1280,1160,1095,780 cm-'. f NMR(CDCl₃ + D₂O-Lösung)-.if = 7,09 (IH, breit s), 4,16 (2H,s), 2,76 (6H,s), 2,70 (4H,m), l,76(4H,m).

Beispiel 19
1 -Methyl-e^N-chloracetaminomethylJ-S-indanol

\

\ Eine Lösung aus 850 mg l-Methyl-5-indanol in 5 ml einer aus Essigsäure und Schwefelsäure (10:1) gemäß

Volumen)-Lösung hergestellten Lösung wurde mit 850 mg N-Hydroxymethylch!oracetamid bei Raumtemperatur unter 2-stündigem Rühren vermischt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 20 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie über 100 g Kieselgel gereinigt, wobei ein Eluierungsmittel aus einem Gemisch (20 :1 gemäß Volumen) aus Methylenchlorid und Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 590 mg der Titelverbindung erhalten.

TLC (Methylenchlorid und Äthylacetat in einem Volumenverhältnis von 10 :1): Rf = 032.
IR (KBr) ν = 3300,2950, 2860, 1710,1650,1540, 1495,1450, 1430,14iO, 1370,1350,1300,1270,1170,1150,1090, 1045,1020,925 cm-'.

NMR (CDCI₃): δ = 735 (2H, breit, NH, OH), 6,82 (IH,s), 6,67 (1H, s),4,35 (2H, d, J = 6 Hz), 4,00 (2H, s),3,30-2,60 (3H, m), 2.60-2,00 (IH, m),2,00-1,20 (1H, m), 1,20(3H, d, J = 7 Hz).

Beispiel 20
l-Methyl-4-jod-6-(N-chloracetaminomethyl)-5-indanol

10

Eine Lösung aus 570 mg l-Methyl-e-iN-chloracetaminomethylJ-S-indanol, wie sie in Beispiel 19 erhalten wurde, in 3 ml Essigsäure wurde mit 570 mg Monochlorid bei Raumtemperatur vermischt und daraufhin 2 h bei 100⁰C gerührt Das erhaltene Gemisch wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung aus Natriumthiosulfat und dann mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gemisch (50 :1) aus Methylenchlorid und Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 410 mg der Titelverbindung erhalten.

F. 117-12O⁰C.
IR (KBr) ν = 3300, 3150, 2950, 1630, 1545, 1440, 1430, 1405, 1365, 1330, 1290, 1275, 1245, 1225, 1200, 1165,

1150 cm-'.

■ NMR(CDCI₃):<i= 7,92(1H, -OH), 7,33 (IH, -NH-),6,80(1 H,s),4,37 (2H,d, J = 6 Hz),4,00(2H,s),3,50-3,00 (lH,m),3,00-2,60(2H,m),2,60-2,00(lH,m),l,93-l,20(lH,m)₁l,20(3H,d,J = 7 Hz).

25 Beispiel 21

l-MethyM-jod-e-aminomethyl-S-indanol-hydrochlorid

Eine Lösung aus 380 mg l-Methyl^-jod-e^N-chloracetaminomethylJ-S-indanoI, das in Beispiel 20 erhalten wurde, in 4 ml Äthanol wurde mit 2 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und 8 h unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und in einer kleinen Menge Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit Diäthyläther gemischt, wobei Kristalle ausfielen, die dann filtriert und getrocknet wurden. Es wurden 180 mg der Titelverbindung erhalten.

35 F. 168-170° C (Zersetzung).

TLC (Gemisch aus n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Volumenverhältnis von 5 :3 :2): Rf = 0,76.
IR(KBr) ν = 3400,3200,3020,2950,1605,1495,1450,1430,1380,1335,1300,1275,1240,1150 cm-'.
NMR (CD₃OD): δ = 7,00 (IH, s), 4,67 (4H, -OH, -NH₃), 2,80 (3H, m), 2,20 (IH, m), 1,55 (IH₁ m), 1,20 (3H, d, , J = 7 Hz).

40

Beispiel 22
l-]od-5,5-dimethyI-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

Eine Lösung aus 3,97 g 5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol in 12 ml Äthanol wurde mit 744 mg Äthylendiamin vermischt. Zu der erhaltenenen Mischung wurde tropfenweise eine wäßrige Lösung von 6,3 g Jod und 5,3 g Kaliumjodid in 8 ml Wasser innerhalb von 1,5 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Silicagel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gemisch aus Methylenchlorid und Cyclohexan (1 :1 Volumen) verwendet wurde. Es wurden 2,18 g Titelverbindung erhalten.

F. 65-68° C.

TLC (Methylenchlorid): Rf = 0,70.

IR (KBr) ν = 3400, 3160, 2960, 2940, 2870, 1665, 1600, 1560, 1480, 1460, 1430, 1415, 1345, 1295, 1280, 1255, 935 cm-'.

NMR (CDCh-Lösung): δ = 7,03 (IH, d),6,69 (lH,d), 5,2-4,7 (IH, -OH), 2,77-2,50 (2H, m), 2,00-1,43 (4H, m), 1,23 (6H,s).

60 B e i s ρ i e 1 23

l-Jod-3-(N-chloracetaminomethyl)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

Eine Lösung aus 2,08 g l-Jod-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, das gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde, in 15 ml eines Gemisches aus Essigsäure und Schwefelsäure (10 :1 Volumen) wurde mit 1,40 g N-Hydroxymethylchloracetamid bei Raumtemperatur unter 3stündigem Rühren vermischt. Daraufhin wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der

18

Rückstand mittels Säulenchromatografie über 200 g Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 1,89 g Titelverbindung erhalten.

F. 66-70⁰C.

IR(KBr) ν = 3400,3300,3020,2960,2860,1640,1540,1460,1440,1260,1140,1080 cm-¹.

NMR (CDCb-Lösung): δ = 7,53 (IH, s, -OH), 7,43-7,00 (IH, -NH-), 7,49 (IH, s), 4,17 (2H, d), 4,00 (2H, s), 2,77-2,50 (2H, m), 2,00-1,33 (4H, m), 1,23 (6H, s).

Beispiel 24

l-Jod-3-aminomethyI-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochIorid

Eine Lösung aus 1,78 g l-Jod-3-(N-chloracetaminomethyl)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol (hergestellt in Beispiel 23) in 10 ml Äthanol wurde mit 3 ml konzentrierter Salzsäure gemischt, 4 h auf 100° C erwärmt und anschließend im Vakuum eingedampft Zu dem Rückstand wurde zur Ausfällung der Kristalle Diäthyläther zugegeben. Die Kristalle wurden filtriert und aus einem durch Mischung aus Äthanol und Diäthyläther hergestellten Lösungsmittel umkristallisiert Es wurden 550 mg Titelverbindung erhalten.

F. 120-122°C.

TLC (Äthylacetat 3: Essigsäure 1: Wasser 1) (Volumen/Volumen): Rf = 0,70.

IR(KBr) ν = 3380,3040,2960,2870,1610,1470,1415,1300,1220,1145 cm-'.

NMR(CD₃OD-Lösung):<7 = 7,23 (lH,s), 4,09 (2H,s), 2,83-2,49 (2H,m), 2,09-1,43 (4H,m), 1,27 (6H,s).

Beispiel 25

l-Jod-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoI-hydrobromid (1) Herstellung von 3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoesäuremethylester

Eine Probe von 281 g 3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoesäure wurde in 1,4 1 Methanol gelöst. Unter Zufuhr von Chlorwasserstoffgas wurde die Lösung zuerst 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 4 h ' auf 60 bis 7O⁰C erwärmt Das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert, Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, der dann mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Äthylacetatschicht wurde mit Natriumbicarbonat neutral gewaschen und daraufhin getrocknet und konzentriert. Das zurückbleibende ölige Produkt wurde im Vakuum destilliert, wobei 279 g der Titelverbindung (1) erhalten wurden.

Siedepunkt: 115-116° C 0,09 bis 0,11 mbar
NMR (CDCI₃-Lösung): δ = 7,40(1 H, s), 657 (1H, s),4,17 (3H, s), 2,87-2,17 (4H, m), 2,00-1,30(4H₁ m).

(2) Herstellung von 3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoesäureamid

Zu 300 ml Methanol, welches bei 0⁰C mit Ammoniakgas gesättigt wurde, wurden 122 g 3-Hydroxy-5,6,7,8-te- ' trahydro-2-naphthoesäuremethylester zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 5 h auf 100°C

gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der ausfallende feste Niederschlag abfiltriert, mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 96 g blassgelbe Kristalle erhalten.

F. über 200° C

IR(KBr)?; = 3240,3190,2940,1660,1640,1585,1500,1425,1365,1270,1100 cm-¹.

J NMR(Dimethylsulfoxid-d₆-Lösung):<J = 7,43(1H,s),6,48(1 H,s),8,3-6,5(breit -CONH₂, -OH),2,85-2.15(4H,m),

1,98-1,33 (4H,m).

(3) Herstellung von 3-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrochlorid

Zu 2,5 1 trockenem Tetrahydrofuran wurden zuerst 57 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben, daraufhin langsam 82 g des in Schritt (2) hergestellten Amids. Das Gemisch wurde 20 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde Äthylacetat langsam zu dem Gemisch zugegeben, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 1 2N wäßriger NaOH-Lösung gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Da eine teilweise Acetylierung der Aminogruppe auftrat, wurde der Rückstand in 1 1 Äthanol gelöst und unter Erwärmen 150 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, worauf 15 h unter Rückfluß gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde der ausfallende feste Niederschlag abfiitriert, die Mutterlauge zu einem kleinen Volumen konzentriert und der ausgefallene feste Niederschlag abfiltriert. Insgesamt wurden 50 g der Titelverbindung (3) erhalten.

Schmelzpunkt: 216-128⁰C.

IR(KBr) ν = 3100,2940,2800-2300,1560,1510,1440,1200,1120 cm-'.

NMR (Dimethylsulfoxid-de): δ = 9,6 (1H, breit), 8,1 (3H, breit), 7,87 (1H, s),6,53 (1H, s),4,1 -3,5 (2H, m), 2,9-2,2 (4H, m), 2,0-1,4 (4 H, m).

(4) Herstellung von S-Carbobenzoxy-aminomethyl-S.ej.S-tetrahydro^-naphthol

In 450 ml Wasser wurden 49,5 g des in Schritt (3) erhaltenen Aminhydrochlorids suspendiert und unter Kühlen

140 ml 2N wäßrige NaOH-Lösung zugegeben. Zu dem Gemisch wurden gleichzeitig tropfenweise 135 ml wäßrige 2N NaOH-Lösung und 170 mi einer 30%igen Lösung von Carbobenzoxychlorid in Toluol unter Rühren innerhalb von 30 Min. zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch

30 Min. gerührt und mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetalschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet

und auf ein kleines Volumen konzentriert Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, dann mit Cyclohe-

xan, das etwa 5% Äthylacetat enthielt, gewaschen, und getrocknet Es wurden 52 g der Titelverbindung (4)

erhalten.

R 113,5-115° C.

IR (KBr) ν = 3300,2940,2850,1670,1555,1505,1295,1100,1000,740 cm-'.
NMR(CDC1₃-Lösung):δ = 8,1-7,63(1H, -OH),7,22(5H,s),6,70(IH,s),6,57 (1H,s),5,67-5,25
(lH,-NH-CO-),5,03(2H,s)4,17(2H,d,J = 2,93-2,35 (4H,m), 2,0-1,72 (4H,m).

(5) Herstellung von 1 -Jod-S-carbobenzoxy-aminomethyl-S.ey.S-tetrahydro^-naphthol

In 750 ml Äthanol wurden unter Erwärmen 50 g der Verbindung (4) gelöst und 7,5 g (8,35 ml) Äthylendiamin

zu der Lösung zugegeben. Ein Gemisch suis 50,8 g Jod und 41,5 g Kaliumiodid wurde in 500 ml Wasser gelöst und

die erhaltene wäßrige Lösung tropfenweise zu der vorher bereiteten Lösung innerhalb von 30 Min. unter ^Rühren bei 3O⁰C zugegeben. Es wurde eine weitere Stunde gerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert,

der dann mit 50%igem Äthanol gewaschen und getrocknet wurde. Es wurden 59 g der Titelverbindung (5)

erhalten.

F. 116-117^OC.

IR und NMR stimmten genau mit den für die Verbindung in Beispiel 4 erhaltenen überein.

(6) Herstellung von l-Jod-S-aminomethyl-S.ej.e-tetrahydro^-naphthol-hydrobromid

Zu 50 g der Verbindung (5) wurden 120 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure zugegeben und das Gemisch 30 Min. auf Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 31 Äther wurde das erhaltene Gemisch stehen gelassen. Der ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert, dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Eine Probe von 28 g des Feststoffes wurde in 100 ml Methanol gelöst, über Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit 200 ml Äther vereint. Daraufhin ließ man das Gemisch abkühlen und stehen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 19 g der Titelverbindung (6) erhalten.

F. 204-206⁰C.

-to Die Daten für IR, NMR und TLC stimmten mit denen überein, wie sie für die Verbindung von Beispiel 5 erhalten wurden.

Claims (8)

15 2030 35 40 45 50 55 60 65Patentansprüche:
l.i-Aminomethyl-B-jodphenol-Derivate der Formel (I):

worin R¹, R², R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkeuige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und η die Zahl 2, 3, 4 oder 5 darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derselben.
2.4-Jod-6-aminomethyl-5-indanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureaddiiionssalze desselben.

3. l-Jod-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.

4. l-Aminomethyl-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.

5. l-Jod-3-(N,N-dimethyiaminomethyl)r5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.

6. l-]od-3-aminomethyI-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.

7. l-Methy!-4-jod-6-aminomethyl-5-indanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

A. zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia):
OH

da)

XCH₂),

worin R¹, R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasscrstoffatom oder eine geradkettigc oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und «die Zahl 2,3,4 oder 5 darstellt,

a) eine Verbindung der Formel (II): OH

(H)

(CH₂)/

worin R³, R⁴ und η die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (III):

OH

(III)

'(CH₂)/

worin R³, R⁴ und π die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, jodiert und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel (IV):

R¹

HOCH₂N

(IV)

R⁵

worin R⁵ eine Formylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine HaIogenalkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, oder

b) eine Verbindung der Formel (II) zunächst mit der Verbindung der Formel (IV) umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend jodiert;
worauf man aus der jeweils nach a) odes b) erhaltenen Verbindung der Formel (V):

(V)

XCH₂),,

worin R^! bis R⁴ und η die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, den Rest R⁵ abspaltet; oder daß man
c) in eine Verbindung der Formel (Vl):

OH

CH₂NH-R¹

(VI)

(CH₂)/

worin R¹, R³, R⁴ und λ jeweils die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, eine Schutzgruppe P einführt, die erhaltene Verbindung der Formel (VII):

CH₂N

(VII)

(CH₂)/

worin R¹, R³, R⁴ und η jeweils die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, jodiert und aus der erhaltenen Verbindung der Forme! (VIII):

OH

CH₂N

(VIII)

10

15

20

30

35

40

45

50

60

65

(CH₂),,

worin R¹, R³, R⁴, π und P die für (Ia) angegebenen Bedeutungen haben, anschließend die Aminoschutzgruppe abspaltet; oder

B. zur Herstellung einer Verbindung der Formel (!b): OH

(CH₂),,

worin R¹, R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, η die Zahl 2,3,4 oder danstellt und R⁶ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der Formel (III):

OH