DE2950234A1 - Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazoline - Google Patents

Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazoline

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DE2950234A1
DE2950234A1 DE19792950234 DE2950234A DE2950234A1 DE 2950234 A1 DE2950234 A1 DE 2950234A1 DE 19792950234 DE19792950234 DE 19792950234 DE 2950234 A DE2950234 A DE 2950234A DE 2950234 A1 DE2950234 A1 DE 2950234A1
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carboxylic acid
radical
hydrogen atom
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DE19792950234
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Ligaya M Simpkins
Berthold R Vogt
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/08—Antiallergic agents

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand»
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxyl- oder Hydroxymethylgruppe oder einen Nieder-
alkoxycarbonylrest und R und X Je ein Wasserstoffatom bedeuten.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" oder "Alkyl" einen unverzweigten oder verzweigten Koh-
is lenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele für bevorzugteNIederalkyl-bzw.Alkylreste sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl-, ^,^-Dimethylpentyl-, n-Octyl-
20 und 2,2,1J-Trimethylpentylgruppe.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Niederalkoxy" oder "Alkoxy" unverzweigte oder verzweigte Reste, die den vorstehend definierten Niederalkylresten, verbunden mit einem Sauerstoffatom, entsprechen.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Aryl" einen monocyclischen^carbocyclischen Arylrest. Beispiele für einen Arylrest sind eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-
gruppe, beispielsweise ein Nlederalkylphenylrest, wie die o-, n- oder p-Tolyl-, Äthylphenyl- und Butylphenylgruppe, ein Di-(niederalkyl)-phenylrest, wie die 2,4-Dimethylphenyl- und 3,5-Diäthylphenylgruppe, ein Halogenphenylrest, wie die Chlor-
phenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl- und Pluorphenylgruppe. 35
L J
030026/0769
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Halogen" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf verschie· dene Weise hergestellt werden.
Nach einem Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
erhalten, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-
p alkylrest bedeutet und X und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allge- meinen Formel III
COOR4
kA <II:C>
Ii in der R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel, das eine aliphatische Carbon- säure der allgemeinen Formel IV
R2COOH (IV)
und/oder ein aliphatisches Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel V
R2COHaI (V)^
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und/oder ein
L J
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aliphatischen Säureanhydrid der allgemeinen Formel VI
(R2CO)2O (VI)
sein kann· Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa -3O°C bis etwa 35O°C, vorzugsweise bei etwa 00C bis etwa 250 in einem Zeitraum von 1/2 Stunde bis *J8 Stunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können nach dem in der US-PS 3 899 508 beschriebenen Verfahren hergestellt wer« «0 den ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
It
CH2OCR2
darstellt, können durch Umsetzen eines 5-(gegebenenfalls sub stituierten 2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-methanols der allgemeinen Formel VII
CH2OH
Il if 20
in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder seines Salzes mit einer Aryl- oder aliphatischen Carbonsäure der allgemeinen Formel VIII
R2COOH (VIII)
hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0 bis etwa 32O°C, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 26O0C; die Reaktionsdauer liegt bei 1/2 Stunde bis 48 Stunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können durch Re- duktion eines Alkylesters von 5-(gegebenenfalls substituierten 2-AiPinophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure hergestellt werden
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(die Herstellung dieses Esters 1st In der US-PS 3 899 508 beschrieben) . Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Lithium borhydrid (LiBH14), als Inertes Lösungsmittel beispielsweise Tetrahydrofuran verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, können durch saure oder alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R
CH2OCR2
bedeutet, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form ihrer Li+-, Na+- oder K+-SaUe, d. h. in der R1. den Rest -COcföd®, -COCPtaa oder -COCrTC^ bedeutet, können durch Neutralisieren einer erfindungsgemäßen Pyrazolo/lt5-o7chinazolin-2-carbonsäure der allgemeinen Formel IX
COOH
x —k nil
in der R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem entsprechenden Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze finden Verwendung bei der Behandlung verschiedener Allergien· Die Menge des verabreichten Wirkstoffs beträgt etwa 1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können prophylaktisch oder therapeutisch gegen verschiedene Allergien und Immunkrankheiten eingesetzt werden. Insbesondere fin· den sie Verwendung bei der Behandlung bestimmter Arten von Asthma., Heufieber und Rhinitiden. Bevorzugt ist die Abgabe
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Γ _9_ 295023Α"1
von Mengen von etwa 3 mg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag in einer Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze entfalten ihre Wirkung bei oraler Gabe als Antiallergika; sie ' hemmen die Wirkungen bestimmter Antigen-Antlkörper-Reaktionen, insbesondere die Freisetzung von Mediatorsubstanzen, wie Hist aminen. Die antiallergische Wirkung dieser Verbindungen wird
die mit
durch/Reagln-Antikörper induzierte passive kutane Anaphylaxie
durch
in Ratten und/die Hemmung der Histaminabgabe von Mastzellen bestimmt (zur Frage der Voraussagbarkelt der klinischen Wirksamkeit von Verbindungen, die bei der passiven kutanen Anaphylaxie wirksam sind, vgl. Bach, Immediate Hypersensitivity: Laboratory Models and Experimental Findings, Ann. Rep. Med.
Chem., Bd. 7 (1972), S. 238 bis 248). Darüber hinaus wird die ant!allergische Wirkung der Verbindungen durch die Hemmung der Histaminabgabe von Hastzellen bestimmt. Diese Bestimmung erfolgt nach einem modifizierten Verfahren, das auf dem van L.G. G ar land et al. in 3ritish Journal of Pharmacology, Bd. 50 (1974),
20 S. 137 beschriebenen Verfahren beruht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze können als Aerosol oder Pulver, wie in US-PS 3 772 336 beschrieben (d. h. durch Einatmen fein verteilter Partikel des aktiven Wirkstoffs In die Lunge) jnhaliert werden, oder die Verbindungen werden oral oder parenteral verabfolgt. Präparate in Pulverform können durch Pulverisieren des Wirkstoffes mit einem ebenso pulverisierten Verdünnungsmittel, wie Stärke oder Lactose, hergestellt werden. Beispiele für Verabrei-
chungsformen zur oralen Gabe sind Kapseln, Tabletten und Sirupe, Beispiele für Verabreichungsformen zur parenteralen Gabe sind sterile Injektionslösungen. Die Präparate können mit den üblichen Zusatzstoffen konfektioniert werden. Die erfindungsgemäöen Verbindungen können auch mit anderen pharmazeu-
tischen Wirkstoffen, wie Bronchodllatoren, Steroiden und Anti-
histaminen konfektioniert werden.
L J
030Ü26/0769
Γ -ίο- 20SÖ234"1
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzung "Zers." hinter einem Schmelzpunkt zeigt an, daß zumindest eine geringe Zersetzung zu beobachten war.
5 Beispiell
PyrazoloZ3.,5"c7chlnazolin-2-carbonsäure
3,0 g (0,0148 Mol) 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure werden in 21 ml 97prozentiger Ameisensäure suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden in einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 75 ml Wasser verdünnt, 30 Minuten gerührt und filtriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird 16 bis 18 Stunden bei 900C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,9 g (91,8 %) des Rohprodukts.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Dioxan aufgenommen und bei siedendem Lösungsmittel 10 bis 15 Minuten mit Aktivkohle behandelt. Anschließend wird das Gemisch mit Hilfe eines Kieselgurfilters filtriert. Das Filter wird mit kleinen Mengen Dioxan und Methanol gewaschen. Die vereinten Waschflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereint, und die erhaltene klare Lösung wird auf 125 ml eingeengt. Die entstandene Lösung wird anschließend gekühlt,und der entstandene Niederschlag wird 25 abfiltriert und 16 bis 18 Stunden bei 90°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,86 g der Titelverbindung vom F. 284 bis 285°C.
Beispiel 2 30 PyrazoloZiiS-cJchlnazolln^-carbonsäure-Natriumsalz
l»0 g (0,0047 Mol) PyrazoloZi,5-c7chinazolin-2-carbonsäure (hergestellt gemäß Beispiel 1) werden in 100 ml Wasser suspendiert. Die entstandene Suspension wird mit 394 mg (1 Äquivalent) Natriumbicarbonat versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird
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t filtriert, und das klare Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt, 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und anschließend mit Hilfe von Kieselgur filtriert. Das Kieselgurfilter wird gut mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat werden vereint und zur Trockene eingeengt. Man erhält 0,9 g (81,4550 des Rohproduktes·
Das erhaltene Rohprodukt wird in 12 ml eines 50prozentlgen Gemisches aus Methanol und Wasser digeriert und anschließend filtriert. Der erhaltene weiße Niederschlag wird mit einer geringen Menge von 50prozentigem wäßrigen Methanol gewaschen. Das erhaltene Produkt wird anschließend 16 bis 18 Stunden bei 1000C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,72 g
der Titel verbindung vom F. JJOO0C. 15
Beispiel 3 Pyrazolo ZS15-ci7chlnazolin-2-carbonsäure-Methylester
10,0 g (0,O1Io Mol) des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure werden in 70 ml 97prozentiger Ameisensäure suspendiert. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 250 ml Wasser verdünnt und 10 bis 15 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Danach wird der Feststoff mit 500 ml Chloroform aufgenommen, und die restliche Wasserphase wird von der organischen Phase abgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die organische Phase filtriert, und das erhaltene klare Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Man erhält 10,0 g (96 %) des Rohproduktes (theoretische Ausbeute 10,41 g).
Das erhaltene Rohprodukt wird in 1,25 Liter Benzol gelöst,und die Lösung wird auf 200 ml eingeengt. Anschließend werden die ausgefällten Kristallnadeln abfiltriert und 48 Stunden bei 55°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 9,22g
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- 12 -1 der Titelverblndung vom F. l8l bis 183°C.
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Beispiel 4
S-MethylpyrazoloZir.S-cJchlnazolln^-carbonsäure-Methylester 5
1»5 g (0,0069 Mol) des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-»lH-pyrazol-3-carbonsäure werden in einem Gemisch von 20 ml Eisessig und 1,56 ml Acetylchlorid gelöst. Die entstandene Lösung wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert,und der Rückstand wird in 200 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser eingebracht und 30 Minuten gerührt. Der entstandene Niederschlag (ca. 800 mg) wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der Niederschlag wird anschließend in 30 ml Benzol aufgenommen, heiß filtriert, und das klare Piltrat wird auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Anschließend wird das Filtrat abgekühlt. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und 16 bis l8 Stunden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 500 mg
der Titelverbindung vom F. 155 bis 1560C. 20
Beispiel 5
5-(Trifluormethyl)-pyrazolo£lt5-cJchinazolln-2-carbonsäure-Methylester
500 mg (0,0023 Mol) des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure werden in 10 ml Trifluoracetanhydrid aufgenommen, und die entstandene Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb der ersten 30 Minuten beginnt ein
Niederschlag aus der Lösung auszufallen. Anschließend wird
das entstandene Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt, und der erhaltene Feststoff wird zweimal mit Benzol aufgenommen und zur Trockene eingeengt.
Das erhaltene Rohprodukt (ca. 700 mg) wird aus 10 ml Benzol umkristallisiert und l6 bis 18 Stunden bei 6O0C und unter ve mindertem Druck getrocknet. Man erhält 305 mg der Titelver-
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1 bindung vom P. 209 bis 2110C.
Beispiel 6
5-PhenylpyrazoloZI15~Q7chinazolln-2-carbonsäure-Methylester 5
500 mg (0,0023 Mol) des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 5|2 g (0,023 Mol) Benzoasäureanhydrid werden 1 Stunde auf 2550C und anschließend 5 Stunden auf 1500C erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird abgekühlt,und der entstandene Feststoff wird in 40 ml Wasser aufgenommen und portionenweise mit Natriumblcarbonat behandelt» Die entstandene wäßrige Läsung xuird mit 50 ml Methylenchlorid als organische Phase versetzt, und das Gemisch wird 30 Mnuten gerührt. Anschließend wird die organische Phase ab-
*5 getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und über
eine Kieselgel-Säule (15 g) chromatographlert. Die Elution der Säule erfolgt nacheinander mit CH2Cl2 (25 ml), CH2Cl2: EtOAc (8:2j 75 ml) und CH3Cl2IEtOAc (1:1; 70 ml).
Die gesamten das entstandene Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereint und zur Trockene eingeengt. Der hellbraune feste Rückstand wird in 20 ml Diäthyläther digeriert, filtriert und 16 bis 18 Stunden bei 6O0C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 658 mg des Rohproduktes vom F. 205 bis 2O6°C. Das Rohprodukt wird in 50 ml Benzol aufgenommen, heiß filtriert,und das klare FiItrat wird auf 20 ml eingeengt und abgekühlt. Die ausgefällten nadeiförmigen Kristalle werden abfiltriert, mit einer geringen Menge Diäthyläther gewaschen und l6 bis 18 Stunden bei 8O0C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 423,4 mg der Titel verbindung vom F. 201 bis 2O3°C.
Beispiel 7 PvrazoloZl. 5 -cJchlnazolin^-methanol- Ameisensäureester
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A) 5-(2-Amlnophenyl)-lH-pyrazol-3-methanol-hydrochlorid
2,0 g (0,0092 Mol) des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 420 mg 95 % LiBH^ werden in 48rriL wasserfreiem Tetrahydrofuran 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 20 ml IN Salzsäure angesäuert und 30 Minuten gerührt· Die saure Suspension wird mit 40 ml Wasser verdünnt und weitere 15 Minuten gerührt. Anschließend wird das Gemisch zur Trockene eingeengt. Der entstandene Feststoff wird in absolutem Äthanol aufgenommen und durch eine Magnesiumsilikatschicht (Florisil, Warenzeichen für ein Magnesiumsilikat der Firma Floridln Comp., USA) durch eine Sinterglasfritte filtriert. Anschließend wird die Magnesiumsilikatsehicht mit 50 mi absolutem Äthanol gewaschen. Das hellgelbe Filtrat wird eingeengt, bis eine sirupartige Masse verbleibt. Diese wird in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 2,9 ml (ca. 1,1 Äquivalente) 4N Diäthyläther/HCl versetzt und 30 Minuten gerührt. Die entstandene Suspension wird mit weiteren 50 ml Diäthylather verdünnt, 10 Minuten gerührt und filtriert. Die Niederschläge werden gut mit Diäthyläther gewaschen und 16 bis 18 Stunden bei 60°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,2 g eines Rohproduktes vom F. 217 bis 2l8°C.
1,2 g des erhaltenen rohen Hydrochlorids werden in 40 ml heißem absoluten Äthanol aufgenommen, heiß filtriert, und das klare Filtrat wird auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Anschließend wird abgekühlt, und der entstandene cremefarbige Niederschlag wird abfiltriert und 16 bis 18 Stunden bei 80°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 810 mg der Titelverbindung A) vom F. 220 bis 222°C.
B) PyrazoloZi»5-g7chinazolin-2-methanol-Amelsensäureester
4,0 g (0,0176 Mol) 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-methanolhydrochlorid in Form eines Rohproduktes und 28 ml 97prozentige
L - J
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Ameisensäure werden 5 Stunden auf 1OO°C erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird abgekühlt, zur Trockene eingeengt, und der entstandene feste Rückstand wird 30 Minuten mit 50 ml /gerührt· Der entstandene flockige weiße Niederschlag wird ab filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhält 3,5 g eines Rohproduktes. Dieses weist bei dünnschichtchromatographischer Analyse zwei Hauptflecken auf. Ausbeute des Rohproduktes: 87»7 % (theoretische Ausbeute: 3,99 g)..
Das entstandene Rohprodukt wird in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Anschließend wird das Gemisch über eine Kieselgelsäule (50 g Säulenfüllung; 2,5 x 27,9 cm) chromatographiert. Die Säule wird nacheinander mit CH2Cl2 (50 ml), CH2Cl2:EtOAc (8:2; 100 ml), CH2Cl2:Et0Ac (1:1; *»20 ml) sowie EtOAc (200ml) eluiert. Die erwünschten Fraktionen werden vereint. Man erhält 2,87 g eines rohen Produktes. Das erhaltene Produkt wird in 100 ml Benzol gelöst. Dir Lösung wird heiß filtriert, und das klare Filtrat wird auf ein Volumen von etwa 30 ml einge-
weißer engt und gekühlt. Es fällt ein flockiger/Niederschlag aus, der abfiltriert und bei 500C 16 bis 18 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man erhält 2,35 g der Titelverbindung B) vom F. 118 bis 1200C.
Beispiel 8 25 Pyrazolo^L,5-q7chlnazolin-2-methanol
880 mg (0,0039 Mol) des Ameisensäureesters von Pyrazolo/lt,5-cs7-chinazolin-2-methanol (hergestellt gemäß Beispiel 7) werden in 42,2 ml O,1N Natronlauge suspendiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das entstandene Rohprodukt (1,09 g) wird in 60 ml Äthylacetat aufgenommen und heiß filtriert. Das klare Filtrat wird auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt und ab gekühlt. Der ausgefallene nadelartige Niederschlag wird ab filtriert und an der Luft getrocknet. Die erhaltenen Kristalle
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r -ie- 295023A"1
werden mit 37*1,9 mg eines zuvor erhaltenen Ansatzes vermischt, und das Gemisch wird anschließend pulverisiert. Das erhaltene Pulver wird 16 bis 18 Stunden bei 6O°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,10 g der Titelverbindung vom
5 F. 132 bis 133°C.
Beispiele 9 bis 17
Beispiel 1 wird wiederholt, Jedoch werden anstelle der in Beispiel 1 eingesetzten 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure die in nachstehender Tabelle I, Spalte 1, angeführten entsprechenden Ausgangsverbindungen eingesetzt. Man erhält die aus Tabelle I, Spalte 2, hervorgehenden Produkte.
030026/0769
cn
Tabelle I
Spalte Spalte 2
u> ο ο
Beispiel
Nr.		 X (Stellung)
9. CH3(5)
10. CH3(4)
11. Cl(3)
12. Br(4)
13. F(4)
14. CF3(5)
15. Cl(6)
16. CH3O(6)
17. CH3O(5)
00H
X(Stellung) 3(9) 3(9)
CH 3(8) (10)
CH (7) 3OUO)
Cl (8) 3O(9)
Br F(8)
CF
Cl
CH
CH
CO OI O
-Ιοί Beispiele 13 bis 26
Beispiel 2 wird wiederholt, Jedoch werden anstelle der PyrazoloZ3.,5-o7chinazolin-2-carbonsäure die in den Beispielen 9 bis 17 erhaltenen entsprechenden Verbindungen eingesetzt· Man erhält die Natriumsalze der Verbindungen aus den Beispielen 9 bis. 15.
B e i s ρ i e 1 e 27 bis 36 Beispiele 3 bis 6 werden wiederholt, Jedoch werden anstelle des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure die in der nachstehenden Tabelle II, Spalte 1, angeführten Verbindungen eingesetzt,und anstelle der in den Beispielen 3 bis 6 angegebenen Acylierungsmittel werden die in der nachstehenden Tabelle III, Spalte 2, angeführten Acyllerungsmlttel für den Ringschluß verwendet. Man erhält die aus der nachstehenden Tabelle II in Spalte 3 angeführten Verbindungen .
_J 0 30026/0769
S!
cn
Tabelle II
Spalte 1
O O N>
Beispiel
Nr, χ .(Stellung) r
27. H
28. H
29. H
30.
31. 32. 33.
(5)
CH3O(6) Cl (4) Br(S)
C2H5 CH.
C2H5
CH.
C3H7 C2H5
Spalte 2
!(Acylierungsmit-, tel
(1) R COOH
(2) (R2CO)2O
(3) R2COHaI
(1) CH3COOH (1) HCOOH
(1) C2H5COOH (3) C2H5COCl
(1) CH3COOH (3) CH3COCl
(2) (CP3CO)2O (2) (CF3CO)2O (2) (C6H5CO)2O
Spalte 3
COOR"*
N R*
x.(Stellung) R 4
CH3(9)
CH3O(IO) Cl (8) Br (9)
wie in wie in Spalte 1 Spalte 1
O KJ CO
co
IO
cn
ro
ο
Spalte 1
Beispiel
ϋΐ* >LlS teilung )
34.
F(3)
35. CF3(S)
36. H
Tabelle II «(fortgesetzt)
Soalte 2 . Spalte 3
(Acylierungsmit-
- tel)
(1) R COOH
(2) (Γ2-
(3) R COHaI
(2) (C,H_CO) Ω 5 2
(1) HCOOH
x.(Stellung)
F(7)
CF3(9)
wie in
Spalte 1
wie in
Spalte 1
- 21 - 2950:\:4
1 Beispiele 37 bis 45
Beispiel 7, Teile A) und B), wird wiederholt, jedoch werden anstelle des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyra zol-3-carbonsäure die aus der nachstehenden Tabelle III, Spalte 1, hervorgehenden Ausgangsverbindungen eingesetzt. Ferner worden anstelle der Ameisensäure die in der nachstehendsn Tabelle III, Spalte 2 angegebenen Acylierungs mittel eingesetzt. Man erhält die aus der nachstehenden Tabelle III, Spalte 3, hervorgehenden Verbindungen. 10
J U 'U) O 2 fi / O 7 6 9
ORIGINAL INSPECTED
cn
cn
Tabelle III
UJ
(C
So alte
Beispiel
Mr.		 x.(Stellung) R4
37.
38.		 CH3(5)
CH3(4) 		C2H5
CH3
39. Cl (3) CH3
40. Br(4) C3H7
41. F(4) C2H5
42. CF3(S) CH3
43. Cl (6) C3H7
44. CH3O(6) CH3
45. CH 0(5) C4H9
Soalte 2
R2COOH
C2H5
CF
CH, CF, H
H
C2H
So-alte 3
Cif 3 (9) 3<9>
CH 3(8) (10)
Cl (7) 30(10)
Br (8) 3O(9)
F(8)
CF
Cl
CH
CH
wie in
Spalte 2
{■Ο OJ
! Beispiele 46 bis 51»
Beispiel 8 wird wiederholt, jedoch werden anstelle des Ameisensäureester von PyrazoloZli5-Q7chinazolin-2-methänoX die in den Beispielen 37 bis *J5 angegebenen Ester eingesetzt. Man erhält das Jeweils entsprechende Pyrazolo/it5-o7chinazolin-2-methanol.
030026/0769
ORfG/NAL /NSPECTED

Claims (11)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS -TAUCH ME« '· HEUNEMANN · RAUH
    PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE 4 ■ 8OOO MÜNCHEN 86 ■ PHONE: (Ο8Θ) 47 4O 78 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN ■ TELEX B-29 46 3 V O PAT D
    u.Z.: P 435 i;i MPi. 1<17?
    Case: A-969.642-S (QA161) E.R.Squibb & Sons, Inc., Princeton, New Jersey, V.St.A.
    15 Priorität: 13.Dezember 1978, V.St.A., Nr. 969 642
    Patentansprüche 20
    PyrazoloZl^-cJchinazoline der allgemeinen Formel I
    .1
    (D
    in der
    R1 eine Carboxyl- oder Hydroxymethylgruppe, den Rest -COOR*, in dem R-* einen Niederalkylrest oder ein Li-, Ma - oder K -
    ρ Ion darstellt, oder den Rest -CH5OCOR ,
    R ein Wasserstoffatom, eino Trifluormethylgruppe oder einen
    Niederalkyl- oder Arylrest und
    X ein Wasserstoff- oder Halo^enatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niederalkyl- oder Niederalkoxvrest bedeuten.
    Π 3 0 Π 2 K / U 7 6 ü
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.
  4. Ί. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 den Rest -COOR·5 bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch k der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Li -, Na - oder K+-Ion bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 4 dor allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R den Rest -CHpOCOR2 bedeutet.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 der allgemeinen For-
    2
    20 mel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
  9. 9. 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-methanole der allgemeinen Formel VII
    CH2OH 25
    30 in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 der allgemeinen Formeln I und VII, in denen X ein Wasserstoffatom bedeutet.
    35
  11. 11. PyrazoloZl»5-cJchinazolin-2-carbonsäure.
    L J
    mon?6/O769
    12. Natriumsalz der PyrazoloZl»5-o7chinazolin-2-carbonsäure, 13· Pyrazolo^l,5-o7chinazolin-2-carbonsäuremethylester.
    Ik, 5^iethylpyi>azolo£l,5-c7chinazolin-2-carbonsäuremothylester.
    15 * 5-PhenylpyrazoloZl ,5-c7chinazolin-2-carbonsäuremethylester.
    16. 5-(Trifluormethyl)-pyrazoloZi,5-o7chinazolin-2-carbonsäuremethylester.
    17. Pyrazolo/l,5-a7chinazolin~2-methanol-ameisensäureester.
    18. PyrazoloZÜ ,5-ci7chinazolin-2-methanol.
    19· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    COOR
    (III)
    H in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet, mit
    ο ο
    einer Verbindung der allgemeinen Formel R COOH, R COHaI und/
    2 2
    oder (R CO)2O, in denen R die in Anspruch 1 angegebene Bedeu- tung hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der R ein
    0 3 0 0 2 B / Π 7 6 9
    Wasserstöffatom bedeutet, mit einem Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz neutralisiert oder
    b) ein 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-methanol der allgemeinen Formel VII
    * CH2OH
    (VII)
    10
    in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder sein
    ρ Salz mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R COOH, in der
    ρ
    R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterwirft.
    20. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen.
    20
    21. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Allergien.
    25 30 35
    030026/0769
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