DE2950234A1 - Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazoline - Google Patents
Pyrazolo eckige klammer auf 1,5-c eckige klammer zu chinazolineInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand»
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eine Carboxyl- oder Hydroxymethylgruppe oder einen Nieder-
alkoxycarbonylrest und R und X Je ein Wasserstoffatom bedeuten.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl"
oder "Alkyl" einen unverzweigten oder verzweigten Koh-
is lenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele für bevorzugteNIederalkyl-bzw.Alkylreste
sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-,
Isohexyl-, n-Heptyl-, ^,^-Dimethylpentyl-, n-Octyl-
20 und 2,2,1J-Trimethylpentylgruppe.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Niederalkoxy"
oder "Alkoxy" unverzweigte oder verzweigte Reste, die den vorstehend definierten Niederalkylresten, verbunden mit einem
Sauerstoffatom, entsprechen.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Aryl"
einen monocyclischen^carbocyclischen Arylrest. Beispiele für
einen Arylrest sind eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-
gruppe, beispielsweise ein Nlederalkylphenylrest, wie die o-, n- oder p-Tolyl-, Äthylphenyl- und Butylphenylgruppe, ein
Di-(niederalkyl)-phenylrest, wie die 2,4-Dimethylphenyl- und
3,5-Diäthylphenylgruppe, ein Halogenphenylrest, wie die Chlor-
phenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl- und Pluorphenylgruppe.
35
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030026/0769
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Halogen"
ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf verschie·
dene Weise hergestellt werden.
Nach einem Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel II
(II)
erhalten, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-
p
alkylrest bedeutet und X und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II
werden hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allge-
meinen Formel III
COOR4
kA <II:C>
Ii
in der R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel, das eine aliphatische Carbon-
säure der allgemeinen Formel IV
R2COOH (IV)
und/oder ein aliphatisches Carbonsäurehalogenid der allgemeinen
Formel V
R2COHaI (V)^
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und/oder ein
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aliphatischen Säureanhydrid der allgemeinen Formel VI
(R2CO)2O (VI)
sein kann· Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa
-3O°C bis etwa 35O°C, vorzugsweise bei etwa 00C bis etwa 250
in einem Zeitraum von 1/2 Stunde bis *J8 Stunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können nach dem
in der US-PS 3 899 508 beschriebenen Verfahren hergestellt wer«
«0 den ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
It
CH2OCR2
darstellt, können durch Umsetzen eines 5-(gegebenenfalls sub
stituierten 2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-methanols der allgemeinen
Formel VII
CH2OH
Il if 20
in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder seines Salzes mit einer Aryl- oder aliphatischen Carbonsäure
der allgemeinen Formel VIII
R2COOH (VIII)
hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0 bis
etwa 32O°C, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 26O0C; die Reaktionsdauer liegt bei 1/2 Stunde bis 48 Stunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können durch Re-
duktion eines Alkylesters von 5-(gegebenenfalls substituierten 2-AiPinophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure hergestellt werden
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(die Herstellung dieses Esters 1st In der US-PS 3 899 508 beschrieben)
. Als Reduktionsmittel kann beispielsweise Lithium borhydrid (LiBH14), als Inertes Lösungsmittel beispielsweise
Tetrahydrofuran verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxymethylgruppe
bedeutet, können durch saure oder alkalische Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R
CH2OCR2
bedeutet, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form ihrer
Li+-, Na+- oder K+-SaUe, d. h. in der R1. den Rest -COcföd®,
-COCPtaa oder -COCrTC^ bedeutet, können durch Neutralisieren
einer erfindungsgemäßen Pyrazolo/lt5-o7chinazolin-2-carbonsäure
der allgemeinen Formel IX
COOH
x —k nil
in der R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einem entsprechenden Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid,
hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze finden Verwendung bei der Behandlung verschiedener Allergien·
Die Menge des verabreichten Wirkstoffs beträgt etwa 1 mg bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können
prophylaktisch oder therapeutisch gegen verschiedene Allergien und Immunkrankheiten eingesetzt werden. Insbesondere fin·
den sie Verwendung bei der Behandlung bestimmter Arten von Asthma., Heufieber und Rhinitiden. Bevorzugt ist die Abgabe
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von Mengen von etwa 3 mg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro
Tag in einer Einzeldosis oder aufgeteilt in mehrere Dosen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze entfalten
ihre Wirkung bei oraler Gabe als Antiallergika; sie ' hemmen die Wirkungen bestimmter Antigen-Antlkörper-Reaktionen,
insbesondere die Freisetzung von Mediatorsubstanzen, wie Hist aminen. Die antiallergische Wirkung dieser Verbindungen wird
die mit
durch/Reagln-Antikörper induzierte passive kutane Anaphylaxie
durch/Reagln-Antikörper induzierte passive kutane Anaphylaxie
durch
in Ratten und/die Hemmung der Histaminabgabe von Mastzellen bestimmt (zur Frage der Voraussagbarkelt der klinischen Wirksamkeit von Verbindungen, die bei der passiven kutanen Anaphylaxie wirksam sind, vgl. Bach, Immediate Hypersensitivity: Laboratory Models and Experimental Findings, Ann. Rep. Med.
in Ratten und/die Hemmung der Histaminabgabe von Mastzellen bestimmt (zur Frage der Voraussagbarkelt der klinischen Wirksamkeit von Verbindungen, die bei der passiven kutanen Anaphylaxie wirksam sind, vgl. Bach, Immediate Hypersensitivity: Laboratory Models and Experimental Findings, Ann. Rep. Med.
Chem., Bd. 7 (1972), S. 238 bis 248). Darüber hinaus wird die
ant!allergische Wirkung der Verbindungen durch die Hemmung der
Histaminabgabe von Hastzellen bestimmt. Diese Bestimmung erfolgt nach einem modifizierten Verfahren, das auf dem van L.G.
G ar land et al. in 3ritish Journal of Pharmacology, Bd. 50 (1974),
20 S. 137 beschriebenen Verfahren beruht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze können als Aerosol oder Pulver, wie in US-PS 3 772 336 beschrieben
(d. h. durch Einatmen fein verteilter Partikel des aktiven Wirkstoffs In die Lunge) jnhaliert werden, oder die Verbindungen
werden oral oder parenteral verabfolgt. Präparate in Pulverform können durch Pulverisieren des Wirkstoffes mit
einem ebenso pulverisierten Verdünnungsmittel, wie Stärke oder Lactose, hergestellt werden. Beispiele für Verabrei-
chungsformen zur oralen Gabe sind Kapseln, Tabletten und Sirupe,
Beispiele für Verabreichungsformen zur parenteralen Gabe
sind sterile Injektionslösungen. Die Präparate können mit den üblichen Zusatzstoffen konfektioniert werden. Die erfindungsgemäöen
Verbindungen können auch mit anderen pharmazeu-
tischen Wirkstoffen, wie Bronchodllatoren, Steroiden und Anti-
histaminen konfektioniert werden.
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Γ -ίο- 20SÖ234"1
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Abkürzung "Zers."
hinter einem Schmelzpunkt zeigt an, daß zumindest eine geringe Zersetzung zu beobachten war.
5 Beispiell
3,0 g (0,0148 Mol) 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure werden in 21 ml 97prozentiger Ameisensäure suspendiert. Das
Reaktionsgemisch wird 2 Stunden in einem Ölbad auf 100°C erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit
75 ml Wasser verdünnt, 30 Minuten gerührt und filtriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen. Das
Rohprodukt wird 16 bis 18 Stunden bei 900C unter vermindertem
Druck getrocknet. Man erhält 2,9 g (91,8 %) des Rohprodukts.
Das erhaltene Rohprodukt wird in 300 ml Dioxan aufgenommen und bei siedendem Lösungsmittel 10 bis 15 Minuten mit Aktivkohle
behandelt. Anschließend wird das Gemisch mit Hilfe eines Kieselgurfilters filtriert. Das Filter wird mit kleinen Mengen
Dioxan und Methanol gewaschen. Die vereinten Waschflüssigkeiten werden mit dem Filtrat vereint, und die erhaltene klare
Lösung wird auf 125 ml eingeengt. Die entstandene Lösung wird anschließend gekühlt,und der entstandene Niederschlag wird
25 abfiltriert und 16 bis 18 Stunden bei 90°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,86 g der Titelverbindung
vom F. 284 bis 285°C.
Beispiel 2 30 PyrazoloZiiS-cJchlnazolln^-carbonsäure-Natriumsalz
l»0 g (0,0047 Mol) PyrazoloZi,5-c7chinazolin-2-carbonsäure
(hergestellt gemäß Beispiel 1) werden in 100 ml Wasser suspendiert. Die entstandene Suspension wird mit 394 mg (1 Äquivalent)
Natriumbicarbonat versetzt und 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird
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t filtriert, und das klare Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt,
10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und anschließend mit Hilfe von Kieselgur filtriert. Das Kieselgurfilter wird gut
mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat werden vereint und zur Trockene eingeengt. Man erhält 0,9 g (81,4550
des Rohproduktes·
Das erhaltene Rohprodukt wird in 12 ml eines 50prozentlgen Gemisches
aus Methanol und Wasser digeriert und anschließend filtriert. Der erhaltene weiße Niederschlag wird mit einer
geringen Menge von 50prozentigem wäßrigen Methanol gewaschen. Das erhaltene Produkt wird anschließend 16 bis 18 Stunden bei
1000C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,72 g
der Titel verbindung vom F. JJOO0C.
15
Beispiel 3 Pyrazolo ZS15-ci7chlnazolin-2-carbonsäure-Methylester
10,0 g (0,O1Io Mol) des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
werden in 70 ml 97prozentiger Ameisensäure suspendiert. Anschließend wird das Gemisch 2 Stunden
auf 1000C erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird
abgekühlt, mit 250 ml Wasser verdünnt und 10 bis 15 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und gut
mit Wasser gewaschen. Danach wird der Feststoff mit 500 ml Chloroform aufgenommen, und die restliche Wasserphase wird
von der organischen Phase abgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die organische
Phase filtriert, und das erhaltene klare Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Man erhält 10,0 g (96 %) des Rohproduktes
(theoretische Ausbeute 10,41 g).
Das erhaltene Rohprodukt wird in 1,25 Liter Benzol gelöst,und
die Lösung wird auf 200 ml eingeengt. Anschließend werden die ausgefällten Kristallnadeln abfiltriert und 48 Stunden
bei 55°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 9,22g
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- 12 -1 der Titelverblndung vom F. l8l bis 183°C.
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Beispiel 4
S-MethylpyrazoloZir.S-cJchlnazolln^-carbonsäure-Methylester
5
1»5 g (0,0069 Mol) des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-»lH-pyrazol-3-carbonsäure
werden in einem Gemisch von 20 ml Eisessig und 1,56 ml Acetylchlorid gelöst. Die entstandene Lösung
wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert,und der Rückstand wird in
200 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser eingebracht und 30 Minuten gerührt. Der entstandene Niederschlag (ca. 800 mg)
wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der Niederschlag wird anschließend in 30 ml Benzol aufgenommen, heiß filtriert,
und das klare Piltrat wird auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Anschließend wird das Filtrat abgekühlt. Das erhaltene Produkt
wird abfiltriert und 16 bis l8 Stunden bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 500 mg
der Titelverbindung vom F. 155 bis 1560C.
20
Beispiel 5
5-(Trifluormethyl)-pyrazolo£lt5-cJchinazolln-2-carbonsäure-Methylester
500 mg (0,0023 Mol) des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
werden in 10 ml Trifluoracetanhydrid aufgenommen, und die entstandene Lösung wird 3 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Innerhalb der ersten 30 Minuten beginnt ein
Niederschlag aus der Lösung auszufallen. Anschließend wird
das entstandene Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt, und
der erhaltene Feststoff wird zweimal mit Benzol aufgenommen und zur Trockene eingeengt.
Das erhaltene Rohprodukt (ca. 700 mg) wird aus 10 ml Benzol umkristallisiert und l6 bis 18 Stunden bei 6O0C und unter ve
mindertem Druck getrocknet. Man erhält 305 mg der Titelver-
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1 bindung vom P. 209 bis 2110C.
Beispiel 6
5-PhenylpyrazoloZI15~Q7chinazolln-2-carbonsäure-Methylester
5
500 mg (0,0023 Mol) des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
und 5|2 g (0,023 Mol) Benzoasäureanhydrid
werden 1 Stunde auf 2550C und anschließend 5 Stunden auf 1500C erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird abgekühlt,und
der entstandene Feststoff wird in 40 ml Wasser aufgenommen und portionenweise mit Natriumblcarbonat behandelt»
Die entstandene wäßrige Läsung xuird mit 50 ml Methylenchlorid
als organische Phase versetzt, und das Gemisch wird 30 Mnuten gerührt. Anschließend wird die organische Phase ab-
*5 getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und über
eine Kieselgel-Säule (15 g) chromatographlert. Die Elution
der Säule erfolgt nacheinander mit CH2Cl2 (25 ml), CH2Cl2:
EtOAc (8:2j 75 ml) und CH3Cl2IEtOAc (1:1; 70 ml).
Die gesamten das entstandene Produkt enthaltenden Fraktionen
werden vereint und zur Trockene eingeengt. Der hellbraune feste Rückstand wird in 20 ml Diäthyläther digeriert, filtriert
und 16 bis 18 Stunden bei 6O0C unter vermindertem Druck
getrocknet. Man erhält 658 mg des Rohproduktes vom F. 205 bis 2O6°C. Das Rohprodukt wird in 50 ml Benzol aufgenommen, heiß
filtriert,und das klare FiItrat wird auf 20 ml eingeengt und
abgekühlt. Die ausgefällten nadeiförmigen Kristalle werden abfiltriert, mit einer geringen Menge Diäthyläther gewaschen und
l6 bis 18 Stunden bei 8O0C unter vermindertem Druck getrocknet.
Man erhält 423,4 mg der Titel verbindung vom F. 201 bis
2O3°C.
Beispiel 7 PvrazoloZl. 5 -cJchlnazolin^-methanol- Ameisensäureester
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A) 5-(2-Amlnophenyl)-lH-pyrazol-3-methanol-hydrochlorid
2,0 g (0,0092 Mol) des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
und 420 mg 95 % LiBH^ werden in 48rriL
wasserfreiem Tetrahydrofuran 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 00C abgekühlt und tropfenweise
mit 20 ml IN Salzsäure angesäuert und 30 Minuten gerührt·
Die saure Suspension wird mit 40 ml Wasser verdünnt und weitere 15 Minuten gerührt. Anschließend wird das Gemisch
zur Trockene eingeengt. Der entstandene Feststoff wird in absolutem
Äthanol aufgenommen und durch eine Magnesiumsilikatschicht (Florisil, Warenzeichen für ein Magnesiumsilikat der
Firma Floridln Comp., USA) durch eine Sinterglasfritte filtriert.
Anschließend wird die Magnesiumsilikatsehicht mit 50 mi absolutem Äthanol gewaschen. Das hellgelbe Filtrat wird
eingeengt, bis eine sirupartige Masse verbleibt. Diese wird in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 2,9 ml (ca. 1,1
Äquivalente) 4N Diäthyläther/HCl versetzt und 30 Minuten gerührt.
Die entstandene Suspension wird mit weiteren 50 ml Diäthylather
verdünnt, 10 Minuten gerührt und filtriert. Die Niederschläge werden gut mit Diäthyläther gewaschen und 16
bis 18 Stunden bei 60°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,2 g eines Rohproduktes vom F. 217 bis 2l8°C.
1,2 g des erhaltenen rohen Hydrochlorids werden in 40 ml heißem
absoluten Äthanol aufgenommen, heiß filtriert, und das klare Filtrat wird auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt.
Anschließend wird abgekühlt, und der entstandene cremefarbige Niederschlag wird abfiltriert und 16 bis 18 Stunden bei 80°C
unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 810 mg der Titelverbindung A) vom F. 220 bis 222°C.
B) PyrazoloZi»5-g7chinazolin-2-methanol-Amelsensäureester
4,0 g (0,0176 Mol) 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-methanolhydrochlorid
in Form eines Rohproduktes und 28 ml 97prozentige
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Ameisensäure werden 5 Stunden auf 1OO°C erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird abgekühlt, zur Trockene eingeengt,
und der entstandene feste Rückstand wird 30 Minuten mit 50 ml /gerührt· Der entstandene flockige weiße Niederschlag wird ab
filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhält 3,5 g eines
Rohproduktes. Dieses weist bei dünnschichtchromatographischer
Analyse zwei Hauptflecken auf. Ausbeute des Rohproduktes: 87»7 % (theoretische Ausbeute: 3,99 g)..
Das entstandene Rohprodukt wird in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Anschließend wird das Gemisch über eine Kieselgelsäule (50 g Säulenfüllung; 2,5 x 27,9 cm) chromatographiert.
Die Säule wird nacheinander mit CH2Cl2 (50 ml), CH2Cl2:EtOAc
(8:2; 100 ml), CH2Cl2:Et0Ac (1:1; *»20 ml) sowie EtOAc (200ml)
eluiert. Die erwünschten Fraktionen werden vereint. Man erhält 2,87 g eines rohen Produktes. Das erhaltene Produkt wird
in 100 ml Benzol gelöst. Dir Lösung wird heiß filtriert, und
das klare Filtrat wird auf ein Volumen von etwa 30 ml einge-
weißer engt und gekühlt. Es fällt ein flockiger/Niederschlag aus,
der abfiltriert und bei 500C 16 bis 18 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man erhält 2,35 g der Titelverbindung B) vom F. 118 bis 1200C.
Beispiel 8 25 Pyrazolo^L,5-q7chlnazolin-2-methanol
880 mg (0,0039 Mol) des Ameisensäureesters von Pyrazolo/lt,5-cs7-chinazolin-2-methanol (hergestellt gemäß Beispiel 7) werden
in 42,2 ml O,1N Natronlauge suspendiert und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und an
der Luft getrocknet. Das entstandene Rohprodukt (1,09 g) wird in 60 ml Äthylacetat aufgenommen und heiß filtriert. Das klare
Filtrat wird auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt und ab
gekühlt. Der ausgefallene nadelartige Niederschlag wird ab
filtriert und an der Luft getrocknet. Die erhaltenen Kristalle
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werden mit 37*1,9 mg eines zuvor erhaltenen Ansatzes vermischt,
und das Gemisch wird anschließend pulverisiert. Das erhaltene Pulver wird 16 bis 18 Stunden bei 6O°C unter vermindertem
Druck getrocknet. Man erhält 1,10 g der Titelverbindung vom
5 F. 132 bis 133°C.
Beispiele 9 bis 17
Beispiel 1 wird wiederholt, Jedoch werden anstelle der in Beispiel 1 eingesetzten 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
die in nachstehender Tabelle I, Spalte 1, angeführten entsprechenden Ausgangsverbindungen eingesetzt. Man erhält
die aus Tabelle I, Spalte 2, hervorgehenden Produkte.
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cn
Spalte Spalte 2
u> ο ο
Beispiel Nr. |
X (Stellung) |
9. | CH3(5) |
10. | CH3(4) |
11. | Cl(3) |
12. | Br(4) |
13. | F(4) |
14. | CF3(5) |
15. | Cl(6) |
16. | CH3O(6) |
17. | CH3O(5) |
00H
X(Stellung) | 3(9) | 3(9) |
CH | 3(8) | (10) |
CH | (7) | 3OUO) |
Cl | (8) | 3O(9) |
Br | F(8) | |
CF | ||
Cl | ||
CH | ||
CH |
CO OI O
-Ιοί Beispiele 13 bis 26
Beispiel 2 wird wiederholt, Jedoch werden anstelle der PyrazoloZ3.,5-o7chinazolin-2-carbonsäure
die in den Beispielen 9 bis 17 erhaltenen entsprechenden Verbindungen eingesetzt· Man
erhält die Natriumsalze der Verbindungen aus den Beispielen 9 bis. 15.
B e i s ρ i e 1 e 27 bis 36 Beispiele 3 bis 6 werden wiederholt, Jedoch werden anstelle
des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
die in der nachstehenden Tabelle II, Spalte 1, angeführten Verbindungen eingesetzt,und anstelle der in den Beispielen
3 bis 6 angegebenen Acylierungsmittel werden die in der nachstehenden Tabelle III, Spalte 2, angeführten Acyllerungsmlttel
für den Ringschluß verwendet. Man erhält die aus der nachstehenden Tabelle II in Spalte 3 angeführten Verbindungen
.
_J 0 30026/0769
S!
cn
Spalte 1
O
O
N>
Nr, χ .(Stellung) r
27. | H |
28. | H |
29. | H |
30.
31.
32.
33.
(5)
CH3O(6)
Cl (4)
Br(S)
C2H5 CH.
C2H5
CH.
C3H7 C2H5
Spalte 2
!(Acylierungsmit-,
tel
(1) R COOH
(2) (R2CO)2O
(3) R2COHaI
(1) CH3COOH (1) HCOOH
(1) C2H5COOH (3) C2H5COCl
(1) CH3COOH (3) CH3COCl
(2) (CP3CO)2O
(2) (CF3CO)2O (2) (C6H5CO)2O
Spalte 3
COOR"*
N R*
x.(Stellung) R 4
CH3(9)
CH3O(IO)
Cl (8)
Br (9)
wie in wie in Spalte 1 Spalte 1
O KJ CO
co
IO
cn
ro
ο
ο
Spalte 1
ϋΐ* >LlS teilung )
34.
F(3)
35. CF3(S)
36. H
Tabelle II «(fortgesetzt)
Soalte 2 . Spalte 3
Soalte 2 . Spalte 3
(Acylierungsmit-
- tel)
- tel)
(1) R COOH
(2) (Γ2-
(3) R COHaI
(2) (C,H_CO) Ω
5 2
(1) HCOOH
x.(Stellung)
F(7)
CF3(9)
wie in
Spalte 1
Spalte 1
wie in
Spalte 1
Spalte 1
- 21 - 2950:\:4
1 Beispiele 37 bis 45
Beispiel 7, Teile A) und B), wird wiederholt, jedoch werden anstelle des Methylesters von 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyra
zol-3-carbonsäure die aus der nachstehenden Tabelle III, Spalte 1, hervorgehenden Ausgangsverbindungen eingesetzt.
Ferner worden anstelle der Ameisensäure die in der nachstehendsn Tabelle III, Spalte 2 angegebenen Acylierungs
mittel eingesetzt. Man erhält die aus der nachstehenden Tabelle III, Spalte 3, hervorgehenden Verbindungen.
10
J U 'U) O 2 fi / O 7 6 9
ORIGINAL INSPECTED
cn
cn
UJ
(C
So alte
Beispiel Mr. |
x.(Stellung) | R4 |
37. 38. |
CH3(5) CH3(4) |
C2H5 CH3 |
39. | Cl (3) | CH3 |
40. | Br(4) | C3H7 |
41. | F(4) | C2H5 |
42. | CF3(S) | CH3 |
43. | Cl (6) | C3H7 |
44. | CH3O(6) | CH3 |
45. | CH 0(5) | C4H9 |
Soalte 2
R2COOH
C2H5
CF
CH, CF, H
H
H
C2H
So-alte 3
Cif | 3 (9) | 3<9> |
CH | 3(8) | (10) |
Cl | (7) | 30(10) |
Br | (8) | 3O(9) |
F(8) | ||
CF | ||
Cl | ||
CH | ||
CH |
wie in
Spalte 2
Spalte 2
{■Ο OJ
! Beispiele 46 bis 51»
Beispiel 8 wird wiederholt, jedoch werden anstelle des Ameisensäureester
von PyrazoloZli5-Q7chinazolin-2-methänoX die
in den Beispielen 37 bis *J5 angegebenen Ester eingesetzt. Man
erhält das Jeweils entsprechende Pyrazolo/it5-o7chinazolin-2-methanol.
030026/0769
ORfG/NAL /NSPECTED
Claims (11)
- VOSSIUS · VOSSIUS -TAUCH ME« '· HEUNEMANN · RAUHPATENTANWÄLTESIEBERTSTRASSE 4 ■ 8OOO MÜNCHEN 86 ■ PHONE: (Ο8Θ) 47 4O 78 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN ■ TELEX B-29 46 3 V O PAT Du.Z.: P 435 i;i MPi. 1<17?Case: A-969.642-S (QA161) E.R.Squibb & Sons, Inc., Princeton, New Jersey, V.St.A.15 Priorität: 13.Dezember 1978, V.St.A., Nr. 969 642Patentansprüche 20PyrazoloZl^-cJchinazoline der allgemeinen Formel I.1(Din der
R1 eine Carboxyl- oder Hydroxymethylgruppe, den Rest -COOR*, in dem R-* einen Niederalkylrest oder ein Li-, Ma - oder K -ρ Ion darstellt, oder den Rest -CH5OCOR ,R ein Wasserstoffatom, eino Trifluormethylgruppe oder einenNiederalkyl- oder Arylrest undX ein Wasserstoff- oder Halo^enatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Niederalkyl- oder Niederalkoxvrest bedeuten.Π 3 0 Π 2 K / U 7 6 ü - 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxylgruppe bedeutet.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.
- Ί. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 den Rest -COOR·5 bedeutet.
- 5. Verbindungen nach Anspruch k der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Li -, Na - oder K+-Ion bedeutet.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 4 dor allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe bedeutet.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R den Rest -CHpOCOR2 bedeutet.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 der allgemeinen For-2
20 mel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. - 9. 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-methanole der allgemeinen Formel VIICH2OH 2530 in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
- 10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 9 der allgemeinen Formeln I und VII, in denen X ein Wasserstoffatom bedeutet.35
- 11. PyrazoloZl»5-cJchinazolin-2-carbonsäure.L Jmon?6/O76912. Natriumsalz der PyrazoloZl»5-o7chinazolin-2-carbonsäure, 13· Pyrazolo^l,5-o7chinazolin-2-carbonsäuremethylester.Ik, 5^iethylpyi>azolo£l,5-c7chinazolin-2-carbonsäuremothylester.15 * 5-PhenylpyrazoloZl ,5-c7chinazolin-2-carbonsäuremethylester.16. 5-(Trifluormethyl)-pyrazoloZi,5-o7chinazolin-2-carbonsäuremethylester.17. Pyrazolo/l,5-a7chinazolin~2-methanol-ameisensäureester.18. PyrazoloZÜ ,5-ci7chinazolin-2-methanol.19· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß mana) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIICOOR(III)H in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet, mitο οeiner Verbindung der allgemeinen Formel R COOH, R COHaI und/2 2oder (R CO)2O, in denen R die in Anspruch 1 angegebene Bedeu- tung hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der R ein0 3 0 0 2 B / Π 7 6 9Wasserstöffatom bedeutet, mit einem Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz neutralisiert oderb) ein 5-(2-Aminophenyl)-lH-pyrazol-3-methanol der allgemeinen Formel VII* CH2OH(VII)10in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder seinρ Salz mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R COOH, in derρ
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterwirft.20. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen.2021. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Allergien.25 30 35030026/0769
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