NL7908940A - Pyrazolo1,5-c chinazoline-derivaten. - Google Patents

Description

*

Pyrazolo/ï,5-c/chinazoline-derivaten.

De uitvinding heeft betrekking op pyrazolo/1,5-c/chinazoline-derivaten met de formule I, waarin Rj carboxyl, hydroxymethyl, C0„R„, waarin R„ lager alkyl is, Li+, + + ^

Na of K of een groep met de formule 10, waarin R£ waterstof, lager 5 alkyl, aryl of trifluormethyl is, voorstelt en X waterstof, lagere alkyl, lagere alkoxy, halogeen of trifluormethyl voorstelt.

De voorkeur gaat uit naar de verbindingen met de formule 1, waarin Rj carboxyl, hydrocymethyl of lagere al-koxycarbonyl voorstelt, R^ waterstof voorstelt en X waterstof voor-10 stelt.

Tenzij anders aangegeven hebben de hier gebruikte uitdrukkingen "lagere alkyl" en "alkyl" betrekking op rechte of vertakte radicalen met tot 8 koolstofatomen, bij voorkeur met tot 5 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, 15 isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, 4,4-dimethylpentyl, n-octyl, 2,2,4-trimethylpentyl, enz.

Tenzij anders aangegeven hebben de hier gebruikte uitdrukkingen "lagere alkoxy" en "alkoxy" betrekking op rechte en vertakte radicalen, die overeenkomen met bovengenoemde 20 lagere alkylgroepen, gebonden aan een zuurstofatoom.

Tenzij anders aangegeven heeft de hier gebruikte uitdrukking "aryl" betrekking op monocyclische carbocycli-sche arylradicalen, bijvoorbeeld fenyl en gesubstitueerde fenyl-radicalen als lagere alkylfenyl (bijvoorbeeld o-, m- en p-tolyl, 25 ethylfenyl, butylfenyl, enz.), di(lager alkyl)fenyl, (bijvoorbeeld 2,4-dimethylfenyl, 3,5-diethylfenyl, enz.), halogeenfenyl (bijvoorbeeld chloorfenyl, broomfenyl, joodfenyl, fluorfenyl).

7908940 i r^r 2

Tenzij anders aangegeven heeft de hier gebruikte uitdrukking "halogeen" betrekking op fluor, chloor, broom en jodium.

Men kan de verbindingen met de formule 1 5 van de uitvinding op verschillende wijzen bereiden.

Eén werkwijze behelst bereiding van verbindingen met de formule 2, waarin R^ waterstof of lager alkyl voorstelt en X en R2 bovengenoemde betekenis hebben. Men kan de verbindingen met de formule 2 bereiden door reactie van een verbin-10 ding met de formule 3 met een acyleermiddel, dat een alifatisch carbonzuur met de formule 4, of een alifatisch carbonzuurhalogenide met de formule 5, waarin Hal chloor of broom is, of een alifatisch zuuranhydride met de formule 6 of een of ander mengsel van een of meer verbindingen met de formules 4, 5 en/of 6 kan zijn, 15 bij een temperatuur van -30 tot 350°C, bij voorkeur van 0 tot 250°C, gedurende 0,5 tot 48 uur.

De verbindingen met de formule 3 kunnen worden bereid als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.899.508.

20 Verbindingen met de formule 1, waarin R

een groep voorstelt met de formule 10, kunnen worden bereid door reactie van een 5-(eventueel gesubstitueerde 2-aminofenyl)-lH-pyrazool-3-methanol, dat wil zeggen een verbinding met de formule 7 of een zout daarvan, met een aryl- of alifatisch carbonzuur met 25 de formule 8, bij een temperatuur van 0 tot 320°C en bij voorkeur van 25 tot 260°C, gedurende 0,5 tot 48 uur.

Men kan de verbinding met de formule 7 bereiden door reductie van een alkylester van 5-(eventueel gesubstitueerd 2-aminofenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzüur (bereid als be-30 schreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.899.508) met een reduc-tiemiddel als lithiumboriumhydride (LiBH^) in een inert oplosmiddel als tetrahydrofuran.

Verbindingen met de formule 1, waarin Rj hydroxymethyl voorstelt, kunnen worden bereid door zure of basische 35 hydrolyse van verbindingen met de formule 1, waarin R^ een groep voorstelt met de formule 10.

7908940 i 3

Verbindingen met de formule 1 in de J· 4* t ( * vorm van Li , Na of K zouten, dat wil zeggen, waarin R C00 Li , -» -{· e e G00 Na of COO K voorstelt, kunnen worden bereid door neutralisatie van een pyrazolo/1,5-c/chinazoline-2-carbonzuur van de uit-5 vinding, dat wil zeggen een verbinding met de formule 9, met een geëigend lithium-, natrium- of kaliumzout, als natrium- of kalium-carbonaat of natriunr- of kaliumhydroxyde.

De verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten kunnen worden gebruikt voor het 10 behandelen van verschillende allergische aandoeningen bij zoogdier-species als muizen, katten, honden, enz., door toediening in hoeveelheden variërend van 1 mg tot 500 mg per kg lichaamsgewicht per dag. De verbindingen kunnen profylactisch of therapeutisch worden gebruikt voor het behandelen van verschillende allergische en 15 immunologische aandoeningen en vooral voor het behandelen van bepaalde typen asthma, hooikoorts en rhinitis. Een dosispatroon, dat de voorkeur verdient, bedraagt 3 tot 200 mg per kg lichaamsgewicht per dag, toegediend in ëën enkele dosis of in een aantal deeldoses.

De verbindingen met de formule 1 en hun 20 farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn oraal actief als antiallergi-ca en inhibiteren de effecten van bepaalde antigeen-antilichaam-reacties en inhibiteren in het bijzonder de afgifte van mediatoren als histamine. De antiallergische werking van deze verbindingen is bepaald aan de door reaginisch antilichaam opgewekte passieve 25 cutane anafylaxis (PCA) reactie bij de rat en inhibitie van histamine afgifte uit voorraadcellen. Zie Bach, Immediate Hypersensitivity: Laboratory Models and Experimental Findings, Ann. Rep.

Med. Chem., T_ 238-248 (1972) voor een discussie van de voorspelbaarheid van klinisch effect van bij de PCA actieve verbindingen.

30 Bovendien is de antiallergische werking van deze verbindingen bepaald door inhibitie van histamine-afgifte uit voorraadcellen volgens een gemodificeerde procedure, gebaseerd op de procedure beschreven door L.G. Garland et al, British Journal of Pharmacology, 50, 137 (1974).

35 Een verbinding met de formule 1 of een zout daarvan kan door inhalering van een aerosol of poeder als be- 7 9 0 a ? λ g f ·* 4 schreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.772.336 (te weten door inademing van fijne deeltjes actief bestanddeel in de longen), oraal of parenteraal worden toegediend. Poeders kunnen worden bereid door het actieve bestanddeel fijn te maken met een soortge-5 lijk fijngemaakt verdunningsmiddel als zetmeel of lactose. Geschikte vormen voor orale toediening zijn capsules, tabletten en siropen en een geschikte vorm voor parenterale toediening is een steriel injec-teerbaar preparaat. Dergelijke doseereenheidsvormen worden bereid door vermenging met gebruikelijke dragers, excipiënten, bindmidde-10 len, conserveermiddelen, stabiliseermiddelen, aromagevende middelen, enz. als algemeen in de farmaceutische praktijk geschiedt. Men kan de verbindingen van de uitvinding ook verwerken met andere farmaceutisch actieve verbindingen als bronchodilatoren, steroïden, antihistaminen, enz.

15 Men kan de verbindingen van de uitvinding in de voorgeschreven doses oraal toediening, maar men kan ook andere wegen gebruiken als intraperitoneaal, subcutaan, intramusculair of intraveneus.

De actieve verbindingen van de uitvinding 20 worden oraal bijvoorbeeld met een inert verdunningsmiddel of met een assimileerbare eetbare drager toegediend, of zij kunnen opgesloten zijn in harde of zachte gelatinecapsules, of zij kunnen tot tabletten geperst zijn of zij kunnen rechtstreeks met het dieetvoedsel worden opgenomen. Voor orale therapeutische toediening kan men de 25 verbindingen van de uitvinding verwerken met excipiënten gebruiken in de vorm van tabletten, pillen, capsules, elixers, suspensies, siropen, wafels, kauwgom, enz. De hoeveelheid actief bestanddeel in dergelijke therapeutische preparaten is zodanig, dat een geschikte dosering wordt bereikt.

30 De tabletten, pillen capsules en derge lijke kunnen ook de volgende bestanddelen bevatten: een bindmiddel als tragacanthgom, acaciagom, maïszetmeel of gelatine, een excipiënt als dicalciumfosfaat, een desintegreermiddel als maïszetmeel, aardappelzetmeel, alginezuur, enz., een smeermiddel als magnesium-35 stearaat en een zoetmiddel als saccharose, lactose of saccharine, dat men kan toevoegen of een aromagevend middel als pepermuntolie, 7908340 5 wintergroenolie of kersenaroma. Als de doseereenheidsvorm een capsule is, kan deze naast stoffen van bovengenoemd type, een vloeibare drager bevatten als een vette olie. Verschillende andere stoffen kunnen aanwezig zijn als bekledingen of voor het anderzins 5 modificeren van de fysische vorm van de doseereenheid en zo kunnen tabletten, pillen of capsules bekleed zijn met schellak, suiker, of beide. Een siroop of elixir kan de actieve bestanddelen, saccharose als zoetmiddel, methyl- en propylparaheen als conserveermiddelen, een kleurstof en een aroma als kersen of sinaasappel-10 aroma bevatten. Elke stof, die men bij het bereiden van enige doseereenheidsvorm gebruikt moet natuurlijk farmaceutisch zuiver en in de gebruikte hoeveelheden nagenoeg niet toxisch zijn.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. Daarin zijn alle temperaturen opgegeven in °C.

15 De aanduiding "(d)" na een smeltpunt geeft aan, dat er tenminste enige ontleding werd waargenomen. De uitdrukking "af ges tript" betekent ook indamping.

Voorbeeld I

Pyrazolo/1,5-c/chinazoline-2-carbonzuur 20 Men suspendeert 3,0 g of 0,0148 mol 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur in 21 ml 97 % mierezuur en verhit het reactiemengsel 2 uur in een oliebad op 100°C. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, verdund met 75 ml water, 30 minuten geroerd en gefiltreerd, waarbij men het precipitaat goed met water 25 uitwast. Men droogt het ruwe produkt gedurende een nacht in vacuum bij 90°C. Opbrengst: 2,9 g. Ruwe opbrengst: 91,8 %.

Het ruwe produkt wordt opgenomen in 300 ml dioxan, onder 10-15 minuten koken behandeld met actieve kool en door een celietkussen gefiltreerd. Men wast het kussen met kleine hoeveel-30 heden dioxan en methanol, combineert de wassingen met het filtraat en concentreert de heldere oplossing tot een volume van 125 ml.

Daarna koelt men de oplossing af en filtreert het gevormde precipitaat af en droogt het een nacht in vacuum op 90°C. Opbrengst: 1,86 g, smeltpunt 284-285°.

35 Voorbeeld II

Pyrazolo/I,5-c/chinazoline-2-carbonzuur, natriumzout 7908^40 ff 4 6

Men suspendeert 1,0 g of 0,0047 mol pyrazolo/1,5-c/chinazoline-2-carbonzuur (bereid als beschreven in voorbeeld I) in 100 ml water, behandelt met 394 mg of 1 equivalent natriumbicarbonaat en roert een nacht bij kamertemperatuur. Men fil-5 treert het reactiemengsel en behandelt het heldere filtraat met actieve kool, verhit 10 minuten op een stoombad en filtreert door een celietkussen, waarbij men het kussen goed met water uitwast. Wassingen en filtraat worden gecombineerd en afgestript tot droog. Opbrengst: 0,9 g. Ruwe opbrengst: 81,45 %.

10 Men wrijft het ruwe produkt aan met 12 ml 50 %methanol in water en filtreert, waarna men het witte precipi-taat wast met een kleine hoeveelheid 50 % methanol in water. Men droogt het produkt daarna een nacht in vacuum bij 100°. Opbrengst: 0,72 g, smeltpunt 400°.

15 Voorbeeld III

Pyrazolo/1,5-c/chinazoline-2-carbonzuur, methylester.

Men suspendeert 10,0 g of 0,046 mol methylester van 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazool-3-cafbonzuur in 70 ml 97 % mierezuur en verhit 2 uur op 100°C. Het reactiemengsel wordt 20 afgekoeld, met 250 ml water verdund en 10-15 minuten geroerd. Het precipitaat wordt afgefiltreerd en goed met water gewassen. De vaste stof wordt daarna opgenomen in 500 ml chloroform, de resterende waterlaag afgescheiden en de organische laag op watervrij natrium-sulfaat gedroogd. De organische fase wordt gefiltreerd en het hel-25 dere filtraat afgestript tot droog. Opbrengst: 10,0 g, 96 % ruwe opbrengst, (theoretische opbrengst = 10,41 g).

Het ruwe produkt wordt opgenomen in 1,25 liter benzeen en de verkregen heldere oplossing geconcentreerd tot een volume van 200 ml. De naaldvormige kristallen worden afge-30 filtreerd en 48 uur in vacuum op 55° gedroogd. Opbrengst: 9,22 g, smeltpunt 181-183°.

Voorbeeld IV

5-methylpyrazolo/T,5-c7chinazoline-2-carbonzuur, methylester.

Men lost 1,5 g of 0,0069 mol methylester 35 van 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur op in een mengsel van 20 ml ijsazijn en 1,56 ml azijnzuurchloride en roert een nacht bij 7908940 t 7

A

kamertemperatuur. Het oplosmiddel wordt afgestript en de brij uitgegoten op 200 ml ijswater en 30 minuten geroerd. Het zich vormende precipitaat (ongeveer 800 mg) wordt afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd. Het wordt opgenomen in 30 ml benzeen, gefiltreerd terwijl 5 het nog heet is en het heldere filtraat geconcentreerd tot een volume van 10 ml en afgekoeld. Het produkt wordt afgefiltreerd en een nacht in vacuum op kamertemperatuur gedroogd. Opbrengst: 500 mg, smeltpunt 155-156°C.

Voorbeeld V

10 5-(trifluormethyl)pyrazolo/l,5-e/chinazoline-2-carbonzuur, methylester.

Men neemt 500 mg of 0,0023 mol methylester van 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur op in 10 ml trifluor-azijnzuuranhydride en verwarmt 3 uur aan een terugvloeikoeler. (Het 15 precipitaat begint binnen de eerste 30 minuten uit de oplossing te komen). Men stript het reactiemengsel af tot droog en dampt de verkregen vaste stof tweemaal af met benzeen.

Het ruwe produkt (ongeveer 700 mg) wordt herkristalliseerd uit 10 ml benzeen en een nacht in vacuum op 60° 20 gedroogd. Opbrengst: 305 mg, smeltpunt 209-211°.

Voorbeeld VI

5-fenylpyrazolo/l,5-c/chinazoline~2-carbonzuur, methylester.

Men verhit 500 mg of 0,0023 mol methylester van 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur en 5,2 g of 22 Q 0 0,023 mol benzoëzuuranhydride samen 1 uur op 255 en 5 uur op 150 C.

Het reactiemengsel wordt afgekoeld en de resterende vaste stof opgenomen in 40 ml water en portiegewijze behandeld met natriumbicarbonaat. De oplossing in water wordt bedekt met een laag van 50 ml methyleenchloride en 30 minuten geroerd. De organische laag wordt 30 ...

daarna afgescheiden, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en ge- chromatografeerd over een kolom van 15 g silicagel, waarbij men de kolom achtereenvolgens elueert met 25 ml CE^Cl^, 75 ml 8:2 CH^Cl^ : ethylacetaat en 70 ml 1:1 CH^C^ : ethylacetaat.

Alle fracties, die het produkt bevatten, 35 worden gecombineerd en afgestript tot droog. De lichtbruine vaste stof wordt aangewreven met 20 ml ether, gefiltreerd en een nacht op 7908940 4 ê 8 60°C in vacuum gedroogd. Opbrengst: 658 mg, smeltpunt 205-206°.

Het ruwe produkt wordt opgenomen in 50 ml benzeen, gefiltreerd terwijl het nog heet is en het heldere filtraat geconcentreerd tot een volume van 20 ml en afgekoeld. Het naaldvormige precipitaat wordt 5 afgefiltreerd, met een kleine hoeveelheid ether gewassen en een nacht in vacuum op 80° gedroogd. Opbrengst: 423,4 mg, smeltpunt 201-203°.

Voorbeeld VII

Pyraz olo/1,5-c/chinazo1ine-2-methano1, mierezuure ster.

10 A. 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazool-3-methanol, hydrochloride.

Men roert 2,0 g of 0,0092 mol methylester van 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur en 420 mg 95 % LiBH^ samen in 48 ml gedestilleerde tetrahydrofuran 36 uur bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt tot 0° afgekoeld, druppelsgewijze 15 aangezuurd met 20 ml IN HC1 en 30 minuten geroerd. De zure suspensie wordt met 40 ml water verdund, nog 15 minuten geroerd en afgestript tot droog. De verkregen vaste stof wordt opgenomen in absolute ethanol en in een gesinterde glastrechter door florisil gefiltreerd, waarbij men de florisil met 50 ml absolute ethanol uit-20 was t.

Het lichtgele filtraat wordt geconcentreerd tot een siroop, die men oplost in 50 ml absolute ethanol en behandelt mét 9,2 ml of 1,1 equivalent 4N diethylether/HCl en 30 minuten geroerd. De verkregen suspensie wordt verder verdund met 50 ml 25 ether, 10 minuten geroerd en gefiltreerd. Het precipitaat wordt goed met ether uitgewassen en een nacht op 60° gedroogd. Opbrengst: 2,2 g, smeltpunt 217-218°.

Men neemt 1,2 g van het ruwe hydrochloride op in 40 ml hete absolute ethanol, filtreert terwijl nog heet en 30 concentreert het heldere filtraat tot een volume van ongeveer 10 ml. Na afkoeling filtreert men het roomkleurige precipitaat af en droogt het een nacht onder vacuum bij 80°. Opbrengst: 810 mg, smeltpunt 220-222°.

B. Pyrazolo/T,5-c/chinazoline-2-methanol, mierezuurester.

35 Men verhit 4,0 g of 0,0176 mol ruw 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazool-3-methanolhydrochloride en 28 ml 97 % 7908940 * 4 9 mierezuur 5 uur op 100°. Het reactiemengsel wordt afgekoeld, afgestript tot droog en de verkregen vaste stof 30 minuten met 50 ml water geroerd. Het zich vormende pluizige witte precipitaat wordt afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd.

5 Opbrengst: 3,5 g, twee hoofdvlekken bij dunnelaagchromatografie. Ruwe opbrengst: 87,7 % (theoretische opbrengst 3,99 g).

Het ruwe produkt wordt gesuspendeerd in 30 ml methyleenchloride en gechromatografeerd o/er een silicagel-10 kolom (50 g, 2,5 cm bij 27,5 cm), waarbij men de kolom achtereenvolgens elueert met 50 ml GH^Cl^, 100 ml 8:2 ’ ethylacetaat, 420 ml 1:1 : ethylacetaat en 200 ml ethylacetaat. De gewenste fracties worden gecombineerd onder verkrijging van 2,87 g produkt.

Het produkt uit de kolom wordt opgenomen in 100 ml benzeen, de 15 oplossing gefiltreerd terwijl nog heet en het heldere filtraat geconcentreerd tot een volume van ongeveer 30 ml en afgekoeld. Het pluizige witte precipitaat wordt afgefiltreerd en een nacht in vacuum op 50° gedroogd. Opbrengst: 2,35 g, smeltpunt 118-120°.

Voorbeeld VIII

20 Pyrazolo/1,5-c/chinazoline-2-methanol

Men suspendeert 880 mg of 0,0039 mol mierezuurester van pyrazolo/1,5-c/chinazoline-2-methanol (bereid in voorbeeld VII) in 42,2 ml 0,1 N NaOH en roert 30 minuten bij kamertemperatuur. Het precipitaat wordt afgefiltreerd, met een kleine hoe-25 veelheid water gewassen en aan de lucht gedroogd. Het ruwe produkt (1,09 g) wordt opgenomen in 60 ml ethylacetaat, gefiltreerd terwijl nog heet en het heldere filtraat wordt geconcentreert tot een volume van ongeveer 25 ml en afgekoeld. Het naaldvormige precipitaat wordt afgefiltreerd, aan de lucht gedroogd en gecombineerd met een 30 eerdere lading (374,9 mg). Het produkt wordt daarna verpulverd en het verkregen poeder een nacht onder vacuum op 60° gedroogd. Opbrengst: 1,10 g, smeltpunt 132-133°.

Voorbeelden IX tot XVII

Volgens de werkwijze van voorbeeld I, 35 maar onder gebruikmaking van de uitgangsstof, aangegeven in kolom I van onderstaande tabel A in plaats van het 5-(2-aminofenyl)-lH- 7908940

X

ίο pyrazool-3-carbonzuur, verkrijgt men de in kolom II verkregen produkten.

7908940 11

CM

<D

H t-· e n o o

.-1 IH O

^ 4J z'*' <U Ό £7 _ Ξ ö O z~v CÖ ZA Z~\ ΖΆ Z~N —' ^ üo u a co λ a cn o ^ ^

rt cn v—' v— r— oo z—s v—' ’—· Ο O

•h w n pi v ca cn'-' cn cn

-rt asSi-iH’-'&iP-iSK

ö XUOOfSP^aOOOCJ

•H

s 0) > < r-i cu

rQ

C3 E-i

A

— TJ

„ rj z-> AS

C3 A /—\ ζΆ Ό CH

<u j-i in <f z—^ z—s ιτιά.'—'w

;-i 03 N_z >wZ CO <(· Z~S '-Z VD O O

3 v—' cn cn z —z <j- m cn cn 5 xucjopqphouou e o 0 M-l t—1 o « S4 3>

S

&o fi

•M O

T3 C

c •Μ Ό Π 1—i

M <D

<u <U H w > ,α MX MWHM>>>

OpJxJXXXXX XX

o > 7 9 Ö 8 9 4 Ö

Voorbeelden XVIII tot XXVI

12 t* f

Volgens de werkwijze van voorbeeld II, maar onder gebruikmaking van de verbindingen van voorbeelden IX tot XVII in plaats van pyrazolo/T,5-c7chinazoline-2-carbonzuur, ver-5 krijgt men de natriumzouten van de verbindingen van voorbeelden IX tot XVII.

Voorbeelden XXVII tot XXXVI

Volgens de werkwijze van voorbeelden III tot VI, maar onder vervanging van de methylester van 5-(2-amino-10 fenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur door de verbinding, weergegeven in kolom I van onderstaande tabel B en onder vervanging van het acyleermiddel van voorbeelden III tot VI door het acylerende ring-sluitmiddel, gegeven in kolom II, verkrijgt men het produkt, gegeven in kolom III.

15 7908940 13 Μ Η •3 ε CM Ο a w τ-< γ—I Ο CM Π) a

0J

's w § ö β

i—I μ -Η S

Μ Ο Ο [—! <4-1 PS m γ-4 *—ί ο g +J ΛΑ! ο ω γ-· ε Μ ω S“ κ—ν ’- γ* σ>'— /^/-Ν^-»σι ö 3 '—^ ο co σ ' .5 +J co co '— — '—' __ λ oj a a a μ * a m a a a Έ w υ α ο μ ο ο > X! w ο Ο Ο {Um Ο Ο CM cm <Ν ^rrtO a 1-1 CM CM ,—\ co & τι cm h a o u a *—1 ο ο o 5 a o ooooooou u i—tl—ϊ a ο o a oauuoooo in in a in <uo mouo oo inincjo cn co a a o a _a«vj aio 'Na η o a K η n 1¾ Pr vo ό ο ό *§ ** ffl CM « CM ao nj mawcjoooou h r-i a ^ a oaouuo'-''^,s-''-'Wv-' o' ,-¾ ^ x <r! — cMcn — — r— cn — cn cm cm cm cm — cm 3 V*/ Si/ w v—' s-/ v-/ w 'w' W S-/ vw/ S-’/ 'w' men in co r*. m co co <- a a a a a a a a a a a CM O CM u cn CM u u

u O O CJ

di r-i i

iM

o

IH

Hi 'Ö ^ M rj /—v /^s ✓‘s χ“\ ΙΠ g <y 03 ,-s Ό <J* lO CO ^ gc m w w ^ w co j; ^ οι a a a ^ o >-< j-i a a a oüo ~ en co o a u

ö ffi HJ

•H Xi O U

a

•Η Η H

.a laHw HH!>^irl M M r-M t—I I—I Χί W Η H W > > a) o <u · > > μ X! > gsg a a a a a a a a a a 79 0 8 9 4 0

Voorbeelden XXXVII tot XLV

14

Volgens de werkwijze van voorbeeld. VII, delen A en B, echter onder vervanging van de methylester van 5-(2-aminofeny1)-1H-pyrazool-3-carbonzuur door de uitgangsstof, 5 gegeven in kolom I van onderstaande tabel C en onder vervanging van mierezuur door het acyleermiddel, gegeven in kolom II, verkrijgt men het produkt, gegeven in kolom III.

10 7908940 15

CO

~ M

<U i-i

H G

H 3 Ή g

Mg <N O

hm M w t-i

O HO

g H «ί ,M

o

H -U

O CU

X 6 00

G

•H

Ό Ή CO ° O' • ri β Z-N z-' O H. — CTi O Ctf 0\ CO A ^ Ο'ΟΉΉ

«, 4J v_z N_z f'·» 00 A's Ή O O

O a focOH/v-zco co ή to co >> w sSKHM'HpnHCaSa

x OUOPOPmOOCJU

H

H _ f o Ή O _ Ht g o _jq QC^J u“ï CO ιΛ CO CO ΙΛ oh öos

AQ CVJ OJOOCJO CNJ

rt ta es OU U

C-i tn ιλ ja· o\

Pi a co co Μ M COM CO M

ai MK CO CM M com <f

UOC5MOOMOU

CO

<Ü

H M

ui O C Λ h' g Sz-^z-s zH VO m g i_f 4J un "Ct" z~\ <A LO Z~S Ή Hz

o o cn ή co <r z~> ή vo o O

l_j 4_j ' CO CO Ή ^_z -vf CO '—' COCO

o- MfÖHMHzpnHMM

jj^U Jxj uOO MfeMOCJO

CU

s oo

G M

*fl l““i

T3 <U H

C CU Η H

•i-l Μ Η Η X H

Λ M > ί> H HH> M ζ> · X X X Η Μ Η H > C ΟΟΧΧΧ(-3Μη-3»-3Μι-]

> >gXXXxXXXXX

7908940

Voorbeelden XLVI tot LIV

16

Volgens de werkwijze van voorbeeld VIII, maar onder vervanging van de mierezuurester van pyrazolo/1,5-c/-chinazoline-2-methanol door de ester van voorbeelden XXXVII tot 5 XLV verkrijgt men de overeenkomstige pyrazolo/1,5-c/chinazoline-2-methanol.

7908940

Claims (21)

1. Verbinding met de formule 1, waarin R1 carboxyl, hydroxymethyl, C0„R,, waarin R- lagere alkyl is, Li , Na of K , of een groep met de formule 10, waarin R2 waterstof, 5 lagere alkyl, aryl of trifluormethyl is, voorstelt en X waterstof, lagere alkyl, lagere alkoxy, halogeen of trifluormethyl voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rj carboxyl is.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met 10 het kenmerk, dat Rj hydroxymethyl is.

4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rj (X^R^ is.

5. Verbinding vigens conclusie 4, met t + "J· {* het kenmerk, dat R^ Li , Na of K voorstelt.

6. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R^ methyl is.

7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Rj een groep voorstelt met de formule 10.

8. Verbinding volgens een der voorgaande 20 conclusies, met het kenmerk, dat R2 waterstof is.

9. Tussenprodukt voor een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het de formule 7 heeft, waarin X waterstof, lagere alkyl, lagere alkoxy, halogeen of trifluormethyl voorstelt.

10. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat X waterstof is.

11. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij pyrazolo/1,5-c/chinazoline-2-carbonzuur is.

12. Verbinding volgens conclusie 1, met 30 het kenmerk, dat zij pyrazolo/1,5-c7chinazoline-2-carbonzuur, natriumzout is.

13. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij pyrazolo/1,5-c/chinazoline-2-carbonzuur, methyl-ester is.

14. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij 5-methylpyrazolo/l,5-c/chinazoline-2-carbonzuur, 7 β 0 8 ε 0 methylester is.

15. Verbinding volgens conclusie 1, tnet het kenmerk, dat zij 5-fenylpyrazolo/l,5-c/chinazoline-2-carbon-zuur, methylester is.

16. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij 5-(trifluormethyl)pyrazolo/l,5-e/chinazoline-2-carbonzuur, methylester is.

17. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk., dat zij pyrazolo/ï,5-c7chinazoline-2-methanol, miere- 10 zuur is.

18. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij pyrazolo/1,5-c/chinazoline-2-methanol is.

19. Farmaceutisch preparaat ten gebruike bij de behandeling van allergische aandoeningen, met het kenmerk, 15 dat het preparaat een verbinding bevat als gedefinieerd in een der voorgaande conclusies.

20. Werkwijze voor het behandelen van allergische aandoeningen bij mammalia, met het kenmerk, dat men aan het dier een therapeutische hoeveelheid toedient van een verbin- 20 ding als gedefinieerd in een der conclusies 1 tot 18.

21. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1, waarin Rj carboxyl, hydroxymethyl, 4**1" 4* waarin R^ lagere alkyl is, Li , Na of K of een groep met de formule 10, waarin R2 waterstof, lagere alkyl, aryl of trifluor- 25 methyl is, voorstelt en X waterstof, lagere alkyl,, lagere alkoxy, halogeen of trifluormethyl voorstelt, met het kenmerk, dat men a. een verbinding met de formule 3, waarin R^ waterstof of lagere alkyl voorstelt, laat reageren met een acyleermiddel met de formule 4, 5, waarin Hal chloor of broom voor- 30 stelt, 6 of een mengsel daarvan en eventueel, wanneer R^ waterstof is, de verkregen verbinding neutraliseert met een geëigend lithium-, natrium- of kaliumzout, of b. een verbinding met de formule 7, of een zout daarvan met een carbonzuur met de formule 4 laat reageren 35 en de verkregen verbinding eventueel aan zure of basische hydrolyse onderwerpt. /908940 η _S*1 COORz, ^ -®X 2 1 c COOR^ π-f ReCOOH 4 λΛν^' X-L-Q H RiCOHal 5 NHj 3 (RjCo^o 6 _^CH.aOH j ί RiCOOH 3 (γλΤΗ'Η x—K9 I h NHi 7 .COOH o x_r^rö Ü x Hu j CH^OCR^ jq ^NX^N:J>kSsRt 9 ,COtH COOH ^ r-f x-@/HrN -X_j0f^^N NH, n 12 0 li --j|-CHiOCRj ,_j£rY , ^ N ^-Rj. 7908940 r.r. SOITIBE & SONS. INC., te Princeton, New Jersey ,Ver. St. v.Merika