CZ20032696A3 - Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky - Google Patents
Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032696A3 CZ20032696A3 CZ20032696A CZ20032696A CZ20032696A3 CZ 20032696 A3 CZ20032696 A3 CZ 20032696A3 CZ 20032696 A CZ20032696 A CZ 20032696A CZ 20032696 A CZ20032696 A CZ 20032696A CZ 20032696 A3 CZ20032696 A3 CZ 20032696A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- straight
- branched
- Prior art date
Links
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 189
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 99
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 97
- -1 trifluoromethoxy, methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 78
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 75
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 72
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- HDBACITVPQEAGG-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=C=S)=C1 HDBACITVPQEAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMLWHJZZNJAFOM-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(N=C=S)=C1 HMLWHJZZNJAFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXIJSTYYDYSTCX-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C(C)=C1 CXIJSTYYDYSTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRPQCVLBOZOYCG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C=C1 VRPQCVLBOZOYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- NXAJVGJNBPFHAE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(3,5-dichloro-4-morpholin-4-ylanilino)propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC(Cl)=C1N1CCOCC1 NXAJVGJNBPFHAE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NBIAPSSMDVYOQH-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(4-methoxyanilino)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N[C@@H](C)C(O)=O)C=C1 NBIAPSSMDVYOQH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SVZKYXSJICYUOH-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=S)C=C1F SVZKYXSJICYUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVIDXDRFMDPVLA-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(N=C=S)=C1 QVIDXDRFMDPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- LHMSQZSEPATRSX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-5-methyl-3-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=C(Cl)C(N3CCOCC3)=C(Cl)C=2)C(=S)N1C1=CC=CC=C1 LHMSQZSEPATRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEUKJUAMPQAICC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethyl-4-morpholin-4-ylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=S)N(C=2C=C(C)C(N3CCOCC3)=C(C)C=2)C(C)C1=O QEUKJUAMPQAICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXQGEDAPSEKBV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CN(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC=C1 TWXQGEDAPSEKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMOZLJNBRUXRK-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical class S=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KZMOZLJNBRUXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=S DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=S)=C1 WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEKOMRZYJXXNR-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(N=C=S)C=C1 REEKOMRZYJXXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGDRIUTLPDSMJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=S OAGDRIUTLPDSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIUJHJMCQQYDL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=S)C=C1 NFIUJHJMCQQYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKYYPPZLPVIBY-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=S JYKYYPPZLPVIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=S)=C1 GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBYCPUKGYEYFU-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=S)=C1 WHBYCPUKGYEYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPQUWSFKCFOST-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=S)=C1 BDPQUWSFKCFOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVARXELMRLSEEG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C([N+]([O-])=O)=C1 YVARXELMRLSEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBAJHCAFXYWNT-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(N=C=S)C=C1 CEBAJHCAFXYWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCLAOKLKSZWCMH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(N=C=S)C=C1 VCLAOKLKSZWCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NOWRFBYPZGTKLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-aminophenyl)piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCC(CCO)CC1 NOWRFBYPZGTKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGGYDRIOOWRIF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC(O)=O VQGGYDRIOOWRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 SKWDIXBVQATQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- JUTZNFXHJFFMIR-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatothiophene Chemical compound S=C=NC1=CC=CS1 JUTZNFXHJFFMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGJUJDQANIYVAL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(N2CCOCC2)=C1 ZGJUJDQANIYVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RIQMQFHEXRECRU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1N1CCOCC1 RIQMQFHEXRECRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLDZCHGFKRLRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1N1CCOCC1 ARLDZCHGFKRLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSBRNIUZACMYLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound S=C1N(C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(=O)C(C)N1C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 NSBRNIUZACMYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KARYRGIRZMIFED-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1N1C(=S)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(C)C1=O KARYRGIRZMIFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDKXDSPOUWZUMY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC=C1Cl SDKXDSPOUWZUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALAZIOSULPPLMS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC=C1F ALAZIOSULPPLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEPMLWBNBKFTH-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=C(F)C(F)=C1 WJEPMLWBNBKFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABZQKBYTRIOOBG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1C(=O)C(C)(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C1=S ABZQKBYTRIOOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHTUCIINZKCHT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1N1C(=S)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(C)C1=O KZHTUCIINZKCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQBPACPPBSMAQL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC(Cl)=C1 GQBPACPPBSMAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSCZJOPOKHLSU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC(Cl)=C1 AMSCZJOPOKHLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVRMSXWWMSJEC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-5,5-dimethyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC(F)=C1 NJVRMSXWWMSJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEMIYQVMLYCDKA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC(F)=C1 KEMIYQVMLYCDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNBXHJBGNMAJL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(N(C(C)C2=O)C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=S)=C1 NTNBXHJBGNMAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGVDOIDIOYEYBD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=C(N)C=C1 KGVDOIDIOYEYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNPVGHYQBYLKL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 PCNPVGHYQBYLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCPBLXTWCLENPI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxyphenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N1C(=S)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(C)C1=O KCPBLXTWCLENPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJFOVJLFOCCSU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=C(F)C=C1 JCJFOVJLFOCCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMVCPNFNHLNFSA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=C(O)C=C1 OMVCPNFNHLNFSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBOYRXIJSUFDTN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-2-methylphenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1N1C(=S)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(C)C1=O ZBOYRXIJSUFDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJWQOARMBTOBL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=S)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(C)C1=O NCJWQOARMBTOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCQHYSARPUVGR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-5,5-dimethyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(C)(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C1=S NTCQHYSARPUVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXXIKLIYQDCBG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=S)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(C)C1=O TTXXIKLIYQDCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 SADHVOSOZBAAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJFGDTXMDGSDEQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1CCCC1 FJFGDTXMDGSDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIEALHDQYIZAJC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound S=C1N(CC)C(=O)C(C)N1C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 KIEALHDQYIZAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VMSZFBSYWXMXRF-UHFFFAOYSA-N 3-isothiocyanatopyridine Chemical compound S=C=NC1=CC=CN=C1 VMSZFBSYWXMXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SCTXVCCEHCQNEK-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethyl-4-nitrophenyl)morpholine Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(N2CCOCC2)=C1 SCTXVCCEHCQNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUXRZZYZBZQAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-isothiocyanatophenyl)morpholine Chemical compound C1=CC(N=C=S)=CC=C1N1CCOCC1 AXUXRZZYZBZQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPZZVZPOZPDDB-UHFFFAOYSA-N 4-isothiocyanato-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C=C1OC LHPZZVZPOZPDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPHYBWWZWRZOV-UHFFFAOYSA-N 4-isothiocyanatophenol Chemical compound OC1=CC=C(N=C=S)C=C1 HIPHYBWWZWRZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQXQMUUSQGCLPL-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCSCC1 RQXQMUUSQGCLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTZVIACFLEMOC-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC=C1 RZTZVIACFLEMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIMGDKZKUGATRL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)(O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC=C1 UIMGDKZKUGATRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVVSPZKAEJHDCY-UHFFFAOYSA-N 5-isothiocyanato-1,3-benzodioxole Chemical compound S=C=NC1=CC=C2OCOC2=C1 UVVSPZKAEJHDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZABEBOFYNUAF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(2-methyl-4-morpholin-4-ylphenyl)-3-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C(=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C)C(=S)N1C1=CC=CC=C1 ZLZABEBOFYNUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKFZYMLWPRGFCK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 GKFZYMLWPRGFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCSJQASJNCGZND-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JCSJQASJNCGZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVXKPGUOBBDDX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NBVXKPGUOBBDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFXOLXGTOAWVSD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3-(4-propan-2-yloxyphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1N1C(=S)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(C)C1=O PFXOLXGTOAWVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXPCSBSULKAXIN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC=C1 AXPCSBSULKAXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJMRCGIQTFALAY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3-prop-2-enyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound S=C1N(CC=C)C(=O)C(C)N1C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 FJMRCGIQTFALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMULAYZVGTEMO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-3-pyridin-3-yl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CN=C1 LDMULAYZVGTEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJCPWVFRIJJBA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(2-methylphenyl)-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC=C1C ZBJCPWVFRIJJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUBSHJDGHPZQJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(3-methylphenyl)-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=CC(C)=C1 JAUBSHJDGHPZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSOISBVKXJBSJL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1N1C(=S)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(C)C1=O GSOISBVKXJBSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMNBRBVQHKOUBO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC=CC=2)C(=S)N1C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 MMNBRBVQHKOUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGAGKFBVADHECL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-2-sulfanylidene-1-(4-thiomorpholin-4-ylphenyl)imidazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCSCC2)C(=S)N1C1=CC=CC=C1 KGAGKFBVADHECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 101100275770 Caenorhabditis elegans cri-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DNOVFARRCXXLPC-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1C(N(C(N1C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1)=S)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound Cl.CC1C(N(C(N1C1=CC=C(C=C1)N1CCOCC1)=S)C1=CC=CC=C1)=O DNOVFARRCXXLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004249 Erythorbin acid Substances 0.000 description 1
- 239000004258 Ethoxyquin Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000347881 Kadua laxiflora Species 0.000 description 1
- 240000005783 Lathyrus sativus Species 0.000 description 1
- 235000010671 Lathyrus sativus Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910014291 N—Cu Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DJKPUSPBJFCEMA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]methanol Chemical compound C1CC(CO)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DJKPUSPBJFCEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004294 calcium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMFDWCAQDWISCD-VIFPVBQESA-N ethyl (2s)-2-anilinopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=C1 FMFDWCAQDWISCD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004309 nisin Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004293 potassium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulphite Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- KMOFDGFIFPIQCT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-isothiocyanatophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(N=C=S)C=C1 KMOFDGFIFPIQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPHEQBFJDHOJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[4-methyl-3-(4-morpholin-4-ylphenyl)-5-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]phenyl]carbamate Chemical compound O=C1C(C)N(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=S)N1C1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 NAPHEQBFJDHOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových sloučenin odvozených od thiohydantoinu (nebo 2-thioxo-4-imidazolidinonu), způsobu jejich přípravy a jejich použití jako účinných látek pro přípravu léčiv určených zejména pro léčení diabetů.
Dosavadní stav techniky
Chemie sloučenin typu thiohydantoinu je známa již mnoho let. Některé deriváty tohoto heterocyklu byly použity ve fotografické oblasti, jak je to například popsáno v patentových dokumentech US 2 551 134 nebo JP 81.111.847, nebo v oblasti pesticidů, zejména herbicidů nebo fungicidů, jak je to například popsáno v patentovém dokumentu US 3 798 233, v publikacích J.Chem. 1982, SV.21B,str.162-164, J. Indián Chem. Soc., sv 58(10), str. 994-995, Chem.Abst. 67, 82381v, Indián J. Chem. 1979, sv,18B, str. 257-261 nebo v patentovém dokumentu US 4 473 393. Později byly připraveny sloučeniny obsahující thíohydantoínový kruh s cílem získat terapeuticky účinné látky. Takto například patentový dokument US 3 923 994 popisuje použití
3-aryl-2-thiohydantoinů v rámci jejich antiartritické účinnosti. V patentovém dokumentu US 3 984 430 jsou zase navrženy nové thiohydantoiny pro léčení vředů. V Indián J. Chem. (178), sv.163, str. 71-72 se popisují kumarylthiohydantoiny, které jsou účinné proti tuberkulóze.
*· ···· · ·· ·· ···· • · · · · · ♦ ·· · • · · ···«·· • · ·· ······ · • · · · · · · ···· ·· ·· ····«· · · *«
V patentovém dokumentu US 4 312 881 jsou nárokovány kyseliny a estery obsahující 2-thiohydantoinový cyklus a vykazující účinnost prostaglandinového typu. V Chem. Pharm. Bull (1982), sv. 30, č.9, str. 3244-3254 je popsána inhibice aldóz-reduktáz sloučeninami typu 1-(fenylsulfonyl) -2-thiohydantoinu . V II Farmaco, Ed Scientifico (1983), sv. 38, č.6, str. 383-390 jsou navrženy 3-dialkylaminopropyl-2-thiohydantoiny jakožto antiarytmicky účinné látky.
V patentovém dokumentu WO 96/04248 A jsou popsány deriváty typu amidu nebo sulfoamidu 2-thiohydantoinových antagonistů angiotensinu II. V patentovém dokumentu WO 97/19932 A je nárokováno použití derivátů 2-thiohydantoinu pro zvýšení hladiny HDL. V patentovém dokumentu WO 98/33776 je uvedena banka sloučenin získaných kombinační chemií a testovaných na jejich antimikrobiální nebo analgetické vlastnosti. Konečně patentové dokumenty WO 93/18057 a EP 584 694 popisují kyseliny nebo estery obsahující 2-thiohydantoinový kruh, které jsou inhibitory agregace krevních destiček.
Přípravy sloučenin obsahujících 2-thiohydantoinový kruh bez uvedení průmyslové využitelnosti připravených sloučenin jsou rovněž popsané například v J.Prakt. Chem., sv. 333(2), str. 261-266, Indián J. Chem. (1974), sv.12, č.6, str. 577-579, Chem. Abstr. 68 (1968), 87240d a v Organic Magn. Resonnance, sv. 19, (1), str. 27-30.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových sloučenin obsahujících ve své struktuře 2-thiohydantoinový heterocyklus (nebo 2-thioxo-4-imidazolidincn), jakož i způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití, zejména pro přípravu léčiva určeného pro léčení cukrovky, nemocí způsobených hyperglykemií, hypertriglyceridemií, dyslipidemií nebo obezity.
V rámci vynálezu jsou navrženy nové deriváty
2-thiohydantoinu zvolené z množiny zahrnující:
a) sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
Rx znamená aromatické jádro, které je nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů,zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo skupinu /(CH2, (CH,<Í^R6
R2 znamená atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která je případně přerušena jedním nebo několika atomy kyslíku, halcgenalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, přímou nebe rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 3 až
uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, aminoalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, kyanoalkylovou skupinu obsahující 2 až 3 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je substituována jedním nebo několika substituenty R7, nebo aromatické jádro, které je nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendíoxyskupinu, difluormethylendioxyskupinu, aminosulfonylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu karboxylové kyseliny, alkylesterovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, methansulfonylaminoskupínu, benzensulfonylaminoskupinu, t-butoxykarbonylaminoskupinu a skupinu
R3, R5 a R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1
až 4 uhlíkové atomy nebo hydroxyskupinů nebo
R3 a R4 tvoří společně methylenovou skupinu nebo
R5 a Rg tvoří společně ethylenovou skupinu -CH2-CH2~,
R7 znamená volnou skupinu karboxylové kyseliny nebo esterifikovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, fenylové jádro, které je nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující methoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo methylendioxyskupinu, 2-furylové jádro, 2-,
3- nebo 4-pyridinylové jádro nebo 4-morfolinylovou skupinu, m znamená 2 nebo 3,
X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfoxidovou skupinu, sulfonylovou skupinu, karbonylovou skupinu, skupinu nebo skupinu
Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinů, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, benzoylovou skupinu nebo skupinu CO2CH3,
Rg znamená atom vodíku nebo tvoří společné s Rg ethylendioxyskupinu,
R10 znamená methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, 1-oxoalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, skupinu SO2N(CH3)2, 2-pyridinylovou skupinu nebo 2-pyrimidinylovou skupinu, s výhradou spočívající v tom, že alespoň jeden ze substituentů R. a R^ znamená aromatické jádro substituované alespoň skupinou
b) adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinou, zejména farmaceuticky přijatelné soli.
V případě, že substituenty R3 a R4 jsou odlišné, potom vynález rovněž zahrnuje sloučeniny s konfigurací R, sloučeniny s konfigurací S a jejich směsi.
Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro použití jakožto farmakologicky účinných látek.
Zejména se vynález týká použití alespoň jedné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jako účinné látky pro přípravu léčiva určeného pro terapeutické použití, zejména pro léčení nemocí způsobených hyperglykemií, cukrovky, hypertriglyceridemií, dyslipidemií nebo obezity.
V obecném vzorci I sloučenin podle vynálezu se pod výrazem alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy rozumí přímý, rozvětvený nebo také cyklický, nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy. Příklady alkvlcvých skupin obsahujících 1 až 4 uhlíkové atomy jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 1-methylethylová skupina, cyklopropylová skupina, 1-methylpropylová skupina,
2-methylpropylová skupina nebo 1,1-dimethylethylová skupina. Pod pojmem alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a případně přerušená jedním nebo několika atomy kyslíku se rozumí přímý, rozvětvený nebo cyklus obsahující, nasycený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 7 • · · · uhlíkových atomů, přičemž tato skupina je schopna obsahovat jeden nebo několik kyslíkových atomů, které za sebou nenásledují mezi dvěma uhlíkovými atomy. Příklady alkylových skupin obsahujících 1 až 7 uhlíkových atomů a případně přerušených jedním nebo několika atomy kyslíku zahrnují již výše uvedené skupiny, jakož i zejména pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu,
1-methylethyiovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, methylcyklohexylovou skupinu, methoxyethylovou skupinu, ethoxyethylovou skupinu, ethoxyethoxyethyiovou skupinu nebo také tetrahydropyranyloxyalkylovou skupinu.
V případě, že je fenylová skupina substituována, potom se takové substituenty mohou nacházet v poloze orto, meta nebo para, přičemž výhodnou polohou je poloha para.
Halogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy se zde rozumí alkylová skupina obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a nesoucí alespoň jeden atom halogenu zvolený z množiny zahrnující atom fluoru, atom chloru a atom bromu, výhodně atom fluoru, například trifluormethylová skupina nebo 2,2,2-trifluorethylová skupina.
Přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy se rozumí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina a 1-methylethoxyskupina.
Alkenylovou skupinou obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů se rozumí přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující ve své struktuře dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku.
Alkinylovou skupinou obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy se rozumí přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující ve své struktuře trojnou vazbu mezi dvěma uhlíkovými atomy.
Hydroxyalkylovou skupinou obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů se rozumí alkylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů a substituovaná hydroxylovou
Příklady hydroxyalkylové skupiny obsahující uhlíkových atomů zahrnují 2-hydroxyethylovou
2-hydroxypropylovou skupinu,
4-hydroxybutylovou skupinu, skupinou. 2 až 6 skupinu, skupinu, skupinu
3-hydroxypropylovou 5-hydroxypentylovou nebo β-hydroxyhexylovou skupinu.
Aminoalkylovou skupinou obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy se rozumí alkylová skupina obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy a substituovaná aminoskupinou NH2, přičemž tato aminoskupina je schopna ochrany o sobě známými ochrannými skupinami, například alkylsulfonylovou skupinou nebo t-butoxykarbonylovou skupinou (Boc).
Kyanoalkylovou skupinou obsahující 2 až 3 uhlíkové atomy se rozumí alkylová skupina obsahující jeden nebo dva uhlíkové atomy a substituovaná kyanoskupinou.
Příklady aromatických jader jsou fenylové jádro, 2nebo 3-thienylové jádro, 2- nebo 3-furylové jádro, 2-, 3nebo 4-pyridinylové jádro, 1- nebo 2-naftylové hádro, indoiylové jádro, 1-H-imidazolylové jádro,
1-H-benzimidazolylové jádro, benzotriazolylové jádro,
1.3- dihydro-2-oxo-benzimidazolylové jádro,
1.3- dihydro-2-oxo-indolylové jádro,
2H-2-oxo-benzopyranylové jádro a
2H-4H-3-oxo-l,4-benzoxazinylové jádro.
Atomem halogenu se rozumí atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, přičemž výhodnými atomy halogenu ve sloučeninách obecného vzorce I jsou atom fluoru a atom chloru.
Sloučeniny obecného vzorce I nesoucí aminovou funkci v důsledku přítomnosti dusíkatého heterocyklu nebo přítomnosti aminového substituentu mohou být převedeny na sůl reakcí s netoxickou a terapeuticky přijatelnou kyselinou. Z zěchto kyselin mohou být uvedeny minerální kyseliny, jako například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, nebo organické kyseliny, jako například kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina mléčná, kyselina vinná nebo kyselina trifluoroctová.
Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu zahrnuje
a) sloučeniny obecného vzorce I s
o (I)
ve kterém
R znamená fenylové jádro případně substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a skupinu
-N
R2 znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přímou alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů nebo fenylové, 2-thienylové nebo 3-pyridinylové jádro případně substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo skupinu •Ν X
i
R4 znamená atom vodíku, přímou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo hydroxyskupinu,
R3, R5 a Rg nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo přímou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
X znamená atom kyslíku, sulfoxidovou skupinu nebo uhlíkový atom substituovaný hydroxyalkylovou skupinou obsahující i nebo 2 uhlíkové atomy, • · ···· · ·· ·· · · · · • » · · · · fc * · · • · · ······ • · · · · · ···· • · · · ··· ·· ·· ·· s výhradou spočívající v tom, že alespoň jeden ze substituentů RT a R2 znamená aromatické jádro substituované alespoň skupinou r
b) adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinou, zejména farmaceuticky přijatelné soli.
Ze sloučenin podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, fenylovou skupinu substituovanou skupinou
jsou obzvláště výhodné ve kterém Rx znamená alespoň v poloze para a z těchto sloučenin dále ty sloučeniny ve kterých X znamená atom kyslíku, m znamená 2 a R5 a Rg každý znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku a R4 znamená methylovou skupinu.
Sloučeniny obecného prvním obecným způsobem A vzorce I mohou být spočívajícím v tom, že připraveny se
1) aminokyselina obecného vzorce II
R1-N? /COOH (II) ve kterém
R znamená aromatické jádro, které je nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo skupinu /(CH2
-N ' \
(CH2
m znamená 2 nebo 3,
X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfoxidovou skupinu, sulfonylovou skupinu, karbonylovou skupinu, skupinu nebo skupinu
R3, R4, R5 a R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R8 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, benzoylovou skupinu nebo skupinu CO2CH3,
R9 znamená atom vodíku nebo tvoří společně s Rg ethylendioxyskupinu,
R znamená methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, 1-oxoalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, skupinu SO2N(CH3)2, 2-pyridinylovou skupinu nebo 2-pyrimidinylovou skupinu, uvede v reakci s isothiokyanátem obecného vzorce III R2-N=C=S (III) ve kterém
R2 znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a případně přerušenou jedním nebo několika atomy kyslíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, chráněnou aminoalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a případně substituovanou jedním nebo několika substituenty R? nebo aromatické jádro, které je nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu,
methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, difluormethylendioxyskupinu, aminosulfonylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu absahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu karboxylové kyseliny, alkylesterovou skupinu obsahující 2 až 3 uhlíkové atomy, benzensulfonylaminoskupínu, t-butoxykarbonylaminoskupinu nebo skupinu
R
R v rozpouštědle, jakým je například acetonitril nebo dichlormethan, v přítomnosti aprotické báze , jakou je například triethylamin, při teplotě mezi 10 °C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, po dobu 2 až 4 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém RlZ R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, přičemž alespoň jedna ze skupin RT a R2 obsahuje ve své struktuře aromatické jádro substituované alespoň skupinou
která byla dfinována výše,
2) načež se případně připraví adiční sůl výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I s organickou nebo minerální kyselinou.
Podle druhého způsobu E přípravy sloučeniny podle vynálezu se
1) uvede v reakci ester aminokyseliny obecného vzorce Ha
ve kterém RlZ R3 a R4 mají významy analogické s významy substituentů RlZ R3 a R4 uvedené pro sloučeninu obecného vzorce II v rámci způsobu A a Ra znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně ethylovou skupinu, s isothiokyanátem obecného vzorce III
R2-N=C=S (III) popsaným v předcházejícím způsobu A, v rozpouštědle, jakým je například toluen, v přítomnosti slabé kyseliny, jakou je například kyselina octová, při teplotě mezi 50 °C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, po dobu 2 až 25 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém Rx, R2, R3 a R4 mají stejné významy jako předešle, přičemž alespoň jedna ze skupin R3 a R2 obsahuje ve své struktuře aromatické jádro substituované alespoň skupinou
X
• · · · · · · ···· • · ·· ··· ·· ·· ·· která byla definována výše,
2) načež se případně připraví adiční sůl výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I s organickou nebo minerální kyselinou.
V rámci varianty stupně 1) výše popsaného způsobu E mohou být sloučeniny obecného vzorce Ha uvedeny v reakci způsobem F spočívajícím v tom, že se důkladně mísí obě sloučeniny obecných vzorců Ha a III v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě asi 110 až 130 °C po dobu 0,5 až 3 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx, R2, R3 a R4 mají významy, které jsou stejné jako ve výchozích produktech.
V rámci druhé varianty M stupně 1) výše popsaného způsobu E mohou být sloučeniny obecných vzorců Ha a III uvedeny v reakci způsobem spočívajícím v tom, že se obě sloučeniny obecných vzorců Ha a III důkladně smísí v trubce nebo v reaktoru z PTFE v přítomnosti malého množství kyseliny octové a získaná směs se zahřívá po dobu 1 až 15 minut mikrovlnným zářením za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rx, R2, R3 a R4 mají stejné významy jako ve výchozích produktech.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být získány reakcí aminu obecného vzorce IV
R1-NH2 (IV) ve kterém RT má stejným význam jako předešle, s halogenovanou kyselinou obecného vzorce V • · · · • · * «
Hal COOH
Rf R„ (V) ve kterém Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu, R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, výhodně v nepřítomnosti rozpouštědla a přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, při teplotě mezi 60 a 140 °C po dobu 0,5 až 10 hodin za vzniku kyseliny obecného vzorce II
-NH
COOH (II) ve kterém R2, R3 a R4 mají stejné významy jako ve výchozích produktech.
Sloučeniny obecného vzorce Ha mohou být aminu obecného vzorce IV získány reakcí r1-nh2 (IV) ve kterém R1 má stejný význam jako α-halogenovaným esterem obecného vzorce VI předešle, s
Hal \ / /c\
COCRa (VI) ve kterém Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu, Ra znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně ethylovou skupinu, R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, v rozpouštědle, jakým je ethanol, v přítomnosti octanu sodného při teplotě mezi 50 °C a iJ · »< » • · • ** · teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 až 20 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ha
(Ha) ve kterém Rx, R , R3 a R4 mají stejné významy jako ve výchozích produktech.
Sloučeniny obecného vzorce III r2-n=c=s (III) představují obecně komerčně dostupné produkty nebo mohou být tyto sloučeniny připraveny o sobě známými postupy, například redukcí nitrované sloučeniny R2~NO2 za vzniku primárního aminu R2-NH2, který se potom uvede v reakci například s thiokarbonyldiimidazolem za vzniku odpovídajícího isothiokyanátu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu, mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku, šetrnou oxidací vzdušným kyslíkem v rozpouštědle, jakým je například dimethylsulfoxid (DMSO).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jedna ze skupin R1 nebo R2 obsahuje primární nebo sekundární aminový substituent, mohou být získány způsobem, který je analogický s výše popsanými způsoby A a E, přičemž se použijí výchozí sloučeniny nesoucí aminoskupinu chráněnou ochrannou skupinou aminové funkce, jakou je například skupina Boc (t-butyloxykarbonylová skupina) a uvedená • * · • · · ···* · · β · J · · · ♦ · « · w · · « ·· ·· ··· · * < · · · ochranná skupina se odstraní o sobě známým způsobem za vzniku cyklické sloučeniny s centrální
2-thioxo-4-imidazolidinonovou strukturou.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu S=0 mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce Ha, ve kterém X znamená atom síry, šetrnou oxidací pomocí například komplexu močovina/peroxid vodíku, přičemž tato reakce se provádí v rozpouštědle, jakým je například methanol, v přítomnosti anhydridu kyseliny ftalové a potom reakcí takto získaného esteru s isothiokyanátem obecného vzorce III provedenou podle instrukcí výše popsaného způsobu E.
Většina sloučenin podle vynálezu obsahuje jeden nebo několik asymetrických uhlíků. V případě, že v této popisné části nebude v použité nomenklatuře uveden žádný specifický konfigurační údaj, znamená to, že se jedná o racemickou sloučeninu, t.zn. sloučeninu, která obsahuje izomery R a S ve v podstatě stejných množstvích. V případě sloučenin, jejíž asymetrický uhlík nebo asymetrické uhlíky mají specifickou konfiguraci, potom je v použité nomenklatuře vyznačena konfigurace R nebo S v souladu s polohou substituentu představujícího asymetrické centrum.
V následujících příkladech se výrazem příprava označují příklady provedení vynálezu popisující syntézy meziproduktu, zatímco výrazem příklad se označují příklady provedení popisující syntézy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I. Tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části. Uvedené teploty tání byly naměřeny ··· »*♦··· r * · Γ ·····* · ««·· ·«· ···· ” ’* ..... ** “ na Kofflerově bloku a hodnoty nukleární magnetické rezonance jsou charakterizované chemickým posunem vypočítaným ve vztahu k TMS, počtem protonů sdružených se signálem a formou signálu, přičemž s znamená singlet, d znamená dublet, t znamená triplet, q znamená kvadruplet a m znamená multiplet. Pracovní frekvence a použité rozpoušdlo jsou uvedeny pro každou sloučeninu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava I
Ethylester N-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] alaninu
Připraví se roztok 100 g (0,56 M)
4-(4-morfolinyl)anilinu ve 3 litrech absolutního ethanolu a k takto získanému roztoku se přidá 69 g (0,84 M) octanu sodného a potom 109 ml (0,84 M) ethyl-2-brompropionátu. Reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin za zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se reakční směs zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme 1,5 1 octanu ethylnatého a získaný roztok se promyje vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým , načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 0,8 litru isopropyletheru a získaný zbytek se izoluje filtrací a potom vysuší. Takto se získá 108 g požadovaného produktu ve formě pevné jemné béžové látky.
Výtěžek: 69 %;
teplota táni: 90 °C.
Příprava II
N-[ 4-(4-Morfolin)fenyl]alanin-dihydrochlorid
Připraví se roztok 20 g (71,9 mM) esteru získaného v přípravě I ve 200 ml tetrahydrofuranu, načež se k získanému roztoku přidá 84 ml normálního roztoku hydroxidu lithného ve vodě. Získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odežene za sníženého tlaku. Zbylá vodná fáze se třikrát promyje 100 ml diethyletheru a potom ochladí a okyselí 21,6 ml 10N kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom zahustí za sníženého tlaku až ke krystalizaci. Pevný podíl se oddělí filtrací a promyje na filtru acetonem. Po vysušení se získá 25,6 g požadovaného produktu ve formě pevné růžové látky (produkt obsahuje malé množství chloridu lithného).
^-Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(DMSO d6, 300 MHz)
1,38(d,3H),
3,48(m,4H),
4,05(m,4H) ,
4,07(q,lH),
6,75(d,2H),
7,53(d,2H).
Příprava III
3-[ 4-[ (1,1-Dimethylethoxykarbcnyl)amino] fenyl] -l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl]-5-methyl-2-thioxo-4-imidazolidinon • · · · • · · • · « « · »·
Smísí se 450 mg (1,6 mM) esteru získaného v přípravě I a 410 mg 4-[ (1,1-dimethylethoxykarbonyl)amino] fenylisothiokyanátu v 10 ml toluenu a k získané směsi se přidá 0,4 ml kyseliny octové. Získaná směs se míchá při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se směs ochladí na teplotu 10 až 15 °C. Vyloučená bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje 2 ml chladného toluenu a potom vysuší za sníženého tlaku. Takto se získá 720 mg požadovaného produktu ve formě bílých krystalů. Výtěžek: 80 %;
teplota tání: 224 až 226 °C.
Příprava IV
3-(Trifluormethoxy)fenylisothiokyanát
Připraví se roztok 3,46 g (19,5 mM)
3-(trifluormethoxy)anilinu ve 150 ml· dimethylformamidu a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku se potom přidá po kapkách roztok 3,83 g (21,45 mM) thiokarbonyldiimidazolu rozpuštěného v 60 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a 30 minut, načež se tato směs nalije dc 300 vody, dvakrát extrahuje 100 ml diethyletheru. Organické fáze se sloučí a dvakrát promyjí 50 ml vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5. Takto se získá 2,1 požadovaného produktu ve formě žlutozelené tekutiny. Výtěžek: 50 %;
1H-Nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz) • · ·· *··· » · · · · • · · · ·
7,38(t,IH), 7,15(m,3H).
Příprava V
Ethylester N-[ 4-(4-morfolinyl)-2-methylfenyl] alaninu
Postupuje se analogicky jako v přípravě I, přičemž se vychází z 4-(4-morfolinyl)-2-methylanilinu a získá se požadovaný produkt ve formě žlutého prášku.
Výtěžek: 78 %;
teplota tání: 70 °C.
Příprava VI
Ethylester N-[ 3,5-dimethyl-4-(4-morfolinyl)fenyl] alaninu
Postupuje se analogicky jako v přípravě I, přičemž se vychází z 3,5-dimethyl-4-(4-morfolinyl)anilinu a získá se požadovaný produkt ve formě béžového oleje.
Výtěžek: 91 %;
/-nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz)
6,25 (s,2H),
4,20(m,3H),
4,07(m,lH),
3,75(t,4H),
3,02 (t,4H),
2,25(s,6H),
0*0
0 0» · · 0 · « · · 0*00 · » * ••0 ····** • » · 0 0 0 0 * * t 0 • · · · 000 00 0 V 0«
1,49(d,3H),
1,28 (t,3H) .
Příprava VII
N-[ 3,5-Dichlor-4-(4-morfolinyl)fenyl] alanin
Připraví se směs 1,66 g (6,72 mM)
3,5-dichlor-4-(4-morfolinyl)anilinu, 2 g (23,5 mM) hydrogenuhličitanu sodného a 1,25 ml (13,44 mM) kyseliny
2-brompropanové a tato směs se míchá při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí a vyjme 60 ml ethylacetátu a 40 ml vody, načež se upraví pH do mírně kyselé oblasti pomocí IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Oddělená vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, načež se sloučené organické fáze promyji roztokem chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Takto získaný surový produkt se bez dalšího čistění použije pro následující syntézy.
Příprava VII
Ethylester N-[ 4-(2S,6S-dimethyl-4-morfolinyl)fenyl] alaninu
Postupuje se analogicky jako v přípravě I, přičemž se vychází z 4-(2S,6S-dimethyl-4-mofolinyl)anilinu a získá se požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 87 %;
1H-nukleární magneticko-rezonanční spektrum:
(CDC13, 300 MHz) • · · ·
6,81(d,2H), β,63(d,2H), 4,15(m,5Η), 3,9(m,lH), 3,08(2d,2H), 2,75(2d,2H), 1,48(d,3Η), 1,32(d,6Η), 1,30(t,3Η).
Příprava IX
Ethylester N-[ 4-(2R,6S-dimethyl-4-morfolinyl)fenyl] alaninu
Postupuje se analogicky jako v přípravě I, přičemž se vychází z 4-(2R,6S-dimethyl-4-morfolinyl)anilinu a získá se požadovaný produkt ve formě světležluté pasty.
Výtěžek: 84 %;
1H-nukleární magneticko-rezonanční spektrum (CDC13, 300 MHz) 6, 82(d,2H),
6,59(d,2H),
4,17(q,2H),
4,07(m,1H),
3,85(m,3H),
3,25(d,2H),
2,33 (t,2H),
1,45(d,3H),
1,24(t,3H),
1,23(d,6H).
• * • · · · · € · · ···» * · · · · · · *
Příprava X
Ethylester 2-methyl-N-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] alaninu
Postupuje se analogicky jako v přípravě I, přičemž se vychází z ethyl-2-brom-2-methylpropanoátu a získá se požadovaný produkt ve formě béžových krystalů.
Výtěžek: 70 %;
teplota tání: 78 °C.
Příprava XI
1- (4-Nitrofenyl)-4-piperidinmethanol
Připraví se roztok 1,4 g (10 nM) 4-fluor-l-nitrobenzenu ve 20 ml dimethylsulfoxidu, načež se k získanému roztoku přidá 2,5 g (22 mM) 4-piperidinmethanolu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 80 °C, načež se ochladí a nalije do 200 ml vody. Vyloučená žlutá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší. Takto se získá 2,3 g požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 99 %;
teplota tání: 161 °C.
1-(4-Aminofenyl)-4-piperidinmethanol
Příprava XII
Připraví se roztok 2,3 g sloučeniny získané v přípravě XI ve 150 ml methanolu a k získanému roztoku se potom přidá 200 mg 10% palladia na uhlí. Reakční směs se potom míchá pod vodíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny a 30 minut za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti. Katalyzátor se potom oddělí filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Takto se získají 2 g požadovaného produktu ve formě béžového prášku.
Výtěžek: 99 %;
teplota tání: 105 °C.
Příprava XIII
N-[ 4-[ 4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl] fenyl] alanin-dihydrochlorid
Připraví se roztok 1,95 g sloučeniny získané v přípravě XII ve 2 ml kyseliny 2-brompropanové, načež se k získanému roztoku přidá 2,78 g (33,2 mM) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 100 °C, načež se ochladí a rozpustí ve 100 ml vody. Získaný roztok se okyselí až na hodnotu pH 1 pomocí kyseliny chlorovodíkové a tato vodná fáze se promyje 50 ml dichlormethanu, načež se zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 3,9 g požadované nečištěné kyseliny ve formě béžových krystalů, které se bež čistění přímo použijí v následujícím reakčním stupni.
Ethylester N-[ 4-(4-thiomorfolinyl)fenyl] alaninu
Příprava XIV
Postupuje se analogicky jako v přípravě I, přičemž se vychází z 4-(4-thiomorfolinyl)anilinu a získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 48 %;
teplota tání: 240 °C.
Příprava XV
S-oxid ethylesteru N-[ 4-(4-thiomorfolinyl)fenyl] alaninu
Připraví se roztok 0,13 g (1,36 mM) adiční sloučeniny močovina/peroxid vodíku ve 4 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá 0,05 g (0,34 mM) anhydridu kyseliny ftalové a potom 0,2 g (0,68 mM) esteru získaného postupem popsaným v přípravě XIV. Reakční směs se potom míchá po dobu 1 hodiny a 30 minut při teplotě místnosti, načež se nalije do 50 ml vody. Směs se dvakrát extrahuje 50 ml ethylacetátu a sloučené organické fáze se promyjí vodou a potom vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografíí na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1. Takto se získá 80 mg požadovaného produktu.
Výtěžek: 38 %.
Příprava XVI
N-[ 4-(4-Morfolinyl)fenyl] glycin-dihydrochlorid.
• · * · ·· a * · • · · · ··· ·· ·· ·«
Smísí se k dosažení homogenní směsi 10 g (57 mM)
4-(4-morfolinyl)anilinu a 16,5 g hydrogenuhličitanu sodného. Ke směsi se přidá 9,4 g (67 mM) kyseliny bromoctové. Získaná směs se míchá při teplotě 120 °C po dobu 6 minut, načež se ochladí a nalije do 100 ml vody. Získaná vodná fáze se promyje 50 ml dichlormethanu a potom pozvolna okyselí až na hodnotu pH rovnou 1 kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se zahustí za sníženého tlaku a pevný zbytek se rozetře ve 100 ml směsi dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 80:20. Získaná směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá 16 g kaštanově hnědých krystalů, které se použijí bez dalšího čistění v následujícím reakčním stupni.
Přípravy XVII až LXXX se týkají nových meziproduktů použitelných pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, přičemž tyto meziprodukty se obecně získají pracovnímim postupy, které jsou analogické s výše popsanými pracovními postupy nebo postupy popsanými dále (jako způsob P) a jsou souhrně uvedeny v dále zařazené tabulce II.
Příklad 1
3-(4-Methoxyfenyl)-5-methyl-l-[ 4- (4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Připraví se roztok 45 g (0,16 M) sloučeniny získané v přípravě I ve 400 ml toluenu, načež se k získanému roztoku přidá 36,3 g (0,22 M) 4- (isothiokyanato)anisolu a potom ještě 20 ml kyseliny octové. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs toluenu a octanu ethylnatého v objemovém poměru 80:20. Takto se získá 53 g požadovaného produktu ve formě světležluté pevné látky.
Výtěžek: 82,5 %;
teplota tání: 181 °C.
Příklad 2
5-Methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -3-fenyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z fenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě světležlutého prášku.
Výtěžek: 77.%;
teplota tání: 214 °C.
Příklad 3
5-Methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -3-fenyl-2-thioxo-4-imidazolidinon-hydrochlorid
Rozpustí se 1 g (2,72 mM) sloučeniny získané v příkladu 2 v 5 ml dichlormethanu. Získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k takto ochlazenému roztoku přidá
1,3 ml diethyletheru nasyceného chlorovodíkem. Vyloučená bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje malým množstvím diethyletheru a vysuší za sníženého tlaku. Takto se získá 1,1 g požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
• ·
Výtěžek: 99 %; teplota tání: 212 °C.
Příklad 4
3-(4-Hydroxyfenyl)-5-methyl-1-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 4-(isothiokyanato)fenolu a získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 52 %;
teplota tání: 220 °C.
Příklad 5
5-Methyl-3-(3-methoxyfenyl) -l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 3-methoxyfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě béžových krystalů.
Výtěžek: 58 %;
teplota tání: 175 °C.
Příklad 6 • · · ·
3-(4-Ethoxyfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 4-ethoxyfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 48 %;
teplota tání: 180 až 182 °C.
Příklad 7
3-(4-Chlorfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Rozpustí se 0,6 g (2 mM) kyseliny získané v přípravě II v 5 ml dichlormethanu, načež se k získanému roztoku přidá 0,1 g triethylaminu a 0,68 g (4 mM)
4-chlorfenylisothiokyanátu. Reakční směs se potom míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 96:4. Takto se získá 0,37 g požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 46 %;
teplota tání: 212 °C.
Příklad 8
3-(3-Chlorfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 3-chlorfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě béžových krystalů.
Výtěžek: 54 %;
teplota tání: 137 až 138 °C.
Příklad 9
3-(2-Chlorfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 7, přičemž se vychází z 2-chlorfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek: 35 %;
teplota tání: 116 °C.
Příklad 10
3-(4-Fluorfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 4-fluorfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 52 %;
teplota tání: 188 až 190 °C.
Příklad 11
3-(3-Fluorfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 3-fluorfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě krémově zbarvených krystalů.
Výtěžek: 74 %;
teplota tání: 196 až 198 °C.
Příklad 12
3-(2-Fluorfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 2-fluorfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek: 58 %;
teplota tání: 186 až 188 °C.
Příklad 13
5-Methyl-3-(3-methylfenyl)-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 3-methylfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě béžové zbarvených krystalů.
Výtěžek: 46 %;
teplota tání: 160 až 162 °C.
Příklad 14
5-Methyl-3-(2-methylfenyl)-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 2-methylfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 9 %;
teplota tání: 143 až 145 °C.
Příklad 15
5-Methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -3-(4-nitrofenyl)-2thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 4-nitrofenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě žlutých krystalů.
Výtěžek: 88 %;
teplota tání: 208 až 210 °C.
Příklad 16
3-(4-Aminofenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
500 mg sloučeniny získané v přípravě III se rozpustí v 90 ml dichlormethanu, načež se k získanému roztoku přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 2 0 °C. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tato suspenze se extrahuje dichlormethanem a získaná organická fáze se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4. Takto se získá 400 mg požadovaného produktu ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 95 %;
teplota tání: 269 až 270 °C.
Příklad 17
5-Methyl-3-[ 4-(methylthio) fenyl] -l-[ 4-(4-morfolinyl) fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 4-(methylthio)fenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě krémově zbarvených krystalů.
Výtěžek: 77 %;
teplota tání: 168 až 170 °C.
Příklad 18 • · • · · ·
5-Methyl-3-[ 4-(1-methylethoxy)fenyl] -l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 4-(1-methylethoxy)fenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě krémově zbarveného prášku. Výtěžek: 60 %;
teplota tání: 120 až 122 °C.
Příklad 19
5-Methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-3-[ 3-(trifluormethoxy)fenyl] -4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 3-(trifluormethoxy)fenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě kaštanově hnědě zbarveného prášku.
Výtěžek: 56 %;
teplota tání: 84 až 88 °C.
Příklad 20
5-Methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-3-[ 3-(trifluormethyl) fenyl] -4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 3-(trifluormethyl)fenylisothiokyanátu a získá se
požadovaný produkt ve formě krémově zbarvených krystalů. Výtěžek: 70 %;
teplota tání: 163 až 165 °C.
Příklad 21
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 3,4-(dimethoxy)fenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě světležluté vločkovité pevné látky.
Výtěžek: 35 %;
teplota tání: 214 až 216 °C.
Příklad 22
3-(2,4-Dimethoxyfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 2,4-(dimethoxy)fenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě oranžových krystalů.
Výtěžek: 31 %;
teplota tání: 110 °C.
Přiklad 23 • · * »
5-Methyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l-[ 4-(morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 3,4-(methylendioxy)fenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě žluté vločkovité pevné látky. Výtěžek: 55 %;
teplota tání: 223 až 225 °C.
Příklad 24
3-(4-Methoxy-2-nitrofenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 4-methoxy-2-nitrofenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě béžově zbarvených krystalů. Výtěžek: 56 %;
teplota tání: 178 až 180 °C.
Příklad 25
3-(4-Methoxy-2-methylfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl) fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 7, přičemž se vychází z 4-methoxy-2-methylfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě krémově zbarvených krystalů. Výtěžek: 12 %;
teplota tání: 144 až 146 °C.
• « · * « · · « • · · · · • · · · · • · · · · 9 · » · · ·· · · ··
Příklad 26
3-(3,4-Difluorfenyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 3,4-difluorfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 62 °C;
teplota tání: 164 až 165 °C.
Příklad 27
5-Methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -3-(3-pyridinyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupujese analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 3-pyridinylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě krémově zbarvených krystalů.
Výtěžek: 15 %;
teplota tání: 152 až 154 °C.
Příklad 28
5-Methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -3-(2-thienyl)-2-thioxo-4-imidazolidincn
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 2-thienylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě béžové zbarveného prášku.
Výtěžek. 35 %;
teplota tání: 184 až 185 °C.
Příklad 29
3-Ethyl-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v přikladu 1, přičemž se vychází z ethylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě žlutého prášku.
Výtěžek: 61 %;
teplota tání: 126 °C.
Příklad 30
5-Methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -3-(2-propenyl)-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z 2-propenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě drsného bílého prásku.
Výtěžek: 54 %;
teplota tání: 106 °C.
Přiklad 31 * ·· • · · φ ·· » • * ·*« ·
3-(Cyklopentyl)-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z cyklopentylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 41 %;
Teplota tání: 148 až 149 °C.
Příklad 32
5-Methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)-2-methylfenyl] -3-fenyl-2thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 2, přičemž se vychází z esteru získaného postupem podle přípravy V a získá se požadovaný produkt ve formě béžové zbarveného prášku.
Výtěžek: 36 %;
teplota tání: 180 °C.
Příklad 33 l-[ 3,5-Dimethyl-4-(4-morfolinyl)fenyl] -3-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z esteru získaného postupem podle příkladu VI a
získá se požadovaný produkt ve formě bílého drsného prášku. Výtěžek: 48 %; teplota tání: 240 °C.
Příklad 34
1—[ 3,5-Dichlor-4-(4-morfolinyl)fenyl] -5-methyl-3-fenyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 7, přičemž se vychází z kyseliny získané postupem podle přípravy VII a získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 16 %;
teplota tání: 255 °C.
Příklad 35 l-[ 4-(2S,6S-Dimethyl-4-morfolinyl)fenyl] -5-methyl-3-fenyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 2, přičemž se vychází z esteru získaného postupem podle přípravy VIII a získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 80 %;
teplota tání: 184 °C.
Příklad 36 • · l-[ 4-(2E, 6S-Dimethyl-4-morfolinyl)fenyl] -5-methyl-3-fenyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 2, přičemž se vychází z esteru získaného postupem podle přípravy IX a získá se požadovaný produkt ve formě bíléjo prášku.
Výtěžek: 85 %;
teplota tání: 200 °C.
Příklad 37
1—[ 4-(2R,6S-Dimethyl-4-morfolinyl)fenyl] -3-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z esteru získaného postupem podle přípravy IX a získá se požadovaný produkt ve formě světležlutého prášku. Výtěžek: 63 %;
teplota tání: 210 °C.
Příklad 38 l-[ 4-(2R,6S-Dimethyl-4-morfolinyl)fenyl] -3-(3-fluorfenyl)5-methyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 37, přičemž se vychází z 3-fluorfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 96 %;
teplota tání: 217 °C.
• · · · ·· ·· ···· ♦ · · · · • · · · ·
Příklad 39
5,5-Dimethyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -3-fenyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 2, přičemž se vychází z esteru získaného postupem podle přípravy X a získá se požadovaný produkt ve formě béžové zbarveného prášku.
Výtěžek: 23 %;
teplota tání: 206 °C.
Příklad 40
5,5-Dimethyl-3-(4-methoxyfenyl)-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z esteru získaného postupem podle přípravy X a získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 30 %;
teplota tání: 225 až 230 °C.
Příklad 41
5,5-Dimethyl-3-(3-fluorfenyl)-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 11, přičemž se vychází z esteru získaného postupem podle přípravy X a získá se požadovaný produkt ve formě béžové zbarveného prášku.
Výtěžek: 60 %;
teplota tání: 219 °C.
Příklad 42
3-(3-Chlorfenyl)-5,5-dimethyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 8, přičemž se vychází z esteru získaného postupem podle přípravy X a získá se požadovaný produkt ve formě bílých krystalů. Výtěžek: 32 %;
teplota tání: 220 °C.
Příklad 43
5,5-Dimethyl-3-(3,4-methylendioxyfenyl) -l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxc-4-imidazolidincn
Postupuje se analogicky jako v příkladu 23, přičemž se vychází z esteru získaného postupem podle přípravy X a získá se požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 24 %;
teplota tání: 202 °C.
Příklad 44
1—[ 4-(4-(Hydroxymethyl)-1-piperidinyl] fenyl] -3-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Připraví se roztok 1 g (3,6 mM) aminokyseliny získané postupem podle přípravy XIII ve 20 ml acetonitrilu, načež se k získanému roztoku přidá 0,75 ml (5,4 mM)
4-methoxyfenylisothiokyanátu a potom ještě 2 ml (14,4 mM) triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme v 50 ml· vody a 100 ml dichlormethanu. Oddělená organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a potom zahustí za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5. Takto se získá 370 mg požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 25 %;
teplota tání: 88 až 90 °C.
Příklad 45
5-Hydroxy-5-methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -3-fenyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Připraví se roztok 1,7 g (4,4 mM) sloučeniny získané v příkladu 2 v 85 ml dimethylsulfoxidu, načež se k získanému roztoku přidá 8,5 ml vody. Reakční směs se potom zahřívá po 100 °C při zavádění stlačeného
Roztok se potom ochladí, nalije do 850 vody a směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. organické fáze se promyjí roztokem chloridu dobu 22 hodin na teplotu vzduchu. získaná Sloučené • · · · • · · ·
sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 90:10. Získané krystaly se promyjí cyklohexanem a potom vysuší. Takto se získá 0,54 g požadovaného produktu ve formě krémově zbarvených krystalů.
Výtěžek: 54 %;
teplota tání: 242 až 244 °C.
Příklad 46
5-Methyí-3-fenyl-l-[ 4-(4-thiomorfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon ve formě S-oxidu
Postupuje se analogicky jako v příkladu 2, přičemž se vychází ze sloučeniny získané v postupem podle přípravy XV a získá se požadovaný produkt ve formě bílých krystalů. Výtěžek: 55 %;
teplota tání: 230 °C.
Příklad 47
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-5,5-dimethyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 39, přičemž se vychází z 3,4-dimethoxyfenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě bílých krystalů.
• · · ·
Výtěžek: 7 %; teplota tání: 180 °C.
Příklad 48
5-Hydroxy-3-(4-methoxy-2-methylfenyl)-5-methylfenyl) -5methyl-l-[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinon
Smísí se 1 g (2,67 mM) aminokyseliny získané postupem podle přípravy II s 0,83 ml (5,34 mM)
4-methoxy-2-methylfenylisothiokyanátu a 1,1 ml triethylaminu ve 30 ml dichlormethanu, načež se k získané směsi přidá 30 ml methanolu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, načež se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a diethyletheru v objemovém poměru 80:20. Takto se získá 0,23 g požadovaného produktu ve formě bílého prásku.
Výtěžek: 21 %;
teplota tání: 205 °C.
Příklad 49
1—[ 4-(4-morfolinyl)fenyl] -3-fenyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Smísí se 8 g kyseliny získané postupem podle přípravy XVI, 8 ml (68 mM) fenylisothiokyanátu a 19 ml triethylaminu ve 100 ml acetonitrilu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40. Takto se získá 250 mg požadovaného produktu ve formě béžové zbarvených krystalů.
Výtěžek: 2 %;
teplota tání: 250 °C.
Příklad 50
3-[ 4-(4-Morfolinyl)fenyl] -5-methyl-l-fenyl-2-thioxo-4-imidazolidinon
Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se vychází z ethylesteru N-fenylalaninu a 4-(4-morfolinyl)fenylisothiokyanátu a získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku.
Výtěžek: 64 %;
teplota tání: 201 °C.
Chemické struktury výše popsaných sloučenin podle vynálezu jsou popsané v dále zařazené tabulce I.
Ostatní nové meziproduktové sloučeniny nebo sloučeniny podle vynálezu, získané postupy, které jsou analogické s výše uvedenými postupy, jsou uvedeny v dále zařazených tabulkách, ve kterých jsou uvedeny chemické strukry těchto sloučenin, některé jejich fyzikální charakteristiky, reakční výtěžky a způsoby jejích přípravy. Teploty tání jsou uvedeny ve stupních Celsia.
V tabulce III jsou uvedeny další příklady sloučenin podle vynálezu, které se obecně získají postupy, které jsou analogické s výše uvedenými postupy.
V případě solí uvedených sloučenin HCl znamená hydrochlorid, HBr znamená hydrobromid, Sulf znamená sulfát, Ms znamená methansulfonát a Tfa znamená trifluoracetát.
Sloučeniny uvedené v těchto tabulkách se získají způsoby, které jsou analogické se způsoby popsanými ve výše uvedených přípravách a příkladech (způsob A analogický s příkladem 7, způsob E analogický s příkladem 1), nebo způsoby, které jsou popsány v následující části popisu (způsob M s použitím mikrovlnné energie, způsob F s použitím tavení bez rozpouštědla, způsob S s použiím tvorby in sítu isothiokyanátu a způsob P z použitím přípravy aminoesteru).
Pracovní postupy získání meziproduktů nebo sloučenin obecného vzorce I:
Způsob M (obecný postup)
Do reaktoru z PTFE se zavede 1 mmol esteru obecného vzorce Ha a 1,2 mmol isothiokyanátu R2~NCS (III), načež se k obsahu reaktoru přidají 2 kapky kyseliny octové. Reaktor se potom umístí do mikrovlně trouby a zde ozařuje po dobu 2 až 10 minut (například 2 minury v případě, že R, znamená CH, a R4 znamená atom vodíku, a 10 minuu v případě, že R3 = R4 = CH3) při výkonu 700 až 900 W. Po tomto ozáření se reaktor ochladí a reakční směs se vyjme 20 ml diethyletheru. V případě, že produkt vykrystalizoval, směs se zfiltruje a požadovaná sloučenina se takto izoluje. V případě, že produkt nevykrystalizoval nebo byl získán v nečistém stavu, provede se přečištění chromatografií na silikagelu s cílem získání čistého produktu. Výtěžky jsou uvedeny v souhrnné tabulce uvádějící sloučeniny podle vynálezu.
Způsob F (Příklad 62)
Sloučenina získaná postupem podle přípravy XXII (0,5 g; 1,71 mM) se důkladně smísí s 0,35 g (2,05 mM)
2,5-difluorfenylisothiokyanátu. Po přidání 5 kapek kyseliny octové se reakční směs zahřívá na teplotu 12 0 °C (na olejové lázni) po dobu 1 hodiny a 30 minut. Reakční produkt se přímo přečistí chromatografii na silikagelu za použití elučni soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 97:3. Po krystalizaci v isopropyletheru se získá požadovaný produkt ve formě pevné bílé látky. Výtěžek: 80 %;
teplota tání: 148 °C.
Způsob P (Příprava LXIII)
Připraví sa roztok 0,3 g (1,27 mM)
2, 6-dimethyl-4-(4-morfolinyl) nitrobenzenu v 15 ml ethanolu v Parrově baňce. Pod atmosférou dusíku se postupně přidá 0,217 g (1,27 mM) síranu sodného, 0,56 ml (1,27 mM) pyronrcznanu ethylnatého a nakonec 30 mg 10% palladia na » · · ·
V 4 • · • ·
• ·* · uhlí. Získaná směs se hydrogenuje za míchání za tlaku 3400 hPa a při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20. Požadovaný produkt se získá ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 57 %.
Způsob S (Příklad 303)
Připraví se roztok 1 g (5,6 mM) thiokarbonyldiimidazoíu ve 20 ml dichlormethanu, načež se k získanému roztoku přidá po kapkách roztok 1 g (5,6 mM) 4-(4-morfolinyl)anilinu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,09 g (5,6 mM) N-(4-methoxyfenyl)alaninu v 10 ml dichlormethanu a potom ještě 0,7 8 ml (5,6 mM) triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin a potom zahustí za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se přečistí chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10. Požadovaný produkt se získá ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 54 %.
V 4 4 44 4
W » · • » V »4 *
9 «4 * · í · V ♦·» » * * · « · · • 4 4 4 » · · • 44 44 44 44
Tabulka I
• · ···· · « ·
Tabulka I (pokračování) ·· ·«*»·· ♦ ·· ···*·'► · • « · ··· · * · »
9 9 9 9 9 9 9 9 · ·
o- / | -cf3 | |||||
19 | ΛΆ 0 N \_J | -y | ch3 | H | ||
CF / | 3 | |||||
20 | y | ch3 | H | |||
och3 | ||||||
21 | o \ v_/ | -o | hO- | —och3 | ch3 | H |
och3 | ||||||
22 | /—\ 0 N \_/ | dy | —och3 | ch3 | H | |
23 | v_/ | yy | 0 ri | d —0 | ch3 | H |
o2n | ||||||
24 | O\ \j | —<v | —och3 | ch3 | H | |
H3C\ | ||||||
<*> < Γ | gz \t | o | A _(/ \\ | —OCH. | - | T- |
26 | O\ \ | -d~\~ | F / —T\ | ch3 | 1 i h ; i | |
27 | 0 \t \_/ | y- | J—-T -o | ch3 | 1 H ; |
• ·
Tabulka I (pokračování)
28 | 0 K \ 7- w v=/ | -3) | ch2 | H |
29 | -c2h5 | ch3 | H | |
30 | vz-^O- | -ch2-ch=ch2 | ch3 | H |
31 | Q\-(i Ž- vy \=/ | x | CH3 | H |
32 | /CHS y- | -o | ch3 | H |
33 | r~\jr\ o n—(z y- v_/^=/ h3c | -ZX-OCH, | ch3 | H |
1 | Cl O-^ y- / Cl | X | ch3 | H |
Tr ,*s o °v /N—\ /- h3c' | -o | ch3 | T T íx | |
36 | H.C JT\ c /1—\ y- | ~o | ch3 | 1 H ! 1 |
j í H,c
Tabulka I (pokračování)
37 | 0 N—(' ')- h3c | -H^Vcch, | CH3 | H |
38 | v h3c | F | ch3 | H |
39 | oa | -o | ch3 | ch3 |
40 | °\ /N—c - | -tQ-och, | ch3 | ch3 |
41 | r\ /ΓΛ 0\_ u—- | F -d | ch3 | ch3 |
42 | °oo | Cl -d | ch3 | ch3 |
43 | Α~ύ d ΧΓ | CK: | CTT .. x - ' 1 ! i í | |
14 | _/~a FA HO—CHr-\\ pý- | -\ /-QCH3 | ch3 | H ! í |
45 | / \ r~ °λ /N—\ /- | // \\ _// \\ | ch3 | OH |
• · · ·
Tabulka I (pokračování)
46 | ch3 | H | ||
47 | °Gb O~ | och3 -(^ y>-OCH 3 | ch3 | ch3 |
48 | C\3 -2 y—och3 | ch3 | OH | |
49 | Vy~O~ | H | H | |
50 | o- | ch3 | H |
hydrochlorid z příkladu 2 • · · · ··· ·····* • · ·· ······ · ·«·· · · · · · · ·
Tabulka II
Příprava č. | Struktura | T.t. °c | Vzhled 1 | Atěžek % | Způscb (*) |
XVII | OOyf C°A | 107 | žlutá pevná látka | 66 | I |
XVIII | °CDn_O~n\_j3 X | 98 | béanw prášek | 67 | I |
XIX | AcN^ — N ,°-P —' 0 | 123 | Bešcxá pevná látka | 53 | I |
XX | °C??N-<PY <-/ \_y-No, | 98 | Žlutý prášek | 89 | XI |
XXI | YxyPY λ' VP~nh2 | RMN | Fialrw olej | 97 | XII |
XXII | PY /=\ H / Xv/V ' 0 | RMN | světle- nědý nlej | 64 | I |
XXIII | PPj /X H _ / °\_/ tFYY -/ xo | RMN | žlutý dej | 88 | 1 i |
ΧΧΓν | _ΛΛη / 0 /N —N Q—' /—' 0 7 | RMN | žlutý dej | 91 | i I ! |
• · • * · · • ·
Tabulka II (pokračováni)
Příprava č. | Struktura | T.t. °c | Vzhled | V/těžek ' % | Zpdscb (*) |
XXV | CH. | 81 | hněcý prášek | 100 | IV |
XXVI | S^N-Cu | >260 | žlutý prášek | 30 | IV |
XXVII | í N—/)—N p— | RMN | žlutý dej | 79 | I |
XXVIII | H°m V\ /=Λ H / \_y ÁZV | RMN | hnědý olej | 59 | I |
XXIX | Η°ΥΊ ΊΡΐ 0 | hnědý dej | 52 | I | |
XXX | ΗΌ υΠ,ν. 0 | 60-70 | guma | 84 | I |
XXXI | Όη χ 5 ,Χ. 'ξ: C | RMN | černý dej | 7 | I |
HO
XXXII
RMN cerny olej ·»« » • · · ·
Tabulka II (pokračování)
Příprava č. | Struktura | T.t. °c | Vzhled | Výtěžek * % | Zfcůscb (*) |
XXXV | V? 0 | 61 | bílé krystaly | 62 | I |
XXXVI | v? Úly, 0 | 92-94 | bílé krystaly | 57 | I |
XXXVII | 0 | 90-92 | bílé krystaly | C7 i | I |
XXXVIII | vXý, 0 | 58-60 | béácxé krystaly | 46 | I |
XXXIX | °-Γί VX i N |f°^ o | 81 | světle- frědá pevná látky | 7Ó | I |
XL žlutá pevná látka ,N
' N If =' o
• · ·· · · · · • · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ·
Tabulka II (pokračování) • · · • · · • · · · • · · · • « · »
Příprava č. | Struktura | T.t. °c | Vzhled | výtěžek % | Způe±> (*) |
XLI | A..... 0 | RMN | žlutý alej | 63 | I |
XLIII | o ^''VP řHs H i'“ 0 | 67 | fialaá pevrá látka | 92 | I |
XLIV | o tt | RMN | fialozý dej | 90 | XII |
XLV | o Ό a 0 | RMN | fialový dej | 72 | I |
XLVI | 0 tBu-^ N—\ -A N, nh2 | RMN | fialoé pěna | 100 | XII i |
XLVII | p tBu-k N—A Ctt γη c,h5 N, tt- tt N CO.C,ht H ‘ - 5 | RMN | fialow dej | 92 | t I 1 1 |
xLvrn j L-nYÁ | 146 | nafialo-| ; všiv 1 ; . tt “ tt i ! ' |
'NH,
Tabulka II (pokračování) ♦ ·
Příprava č. | Struktura | T.t. °c | Vzhled | výtěž. *% | ^ůscb (*) |
IL | RMN | fialcw dej | 72 | I | |
L | 159 | hnědá pera látka | 65 | XII | |
LI | ^.¼ 0 | 93 | fcéžcvá pera látka | 49 | I |
Lil | 0 | RMN | lepivá pevná látka | 42 | I |
Lili | 0 | RMN | lepivá pera látka | 42 | I |
LIV | S^C N^/U\^CO2CH3 VJ | RMN | hnědý dej | 8 | IV |
i- v | HA H / \ /=\ b-S-N N—a Λ-NH2 h3c o '—' | lóO | růžeý pásek | 71 | XII |
LVI | HA ° r~\ /=\ h h3c 0 x—z co2c2h5 Ο,η/ | RMN | čirý dej | 63 | I |
Tabulka II (pokračování)
příprava č. | Struktura | T.t. °c | Vzhled | Výtěž *% | .ZpŮ9±l (*) |
LVn | h3co2c^2/-<^j^-nh2 | 74 | fialový prášek | 87 | XII |
LVU! | η3οο2ο-Λ^ν-ΓΎ-ν \ý—co2c2h5. <77' | RMN | dej | 52 | I |
LIX | Cl H h3c^n^ -'''Cl, Cl H \ OH H,C^ 0 | 124 | pezná hnědá látka | 100 | VII |
LX | Oy\ o^CHj | RMN | béaoá pevná látka | 71 | I |
LXI | Xv ch3 0^ ch3 | RMN | žlutý dej | 60 | I |
LXII | H>c^ [1 á i N CH3 | RMN | rranžoá sasta | 17 | T 1 |
LXIII | ch, ν/~Ο“Υ7 CH, H,C 0 < CH, | RMN | žlutý dej | 57 | í p 1 1 |
Tabulka II (pokračování)
Přípraua č. | Struktura | T.t. °c | Vzhled | Wtěž % | . Zpbrh (*) |
LXIV | ch3 o—' CHJ | 97 | hnědý prášek | 7 | I |
LXV | ch3 | RMN | aranžzw dej | 66 | I |
LXVI | XZz-CXw-7 ' 0 | RMN | růáuvá guma | 40 | I |
LXVII | Va -ΖΛ J | RMN | oranšcvý dej | 83 | I |
LXVIII | O’^>nk°-/ / 0 | RMN | Čterný dej | 66 | I |
LXIX í | ý^N z '-J H | RMN | hnědý dej | 61 | P |
1 1 LXX | r^xN ^Ν_θ_Ν 0_ ' 0 | RMN | pewTa žlutá látka | 75 | : p í l i |
LXXI | f=\ | 170 | žlutá látka | 99 | í i XI |
Tabulka II (pokračování) ·· ·· ····
Příprava, č. | Struktura. | T.t. °c | Vzhled | V/těz *% | . ZpŮSCb (*) |
LXXII | n | 135 | pe^d žlutá látks | 92 | XI |
LXXIII | jCO s tZ^N | RMN | bílé krystaly | 30 | IV |
LXXIV | rv>=0 | 260 | béžuý prášek | 90 | rv |
LXXV | {TT^n | 196 | žlutý prášek | 76 | IV |
LXXVI | jTXV0 s Z-ZZ | 224 | hnědá krystaly | 78 | IV |
LXXVII | jTYý=° S:__ | RMN | žluté krystaly | 47 | IV |
LXXVIII | S-- | neizolo- ván | IV |
( ) Použitý způsob je analogií způsobu popsaného přípravě, jejíž číslo je uvedeno v
• · · · • · • · · · · · · • · · • · * ·
Tabulka III
S
Λ n Ki N R
Př. | R. | r2 | R3 | R| | T.t. °C | Vzhled | yýtěž % | . Zpúada |
51 | v | ch2ch3 | H | 164 | pevrá bílá látka | 27 | F | |
52 | °CDn— | v | (CH2)2CH3 | H | 136 | cjžotv prášek | 23 | E |
53 | xx? | ch3 | H | 218 220 | našedlý prášek | 75 | F | |
54 | XX? | ch2ch3 | H | 188 190 | bílý arášek | 67 | F | |
55 | OCX | ΧΧΪ | (CH2)2CH3 | OH | 264 | našedlý xášek | 46 | F |
56 | °CZ/N~^Zy^ | ch2ch3 | H | 222 | našedlý arášek | 13 | F | |
57 | AcN\ zn~^\~y~ | F | ch2ch3 | H | 123 | nažloutlý arášek | 63 | F |
pe?rá | ||||||||
- | \ F | Críj | I / i | aílá látka | i -> | b | ||
5? | -O \ F | ch2ch3 | H | 133 | aílv arášek | 52 | P 1 |
Tabulka III (pokračování)
Př. | Ri | R2 | Rs | R4 | T.t. °C | Vzhled | Wta % | . Zpírh |
60 | q | -Q F | (CH2)2CH3 | H | 120 | pe/ná světle- žlutá látka | 20 | F |
61 | q | ~q F | ch3 | ch3 | 158 | pevná bílá látka | 60 | F |
62 | o\ C-O- | ú F | ch3 | H | 148 | pe^á bílá látka | 80 | F |
63 | OP ^'C2 | F | ch2ch3 | H | 131 | bílý prášek | 43 | E |
64 | θΌ | \ F | (CH2)2CH3 | H | 148 | bílá pevná látka | 51 | F |
65 | ú F | ch2ch3 | H | 109 | žlutý prášek | 86 | F | |
66 | Οτχ | ú F | (CH2)2CH3 | H | 135 150 | světle- žlutá eevrá látka | 56 | F |
<7 | A. | F \>_ | ch3 | H | sera sílá látka | 64 | F | |
68 | F ~v)~F | CHzCHj | H | 85 90 | žlutá sena | 65 | í F i | |
69 | Q | k)-F | (CH2)2CH3 | H | kětle150 Eutá £»ná láťks | 49 | F | |
-ÚP: | ch3 | H | p©;rá i44 tná látka | 89 | F ' |
Tabulka III (pokračování)
• ·
Př. | Ri | R’ | Ra | R4 | T.t. °c | Vzhled | #těž % | , Způscb |
71 | Cx^CH’ | ch,ch3 | H | 126 | bílý pásek | 66 | F | |
72 | θχ | —<CXcH3 | (CH2)2CH3 | H | 135 | pevná světle- žlutá látka | 25 | E |
73 | Χχ | Xy 0CHl | ch2ch3 | H | 147 | bílý prášek | 92 | F |
74 | o-^s Χχ | •^Jh-oCh3 | (CH2)2CH3 | H | 138 | světle- béžená pevná látka | 57 | F |
75 | Χχ | co2ch3 | ch3 | H | 131 | bílá pevná látka | 89 | F |
76 | ο-'-χ Χχ | co2ch3 | ch2ch3 | H | 138 | eílý atášek | 78 | F |
77 | Οχχ ΧΛ | X co2ch3 | (CH,)2CH3 | H | 107 | eevná růžená látka | 30 | F |
78 | θΌ-, | xQ CO„CH, | ch3 | ch3 | 118 | růžená para | 91 | F |
79 | ο-^χ χ | x CO-H | ch3 | H | 190 | cevrá eéžexá látka | 59 | I |
80 | θχ | CO-H < | ch2ch3 | H | co | 36 | F | |
SI | co2h | (CH2)2CH3 | H | feklcvLty 110 plutý jarodukt 145 ' 1 1 | 30 | F j ! |
Tabulka III (pokračování)
9 | • < 1 | • | • • τ» » | • * | » 9 • | • <*« « 9 | ||
9 | • | « | • · | • | • | > | < | |
• | • | • 9 | • · | 9 | « | • · | ||
9 f | 9 9 | • · · | • · | • · | > * |
Př. | Ri | r2 | Rj | R4 | T.t, °c | Vzhled | Výtěž % | . Způsob |
82 | Ο'-'-χ V» | CH, -Cá | CH3 | H | 200 202 | bílý prášek | 86 | F |
83 | °-~X | ch3 jQá | CH2CH3 | H | 169 171 | hílv prášek | 86 | F |
84 | ch3 | (CH2)2CH3 | H | 138 140 | bílý pášek | 59 | F | |
85 | 0—Λ '-Ό- | Ό5 | ch3 | H | 158 175 | světle- žlutý paášek | 67 | F |
86 | 0-~X | XX | ch2ch3 | H | 230 232 | světle- béásvý prášek | 71 | F |
87 | θΌ~ | XV- | (CH2)2CH3 | H | 228 230 | světle- žlutý paášek | 58 | F |
88 | Ο-Ό. ‘-‘Χ- | Oí | ch3 | ch3 | 250 | bílá pevná látka | 38 | F |
89 | ΗΟΥΧ νϊΧ | Ό | ch3 | H | 173 | bílý prášek | 75 | M |
Of ' | Τν | ιύ'ύ | C;H5 | TJ | 1 O 4 | bílý pásek | ίΊ | V : i |
91 | νϊΧ | c3h7 | H | 80- 90 | bílá pěea | 66 | M i 1 | |
92 | κογΧ | IX | ch3 | H | 70 | bílý pásek | 65 | M 1 |
• · · · • ·
Tabulka III (pokračování)
Př. | Rl | R2 | R3 | R4 | T.t. °c | Vzhled | V/ts % | Způseb' |
93 | H0Yb vxa | XX, | c2h5 | H | 97 | bsšcwé krystaly | 30 | M |
94 | a Ha | XX | c3h7 | H | 103 | béžové krystaly | 54 | M |
95 | H°n UnXX | Á | ch3 | H | 90- 100 | bílá pěna | 70 | M |
96 | HOri Ha | Á, | c2h5 | H | 98 | bílý prášek | 52 | M |
97 | a Ha | Λ | c3h7 | H | 161 | bílý prášek | 38 | M |
98 | HOrb Ha | HF F | ch3 | H | 60 | bílý erášek | 17 | M |
99 | Ha | HF F | c2h5 | H | 60- 70 | aéžsvý arášek | 51 | M |
100 | “O | a | c3h7 | H | 99 | bílý prašek | 47 | M |
101 | °Ί | a | F | ch3 | H | 60 | 3Ílý □rášek | 67 | M | |
102 | HOX | a | 4 | C2Hs | H | 80- 90 | 3Ílý irásek | 38 | M | |
103 | HCX | Ck | 1 í | c3h7 | H | 1 báryv prásek ICO 1 | 61 | M | ||
La | Ή F |
Tabulka III (pokračování)
Př. | Ri | r2 | Ra | R4 | T.t. °c | Vzhled | WtjŠ2 0/ /0 | .Způscb |
104 | H0Yb | xr | ch3 | H | 90 | bílý prášek | 57 | M |
105 | H°n | jX | c2h5 | H | 80- 90 | béaew prášek | 29 | M |
106 | H°n | χτ | c3h7 | H | 149 | bílý prášek | 54 | M |
107 | H°n | xy | ch3 | H | 60 | bílý prášek | 69 | M |
108 | H°n | c2h5 | H | 80- 93 | hily prášek | 41 | M | |
109 | h°p | fT | c3h7 | H | 163 | béšsw prášek | 64 | M |
110 | H0Yb | ch3 | H | 152 | hnědý prášek | 16 | M | |
iii 1 | H0O | y^^COCCHj | Ch3 | H | ÍOť | bílá pas. | 77 | ! i t M i 1 |
112 | H°n | n | c2h5 | H | 104 | béšsw prášek | 1! | M |
113 | “o | O y^^UÚOCH, | c3h7 | H | 80 | béšrxé krystaly | •Ί J / | M í |
• · · » · ·
Tabulka III (pokračování) • · · • · · • · · · • · · · ··· · ·
Př. | R. | r2 | R.’ | R4 | T.t. °c | Vzhled | V/te 0/ /0 | í.Zplscb |
114 | ΗΟγ^ viX | H / | ch3 | H | 130- 140 | bílý prášek | 44 | M |
115 | H / | C2Hj | H | 120- 130 | bílý prášek | 16 | M | |
116 | XX | H / | c3h7 | H | 154 | bílý prášek | 11 | M |
117 | H°n VXX | CH, / 3 | ch3 | H | 130 | bílý prášek | 21 | M |
11S | Ό | ch3 | H | 192- 194 | bílé krystaly | 70 | F | |
119 | Ό | c2h5 | H | 146- 148 | bílé krystaly | 66 | F | |
120 | H0XX | c3h7 | H | 120- 122 | bílé krystaly | 55 | F | |
121 | Xu | XX, | ch3 | H | 168- 170 | bílé krystaly | 46 | F í 1 |
122 | XX | c2h5 | H | 146- 148 | bílé krystaly | 53 | F | |
123 | 'θτχ | XX, | c3h7 | H | 116- 118 | bílé krystaly | 51 | F |
12-i | Tu | A | ch3 | H | 168- 170 | bílé krystaly | 46 | p |
• · · ·
Tabulka III (pokračování)
Př. | Ri | Rz | Rs | R4 | r.t. °c | Vzhled | Výtěž % | .Zpšab |
125 | η°ΥΊ | A | c,h5 | H | 146- 148 | bílé krystal·. | 52 | F |
126 | A, | c3h7 | H | 1 ΙΟΙ 12 | světle- žluté krystaly | 57 | F | |
127 | Hx | // F | ch3 | H | 162- 164 | hílé krystaly | 44 | F |
128 | h°^čí uxx | Z F | c2h5 | H | 1 ΙΟΙ 12 | béžcvé krystaly | 46 | F |
129 | h°^O | f/ | c3h7 | H | 112- 114 | hílé krystaly | 23 | F |
130 | i 1 F | ch3 | H | 166- 168 | hílé krystaly | 37 | F | |
131 | °Ύ7 U1X | 4 F | c2h5 | H | 140- 142 | hílé krystaly | 63 | F |
132 | nc-χχ | X | C:H- | H | 130- | světle- žluté krystaly | JQ | P |
133 | ΗΟ^χΧ | ch3 | H | 182- 184 | hílé krystaly | 81 | F | |
134 | z^CMe | c,h5 | H | 130- 132 | hílé krystaly | 66 | ( F | |
La. | ||||||||
125 | ^^τχ | z^-OMe | c3h7 | H | ! , , 90- bíle 92 ikrystalv | F |
• · · ·
Tabulka III (pokračování) • · · ·
Př. | Ri | r2 | Ra | R4 | T.t. °c | vzhled | Jýtěz % | . Způsob | ||
136 | XX | Ό | /CH3 | ch3 | H | 160- 162 | bílé krystaly | 78 | F | |
137 | H0XX | XX | Ό | /CH3 | c2h5 | H | 164- 166 | bílé krystaly | 57 | F |
138 | O | Ok | Ό | /CH3 | c3h7 | H | 134- 136 | bílé krystaly | 49 | F |
139 | H0Xi | XX | O- | COOH | ch3 | H | 134- 136 | béžové krystaly | 20 | F |
140 | H0Xi | ’C< | 'COOH | c2h5 | H | 118- 120 | béžové krystaly | 16 | F | |
14! | “Tí, | XX | jU | 'COOH | c3h7 | H | 140- 142 | béžové krystaly | 5 | F |
142 | H0Xi | XX | XX^COOCH, | ch3 | H | 104- 106 | oílé oystaly | 50 | F | |
143 | X/N | XX | XX | C2Hs | H | 138- 140 | aílé krystaly | 50 | F | |
14-T- | °Xí | XX | XX. | c3h7 | H | 70 : | rystaly | 44 | ( 1 F | | |
14.S | HOpX | γ'Χ, XX | XX | H X | ch3 | H | 168-1 170 1 | 2Íié aystaly | 41 | 1 1 F |
146 | HpXX | XX | ,0 | H / -X | c2h5 | H | 134- 136 | bílé krystaly | 55 | ί F ; |
147 | HO' Y', | XX X^X | r í ^n ; | c3h7 | H | 134- 136 | žluté krystaly | F ‘ |
• · · · • ·
Tabulka III (pokračování)
Př. | Ri | r2 | Rs | R-4 | T.t. °C | Vžhled ' | #těž % | Zpúsrb |
148 | H0X | CH, X- | ch3 | H | 232- 234 | zužaé krystaly | 16 | F |
149 | HCX | CH, / 3 rkV X | c2h5 | H | 102- 104 | béžaé krystaly | 11 | E |
150 | X. | Ό | c2h5 | H | 199 | para bílá látka | 50 | F |
151 | X | Ό | c3h7 | H | 52 | para anprfhí látka | 41 | F |
152 | X | v, | c2h5 | H | 170- 190 | para béaaá látka | 49 | F |
153 | Xl. | XX | c3h7 | H | 48 | para aiorfní látka | 44 | F |
154 | 'Xl. | Á, | c2h5 | H | 174 | para béáaá látka | 41 | F |
155 j | X LA | F Jx | GFh | H | 47 | para anorfeí látka | 48 | F |
156 | X, X | F p F | c2h5 | H | 188 | para □ézrva látka | 48 | F |
157 | X Χ'Ν \X\ | A Xx i F | C3H7 | H | 55 | para arttíní látka | 7? | F i |
j- ! 15S 1 í i | X ^νΊΑ' X | XT | c3h7 | H | 45 | pera anoríhi látka | 25 | i i F |
• · · ·
Tabulka III (pokračováni)
Př. | Ri | r2 | Rj | R-4 | T.t. °C | Vzhled | V/těz % | . ZpŮ9cb |
159 | θη. | xr | c2h5 | H | 126- 142 | pevná béaevá látka | 39 | F |
160 | dX | c3h7 | H | 53 | pěná anctíhí látka | 54 | F | |
161 | c3h7 | H | 59 | pevná arrcrfní látka | 32 | F | ||
162 | ρχ ^^^ COOCHj | C,H5 | H | 110- 128 | perná bílá látka | 37 | F | |
163 | X ^^^COCCH, | c3h7 | H | 60 | pevná anurfní látka | 58 | F | |
164 | H0_\ XV. vn N-k y- (hvdrcchloríd) | jCi, | ch2ch3 | H | 136- 145 | pevná hnědá Jatka | 9 | F |
165 | C° c~b] XX | Ό | C2Hs | H | 155 | pěná bílá látka | 81 | F |
166 | V VL | X | c3h7 | H | 157 | pěná bílá látka | 90 | F |
1 167 | XX. | ch3 | H | 176 | béáevá pevná látka | 76 | F | |
1 1 j 163 ! i 1 | B'? | .a. | c2h5 | H | 146 | pěná látka | 66 | F |
169 ! > | JX | c3h7 | TJ i* | 140 | těáová šerá Látka | 61 | c |
Tabulka III (pokračování) φφφφ
Φ φ ΦΦΦ
Př. | Ri | r2 | Ra | R4 | T.t. °c | Vzhled 1 | zýtěž % | ZpŮ9cb |
170 | Q? Ό, | X | ch3 | H | 125 | pera béáeá látka | 58 | F |
171 | X0 °Ť> | Á | c2h5 | H | 167 | pera světle- hnědá látka | 75 | F |
172 | Χχ Ό, | X | c3h7 | H | 157 | světle- žlutá pera látka | 25 | F |
173 | VXX | X F | ch3 | H | 176 | pera béšeá látka | 72 | F |
174 | X F | c2h5 | H | 141 | pera žlutá látka | 42 | F | |
175 | % Xx | X F | c3h7 | H | 167 | světle- žlutá pěná látka | 71 | F |
176 | U. | JU | ch3 | H | 192 | světle- žlutá pera látka | 90 | F |
177 | % cxx | c2h5 | H | i Ϊ4 | světle- žlutá pera látka | 65 | F | |
178 | X' 0 Ok | xX | c3h7 | H | 107 | pera bílá látka | 50 | F |
179 i | Cx Ck | xX | ch3 | H | jsvětle- 164 EX pera patka | 76 | í |
Tabulka III (pokračování) ·· ····
Př. | Ri | r2 | Rs | R4 | T.t. °c | Vzhled | Výtěž % | . ^ůscb |
180 | c-b ΐΧ | ΚΓ | c,h5 | H | 188 | světle- žlutá pěná látka | 88 | F |
181 | Q? | c3h7 | H | 170 | pěná bílá látka | 82 | F | |
182 | K TX | rx ^^^ COOCHj | ch3 | H | 98 | pevrá oanževá látka | 98 | F |
183 | Qu u. | Γχ | c,h5 | H | 146 | světle- hnědá pěná látka | 81 | F |
184 | Qj | χχ '^^^•COOCHj | C3H7 | H | 144 | pevná bézrvá látka | 12 | F |
185 | 9? •-XX | /H AX> | c3h7 | H | 250 | pěná hílá látka | 22 | F |
186 | Z c Xxx | .a 1 F | ch3 | H | 170 | pevná světle- hnědá látka | 61 | F |
187 | <jx XX | c,h5 | H | 147 | pevná bésxxě- hnědá látka | 51 | 1 F | |
138 | Ck θχχ | XX' 1 F | c3h7 | H | 167 | pěná bílá látka | 87 | F i 1 |
189 | ií i | ,c. | Cíl | H | IN | bílý prášek | 43 | i i F ; |
• * « « * « • * • · • ·
Λ ·
Tabulka III (pokračování) ·· ·*η· » « · • · · » * 9 9 • · · · ·· 9 9 * * 9 « · · fc r « • · · · t 9 9
Př. | Ri | r2 | Ra | R4 | T.t. °c | Vzhled | sýtěž % | . Způscb . |
190 | O | P, | c2h5 | H | 147 | bílý prášek | 54 | F |
191 | 0 IBu | XT, | c2h5 | H | 110 124 | hnědá sklcvitá látka | 60 | F |
192 | oVx | XT, | c2hs | H | 188 | růševý paášá< | 85 | F |
193 | °XX | P | c2h5 | H | 98 110 | nazelena- lý prášek | 10 | F |
194 | Xx | vF F | c2h5 | H | 125 | pevná bézrvá látka | 49 | F |
195 | Xx | XT F | c3h7 | H | 48 | pevná | 52 | F |
XX | ancsrfhi látka | |||||||
196 | c2h5 | H | 120 | nažloutlá skkvitá látka | 57 | F | ||
197 | p í? /—\ /=\ j ,/N~PNx__zN~vr | „Cl | c,h5 | H | 188 | bílý prášek | 67 | F |
198 | H>CO<C\JNO~ | xX | c2h5 | H | 128 | žlutý prášek | 51 | F |
199 | P | P. | c2h5 | H | 190 192 | razeleaal prášek | / 7 | F |
200 | P | P | C,H< | H | 220- 221 | béarxé krystaly | 80 | I i F í |
201 | °X | H3pC^ | C,H5 | H | 202- 203 | bézcvý prášek | 66 | i F |
Tabulka III (pokračování)
Př. | Ri | r2 | Ra | Rú | T.t. °c | Vzhled | yýtěž % | .Zplscb |
202 | O y> | MeO^P | ch2ch3 | H | 105 | hily prášek | 56 | F |
203 | o y> | y | ch2ch2ch3 | H | 166 | pevná hílá látka | 81 | F |
204 | O | y | ch2ch2ch3 | H | 174 | bílá pesvná látka | 68 | F |
205 | O Αχ | „y | ch2ch2ch3 | H | 105 | světle- žluty prášek | 92 | F |
206 | O Ax | y | ch3 | ch3 | 228 | béáoé krystaly | 62 | F |
207 | P n. | y | ch2ch3 | H | 141- 142 | růžové béžový prášek | 57 | F |
208 | P “XX | y | ch2ch2ch3 | H | 148 | růžové béžový prášek | 79 | F |
Tabulka III (pokračování) • · • · · ·
Příklad | Rl | R2 | R3 | R4 | r.t. | Výtěž % | Způscb |
209 | CH3 | H | 140 | 10 | A | ||
210 | CH3 | H | 213 | 63 | E | ||
211 | O—z' | CH2 | 192 | 13 | E | ||
7 1 Ί | CH3 | HO | 148 | 30 | Př.45 | ||
213 | i-— | CH3 | H | 234 | 100 | sul HBr | |
214 | CH3 | H | 130 | 92 | sůl Ms i | ||
! < 215 | CH3 | H | 160 | 50 | sůl Sulf | ||
ϊ : j ''In 1 21S ! i i | CH3 | H | 177 | 94 | j sůl HCl ; |
Tabulka III (pokračování)
217 | CH3 | H | 196 | 72 | F | ||
218 -V | o | CH3 | H | 192 | 81 | Sůl HCI | |
( 219 | ) .V | CH3 | H | 252 | 56 | E | |
a 220 | CH3 | H | 130 | 34 | E | ||
221 - | oA a a | CH3 | H | 270 | 12 | A | |
222 | Cbx | CH3 | H | 210 | 43 | E | |
( 223 1 1 | Xa 0^ | CH3 | H | 213 | 38 | π 1 |
Tabulka III (pokračování) • · · ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·
( 224 | V Ir | CH3 | H | 224 | 80 | E | |
< 225 | CH3 | H | 202 | 78 | E | ||
1 226 | CH3 | H | 22 | E | |||
227 | Va | CH3 | H | 112 | 30 | E | |
228 ^ | =5>v. H y \>-N o l Z/' VV Vs/N>Á^C>x | CH3 | H | 220 | 60 | Př.16 + RSOp. | |
229 i | Va | CH3 | H | 110 | 55 | E | |
230 | Va | CH3 | H | 136 | 25 | E | |
to -f - | Pva? Wi | CH3 | H | 260 | 60 | Př.16 psací í |
• · · · · ·
Tabulka III (pokračování)
232 c | 33EX | CH3 | H | 150 | 39 | E | |
233 c | CH3 | H | 178 | 63 | E | ||
234 | ttu | CH3 | H | 112 | 40 | E | |
c 235 | tttt | CH3 | H | 167 | 23 | E | |
c 236 | tt tt | CH3 | H | 164 | 38 | E | |
237 | ψ ) 2X l/tttttt ttkA F F | CH3 | H | 206 | 80 | E | |
! 238 | /2^\ | CHS | H | 140 | 42 | E í 1 | |
HC Za/ | ttx | CHS | H | 90 | 25 | A | |
( | CH3 | H | 147 | 62 | E |
Tabulka III (pokračování)
< 241 | CH3 | H | 177 | 86 | E | ||
< 242 | CH3 | H | 240 | 35 | A | ||
c 243 | CH3 | H | 203 | 20 | A | ||
( 244 | CH3 | H | 93 | 92 | E | ||
245 | CH3 | H | 223 | 75 | Sůl 2TFa | ||
j 24ó | cr hz v/a v | τ ·; | RM N | <9 UC | E | ||
c 2-7 | CH3 | H | RM N | 67 | A ! |
Tabulka III (pokračování) • · · ·· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· · ·
c < 248 | CH3 | H | 260 | 30 | A | ||
( 249 | gpA F | CH3 | H | 148 | 23 | A | |
250 | F | CH3 | H | 154 | 40 | A | |
251 | 1 ki /ΆΑ\ AA | CH3 | H | 158 | 30 | A | |
c 252 | CH3 | H | 136 | 15 | S | ||
c 25; | CH3 | H | 148 | 40 | A | ||
0= 254 | CHS | H | 156 | 16 | P ! | ||
lůVp //-<- t | CHS | H | 170 | 47 | i E |
Tabulka III (pokračování)
256 | CH3 | H | 53 | A | |||
C 257 | CH3 | H | 51 | s | |||
25iy | CH3 | H | 30 | s | |||
c 259 | CH3 | H | 134 | 90 | M | ||
260 | X> | CH3 | H | 120 | 68 | M | |
c 261 | , XM-C \ XJCx· | CH3 | H | 163 | 77 | A ! | |
c 262 | CH3 | CH3 | 161 | 49 | M | ||
c 263 | CH3 | H | 74 | M ; | |||
r 264 | 1 | CK3 | / | M |
• · #·* J ·
Tabulka III (pokračování) • · « » · » • · · • · · · • » » * • · * · » ► « • · · ♦ · 9 ·»»»·* ( • » · »999 • · · » · ·« ·«
265 | α | CH3 | H | 110 | 73 | M | |
266 | □o | CH3 | H | 91 | 68 | M | |
c 267 , | 0 | CH3 | H | 70 | S | ||
268 c | CH3 | H | 104 | 52 | Sul 2TFa | ||
269 0 | CH3 | H | 24 | A | |||
c 270 J | HFVL A v._ / | CH3 | CH3 | 216 | 57 | E | |
! c- 271 c | IRU. Íp> | CH3 | CH3 | 200 | 77 | E | |
C 272 | CH3 | H | 190 | 77 | M |
Tabulka III (pokračování) • · · · «» * ·
c 273 | CH3 | H | 208 | 94 | M | ||
c 274 | CH3 | H | 244 | 84 | M | ||
/ 275 °x | o_ (j | CH3 | H | 200 | 80 | A | |
276 | CHS | H | 50 | S | |||
277 °> | CH3 | H | 123 | 25 | S | ||
278 | CH3 | H | 161 | 58 | M | ||
i n. 1 | CH3 | H | 140 | 80 | M 1 | ||
( 280 | CH3 | H | 193 | 78 | M |
Tabulka III (pokračování) • · · ·
281 | SSy | CH3 | H | 172 | 92 | M | |
282 , | C2H5 | H | 96 | 50 | E | ||
c 283 | C2H5 | H | 194 | 57 | E | ||
( 284 | CH3 | H | 70 | 61 | E | ||
c 285 | /'TAjO' | CH3 | H | 92 | E | ||
286 | ^^=2 ~ _ . | CH3 | H | 84 | 83 | M | |
c | /— T “ — ‘νΛ J | 254 | 28 | 1 ·*. y í | |||
( 288 | axa | CH3 | H | 148 | 83 | í M 1 í |
Tabulka III (pokračování) • · * ·
289 i | cr i U 1 Xjuvt | CH3 | H | 154 | 80 | E | |
c 290 | ίδζχ | CH3 | H | 183 | 46 | E | |
291 | CH3 | H | 90 | 69 | E | ||
c o' 292 | V-Z?- ____ω \ 2 7 | CH3 | H | 140 | 18 | E | |
HO 293 - | X | CH3 | H | 92 | 57 | M | |
294 ! | CH QU | CH3 | H | 12 | S | ||
c 295 | ^CH | CH3 | H | 15 | S 1 |
Tabulka ITT (pokračování)
296 | SA | CH3 | H | 211 | 73 | A 1 | |
297 Λ | A | CH3 | H | 140 | 44 | A | |
298 - | CH3 | H | 260 | 86 | E | ||
299 at | A^ 2 | CH3 | H | 242 | 80 | E | |
300 c | CH3 | H | 105 | 71 | M | ||
301 c í | / 0 | CH3 | H | 90 | A | ||
302 í j | OAv AA | CH3 | 68 | E | |||
i i i i 303 A | H /O N 7\ i Ij€a^ | CH3 | TT H | 203 | 54 |
Tabulka III (pokračování)
304 | CH3 | H | 180 | 73 | Sůl 2TFa | ||
305 | CH3 | H | 190 | 75 | M | ||
c 306 | CV\ | CH3 | H | 144 | 22 | A | |
c 307 | CH3 | H | 120 | 94 | Sůl 2HC1 | ||
308 | qY* | CH3 | H | 90 | 64 | M | |
309 | o. Wx | CH3 | H | 180 | 29 | A | |
310 „ | žXa | CH3 | H | 173 | 12 | E i | |
311 | \ / ŇV/ŤA | CH3 | H | 183 | 71 | M i 1 |
Tabulka III (pokračování)
c 312 | CH3 | H | 58 | M | |||
c 313 | ÍXUZA \o /A~ | CH3 | CH3 | 190 | 21 | M | |
314 | Al | CH3 | H | 32 | A | ||
315 | A, | CH3 | H | 76 | A | ||
316 | CH3 | H | 208 | 72 | E | ||
317 - | CHS | H | 214 | 58 | E | ||
) í 318 | XX^X | CHS | H | 170 | 68 | M | |
1- i j 319 | qeCa | CH3 | H | 95 | 62 | 1 .Ví ! i |
Tabulka III (pokračování)
( 320 | CH3 | H | 195 | 75 | M | ||
321 | n,°V | CH3 | H | 174 | 22 | S | |
< 322 | F | CH3 | H | 145 | 50 | A | |
323 | θΧλ | CH3 | H | 220 | 56 | E | |
324 | CH3 | H | 88 | 23 | M | ||
( 325 , | CH3 | ?J | 6 | 1 i i r ; i i i í | |||
326 G | KXXX | CH3 | CH3 | 188 | 63 | i M | |
-J í* i | S3Í> | CH3 | CH3 | 183 | 66 | ! M i |
• ·
Tabulka III (pokračování)
c 328 > | CH3 | CH3 | 290 | 32 | M | ||
329 | HO | CH3 | 240 | 10 | Ex 45 | ||
330 | XX | CH3 | CH3 | 204 | 73 | M | |
331 | ojx | CH3 | CH3 | 260 | 80 | M | |
332 | 2*> | CH2 | 224 | 9 | Př.l 4OW reflex + vzduch 8h | ||
Γ i 333^ | 1 xpcx | CH3 | H | 180 | 44 | M | |
334 [ | CH3 | H | 168 | 83 | 1 1 M | ||
335 í | \ xX/CZX | CH3 | CH3 | 178 | 40 | 1 Μ ί i | |
< 336 i 1 | - | CH3 1 | H ! i | 191 1 i ί | 1 ! 74 í i 1 i | 1 M 1 |
• ·
Tabulka III (pokračování) • · · · • · « · • · » · • · ♦ · · · · • · · · · ·
337 C | F | CH3 | CH3 | 170 | 51 | M | |
338 | 3ÁX | CH3 | H | 140 | 82 | M | |
c 339 | y | CH3 | H | 206 | 61 | M | |
í N- 340 | P | CH3 | H | 221 | 80 | M | |
341 i | íd ti i yy/A y/ |H\,N \ | CH3 | CH3 | 170 | 14 | A | |
. 342 | / i. iv. XU | Cri 3 | Pilo | 260 | 13 | C | |
i i ; 743 | Pa ^Xa | CH3 | „ | 158 | 59 | ?4 |
100
Tabulka III (pokračování) • · · ·
344 c | -----p tt* | C2H5 | H | 161 | 12 | M | |
c 345 - | CH3 | CH3 | 228 | 50 | A | ||
tt | CH3 | CH3 | 174 | 17 | A | ||
c 347 | nu pÁ .N-V/TA | CHS | CH3 | 260 | 81 | A | |
348 Í | ^\==N | CH3 | H | 85 | 79 | M | |
_________tt | CH3 | H | 150 | 45 | M I t | ||
tt- | 1 ! UP P \ tttt | CHS | 217 | 7ó | j 1 », í i 1 j | ||
c N 351 | 'n ačV/ά | CHS | H | 196 | i | 75 M í |
• · · ·
101
Tabulka III (pokračování)
352 C | C3H7 | H | 90 | 79 | M | ||
353 C | C3H7 | H | 90 | 93 | M | ||
o | w | CH3 | H | 241 | 66 | M | |
Γ i 3ZX | J Ηι Γ-θχΛΛ > | CH3 | H | 192 | 54 | M | |
356 c | C3H7 | H | 60 | 52 | M | ||
357 c | C3H7 | H | 179 | 46 | M | ||
i 358 c | HO | CH3 | 100 | 44 | Př.45 ί 1 | ||
359 | CH3 | CH3 | 144 | 12 | i S ! i 1 ( |
• · · ·
102
Tabulka III (pokračování)
36ΐΗ | \ A—A7 ° | C2H5 | H | 189 | 64 | A | |
c 361 | 0 na rvV | CH3 | CH3 | 172 | 14 | M | |
362 | /° ) y yV XKV | CH3 | CH3 | 158 | 12 | M | |
c 363^ | ajn Vvr | CH3 | CH3 | 260 | 100 | A | |
364 s | ZjVfŽV | CH3 | H | 150 | 78 | F | |
365 s | CH3 | H | 186 | 50 | M 1 i | ||
^00 | 1 c | CH3 | H | 88 | 98 | F | |
367 s | V/w ’ | CH3 | H í | 176 1 [ ! | 1 70 ! ! | ! I 1 F ! 1 I |
103
Tabulka III (pokračování)
368 Z | 1 | CH3 | H | 98 | 87 | F | |
369 ; | ť\Av cyYr CH | CH3 | H | 250 | 93 | F | |
3^~ | X znM:~X~ | CH3 | H | 60 | 69 | M | |
HC 371 | Acl | CH3 | H | 60 | 67 | M | |
372 | Akkk | CH3 | H | 60 | 17 | M | |
UJ UJ 5 | Ά | CH3 | H | 70 | 65 | M | |
i - | 1 ί V—CH k ,A | . T- | ΓΟ | 85 | 1 I 1 | ||
! í ! 375 | k~k ΜΧχ | CH3 | H | 176 | 7k | .4 |
104
Tabulka III (pokračování)
376 | CH3 | H | 150 | 98 | A | ||
377 | fF j o-CX | CH3 | H | 156 | 37 | A | |
378 | ^x | CHS | H | 144 | 38 | A | |
379 | ov° zzjCz | CH3 | H | 88 | A | ||
3S0^ | C2H5 | H | 182 | 71 | F |
105
Tabulka III (pokračování)
362 | CH3 | CH3 | 158 | 12 | M | ||
363 | Xr>. | CH3 | CH3 | 260 | 100 | A | |
364 | oxzx | X | CH3 | H | 150 | 78 | F |
365 | OXX | 0 | CH3 | H | 186 | 50 | M |
366 | vXCX | X F | CH3 | H | 88 | 98 | F |
i 367 | /X F | CH3 | H | 176 | 70 | 1 i F 1 | |
368 | 1 °+/c ó Λ | CHS | H | 98 | 87 | F 1 1 |
106
Tabulka III (pokračování) • * 9 · ·> · • · · • · ·
369 | CACX | XA° CH | CH3 | Η | 250 | 93 | F |
370 | CH3 | Η | 60 | 69 | Μ | ||
371 | “V~l | A | CH3 | Η | 60 | 67 | Μ |
372 | ^xx, | br | CH3 | Η | 60 | 17 | Μ |
373 | λ0 | CH3 | Η | 70 | 65 | Μ | |
Á | CH3 | Η | 258 , | 83 | Α | ||
375 | Ax | CH3 | Η | 176 | 74 | Α 1 ( |
* «·»#
107
Tabulka III (pokračování)
376 | V | X F | CH3 | H | 150 | 98 | A |
377 | v | Αχ | CH3 | H | 156 | 37 | A |
378 | v | CH3 | H | 144 | 38 | A | |
379 | v | 0 / X—0 XZ) | CH3 | H | 88 | A | |
380 | w | C2H5 | H | 182 | 71 | F |
• · • · · · • · 6 ·
108 • · · · · · · ··· ·· · · · ·
Nekrystalizující sloučeniny uvedené v předcházející tabulkách byly charakterizovány jejich ^-nukleárními rezonančně magnetickými spektry (ΡΜΝ1!!) , ve kterých jsou uvedeny chemické posuny a formy intenzity signálů. Tato spektra jsou pro jednotlivé sloučeniny uvedeny v následující části popisu.
Příprava XXI
RMN ’H (DMSO dé, 300 MHz) : 1,86 (m, 2H); 3,39 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 3,66 (m, 2H) ; 4,30 (s, 2H); 6,50 (m, 4H).
Příprava XXII
RMN ’H (DMSO d$, 250 MHz): 1,15 (t, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,86 (m, 2H) ; 3,41 (m, 4H);
3.55 (m, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,91 (m, IH); 4,06 (q, 2H); 5,16 (d, IH); 6,47 (m, 2H);
6.56 (m, 2H).
Příprava XXIII
RMN lH (CDC13, 250 MHz): 1,00 (t, 3H); 1,24 (t, 3H); 1,81 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 3,51 (m, 4H); 3,70 (m, 3H); 3,79 (m, 2H) ; 3,89 (m, IH); 4,18 (q, 2H); 6,61 (m, 4H).
Příprava XXIV
RMN 'H (DMSO d6, 300 MHz): 0,89 (t, 3H); 1,14 (t, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,66 (m, 2H);
1,87 (m, 2H); 3,40 (m, 4K); 3,55 (m, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,82 (m, IH); 4,06 (q, 2H);
5,13 (d, IH); 6,48 (m, 2H) ; 6,55 (m, 2H).
109
*··· ··· · · · · • · 4 · *·· ·· ·* ··
Příprava XXVII
RMN ‘H (CDCb, 250 MHz): 1,22 (t, 3H); 1,45 (s, 6H); 2,00 (m, 2H); 3,53 (m, 4H);
3,68 (m, 3H); 3,80 (m, 2H); 4,15 (q, 2H); 6,58 (m, 2H); 6,70 (m, 2H).
Příprava XXVIII
RMN 'H (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, 3H); 1,24 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 2,61 (t, 2H); 2,68 (m, 4H); 3,07 (m, 4H); 3,66 (t, 2H); 3,92 (m, 2H); 4,17 (q, 2H); 6,60 (m, 2H); 6,82 (m, 2H).
Příprava XXXi
RMN 'H (DMSO d6, 300 MHz): 0,94 (t, 3H); 1,14 (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,73 (m, 4H); 2,59 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,40 (q, 2H); 4,60 (s, 1H); 5,37 (d, 1H); 6,49 (d, 2H); 6,71 (d, 2H).
Příprava XXXII
RMN 'H (DMSO dí, 300 MHz): 0,89 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 1,43 (m, 4H); 1,69 (m, 4H); 2,54 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,37 (q, 2H); 4,60 (s, 1H); 5,37 (d, 1H); 6,46 (d,2H); 6,71 (d, 2H).
Příprava XLI
RMN 'H (DMSO <b, 250 MHz) 0,89 (t, 3H); 1,17 (t,3H); 1,39 (m, 2H); 1,59 (m, 6H);
3,00 (t, 4H); 3,82 (m, 5H) ; 4,06 (q, 2H); 7,40 (d, 1H); 6,47 (d, 2H); 6,74 (d, 2H).
110
Příprava XLIV
RMN *H (CDCb, 300 MHz): 2,67 (m, 4H); 3,27 (s, 2H); 3,77 (m, 4H); 6,54 (d, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,78 (d, 1H).
Příprava XLV
RMN ’H (CDCb, 250 MHz): 1,01 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,82 (m, 2H); 2,68 (m, 4H); 3,76 (m, 5H); 3,86 (m, 1H); 4,18 (m, 2H) ; 6,55 (d, 1H) ; 6,95 (dd, 1H); 7,73 (d, 1H).
Příprava XLVI
RMN ’H (CDC13j 300 MHz): 1,23 (m, 9H); 1,96 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,76 (m, 4H); 6,42 (d, 1H); 6,97 (dd, 1H); 7,73 (d, 2H).
Příprava XLVII
RMN ’H (CDCb, 300 MHz): 1,01 (í, 3H); 1,22 (s, 9H); 1,27 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,60 (m, 3H); 3,80 (m, 4H); 4,17 (m, 2H); 6.44 (d, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,68 (d, 1H).
Příprava XLVIII
RMN ‘H (CDCb, 300 MHz): 1,00 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H); 1,81 á 1,95 (m, 6H); 2,91 (m, 2H); 3,43 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,16 (m, 4H) ; 6,64 (d, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,45 á 7,59 (m, 3K); 7,74 (d, 1H); 7,96 (m, 2H).
• · · ·
111
Příprava LIV
RMN *H (CDC13, 300 MHz): 3,89 (s, 3H); 6,17 (d, 1H); 7,14 (d, 1H).
Příprava LVI
RMN 'H (CDC13, 300 MHz): 1,0 (t, 3H); 1,24 (t, 3H); 1,82 (m, 2H); 2,85 (s, 6H); 3,07 (m, 4H); 3,39 (m, 4H); 3,94 (m, 2H); 4,17 (q, 2H); 6,60 (d, 2H); 6,82 (d, 2H).
Příprava LVIII
RMN 'H (CDC13, 300 MHz): 1,0 (t, 3H); 1,24 (t, 3H); 1,73 á 2,01 (m, 6H); 2,40 (m, 1H) ; 2,67 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,93 (m, 2H); 4,17 (q, 2H); 6,59 (d, 2H);
6,85 (m, 2H).
Příprava LX
RMN ]H (CDC13, 300 MHz) : 1,24 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 1,52 (m, 2H) ; 1,70 (m, 4H) ; 2,98 (m, 4H); 4,05 (q, 1H) ; 4,15 (q, 2H); 6,58 (d, 2H); 6,86 (d, 2H).
Příprava LXI
RMN 'H (CDC13, 300 MHz): 1,20 (t, 3H); 1,32 (d, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,82 (m, 2H); 3,96 (m, 2H); 3,85 (m, 4H); 4,11 (q, 2H); 4,54 (q, 1H); 6,71 (d, 2H).
112
Příprava LXII
RMN ’H (CDCb, 300 MHz) : 1,27 (t, 3H); 1,45 (d, 3H); 2,56 (t, 4H); 3,42 (t, 4H); 4,08 (q, 1H); 4,20 (q, 2H); 6,62 (d, 2H); 6,89 (d, 2H).
Příprava LXIII
RMN 'H (CDCb, 300 MHz): 1,23 (d, 6H); 1,24 (t, 3H); 1,44 (d, 3H); 2,32 (d, 2H); 3,25 (d, 2H); 3,82 (m, 2H); 4,08 (q, 1H); 4,16 (q, 2H); 6,61 (d, 2H); 6,85 (d, 2H).
Příprava LXV
RMN ‘H (CDCb, 300 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,28 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 3,98 (m, 1H) ;
4,21 (q, 2H); 6,37 (m, 3H); 7,08 (q, 1H).
Příprava LXVI
RMN ‘H (CDCb, 300 MHz) : 1,26 (t, 3H) ; 1,46 (d, 3H) ; 3,13 (m, 4H) ; 3,62 (m, 4H) ; 4,07 (q, 1H); 4,21 (q, 2H); 6,59 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H).
Příprava LXVII
RMN 'H (CDCb, 300 MHz): 1,17 (t, 3H); 1,30 (d, 6H); 1,49 (s, 6H); 2,34 (ra, 2H); 3,28 (d, 2H); 3,80 (m, 2H); 4,14 (q, 2H) ; 6,64 (d, 2H); 6,77 (d, 2H).
• · · «
113
Příprava LXVIII
RMN ‘H (CDC13, 250 MHz) : 1,28 (t, 3H); 1,44 (d, 3H); 1,53 (m, 4H) ; 1,81 (m, 4H) ; 3,41 (m, 4H); 4,17 (m, 3H); 6,53 (m, 4H).
Příprava LXIX
RMN ’H (DMSO dé, 250 MHz): 1,13 (t, 3H); 1,32 (d, 3H); 1,93 (m, 2H); 3,28 (t, 4H); 3,45 (t, 4H); 3,77 (m, 2H); 3,90 (m, IH) ; 4,05 (q, 2H); 5,15 (d, IH); 6,52 (m, 6H); 7,43 (m, IH); 8,03 (m, IH).
Příprava LXX
RMN !H (CDCb, 250 MHz): 1,23 (t, 3H); 1,43 (d, 3H); 2,06 (q, 2H); 3,43 (t, 2H); 3,56 (t, 2H) ; 3,67 (t, 2H) ; 3,98 (m, 3H) ; 4,16 (q, 2H) ; 6,44 (t, IH) ; 6,62 (q, 4H) ; 8,17 (d, 2H).
Příprava LXXIII
RMN ’H (CDCb, 250 MHz): 6,56 (m, IH) ; 7,10 (d, IH) ; 7,28 (m, IH) ; 7,38 (d, IH); 7,55 (d, IH); 8,27 (s, IH).
Příprava LXXVII
RMN *H (DMSO dé, 250 MHz): 3,11 (s, 3H); 3,57 (s, 2H); 7,02 (d, IH); 7,37 (m, 2H).
• · · · · ·
114
Příklad 226
RMN lH (CDC13, 300 MHz): 1,51 (d, 3H); 3,22 (s, 4H); 3,86 (s, 4H); 4,58 (q, 1H); 5,41 (s, 1H); 6,90 (m, 4H); 7,32 (m, 4H).
Příklad 246
RMN ‘H (CDC13, 250 MHz): 1,39 (d, 3H); 3,21 (q, 4H); 3,37 (s, 3H); 3,53 (m, 2H);
3,68 (m, 2H); 3,84 (m, 6H); 4,12 (m, 2H); 4,37 (q, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,21 (d, 2H).
Příklad 247
RMN lH (CDC13,250 MHz): 1,32 (d, 3H); 2,09 (m, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,21 (q, 2H);
3,86 (m, 4H) ; 3,97 (t, 2H); 4,23 (q, 1H); 6,94 (m, 2H); 7,21 (m, 7H).
Příklad 256
RMN ’H (CDCI3, 250 MHz) : 1,38 (d, 3H) ; 3,20 (q, 4H) ; 3,84 (q, 4H) ; 4,36 (q, 1H) ; 5,01 (q, 2H) ; 5,93 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2K); 7,22 (m, 2H).
Příklad 257
RMN lH (CDC13, 250 MHz) : 1,41 (d, 3H) ; 1,94 (m, 2H) ; 2,73 (s, 1H) ; 3,22 (m, 2H) ; 3,62 (s, 2H); 3,85 (m, 4H); 4,09 (t, 2H); 4,40 (q, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,24 (m, 2H).
115
Příklad 258
RMN ’Η (CDCb, 250 MHz) : 0,93 (m, 3H); 1,37 (m, 2H); 1,51 (d, 3H); 1,65 (m, 2H) ; 2,66 (m, 2H); 3,22 (m, 4H) ; 3,85 (m, 4H); 4,58 (q, 1H); 6,96 (m, 2H); 7,28 (m, 6H).
Příklad 263
RMN jH (CDCb, 300 MHz): 1,40 (d, 3H); 2,79 (2t, 2H); 3,21 (t, 4H); 3,69 (s, 3H); 3,86 (t, 4H); 4,21 (t, 2H); 4,38 (q, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,23 (d, 2H).
Příklad 264
RMN 'H (CDCb, 300 MHz): 1,39 (d, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,21 (m, 4H); 3,32 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,86 (m, 4H); 4,01 (t, 2H); 4,35 (q, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,24 (d, 2H).
Příklad 267
RMN ’H (DMSO dé 300 MHz): 1,33 (d, 3H); 2,58 (t, 2H); 2,86 (t, 2H); 3,16 (m, 2H); 3,44 (s, 1H); 3,74 (m, 2H); 4,97 (q, 1H) ; 7,03 (d, 2H); 7,27 (d. 2H) ; 7,36 (m, 4H)
Příklad 269
RMN ‘H (CDCb, 300 MHz) : 1,40 (d, 3H); 1,61 (m, 6H); 3,22 (m, 4H); 3,51 (m, 1H); 3,82 (m, 2H); 3,86 (t, 4H); 4,06 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,39 (q, 1H); 4,74 (t, 1H) 6,96 (d, 2H); 7,24 (d, 2H).
116
Příklad 276
RMN 'H (CDCI3,250 MHz); 1,54 (d, 3H); 2,92 (í, 2H); 3,22 (m, 4H); 3,88 (m, 6H);
4,58 (q, 1H); 6,97 (m, 2H) ; 7,31 (m, 6H).
Příklad 285
RMN lH (CDCI3, 300 MHz): 1,44 (t, 3H); 3,21 (m, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 4,48 (m, 4H) ; 4,48 (q, 1H) ; 4,69 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 7,26 (d, 2H).
Příklad 294
RMN *H (CDCI3, 250 MHz): 1,30 (xn, 2H); 1,37 (d, 3H); 1,75 (m, 2H); 1,81 (m, 2H);
3,21 (m, 4H); 3,66 (t, 2H) ; 3,85 (m, 4H); 3,92 (m, 2H); 4,36 (q, 1H); 6,96 (d, 2H); 7,24 (d, 2H).
Příklad 295
RMN *H (CDCI3, 300 MHz): 1,35 (d, 3H); 1,45 (m, 4H); 1,61 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 3,22 (q, 4H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (m, 2H) ; 3,90 (m, 2H); 4,35 (q, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,24 (m, 2H).
Příklad 301
RMN *H (CDCb, 300 MHz) : 1,27 (m, 3H); 1,41 (m, 3H); 1,69 (d, 3H); 3,21 (m, 4H);
3,86 (m, 4H); 4,23 (m, 2H); 4,38 (í, 1H); 5,50 (m, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,25 (m, 2H).
117
Příklad 302
RMN 'H (CDCI3, 300 MHz): 1,41 (m, 12H); 1,90 (t, 2H); 3,20 (m, 4H); 3,86 (m, 4H); 3,99 (t, 2H); 4,38 (q, 1H); 5,1 (m, 1H); 6,94 (d, 2H); 7,23 (d, 2H).
Příklad 312
RMN lH (CDCb, 250 MHz): 0,97 (t, 3H); 1,39 (m, 5H); 1,70 (m, 2H); 3,21 (m, 4H);
3,88 (m, 6H) ; 4,35 (q, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
Příklad 314
RMN 'H (CDCI3, 250 MHz): 1,39 (d, 3H); 1,92 (m, 2H); 2,43 (m, 6H); 3,21 (m, 4H); 3,71 (t, 4H); 3,86 (q, 4H) ; 4,36 (q, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,24 (m, 2H).
Příklad 315
RMN lH (CDCI3, 300 MHz): 0,98 (d, 6H); 1,38 (d, 3H); 1,61 (m, 2H); 3,21 (m, 4H); 3,88 (m, 6H); 4,34 (q, 1H); 6,94 (d, 2H); 7,24 (m. 2H).
Příklad 325
RMN *H (CDCh, 300 MHz): 1,54 (d, 3H); 3,23 (t, 4H); 3,51 (s, 3H); 3,86 (m, 4H); 4,6 (d, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,21 (m, 1H); 7,32 (m. 4H).
118
Příklad 379
RMN 'H (CDCb, 300 MHz): 1,53 (d, 3H); 1,69 (m, 6H); 3,23 (m, 4H); 3,92 (s, 3H);
4,59 (q, 1H); 6,97 (d, 2H) ; 7,24 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,59 (m, 2H); 8,08 (m, 2H).
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testů s cílem vyhodnotit jejich potenci snížit míru glykemie v krvi.
Experimentální protokol
Studie in vivo byly provedeny za použití myšších samečků C57BL/KsJ-db/db původu CERJ (Routě des Chénes Secs-BP 5 - 539 Le Genest St Isle - Francie)
Pokusná zvířata byla přechovávána v klecích opatřených filtračním poklopem a měla volný přístup k ozářené standardní potravě a k filtrované pitné vodě. Každý použitý materiál (klece, sací láhve, pipety a podestílka) byl vysterilizován v autoklávu, ozářen nebo zkropen desinfekčním prostředkem. Teplota místnosti se udržuje na 23 + 2 °C. Byl použit 12 hodinový světelný režim světlo/tma.
V průběhu aklimatízačni periody bylo každé zvíře označeno elektronickou blechou, jejíž implantace byla provedena pod anestezií inhalací směsi CO2/O2.
119
Zvířata byla rozdělena do skupin po 10 jednotlivcích a ošetření započalo v době, kdy zvířata měla stáří 10 až 11 týdnů. Testované produkty se suspendují v 3% arabské gumě a podávají se zvířatům pomocí nápokové kanyly po dobu 10 dnů v režimu dvou podání denně a ještě jednoho podání ráno jedenáctého dne. Produkty jsou testovány od dávek nižších než 200 mg/kg. Zvířata tvořící kontrolní skupinu přijímají pouze vehikulum.
Před ošetřením se odebere zvířatům vzorek krve a další vzorek krve se odebere tři hodiny po posledním podání produktu. Zvířata se anestetizují inhalací směsi CO2/O2 a krev se jím odebere v úrovni retroorbitální dutiny, přičemž krev se jímá do suché zkumavky udržované za chladu. Sérum se oddělí odstředěním při 2 800 g (15 minut, 4°C) jednu hodinu po odebrání vzorku. Vzorky se přechovávají při teplotě -2 0 °C až do okamžiku, kdy je provedena jejich analýza.
Za použití analyzátoru Konélab 30 a souprav Konélab se stanoví krevní hladiny glukózy a triglyceridů. Zvířata, jejichž glykemie před ošetřením byla nižší než 3 g/1, jsou ze studie systematicky vyloučena.
Pro každou skupinu se vypočtou průměrné krevní hladiny glukózy a triglyceridů před a po ošetření a získané výsledky se vyjádří v procentech změny uvedených průměrných hodnot.
Výsledky vyjádřené v procentech změny míry glykemie a hladiny triglyceridů ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich adiční soli s netoxickými • · · · · · • · · • · ·
120 kyselinami umožňují snížit hladinu glykemie až na hodnoty -73 % a hladinu triglyceridů až na hodnoty -56 %. Rovněž bylo pozorováno, že léčení sloučeninami podle vynálezu je doprovázeno příznivou změnou lipidových parametrů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity jako účinné látky léčiva určeného pro léčení cukrovky u savců a zejména u člověka. Tyto sloučeniny mohou být použity při léčení hypertriglyceridemií a nemocí vyvolaných nadbytkem triglyceridů v krvi, mezi které patří například atheroskleróza.
Obecně mohou být tyto sloučeniny užitečné pro prevenci nebo léčení nemocí sdružených s hyperglykemií nebo hypertriglyceridemií, jakými jsou například diabetes typu II, vysoký krevní tlak, dyslipidemie, kardiovaskulární choroby a obezita; tyto sloučeniny jsou rovněž užitečné pro léčení chorob způsobených mikrovakulárními nebo makrovaskulárními komplikacemi u diabetických pacientů, zejména v úrovni renálního systému nebo centrální nervové soustavy, přičemž uvedené komplikace obecně souvisejí s metabolickým syndromem X. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné pro léčení cerebrální ischemie nebo cerebrální vaskulární příhody.
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány zejména sdružením těchto sloučenin s obvyklými netoxickými pomocnými látkami, jejichž používání je v dané oblasti známé, výhodně s cílem získat léčiva aplikovatelné orálně, například želatinové tobolky nebo tablety. V případě orálního podání uvedené sloučeniny bude denní dávkování u člověka výhodně činit 5 až 500 mg. I když formulace ve formě želatinových tobolek ·· ···· « ·· ·· ···· » · · · · · · « · · • · · ···«·· nebo tablet jsou výhodnými formulacemi vzhledem k pohodlí pacienta, mohou být sloučeniny podle vynálezu rovněž předepsány i v jiných galenických formách, například v případě, kdy pacient nepřijímá nebo není schopen přijmout pevné orální formulace, nebo v případě, kdy léčení vyžaduje dosažení velmi rychlé biodostupnosti účinné látky. Léčivo může mít i formu pitného sirupu anebo může být v injikovatelné formě, výhodně ve formě subkutánní nebo intramuskulární injekce.
122
ta foo3~£č>% advokát
Claims (2)
1. Sloučenina odvozená od thiohydantoinu, vyznačená t í m, že je zvolena z množiny zahrnující:
a) sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R znamená aromatické jádro, které je nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů,zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo skupinu (CH.
(CH
R2 znamená atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která je případně přerušena jedním nebo několika atomy kyslíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,
123 ·* ·**· * ·· »♦ ««<« • · · ·€«· «· « • «Β · » · « ft · • · · · · « · ··»· fcfc t « ····* · * · · přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, aminoalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, kyanoalkylovou skupinu obsahující 2 až 3 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je substituována jedním nebo několika substituenty R?, nebo aromatické jádro, které je nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupínu, ethylendioxyskupínu, difluormethylendíoxyskupinu, aminosulfonylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu karboxylové kyseliny, alkylesterovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, methansulfonylaminoskupinu, benzensulfony1aminoskupinu, t-butoxykarbcnylaminoskupinu a skupinu (CH.
(CH2?^f
R3, R5 a Rg nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, • ·
124
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo hydroxyskupinu nebo
R3 a R4 tvoří společně methylenovou skupinu nebo
R5 a R6 tvoří společně ethylenovou skupinu -CH2-CH2~,
R7 znamená volnou skupinu karboxylové kyseliny nebo esterifikovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, fenylové jádro, které je nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující methoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo methylendioxyskupinu, 2-furylové jádro, 2-, 3- nebo 4-pyridinylové jádro nebo 4-morfolinylovou skupinu, m znamená 2 nebo 3,
X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfoxidovou skupinu, sulfonylovou skupinu, karbonylovou skupinu, skupinu \ XR, / X nebo skupinu \
R10
Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až uhlíkové atomy, benzoylovou skupinu nebo skupinu CO2CH3,
Rg znamená atom vodíku nebo tvoří společné s R8 ethylendioxyskupinu,
R10 znamená methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, 1-oxoalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, skupinu SO2N(CH3)2, 2-pyridinylovou skupinu nebo 2-pyrimidinylovou skupinu, s výhradou spočívající v tem, že alespoň jeden ze substituentů R. a Rn znamená aromatické jádro substituované i 2 J alespoň skupinou _/ • · · · ······ · ·· · · ·· · · · · · · · ··· ····· ·· ·· ······
1 o r- ···· · · · ··
125 ·· ·· ··· ·· ··
b) adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinou, zejména farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že je zvolena z množiny zahrnující:
a) sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R znamená fenylové jádro případně substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a skupinu *6
R2 znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přímou alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů nebo fenylové, 2-thienylové nebo 3-pyridinylové jádro případně substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové • · · ·
126 atomy, přímou alkylthioskupinu obsahující atomy, aminoskupinu, hydroxyskupinu, až 4 uhlíkové nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, methylendioxyskupinu nebo skupinu trifluormethoxyskupinu, r6
R4 znamená atom vodíku, přímou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo hydroxyskupinu,
R , R5 a R6 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo přímou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
X znamená atom kyslíku, sulfoxidovou skupinu nebo uhlíkový atom .substituovaný hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, s výhradou spočívající v tom, že alespoň jeden ze substituentů Rx a R2 znamená aromatické jádro substituované alespoň skupinou
b) adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinou, zejména farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačená tím, že R1 znamená fenylovou skupinu substituovanou alespoň v poloze para skupinou obecného vzorce /
--N \
(CH
127 ve kterém X, m, R5 a Rg mají významy uvedené v nároku 1.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že X znamená atom kyslíku.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, vyznačen á t í m, že R3 znamená atom vodíku a R4 znamená methylovou skupinu.
6. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, v y z n a č e n ý t í m, že se
1) aminokyselina obecného vzorce II r—NH .COOH
R.
(II) ve kterém
Rx znamená aromatické jádro, které je nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo skupinu
128 m znamená 2 nebo 3,
X znamená atom kyslíku, atom síry, sulfoxidovou skupinu, sulfonylovou skupinu, karbonylovou skupinu, skupinu \ /R9 nebo skupinu \
XN-1
R , R4, R5 a R6 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R8 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, benzoylovou skupinu nebo skupinu CO2CH3,
R 9 znamená atom vodíku nebo tvoří společně s Rg ethylendioxyskupinu,
R10 znamená methylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, 1-oxoalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, skupinu SO2N(CH3)2, 2-pyridinylovou skupinu nebo 2-pyrimidinylovou skupinu, uvede v reakci s isothiokyanátem obecného vzorce III R2-N=C=S (III) ve kterém
R2 znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a případně přerušenou jedním nebo několika atomy kyslíku, halcgenalkylcvou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, • ·
129 přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, chráněnou aminoalkylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a případně substituovanou jedním nebo několika substituenty R7 nebo aromatické jádro, které je nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika atomy nebo skupinami atomů zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, difluormethylendioxyskupinu, aminosulfonylovou skupinu, dimethylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu absahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu karboxylové kyseliny, alkylesterovou skupinu obsahující 2 až 3 uhlíkové atomy, benzensulfonylaminoskupinu, t-butoxykarbonylamínoskupínu nebo skupinu ,(CH.
(CH v rozpouštědle, v přítomnosti aprotické báze , při teplotě mezi 10 °C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, po dobu 2 až 4 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I ·· · ··· · ·· · · ···· • · · · · · · · · · ve kterém Rx, R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy, přičemž alespoň jedna ze skupin Rx a R2 obsahuje ve své struktuře aromatické jádro substituované alespoň skupinou R5 R6 která byla definována výše.
2) načež se případně připraví adiční sůl výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I s organickou nebo minerální kyselinou.
7. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, v y z n a č e n ý t í m, že se
1) uvede v reakci ester aminokyseliny obecného vzorce Ha ve kterém RlZ R3 a R4 mají významy analogické s významy substituentů R^ R3 a R4 uvedené pro sloučeninu obecného vzorce II v rámci způsobu A a Ra znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně ethylovou skupinu, s isothiokyanátem obecného vzorce III r2-n=c=s (III) • ·
131 popsaným v předcházejícím způsobu A, v rozpouštědle, v přítomnosti slabé kyseliny, při teplotě mezi 50 °C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, po dobu 2 až 25 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R^ R2, R3 a R4 mají stejné významy jako předešle, přičemž alespoň jedna ze skupin R3 a R2 obsahuje ve své struktuře aromatické jádro substituované alespoň skupinou (CH
R
X která byla definována výše,
2) načež se případně připraví adiční sůl výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I s organickou nebo minerální kyselinou.
8. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, vyznačený t í m, že se
1) uvede v reakci ester aminokyseliny obecného vzorce Ha
r.—NH r:
COORa (Ha) ve kterém R3,
R3 a R4 mají významy analogické s významy substituentů R3, R3 a R4 uvedené pro sloučeninu obecného
132 vzorce II v rámci způsobu A a Ra znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, výhodně ethylovou skupinu, s isothiokyanátem obecného vzorce III
R2-N=C=S (III) popsaným v předcházejícím způsobu A, v přítomnosti slabé kyseliny, pod mikrovlnným zářením, po dobu 2 až 15 minut, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I ve kterém Rx, R2, R3 a R4 mají stejné významy jako předešle, přičemž alespoň jedna ze skupin Rx a R2 obsahuje ve své struktuře aromatické jádro substituované alespoň skupinou —N\ al (CH2Vh která byla definována výše,
2) načež se případně připraví adiční sůl výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I s organickou nebo minerální kyselinou.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje v kombinaci s alespoň jednou fyziologicky přijatelnou pomocnou látkou alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo některou z jejích adičních solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
133 ·· ···· · ·· ·· ···· ·· · · · · · ·· · ···· ··· ···· ·· · * ··· · · ·· ··
10. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo některá z jejích adičních solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro použití jako farmakologicky účinná látka.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo některé z jejích adičních solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro přípravu léčiva
farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro přípravu léčiva určeného pro léčení hypertriglyceridemií a dyslipidemií.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo některé z jejích adičních solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou pro přípravu léčiva určeného pro léčeni obezity.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5 nebo některé z jejích adičních solí s farmaceuticky přijatelnou, kyselinou pro přípravu léčiva určeného pro léčení cerebrálních vaskulárních příhod.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0104552A FR2823209B1 (fr) | 2001-04-04 | 2001-04-04 | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032696A3 true CZ20032696A3 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=8861916
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032696A CZ20032696A3 (cs) | 2001-04-04 | 2002-04-04 | Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040116417A1 (cs) |
EP (1) | EP1373219A1 (cs) |
JP (1) | JP2004525175A (cs) |
KR (1) | KR20030085565A (cs) |
CN (1) | CN1500081A (cs) |
BG (1) | BG108225A (cs) |
BR (1) | BR0207910A (cs) |
CA (1) | CA2444024A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20032696A3 (cs) |
EE (1) | EE200300485A (cs) |
FR (1) | FR2823209B1 (cs) |
HU (1) | HUP0401537A3 (cs) |
IL (1) | IL158195A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03009083A (cs) |
NO (1) | NO20034430L (cs) |
PL (1) | PL364904A1 (cs) |
RU (1) | RU2003129532A (cs) |
SK (1) | SK12332003A3 (cs) |
WO (1) | WO2002081453A1 (cs) |
YU (1) | YU75903A (cs) |
ZA (1) | ZA200307372B (cs) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
CA2493458A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations |
ITMI20022748A1 (it) * | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Eurand Int | Dispersioni solide stabilizzate di farmaco in un carrier organico e procedimento per la loro preparazione. |
US7605161B2 (en) * | 2003-07-30 | 2009-10-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents |
ES2375134T3 (es) * | 2003-07-30 | 2012-02-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos. |
DE602004031881D1 (de) * | 2003-12-19 | 2011-04-28 | Univ California | Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien |
WO2005099693A2 (en) | 2004-02-24 | 2005-10-27 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds |
DE102004024011A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Bayer Chemicals Ag | Difluorbenzo-1,3-dioxole |
EP2316457A1 (en) * | 2004-09-20 | 2011-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
EP2289510A1 (en) | 2004-09-20 | 2011-03-02 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
EP1804792A1 (en) * | 2004-09-20 | 2007-07-11 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd) |
MX2007003321A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
US7951805B2 (en) * | 2004-09-20 | 2011-05-31 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
BRPI0515505A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase |
JP5149009B2 (ja) * | 2004-09-20 | 2013-02-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体 |
CA2580857A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
WO2006034441A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
US7709517B2 (en) * | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
US8541457B2 (en) * | 2005-06-03 | 2013-09-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
FI2004181T6 (fi) * | 2006-03-27 | 2023-09-01 | Androgeenireseptorin modulaattori eturauhassyövän ja androgeenireseptoriin liittyvien sairauksien hoitamiseksi | |
AU2016201061B2 (en) * | 2006-03-27 | 2017-03-02 | The Regents Of The University Of California | Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases |
EP2439196A1 (en) | 2006-03-29 | 2012-04-11 | The Regents of The University of California | Diarylthiohydantoin compounds for use in a method for the treatment of a hyperproliferative disorder |
WO2008021338A2 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators |
US7649007B2 (en) | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
TW200815428A (en) | 2006-08-15 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Oxazolidone derivatives as PR modulators |
WO2008021309A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators |
WO2008021337A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators |
FR2917735B1 (fr) * | 2007-06-21 | 2009-09-04 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
CA2703635C (en) | 2007-10-26 | 2017-06-27 | Michael E. Jung | Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators |
EP2295406B1 (en) | 2008-05-30 | 2014-04-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
PT2430022E (pt) | 2009-05-12 | 2013-12-26 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas |
BR112012020558B1 (pt) | 2010-02-16 | 2020-11-03 | Aragon Pharmaceuticals, Inc | moduladores do receptor de androgênio, suas composições farmacêuticas, e seus usos |
DK2538785T3 (en) * | 2010-02-24 | 2018-05-22 | Medivation Prostate Therapeutics Llc | Methods for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds |
WO2013067142A1 (en) * | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and treatment methods |
DK3305285T3 (da) | 2012-09-26 | 2020-10-26 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Anti-androgener til behandlingen af ikke-metastatisk kastrationsresistent prostatakræft |
JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
ITUB20151256A1 (it) | 2015-05-28 | 2016-11-28 | Olon Spa | Processo industriale per la preparazione di enzalutamide |
TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
KR20200070334A (ko) | 2017-10-16 | 2020-06-17 | 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 비-전이성 거세-저항성 전립선암의 치료를 위한 항-안드로겐 |
WO2022206742A1 (zh) * | 2021-03-30 | 2022-10-06 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2551134A (en) * | 1947-05-15 | 1951-05-01 | Du Pont | Process of color developing with 2-thiohydantoin derivatives |
US3923994A (en) * | 1973-07-13 | 1975-12-02 | Smithkline Corp | Anti-arthritic compositions comprising a 3-aryl 2-thiohydantoin and methods of producing anti-arthritic acitvity |
GB1472467A (en) * | 1974-04-19 | 1977-05-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Thiohydantoins |
US4473393A (en) * | 1982-08-06 | 1984-09-25 | Buffalo Color Corporation | Pesticidal thiohydantoin compositions |
US4743611A (en) * | 1986-07-02 | 1988-05-10 | American Home Products Corp. | Naphthalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors |
US5821372A (en) * | 1995-11-28 | 1998-10-13 | American Home Products Corporation | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
US5554607A (en) * | 1995-11-28 | 1996-09-10 | American Home Products Corporation | Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis |
DE19741235A1 (de) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
2001
- 2001-04-04 FR FR0104552A patent/FR2823209B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-04 EE EEP200300485A patent/EE200300485A/xx unknown
- 2002-04-04 CA CA002444024A patent/CA2444024A1/fr not_active Abandoned
- 2002-04-04 SK SK1233-2003A patent/SK12332003A3/sk unknown
- 2002-04-04 EP EP02730333A patent/EP1373219A1/fr not_active Withdrawn
- 2002-04-04 YU YU75903A patent/YU75903A/sh unknown
- 2002-04-04 JP JP2002579441A patent/JP2004525175A/ja not_active Withdrawn
- 2002-04-04 CN CNA028075811A patent/CN1500081A/zh active Pending
- 2002-04-04 PL PL02364904A patent/PL364904A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 MX MXPA03009083A patent/MXPA03009083A/es unknown
- 2002-04-04 CZ CZ20032696A patent/CZ20032696A3/cs unknown
- 2002-04-04 RU RU2003129532/04A patent/RU2003129532A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 WO PCT/FR2002/001167 patent/WO2002081453A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 KR KR10-2003-7012356A patent/KR20030085565A/ko not_active Withdrawn
- 2002-04-04 BR BR0207910-0A patent/BR0207910A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 IL IL15819502A patent/IL158195A0/xx unknown
- 2002-04-04 US US10/473,032 patent/US20040116417A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-04 HU HU0401537A patent/HUP0401537A3/hu unknown
-
2003
- 2003-09-22 ZA ZA200307372A patent/ZA200307372B/en unknown
- 2003-10-03 NO NO20034430A patent/NO20034430L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-03 BG BG108225A patent/BG108225A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0401537A2 (hu) | 2005-01-28 |
YU75903A (sh) | 2006-05-25 |
HUP0401537A3 (en) | 2005-06-28 |
EP1373219A1 (fr) | 2004-01-02 |
FR2823209B1 (fr) | 2003-12-12 |
CN1500081A (zh) | 2004-05-26 |
SK12332003A3 (sk) | 2004-04-06 |
BR0207910A (pt) | 2004-08-03 |
BG108225A (en) | 2005-04-30 |
WO2002081453A1 (fr) | 2002-10-17 |
FR2823209A1 (fr) | 2002-10-11 |
RU2003129532A (ru) | 2005-04-10 |
US20040116417A1 (en) | 2004-06-17 |
KR20030085565A (ko) | 2003-11-05 |
CA2444024A1 (fr) | 2002-10-17 |
PL364904A1 (en) | 2004-12-27 |
JP2004525175A (ja) | 2004-08-19 |
WO2002081453A8 (fr) | 2002-11-14 |
MXPA03009083A (es) | 2004-11-22 |
NO20034430D0 (no) | 2003-10-03 |
EE200300485A (et) | 2004-02-16 |
NO20034430L (no) | 2003-10-06 |
ZA200307372B (en) | 2004-09-22 |
IL158195A0 (en) | 2004-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20032696A3 (cs) | Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky | |
JP4685243B2 (ja) | ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン誘導体 | |
DE69315920T2 (de) | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung | |
KR0174752B1 (ko) | 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
EP1448560B1 (en) | 3-SUBSTITUTED OXINDOLE beta 3 AGONISTS | |
JP4426660B2 (ja) | ピラゾール誘導体、その製法および医薬としてのその使用 | |
DE69836332T2 (de) | Benzyliden-1,3-dihydro-indol-2-on-derivate als inhibitoren von rezeptor tyrosin kinasen, insbesondere von raf kinasen | |
KR100915481B1 (ko) | 아미노퀴나졸린 화합물 | |
EP1448561B1 (en) | Beta 3 adrenergic agonists | |
JP5140854B2 (ja) | S1p3受容体拮抗剤 | |
CA2476757A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound | |
JPH08109169A (ja) | 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質 | |
CA2829322A1 (en) | Substituted thioimidazolidinone androgen receptor antagonists and uses thereof | |
SK164598A3 (en) | 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative, method for the preparaton thereof, intermediate products for its preparation and pharmaceutical composition containing same | |
JP3826400B2 (ja) | ラクタム化合物及びその医薬用途 | |
US5250547A (en) | Benzopyran derivatives | |
JP2001525399A (ja) | 選択的β3アドレナリン作動性作動薬 | |
JP4564713B2 (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
WO2001068621A1 (en) | Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
JP2005527518A (ja) | 新規なカルコン(chalcone)誘導体とその使用 | |
US20010056106A1 (en) | Novel cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor | |
JP2002544272A (ja) | 置換3−ピリジル−4−アリールピロール並びに関連した治療及び予防法 | |
JP4819692B2 (ja) | ベンゾフラン類およびベンゾチオフェン類 | |
JP4890268B2 (ja) | ベンゾピラン誘導体、これの生産方法、およびこれの使用 | |
IE883598L (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines |