DK174104B1 - 1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne - Google Patents
1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK174104B1 DK174104B1 DK198505688A DK568885A DK174104B1 DK 174104 B1 DK174104 B1 DK 174104B1 DK 198505688 A DK198505688 A DK 198505688A DK 568885 A DK568885 A DK 568885A DK 174104 B1 DK174104 B1 DK 174104B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- indole
- carbon atoms
- methoxy
- carboxamide
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
i DK 174104 B1
Opfindelsen angar l - tetrazol - 5 -yl - IH - mdolcarboxa -midderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler med de hidtil ukendte forbindelser, især som antiallergiske midler Desuden hindrer forbindelserne 5 frigivelse af mediatorer, såsom leukotnener, fra baso-filer og neutrofiler, hvilket giver en nyttig virkning ved cardiovaskulære lidelser og ved antunflammatorisk behandling og antimigr*ne-behandlmg Se B Samuelsson, "Leukotraenes Mediators of Immediate Hypersensitivity 10 Reactions and inflammation, "Science, Vol 220, pp 568 (1983), P/J/Piper, "Leukotnenes," Trends in Pharmacological Sciences, pp 75 & 77 (1983), og J L Romson, et al, "Reduction of the Extent of Ischemic Myocardial Injury by Neutrophil Depletion m the Dog," 15 Circulation, Vol 67, p 1016 (1983) I europæisk patentansøgning 71 935 beskrives indolderivater Imidlertid omfatter de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen forskelle fra forbindelserne ifølge denne EP-patentansøgnmg, hvilke 20 forskelle ikke er foreslået i beskrivelsen til denne ansøgning
Endvidere er den nu fundne antiallergiske anvendelse af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen ikke beskrevet for mdoldenvaterne ifølge 25 EP-patentansøgnmg 71 935
Opfindelsen angår 1-tetrazol-5-yl-IH-mdolcarbox-amidderivater, ejendommelige ved, at de har formlen 30 r1—^cxx Q >2 hvori (1) R1 er H, alkyl med 1-12 carbonatomer, alkoxy 35 DK 174104 B1 2 med 1-12 carbonatomer, mercapto, alkylthio med 1-4 carbonatomer, alkylsulf myl med 1-4 carbonatomer, alkylsulfonyl med 1-4 carbonatomer, hydroxy, nitro, ammo, ammo substitueret med en eller to alkylgrupper, 5 hver med 1-4 carbonatomer, eller R1 er halogen eller tnf luormethyol, og Q er hydrogen, eller (la) R1 og Q er bundet til nabost il lede carbonatomer og betegner sammen methylendioxy, (2) R er H, alkyl med 1-12 carbonatomer, phenyl, phenyl 10 substitueret med mindst en og fortrinsvis en eller to substituenter valgt blandt alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, hydroxy, nitro, ammo, mono- eller dialkylammo hver med 1-4 carbonatomer, mercapto, alkylthio med 1-4 carbonatomer, IS o methylendioxy, tnfluormethyl og halogen eller R er benzyl (3) R3 er alkoxy med 1-12 carbonatomer, alkylthio med 1-4 carbonatomer eller phenylthio, og 20 (4) R4 er 0 - '1—'ϊ
( II A
25 ** og farmaceutisk acceptable salte deraf
Alle steder i beskrivelsen og i kravene, hvor der er angivet et interval for antallet af carbonatomer i en gruppe, er de nævnte grænser indeholdt i intervallet 35 3 DK 174104 B1
Endvidere omfatter opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen 1, 1 2 3 4 hvori R , Q, R , R og R er som defineret ovenfor, hvilken fremgangsmåde omfatter behandling af en for- 1 2 3
5 bmdelse med formlen III, hvori R , Q, R og R er som defineret ovenfor, til opnåelse af forbindelsen med formlen I, som vist i reaktionsskema I
Fremgangsmaden omfatter, at forbindelsen med formlen III bringes i kontakt med forbindelsen med 10 formlen II i tilstedeværelse af et koblingsmiddel Se reaktionsskemaet II
Den antiallergiske virkning af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen blev bestemt ved den velkendte Schult2-Dale-fremgangsmåde, der er beskrevet 15 i N Chand, et al, Agents and Actions, Vol 8, 171 (1978) eller Herxheimer-in-vivo antiallergitesten, beskrevet i H Herxheimer, J Physiol (London) Vol, 117, 251 (1952) I kraft af denne antiallergiske virkning er 20 forbindelserne med formlen I nyttige ved behandling af allergiske hypersensibilitetsreaktioner (AHR) med mangfoldige symtomer Symtomerne kan f eks. omfatte dermatitis, rindende øjne, løbende næse, hoste, nysen, nausea, opkastning, diarre, åndenød, smerter, 25 inflammation og i alvorligere tilfælde anaphylaktisk chok, kredsløbskollaps og endog død AHR findes hos mennesker og hos dyr, der lider af bronkial astma, 4 DK 174104 B1 sæsonbetonet pollmosis (f eks høfeber) , allergisk rhinitis, urticona, allergisk konjunktivitis, føde-vareallergier og anaphylactoide reaktioner
Ved AHR påvirker et antistof (reagin hos 5 mennesker) mastcellers cellemembraner ved reaktion med et antigen, til initiering af reaktioner inden i mastcellerne, hvilken reaktion til sidst forårsager frigivelse af mediatorer (bioaktive forbindelser), såsom bradykmin, "slow reacting substance A (SRS-A)", 10 histamin, serotonin (5HT) , muligvis nogle prostaqlandmer eller andre endnu ikke kendte stoffer Mediatorerne frigives fra mastcellerne, hvorefter de bindes til passende receptorsteder (f eks på glatte muskler), hvilket resulterer i AHR-symtomer Forskellige frem-15 gangsmåder anvendes til at lette AHR-symptomerne Det er imidlertid ikke kendt hvilken mekanisme der påvirkes ved den antiallergiske anvendelse af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen Lægemidler fremstilles ud fra forbindelserne 20 med formlen I og salte deraf ifølge opfindelsen sammen med inerte farmaceutiske bærere Lægemidlerne kan være enten faste eller flydende
En læge eller en dyrlæge med sædvanlige fag-kunskaber kan let bestemme om et menneske eller et dyr 25 udviser AHR-symptomer Uanset den valgte admimstrermgs-ve3 formuleres forbindelserne ifølge opfindelsen til farmaceutisk acceptable dosisformer ved sædvanlige fremgangsmåder, der er kendte for fagfolk
Forbindelserne kan administreres i orale en-30 hedsdosisformer, såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere eller granulater De kan også administreres rektalt eller vaginalt i form af suppositorier eller bougier De kan også indgives parenteralt (f eks subkutant, intravenøst eller intramuskulært) under an-35 vendelse af præparatformer, der er kendte indenfor farmacien De kan også tilføres direkte til de påvirkede områder (f eks i form af øjendråber eller ved inhalation) Til behandling af AHR-fremkaldte tilstande, 5 DK 174104 B1 såsom erythema, kan forbindelserne ifølge opfindelsen også administreres topisk i form af salver, creme, geler eller lignende I almindelighed er den foretrukne administreringsve] oral indgivelse 5 En effektiv, men ikke toksisk mængde af for bindelsen anvendes ved behandling En læge eller dyrlæge med sædvanlige fagkundskaber vil let kunne bestemme og ordinere den effektive mængde af anti-AHR-midlet til forebyggelse eller standsning af 10 lidelsens udvikling I den forbindelse kan lægen eller dyrlægen anvende relativt små doser i begyndelsen og derefter stigende doser indtil der opnås en maksimal reaktion
Begyndelsesdoser af forbindelsen ifølge op-15 findelsen med formlen X er sædvanligvis i området fra 10 mg til 2 g per dag oralt, fortrinsvis 10 mg til 500 mg per dosis oralt, givet fra 1-4 gange dagligt eller efter behov Når andre administreringsformer anvendes gives tilsvarende doser 20 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også administreres som farmakologisk acceptable salte, som de, der let kan fremstilles med uorganiske eller organiske baser, såsom NaOH, KOH, Mg(OH)2, Ca(0H)2/ NH^OH, substituerede ammoniumsalte, L-arginm, 25 cholin, N-methylglucamin og lignende
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I navngives som derivater af indolforbindelser i kraft af en nitrogenholdig heterocyclisk 5-ledet ring kondenseret til en phenylnng De kondenserede ringe 30 nummereres mod uret, idet man starter med nitrogenatomet i 1-stillingen som vist i ringsystemet med formlen 1' (se side 35;
Visse forbindelser indenfor rammerne af formel I foretrækkes, idet de har en mere fordelagtig farma-35 kologisk virkning Foretrukne forbindelser omfatter forbindelser med formlen I, hvori Q er hydrogen Mere foretrukne forbindelser med formlen I er de følgende 6 DK 174104 B1 (1) 5-methoxy-3-il-methylethoxy)-1-phenyl-N-lH-tetra20l-5-yl~lH-indol“2-carboxainid, og (2) 3-ethoxy-5-methoxy-l-phenyl-N-lH~terazol-5~yl-lH-mdol-2-carboxamid 5 Af de ovennævnte af den mest foretrukne forbindelse 5-methoxy-3~(l-methylethoxy)-1-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl~lH-mdol~2~carboxanud
Alkyl med 1-4 carbonatomer er methyl, ethyl, propyl, butyl eller isomere former deraf 10 Alkyl med 1-12 carbonatomer er methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, osv , og omfatter isomere former af alkylgrupperne med 1-6 carbonatomer Alkyl med 1-6 carbonatomer foretrækkes 15 Alkoxy med 1-12 carbonatomer er methoXy, ethoxy, propoxy, butoxy, osv , og omfatter isomere former af alkoxy med 1-6 carbonatomer Alkoxy med 1-6 carbonatomer foretrækkes
Substitueret phenyl er phenyl med mindst en 20 substituent, især 1 eller 2 substituenter, såsom alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, hydroxy, nitro, ammo, substitueret amino, mercapto, alkylthio med 1-4 carbonatomer, methylendioxy eller halogen 26 Substitueret ammo er mono- eller dialkylammo, hvori alkyl indeholder 1-4 carbonatomer
Halogen er fluor, chlor, brom, lod
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles som vist i reaktionsskemaerne I-II Almindeligvis fremstilles forbindelserne med formlen I som vist i 30 reaktionsskema I ved behandling af en indol-2-carboxyl- i 2 3 syre med formlen III, hvori R', Q, R og R er som defineret tidligere
En 3-alkoxyester med formlen IX, hvori r\ 0 2 3 og ft er som defineret tidligere, R er alkoxy og 35 R^ er benzyl eller alkyl med 1-6 carbonatomer, som vist i reaktionsskema χχχt kan fremstilles ved frem- 7 DK 174104 B1 gangsmåder analoge til dem, der er kendte fra litteraturen Se f eks. H Plienmger, et al, Chem Ber , Vol 104, 1863 (1971), og J. Galun, et al, J Heterocyclic Chem , Vol 16, 221 (1979) Om og hvordan 12 *5 5 beskyttelse af R -, Q-R - eller R -grupper skal udføres, kan let indses af fagfolk 3-Alkoxyesteren omdannes dernæst til carboxyl- 1 2 syren med formlen III, hvori R , Q og R er som defineret tidligere, og R^ er alkoxy 10 Omdannelsen udføres under standardbetingelser, som f eks anvendelse af enten en stærk base, NaOH, KOH eller lignende, eller analoge organiske baser, såsom kaliumtert-butoxid eller lignende, efterfulgt af surgørmg (Se en lignende fremgangsmåde indenfor mdol-15 kemien i A Galun, et al, reference angivet ovenfor)
Også forbindelserne med formlen I, hvori R4 er A (se side 42) , og R er alkylthio kan fremstilles ved fremgangsmåden vist i reaktionsskema IV Forbindelserne med formlen XXX, hvori R1 og Q er som 20 defineret tidligere, fremstilles ved kendte fremgangsmåder eller fremgangsmåder, der er analoge til kendte fremgangsmåder, eller er kommercielt tilgængelige 2 2 2 og omsættes med R Br eller R Cl, hvori R er som defineret tidligere under analoge betingelser til dem, 25 der er beskrevet som en Ullmann-reaktion og vist som trin 2 i reaktionsskema IV Dernæst beskyttes carboxylsyregruppen, f eks ved omsætning med CH,I til
1J
dannelse af en ester med formlen XXXII, hvori R , Q og 2 R er som defineret tidligere, som dernæst behandles 30 8 DK 174104 B1 med thionylchlond ved en reaktion lig den, der er beskrevet af J Szmuszkovicz, J Org Chem , 29, p 178 (1964) til opnåelse af sulfmylchloridet med formlen 1 2 XXXIII, hvori R , Q og R er som defineret tidligere 5 Forbindelsen med formlen XXXIII reagerer med
Gngnard-reagens eller et alkylcupratreagens til opnåelse af alkyl eller phenyl- eller substituerede
phenylsulf mylindolforbmdelser med formlen XXXIV, hvori R9 er alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenyl 10 Sulflnylindolforbmdelserne med formlen XXXIV
kan dernæst omsættes med tnfluoreddikesyreanhydnd og natnumiodid til opnåelse af forbindelsen med formlen IX eller yderligere omsættes til opnåelse af forbindelsen med formlen IXj Forbindelsen med formlen IX 15 kan igen kobles med 5-aminotetrazol ved forskellige fremgangsmåder beskrevet tidligere til opnåelse af en 3 9 forbindelse med formlen I, hvori R er SR , hvori g 12.
R er som defineret tidligere, og R , Q og R også er som defineret tidligere 20 Især omfatter fremgangsmåderne beskrevet oven for forbindelser, hvori R1 er 5-methoxy, Q er hydrogen, 2 og R er phenyl eller benzyl, idet man begynder med enten en kommercielt tilgængelig forbindelse eller en forbindelse beskrevet af Y Murakami, et al i 25 Synthesis, s 738 (1984)
3-Alkoxycarboxylsyrerne med formlen III kan renses ved sædvanlige fremgangsmåder eller anvendes uden rensning ved reaktionen vist i reaktionsskema I
Denne reaktion udføres ved for fagfolk kendte fremgangsmåder, f eks ved kobling af 3-alkoxycarboxyl-syrer med formlen III med 5-ammotetrazol med formlen 9 DK 174104 B1 II i tilstedeværelse af koblingsmidler Sådanne midler omfatter 1,1'-carbonyldumidazol, dicyclohexylcarbo-dxxmid og lxgnende Se reaktionsskema II Passende opløsn mgsmxdler for reaktxonen x reaktxonsskema II kan 5 f eks være Ν,Ν-dxxnethylformamxd (DMF) , acetonxtrxl, tetrahydrofuran, chloroform eller dxchlormethan Om-krystallxsatxon af forbindelsen I kan udføres x for-skellxge opløsningsmidler, såsom N,N-dxmethylformamxd (DMF) enten alene eller sammen med 1^0, acetonxtrxl 10 sammen vand eller med DMF og vand, acetone, ethylacetat, methanol alene eller sammen med vand, 2-methoxyethanol sammen med vand, 2-propanol enten sammen med vand eller sammen med DMF og vand
Udgangsmaterxalerne til de beskrevne fremgangs-15 måder xfølge opfindelsen er enten kommercielt tilgængelige eller kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder indenfor den organiske kemi F eks er et syre- 1 2 mellemprodukt med formlen 111, hvori R , Q og R er hydrogen, og er methoxy, beskrevet af N T Modi, et al, 20 J Org Chem , Vol 35, 2228 (1970), og en methyl- ester af en forbindelse med formlen III, hvori R*- og 2 Q er hydrogen, R er methyl, er beskrevet i fransk patentskrift nr 1 503 908 (se Chem Abst , Vol 70, 37, 651 (1969) Også forskellige estere af syrer af 25 endolforbindelser til anvendelse som precursorer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles under betragtning af det, der er beskrevet af P C Unangst, et al, J Heterocyclic Chem , Vol 21, 709 (1984)
Under visse omstændigheder er det nødvendigt 30 at beskytte enten N'et eller O’et i mellemprodukter ved den ovennævnte fremgangsmåde med passende beskyttende grupper, som er kendte Indførelse og fjernelse af sådanne egnede oxygen- og nitrogenbeskyttende grupper er velkendte inden for den organiske kemi Se f eks 35 (1) "Protective Groups in Organic Chemistry," J F. w
Me Omie, ed , (New York, 1973), side 43ff, 95ff, 10 DK 174104 B1 (2) J F W McQmie, Advances in Organic Chemistry,
Vol 3, 191-281 (1963), (3) R A Borssonas, Advances in Organic Chemistry, Vol, 3, 159-190 (1963), og (4) J F W McOmie, Chem & Ind , 603 (1979) 5 Eksempler på egnede oxygenbeskyttende grupper er benzyl, t-butyldimethylsilyl, ethoxyethyl og lignende Beskyttelse af en N-H-holdig gruppe er nødvendig ved nogle af de beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen Egnede nitrogenbeskyttende grupper er benzyl, tri-phenylmethyl, trialkylsilyl, trichlorethylcarbamat, tnchlorethoxycarbonyl, vinyloxycarbamat og lignende
Under visse omstændigheder er det nødvendigt at beskytte to forskellige oxygenatomer med forskellige 15 beskyttende grupper, således at den ene selektivt kan fjernes, mens den anden forbliver hvor den er Benzyl-og t-butyldimethylsilylgrupperne anvendes på denne måde Begge kan fjernes i tilstedeværelse af den anden, idet benzyl fjernes ved katalytisk hydrogenolyse, og 20 t-butyldimethylsilyl f eks fjernes ved omsætning med tetra-n-butylammoniumchlond I den beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen vil behovet for beskyttende grupper almindeligvis let kunne erkendes af 25 en fagmand indenfor den organiske kemi, og følgelig er anvendelsen af passende beskyttende grupper nødvendigvis forudsat ved fremgangsmåderne ifølge reaktionsskemaerne, skønt den ikke specielt er vist
De beskrevne reaktionsprodukter isoleres ved 30 sædvanlige fremgangsmåder, såsom ekstraktion, destillation, chromatografi og lignende
Saltene af forbindelserne med formlen I beskrevet tidligere fremstilles ved omsætning af en passende base med en støkiometrisk ækvivalent mængde af 35 den sure mdolforbmdelse med formlen I til opnåelse af farmakologisk acceptable salte deraf 11 DK 174104 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også forekomme i hydrat- eller solvatformer
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende repræsentative 5 eksempler
Eksempel 1 3-Methoxy-l- (phenylmetni 1) -lH-mdol-2-carboxylsyre
En blanding af 4,6 g (0,096 mol) af 50% natnum-10 hydnd/mmeralolie i 100 ml Ν,Ν-dimethylformamid under en nitrogenatmosfære blev afkølet i isbad Til den omrørte blanding sattes i løbet af 45 minutter en opløsning af 19/5 g (0,089 mol) 3-methoxy-lH-indol-2-carboxylsyreethylester [A Galun, A Markus, og A 15 Kampf, J Heterocyclic Chem , 16, 221 (1979) 1 i SOniL
N, N-dimethylformamid Blandingen blev omrørt i yderligere 30 minutter, og en opløsning af 11,6 ml (16,7 g, O, 098 mol) benzylbromid i 10 ml N,N-dimethylformamid tilsattes i løbet af 15 minutter Isbadet blev fjernet, ? Π og opløsningen blev omrørt i yderligere 16 timer, hvorefter den tilsattes til 800 g isvand Det rå estermellemprodukt blev fjernet ved ekstraktion med dichlor-methan (4 x 250 ml) De forenede organiske faser blev vasket med 3 x 500 ml saltvand, tørret (vandfrit 25 natriumsulfat) og inddampet til opnåelse af en rå remanens af 3-methoxy-l (phenylmethyl)-lH-mdol-2-carboxylsyreethylester, plus en lille mængde N,N-dimethylformamid
Den totale mængde rå remanens beskrevet oven-3° for blev opløst i 180 ml methanol og behandlet med en opløsning af 14,2 g (0,25 mol) kaliumhydroxid i 180 ml vand Blandingen blev omrørt under refluxnmg i 3 tamer afkølet, kondenseret til ca 1/3 af dens oprindelige volumen {rotationsinddamper) og udrystet mellem 750 ml 35 vand og 300 ml dichlormethan Den vandige fase blev 12 DK 174104 B1 skilt fra, vasket med frisk dichlormethan (2 x 300 ml), filtreret og afkølet i is. Surgørmg med 4,0 N saltsyre gav det rå carboxylsyreprodukt Produktet blev filtreret og vasket med vand til opnåelse af 17,1 g 5 (68% udbytte) af slutproduktet En prøve omkrystalliseret
i ethylacetat/hexan var analytisk ren, smp 115-117°C
Eksempel 2 1-Hexy1-3-methoxy-lH-indol-2-carboxy1syre 10 Fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 ud fra 27,0 g (0,12 mol) 3**methoxy-lH-mdol-2-carboxylsyreester [A Galun A Markus, og A.
Kampf, J Heterocyclic Chem , ljj, 221 (1979) ] alkyleret med 22,1 g (0,13 mol) 1-bromhexan 15 Forsæbningen af 20,7 g (0,068 mol) af det rå
mellemprodukt l-hexyl-3-methoxy-lH-indol-2-carboxyl-syreethylester som beskrevet i eksempel 1 gav 14,1 g (75% udbytte) af det rå carboxylsyreprodukt Em prøve omkrytalliseret adskillige gange i hexan var analytisk 20 ten, smp 65-67°C
Eksempel 3 3,5-Dimethoxy-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyre
En blanding af 10,8 g (0,036 mol) 3-hydroxy-25 5-methoxy-l-phenyl-lH-mdol-2-carboxylsyremethyl-ester [P C Unangst og M E Carethers, J. Heterocyclic Chem , 21, 709 (1984)] og 5,5 g (0,040 mol) vandfrit kaliumcarbonat i 100 ml acetone blev behandlet med 3,7 ml (4,9 g, 0,039 mol) dimethvlsulfat 30 Blandingen blev omrørt og opvarmet til refluksnmg i 16 timer, afkølet og filtreret Filterkagen blev vasket adskillige gange med frisk acetone, og de forenede filtrater blev inddampet (vakuum) til opnåelse af en rå remanens af 3,5-dimethoxy-l-phenyl-lH-indol-2-35 carboxylsyremethylester 13 DK 174104 B1
Den ovenfor beskrevne rå remanens blev forsæbet med 6,3 g (0,11 mol) kaliumhydroxid ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 Der opnåedes 9,8 g (91% udbytte) af den rå carboxylsyre Omkrystallisation i 5 vandig acetone gav carboxylsyreproduktet med analytisk renhed, smp 150°C-sønaerdeling
Eksempel 4 10 3-Methoxy-l-phenyl**lH~mdol-2 -carboxylsyre
En suspension af 3,9 g (0,081 mol) af 50% natriumhydrid/mmderalolie i 85 ml Ν,Ν-dimethi lformamid under nitrogenatmofære blev afkølet i is og behandlet portionsvist i løbet af 90 minutter med 17,1 g (0,064 15 mol) 3-hydroxy-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyremethyl-ester (P Fnedlander og K Kun2, Chem Ber , 55, 1597 (1922)] Blandingen blev omrørt i is i yderligere en time, 7,9 ml (10,5 g, 0,083 mol) dimethylsulfat tilsattes dråbevist i løbet af 15 minutter, isbadet blev fjernet, 20 og omrøringen blev fortsat i ialt 65 timer Reaktions-blandingen sattes til 600 g is/vand, blev gjort sur med 4,0 N saltsyre og ekstraheret med 4 x 250 ml dichlor-methan De forenede organiske faser blev vasket med 3 x 500 ml vand, tørret (vandfrit natriumsulfat) og 25 inddampet til opnåelse af en rå remanens af 3-methoxy-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyremethylester plus en lille mængde Ν,Ν-dimethylformamid
Hele mængden af den ovenfor beskrevne rå remanens blev forsæbet med 11,4 g (0,20 mol) kalium-30 hydroxid ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1
Der opnåedes 14,4 g (84% udbytte) af det rå carboxyl-syreprodukt. En prøve omkrystalliseret i ethylacetat/ hexan var analytisk ren, smp 115°C-sønderdeling 14 DK 174104 B1
Eksempel 5 l-Phenyl-3-(phenylmethoxy)-lH-indol-2-carboxylsyre-methylester
En blanding af 1,2 g (0,025 mol) af 50% natnum-5 hydrid/mineralolie-suspension i 20 ml hexamethyl- phosphoramid under nitrogenatomsfære blev afkølet i is og behandlet i 15 minutter med en opløsning af 5,3 g (0,020 mol) 3-hydroxy-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyre-methylester [P Friedlander og K Kurz, Chem Ber , 55, 10 1597 (1922)) i 25 ml hexamethylphosphoramid Blandingen blev omrørt i is i yderligere 1 time, 2,6 ml (2,9 g, 0,023 mol) benzylchlond tilsattes i en portion, is-badet blev fjernet og omrøringen blev fortsat i ialt 18 timer Reaktionsblandingen sattes til 200 g isvand, 15 omrørtes i en time, og det udfælede produkt blev
filtreret fra og vasket med vand Omkrystallisation i vandig methanol gav 3,8 g (54% udbytte af esterproduktet En yderligere omkrystallisation som ovenfor gav analytisk ren ester, smp 117-119°C
20
Eksempel 6 1-Pheny1-3-(phenylmethoxy)-lH-indol-2-carboxylsyre En blanding af 11,9 g (0,033 mol) af esteren beskrevet i eksempel 5 i 200 ml dimethylsulfoxid 25 under nitrogenatmosfære blev behandlet med 7,4 g (0,066 mol) kaliumtert-butoxid Blandingen blev omrørt og opvarmet til 65°C i 2 timer, afkølet og sat til
2,5 kg is/vand Den vandige blanding blev filtreret, og filtratet blev afkølet i is og gjort surt med 6,0 N 30 saltsyre til udfældning af det rå carboxylsyreprodukt Produktet blev filtreret fra og vasket med vand til opnåelse af 9,7 g (89% udbytte) af slutproduktet En prøve omkrystalliseret i ethylacetat/hexan var analytisk ren, smp 140-142°C
15 DK 174104 B1
Eksempel 7 5-Methoxy-l-phenyl-3-(phenylmethoxy)-lH-mdol-2-carboxylsyre
En blanding af 155 g (0,52 mol) 3-hydroxy-5-5 methoxy-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyremethylester IP C Unangst og M E Carethers, J Heterocyclic Chem , 21, 709 (1984)], 83,0 g (0,60 mol) vandfrit kaliumcarbonat og 68 ml (97,8 g, 0,57 mol) benzyl-bromid i 2250 ml acetone blev omrørt ved refluxning i 10 20 timer Blandingen blev afkølet, filtreret, og filter- kagen blev vasket adskillige gange med frisk acetone De forenede filtrater blev inddampet (vakuum) til opnåelse af en rå remanens af 5-methoxy-l-phenyl-3-(phenylmethoxy)-lH-indol-2-carboxylsyremethylester.
15 Hele mængden af den ovennævnte rå remanens blev opløst i 1,0 1 methanol Opløsningen blev behandlet med en opløsning af 83 g (1,48 mol) kaliumhydroxid i 1,0 1 vand, og den nye blanding blev omrørt ved refluxning i 3 timer Reaktionsblandingen blev afkølet og filtreret, 20 og filtratet blev sat til 7,0 kg is/vand Den vandige opløsning blev afkølet i is og surgjort med iseddikesyre til udfældning af det rå carboxylsyreprodukt Produktet blev filtreret og vasket med vand til opnåelse af 174 g (89% udbytte) af slutproduktet En 25 prøve omkrystalliseret i vandig acetone var analytisk ren, smp 123°C-sønderdelmg
Eksempel 8 5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-l-phenyl-lH-indol-2-30 carboxylsyre
En omrørt blanding af 24,8 g (0,22 mol) kalium-tert-butoxid i 100 ml dimethylsulfoxid (under nitrogenatmosfære) blev placeret i et koldt vandbad En opløsning af 44,6 g (0,15 nol) 3-hydroxy-5-methoxy-l-phenyl-lH-indol-2-car-35 16 DK 174104 B1 boxylsyre-methylester [P C Unanqst on M E Carethers , J Heterocyclic Chem , 21, 709 (1984)] ilOO ml dimethyl-sulfoxid tilsattes i løbet af 30 minutter Den nye blanding blev omrørt i yderligere 45 minutter og 25,0 5 ml (32,8 g, 0,27 mol) 2-brompropan tilsattes i 1 portion Kølebadet blev fjernet, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 45 timer, hvorefter den sattes til 2,5 kg isvand Det rå estermellemprodukt blev fjernet ved ekstraktion med 4 x 800 ml dichlor-10 methan De forenede organiske faser blev vasket med 1 x 2,0 1 vand, 2 x 2,0 1 5% vandig natnumhydrogen-carbonat og igen 1 x 2,0 1 vand, inden de blev tørret med vandfrit natriumsulfat Inddampning (vakuum) gav en rå remanens af 5-methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-15 phenyl-lH-indol-2-carboxylsyremethylester
Den totale mængde af den ovenfor beskrevne rå remanens blev opløst i 300 ml methanol, og opløsningen blev behandlet med 22,5 g (0,40 mol) kaliumhydroxid i 300 ml vand Blandingen blev omrørt ved refluxning 20 i 3 timer, afkølet og kondenseret i en rotationsmd-dampet indtil et bundfald begyndte at blive dannet Efter henstand i adskillige timer blev det udfældede carboxylsyrekaliumsalt filtreret fra og vasket med kold acetone Det faste stof blev opløst i 850 ml vand + 25 140 ml acetone ved let opvarmning Den nye opløsning blev afkølet i is og behandlet med 10 ml iseddikesyre til udfældning af råproduktet Det faste stof blev filtreret fra og vasket med vand til opnåelse af 33,4 g (68% udbytte) af carboxylsyreproduktet En prøve 30 omkrystalliseret i vandig methanol var analytisk ren, smp 110°C-sønderdeling 17 DK 174104 B1
Eksempel 9 3-Ethoxy-5-methoxy-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyre
Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8 ud fra 30,0 g (0,10 mol) 3-5 hydroxy-5-methoxy-l-phenyl-lH-mdol-2-carboxylsyre-methylester alkyleret med 67,5 ml (79,4 g, 0,51 mol) diethylsulfat.
Det rå 3-ethoxy-5-methoxy-l-phenyl-lH-i.ndol- 2-carboxylsyremethylester-mellemprodukt blev forsæbet 10 som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 27,5 g (88% udbytte) af det rå carboxylsyreprodukt En prøve omkrystalliseret adskillige gange i vandig methanol var analytisk ren, smp 130°C-sønderdeling 15
Eksempel 10 1- (4-Methoxyphenyl) -3- (1-methylethoxy) -lH-mdol-2-carboxylsyrernethylester
Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden 20 beskrevet i eksempel 8 ud fra 5,0 g (0,017 mol) 3-
hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-lH-indol-2-carboxylsyremethyl-ester alkyleret med 3,6 ml (4,7 g, 0,038 mol) 2-brom-propan Efter tilsætning af hele reaktionsblandingen til vand blev bundfaldet filtreret fra og vasket med vand 25 til opnåelse af 5,6 g (95% udbytte) af det rå esterprodukt En prøve omkrystalliseret i methanol var analytisk ren, smp 129-131°C
Eksempel 11 301-(4-Methoxypheny1)-3-(1-methylethoxy)-lH-indol-2-carboxylsyre
Forbindelsen blev fremstillet ved forsæbningsproceduren beskrevet i eksempel 7 ud fra 5,0 g (0,015 mol) 1-(4-methoxyphenyl)-3-(1-methylethoxy)-1H-35 mdol-2-carboxylsyremethylester og 12,0 g (0,20 mol) DK 174104 B1 18 kaliumhydroxid Det rå produkt blev omkrystalliseret i ether/hexan til opnåelse af 3,8 g (78% udbytte) af det analytisk rene carboxylsyreprodukt, smp 129°C-sønderdeling 5
Eksempel 12 5-Chlor-3-(1-methylethoxy)-l~phenyl-lH-indol-2-carboxylsyre
Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden 10 beskrevet i eksempel 8 ud fra 13,9 g (0,046 mol) 5-chlor-3-hydroxy-l-phenyl-lH-mdol-2-carboxylsyremethylester alkyleret med 7,7 ml (10,1 g, 0,082 mol) 2-brompropan
Det rå 5-chlor-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyremethylestermellemprodukt (14,8 g, 0,083 mol) blev forsæbet med 6,4 g (0,11 mol) kaliumhydroxid som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 10,2 g (72% udbytte) af det rå carboxylsyreprodukt, smp 120°C-sønderdelmg Dette materiale blev anvendt til videre fremstilling uden yderligere rensning 20
Eksempel 13 3-Methoxy-l-nonyl-IH-mdol-2-carboxylsyre
Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 ud fra 20,0 g (0,091 mol) 3-25 methoxy-lH-indol-2-carboxylsyreethylester [A Galun, A Markus, og A Kampf, J Heterocyclic Chem , 16, 221 (1979)], alkyleret med 19 ml (20,6 g, 0,099 mol) n-nonylbromid
Det rå 3-methoxy-l-nonyl-lH-mdol-2-carboxyl-30 svreethylester-mellemprodukt blev forsabet som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 18,0 g (62% udbytte) af det rå carboxylsyreprodukt Dette materiale blev anvendt til videre fremstilling uden yderligere rensning 35 DK 174104 B1 19
Eksempel 14 3-(1-Methylethoxy)-1-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyre
Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8 ud fra 9,5 g (0,036 mol) 3- hydroxy-1-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyrernethylester 5 [P Fnedlander og K Kunz, Chem Ber , 5j>, 1597 (1922)], alkyleret med 5,9 ml (7,7 g, 0,063 mol) 2-brompropan Det rå 3-(l-methyletho\y)-l-phenyl-lH-mdol- 2-carboxylsyremethylestermellemprodukt blev forsæbet som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 8,3 g (79% udbytte) af det rå carboxylsyreprodukt, smp 100°C-sønderdelmg Dette materiale blev anvendt til videre fremstilling uden yderligere rensning
Eksempel 15 15 5-Methoxy-3-(n-nonyloxy)-l-phenyl-lH-mdol-2-carboxyl-syre
Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 7 ud fra 20,0 g (0,067 mol) 3-hy-droxy-5-methoxy-1 -phenyl -lH-indol -2 -carboxylsyremethylester [P C 20 Unangst og M E carethers, J Heterocyclic Chem , 21, 709 (1984)], alkyleret med 14 ml (15,2 g, 0,073 mol) n-nonylbromid
En prøve på 1,0 g (0,0024 mol) af det rå 5-methoxy-3-(n-nonyloxy)-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyre-25 rethylestermelleirprodukt blev forsæbet son beskrevet i eksempel 6 (bortset fra at forsæbningen blev udført ved 25°C i 18 timer) til opnåelse af 0,35 g (36% udbytte) af det rå carboxylsyreprodukt, smp 81-84°C Dette materiale blev anvendt til videre fremstilling uden 30 yderligere rensning
Eksempel 16 3-(n-Dodecyloxy)-5-methoxy-l-phenyl-lH-mdol-2-carboxylsyre 35 Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8 ud fra 10,0 g (0,034 mol) 3-hydroxy-5-methoxy-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyre- 20 DK 174104 B1
methylester [P C Unangst og Μ. E Carethers, J
Heterocyclic Chem , 21, 709 (1984)], alkyleret med 12,6 g (0,037 mol) n-dodecy1-p-toluen-sufonat [C S Marvel og V C. Sekera, Organic Syntheses Coll Vol 4, s 366]
En prøve på 1,0 g (0,0022 mol) af det rå 3-(n-5 dodecyloxy)-5-methoxy-l-phenyl-lH-mdol-2-carboxylsyre-methylestermellemprodukt blev forsæbet som beskrevet i eksempel 6 (bortset fra at reaktionen blev udført ved 25°C i 21 tuner) til opnåelse af 0,38 g (39% udbytte) ^ af det rå carboxylsyreprodukt, smp 85-87°C Dette materiale blev anvendt til videre fremstilling uden yderligere rensning
Eksempel 17 5-Methoxy-l-methyl-3-(1-methylethoxy)-lH-indol-2-15 carboxylsyremethylester
Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 8 ud fra 69,6 g (0,30 mol) 3-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-lH-indol-2-carboxylsyre-methylester alkyleret med 27,8 ml (36,3 g, 0,30 mol) 2-20 brompropan Efter tilsætning af hele reaktionsblandmgen til vand blev bundfaldet filtreret fra og vasket med vand til opnåelse af 45 g (55% udbytte) af det rå esterprodukt En prøve omkrystalliseret i vandig methanol var analytisk ren, smp 87-89°C.
25
Eksempel 18 5-Methoxy-l-methyl-3- (1-raethylethoxy) -lH-mdol-2-carboxylsyre 30 Forbindelsen blev fremstillet ved forsæbnings proceduren beskrevet i eksempel 7 ud fra 41,2 g (0,15 mol) 5-methoxy-l-methyl-3-(1-methylethoxy)-lH-indol-2-carboxylsyremethylester og 16,7 g (0,30 mol) kaliumhydroxid Det rå syreprodukt udgjorde 18,3 g (47%
35 udbytte) En prøve omkrystalliseret i vandig 2-methoxyethanol var analytisk ren, smp 110-112°C
21 DK 174104 B1
Eksempel 19 (Fremgangsmåde A) 3-Methoxy-l- (phenylmethyl) -Ii-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid 5 En blanding af 3,0 g (0,011 mol) 3-methoxy-l- (phenylmethyl)-lH-mdol-2-carboxylsyre og 3,7 g (0,023 mol) 1,11-carbonyldiimidazol i 15 ml N,N-dimethylformamid blev omrørt og opvarmet på dampbad under en nitrogenatomosfære i 20 minutter Blandingen 10 blev afkølet, 1,3 g (0,013 mol) 5-aminotetrazol- monohydrat blev tilsat, og opvarmningen blev fortsat i yderligere 20 minutter Den afkølede reaktionsblanding sattes til 150 g is/vand Surgørmg med 4,0 N saltsyre gav carbamoyltetrazolproduktet Råproduktet blev 15 filtreret, vasket med vand og omkrystalliseret i 2-methoxyethanol/vand til opnåelse af det analytisk rene produkt Der opnåedes 2,3 g (63% udbytte) af produktet, smp 230°C-sønderdeling 20 Eksempel 20 (Fremgangsmåde B) 5-Methoxy-3-(1-methylethoxy) -1-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid
En blanding af 20,0 g (0,062 mol) 5-methoxy-3-25 (1-methylethoxy)-l-phenyl-’lH-indol-2-carboxylsyre og 11,3 g (0,070 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 375 ml acetonitnl blev omrørt ved refluxmng (under nitrogenatmosfære) i 90 minutter Blandingen blev afkølet, og 6,2 g (0,073 mol) vandfrit 5-aminotetrazol og derefter 30 20,6 ml (15 g, 0,15 mol) tnethylamm tilsattes
Efter omrøring ved refluxmng i yderligere 16 timer blev blandingen afkølet, sat til 1,5 kg is/vand og g^ort sur med iseddikesyre Det udfældede produkt blev filtreret fra og vasket med vand Onkrystallisation i vandig 35 acetonitnl gav 19,0 g (79% udbytte) af det analytisk rene carbamoyltetrazolprodukt, smp 227°C-sønderdeling DK 174104 B1 22
De følgende forbindelser med formlen I kan fremstilles ved fremgangmåder analoge til fremgangsmåderne A eller B ovenfor 3-Methoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-5 carboxamid, smp 235°C-sønderdelmg 3-Methoxy-1-methyl-N-IH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid, smp 2 40°C-sønderdelmg.
l-Hexyl-3-methoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol- 2-carboxamid, smp 210°C-sønderdeling 10 3-Methoxy-l-nonyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-mdol-2-
carboxamid, smp 199-200°C
3-Me thoxy-1-pheny 1-N-lH-tetrazo 1-5-yl-IH-mdol- 2-carboxamid, smp 215°C-sønderdeling
3-(1-Methylethoxy)-l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-y1-15 lH-indol-2-carboxamid, smp 203-205°C
1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-lH~mdol-2-carboxamid, smp 166°C-sønderdeling 5-Chlor-3-(1-methylethoxy)-1-pheny1-N-1H-20 tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid, smp 228°C-sønderdeling.
5-Methoxy-l-methyl-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxyamid, smp 222-225°C
3,5-Dimethoxy-l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-25 indol-2-carboxamid, smp 220°C-sønderdeling 3-Ethoxy-5-methoxy-1-pheny1-N-lH-tetrazol-5-y1-lH-indol-2-carboxamid, smp 226°C-sønderdeling 5-Methoxy-1-pheny1-3-(phenylmethoxy)-N-lH-tetra-zol-5-yl-lH-mdol-2-carboxamid, smp 212°C-sønderdelmg 30 5-Methoxy-3-(n-nonyloxy)-1-phenyl-N-lH-tetrazol-
5-yl-lH-indol-2-carboxamid, smp 203-204°C
3-(n-Dodecyloxy)5-methoxy-l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-mdol-2-carboxamid, smp 185-186°C
35 23 DK 174104 B1
Eksempel 21 5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl*-lH-indol-2-carboxamid-L-arginatsalt
En suspension af 2,76 g (0,007 mol) 5-methoxy-5 3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH- indol-2-carboxamid i 40 ml methanol blev opvarmet på dampbad og behandlet med en opløsning af 1,22 g (0,007 mol) L-arginm opløst i en minimal mængde varmt vand Blandingen blev omsat indtil der næsten kun var en fase, 10 og filtreret varmt Afkøling til stuetemperatur resulterede i udfældning af argmmsaltet Det faste stof blev filtreret fra og vasket adskillige gange med kold acetone til opnåelse af 2,77 g (70% udbytte) af det analytisk rene argimnsalt, der indeholdt 0,5o mol 15 hydratvand, smp 218°C-sønderdeling
Eksempel 22 5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-1-phenyl-N-l-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid-natriumsalt 2o En suspension af 7,85 g (0,020 mol) 5-methoxy- 3-(1-methylethoxy)-l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid i 175 ml methanol blev opvarmet på dampbad og behandlet med 10,0 ml 2,0 N vandig natriumhydroxidopløsning Blandingen blev opvarmet i nogle 25 få minutter, filtreret varmt, afkølet og inddampet Remanensen blev igen opløst og inddampet adskillige gange i 50% acetone/methanol Der opnåedes 7,5 g (90% udbytte) af det amorfe natriumsalt, der var analytisk rent og indeholdt 1,0 ækvivalent hydratvand, srp 205°C-30 sønderdeling 24 DK 174104 B1
Eksempel 23 3-Ethoxy-5-methoxy-l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH- indol-2-carboxamid-L-arginatsalt
Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden 5 beskrevet i eksempel 26 ud fra 2,8 g (0,0074 mol) 3-ethoxy-5-methoxy-1-pheny1-N-IH-tetrazo1-5-y1-1H-indol-2-carboxamid og 1,3 g (0,0075 mol) L-argimn, bortset fra at opløsningsmidlet var ethanol i stedet for methanol Der opnåedes 2,6 g (63% udbytte) af 10 argimnsaltet, der var analytisk rent og indeholdt 1,0 ækvivalent hydratvand, smp 165°C-sønderdeling
Eksempel 24 3-Ethoxy-5-methoxy-1-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-15 indol-2-carboxamidnatnumsalt
Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 27 ud fra 7,57 g (0,020 mol) 3-ethoxy-5-methoxy-1-pheny1-N-1H-tetrazol-5-yl-lH-indol- 2-carboxamid og 10,0 ml 2,0 N vandig natriumhydroxid-20 opløsning Der opnåedes 7,27 g (91% udbytte) af det amorfe natriumsalt, der var analytisk rent og indeholdt 0,50 ækvivalenter hydratvand, smp 195°C-sønderdelmg
Eksempel 25 25 5-Methoxy-3- (methylsulf myl) -l-phenyl-lH-mdol-2-carboxylsyremethylester
En blanding af 4,0 g (0,014 mol) 5-methoxy-l-phenyl-lH-mdol-2-carboxylsyremethylester i 7,0 ml (11,4 g, 0,096 mol) thionylchlorid (under nitrogen-30 atmosfære) blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter Efter tilsætning af 50 ml 20% hexan i etheropløsning blev blandingen afkølet i is i 30 minutter til udfældning af det rå sulfinylchlorid-mellemnrodukt Det faste stof blev filtreret fra og vasket med hexan til op-35 nåelse af 3,0 g (63% udbytte af råprodukt) 3-{chlor- 25 DK 174104 B1 sul f myl)-5-methoxy-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyre-methylester
Hele mængden af det rå mellemprodukt beskrevet ovenfor (3,0 g, 0,0087 mol) blev opløst (under nitrogen-5 atomsfære) i 100 ml tetrahydrofuran og afkølet til -70°C Efter dråbevis tilsætning af 15,0 ml (0,015 mol) methylmagnesiumbromid (1,0 M i ether), blev blandingen omrørt ved -70°C i 15 minutter og dernæst stilnet ved forsigtig tilsætning af 10,0 ml 10% vandig saltsyre 10 Produktet blev ekstraheret med ether og de forenede organiske faser blev vasket adskillige gange med saltvand og tørret (vandfrit magnesiumsulfat) Inddampnmg af etheropløsningen gav en olie, som blev underkastet flash-chromatografi (silicagel, 50% ethyl acetat/
15 chloroform-eluenng) til opnåelse af 2,7 g (57% udbytte) af det analytisk rene methylsulfmylmdolprodukt, smp 140-144°C
Ved variation af det anvendte Gngnard-reagens i den anden del af den ovennævnte fremgangsmåde 20 fremstilledes desuden 5-Methoxy-3- [ (1-methylethyl) sulf myl] -1-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyremethylester), smp 103-104°C, og
25 5-Methoxy-l-phenyl-3- (phenylsulfinyl) -lH-mdol-2-carboxylsyremethylester, smp 146-148°C
Eksempel 26 5-Methoxy-3- (methylthio) -l-phenyl-lH-mdol-2-30 carboxylsyre
En blanding af 8,0 g (0,023 mol) 5-methoxy-3-(methylsulf myl) -1-phenyl-IH-indol-2-carboxylsyremethylester og 10,0 g (0,067 mol) natnumiodid i 200 ml acetone (under nitrogenatmosfære) blev holdt 35 ved 0~5°C og behandlet dråbevist med 10,0 ml (14,9 g, 0,071 mol) trifluoreddikesyreanhydnd Reaktions- 26 DK 174104 B1 blandingen blev omrørt i 10 minutter og dernæst hældt i 300 ml is/5% natnumhydrogencarbonatopløsning Produktet blev ekstraheret med ether, og de forenede ekstrakter blev vasket med 5% vandig natriumthiosulfat-5 opløsning og derefter med saltvand De organiske faser blev tørret (vandfrit magnesiumsulfat) og inddampet til opnåelse af 7,5 g (100% udbytte) af det rå mellemprodukt 5-methoxy-3- (methylthio) -l-phenyl-lH-indol^-carboxylsyremethy lester som en olie 10 Hele mængden af det rå estermellemprodukt be skrevet ovenfor (7,5 g, 0,023 mol) blev opløst i 200 ml methanol og behandlet med 55,0 ml (0,11 mol) 2,0 N vandig natriumhydroxidopløsning Blandingen blev omrørt ved 60°C i 2,5 timer, afkølet og sat til 500 g 15 is/vand Surgøring med 10% saltsyre efterfulgt af filtrering og vaskning med vand gav 5,0 g (67% udbytte) af det analytisk rene carboxylsyreprodukt, smp 161-1 163°C (sønderdeling)
De følgende forbindelser fremstilledes ligeledes 20 ved de ovennævnte fremgangsmåder ud fra passende sultinylestere 5-Methoxy-l-phenyl-3-(phenylthio)-lH-indol-2-carboxylsyre, smp 153-156°C og 25 5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)thio] -1-phenyl-lH-mdo 1-2-carboxylsyre og 5-Methoxy~3- [ (1-methylethyl) thio]-1-phenyImethyl-lH-mdol-2-carboxylsyre, de sidste to forbindelser var ikke-krystallinske og 30 blev omdannet til carbamoyltetrazoler uden omfattende rensning 27 DK 174104 B1
Eksempel 27 5-Methoxy-3- (methylthio) -1-phenyl-W-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid
En blanding af 1,2 g {0,0038 mol) 5-methoxy-5 3- (methylthio)-1-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyre og 0,74 g (0,046 mol) 1,11-carbonylbis (lH-imidazol) i 50 ml acetomtnl blev omrørt ved 50°C under en nitrogenatmosfære i en time Reaktionsblandingen blev afkølet let og behandlet med en blanding af 0,40 g (0,0047 mol)
10 vandfri 5-ammotetrazol og 1,1 ml (0,80 g, 0,0079 mol) tnethylamin i 25 ml varm acetonitril Blandingen blev dernæst omrørt ved 50°C i 16 timer, afkølet og sat til 200 g is/I^O Ved surgøring til pH 4 med eddikesyre udfældede råproduktet, som blev filtreret fra og vasket 15 med vand Omkrystallisation i 30% acetonitril i 2-propanol gav 0,92 g (64% udbytte) af det analytisk rene carbamoyltetrazolprodukt, smp 252-253°C
Ligeledes fremstilledes de følgende forbindelser ved de ovennævnte fremgangsmåder ud fra passende 20 carboxylsyrer: 5-Methoxy-3-[(1-methylethyl)thio]-1-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-mdol-2-carboxamid, smp 247-250°C Sønderdeling), 5-Methoxy-3-((1-methylethyl)thio]-1-phenylmethy1-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-mdol-2-carboxamid, smp 254-256°C (sønderdeling) og 5-Methoxy-l-phenyl-3-(phenylthio)-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid, smp 243-245°C (sønderdeling).
28 DK 174104 B1
Eksempel 28
Human-basofil test af forbindelser med formel I
{{8) Lichentenstem, L M Osler, A G J Exp 5 Med 1964, 120, 507 (14) Conroy, M C Kennedy, J A Thueson, D O Int Arch Allergy Appl Immunol 1985 77, 222 ) 10 Fuldstændigt humant blod blev tilvejebragt fra velkarakteriserede allergiske donorer Efter sedimentation af de røde blodlegemer blev leukocytter fjernet, vasket og suspenderet i pufferopløsnmg Celler blev præinkuberet med testforbindelsen, derefter udsat for 15 anti-IgE Den frigjorte histamin blev kvantificeret ved anvendelse af et automatiseret f luorometnsk assay Procentinhibition af histaminfrigørelse blev beregnet ved sammenligning med værdierne fra testmedikamentbe-handlede celler med de tilsvarende ikke medikamentbe-20 handlede kontroller tilsvarende udsat for anti-IgE Hver testforbindelse blev screenet tre gange med medikamentkoncentrationer på 33 og 10 μΜ En inhibition på s25% ved 33 μΜ blev defineret som inaktivt 25 29 DK 174104 B1 -Ή3 _jni
u ft i \J
5 * E
R1 R2 R3 histaminfrigørelse % inhibition3 33 μΜ 10 μΜ 5- MeO Ph OMe 74 46 OEt 73 55 0Cme2 Q2 46 ’* " 0CH2Ph 84 43 15 ’’ " SMe 66 20 SCHMe2 50 13 " '* SPh 82 30 " 4-MeOPh OCHMe2 4g 16 H OEt 46 7 20 H OCHMe2 62 17 ” Me OCHMe2 45 13 CH2Ph OEt 55 26 " CH2Ph OCHMe2 6g 61 6- MeO Ph 0CHMe2 50 24 25 5-Br Ph 0CHMe2 33 7 I 5-C1 Ph OCHMe2 72 18 30
aProcent inhibition af basofllhistammfngørelse stimuleret af anti-IgE
35 30
SKEMA I
5 DK 174104 B1
Q
Ri_^jfnrR m 10 ' 2
R
15
Y
Q
» ». Vine! S/>N/^R4 i* 31
SKEMA II
5 DK 174104 B1
Q
L2 15
N—N
H ...........I 11
N—V H
20 Q Ί' *'-bcl" -J~t
^srCJ
R H
25 32
SKEMA III
5 DK 174104 B1 10 4?)ci3» i2 15 1) XOH, 2) H+ or 1) KO—{- , DfriSQ; 2) H+ 20
Y
Q
o c sXiX^'N-^'COOK
L2 33 DK 174104 B1
SKEMA XV Q
*
H
| R^Br (Cl) *
10 Q
R—»« i3 15 I “31
Q
r—S xxxn 20 l2
R
S0C12
, V
°-^XXL “= J o * R" I p.9;eBr
30 Q T O
i -> R“ 34 DK 174104 B1 SKEMA IV (fortsat) o i 4» q i R‘—COOH “j
15 R2 H
R N-N
I Η2»Λ\ II
I * N-N
T
ccupLmg reacert
20 Q
-[ R2 S H ^ 25 30 35 DK 174104 B1 35 FORMLER -^R3 5 Rl-tii 4 1» 10
f? f N-M
-C-N—^ I A
15 N-N
H
20 :όα ? j
Claims (10)
- 36 DK 174104 B1 1 1 -Tetrazol-5-yl-1 H-mdolcarboxamidder i vat er, kendetegnet ved, at de har formlen <5· 10 hvori (1) R1 er H, alkyl med 1-12 carbonatomer, alkoxy med 1-12 carbonatomer, mercapto, alkylthio med 1-4 carbonatomer, alkylsulEinyl med 1-4 carbonatomer, alkyl-sulfonyl med 1-4 carbonatomer, hydroxy, nitro, amino, 15 amino substitueret med en eller to alkylgrupper, hver med 1-4 carbonatomer, eller R1 er halogen eller tri-fluormethyl, og Q er hydrogen, eller (la) R1 og Q er bundet til nabostillede carbonatomer og betegner sammen methylendioxy, 20 (2) R er H, alkyl med 1-12 carbonatomer, phenyl, phenyl substitueret med mindst en og fortrinsvis en eller to substituenter valgt blandt alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, hydroxy, nr tro, ammo, mono- eller dialkylammo hver med 1-4 25 carbonatomer, mercapto, alkylthio med 1-4 carbonatomer, 2 methylendioxy, trifluormethyl og halogen eller R er benzyl (3) R·* er alkoxy med 1-12 carbonatomer, alkylthio med 1-4 carbonatomer eller phenylthio, og 30 (4) R4 er
- 0. N--i -i-w/ ||
- 35 A og farmaceutisk acceptable salte deraf 37 DK 174104 B1
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er alkoxy med 1-12 carbonatomer
- 3 Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-methoxy-l-methyl-N-lH-tetra- 5 zol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid, l-hexyl-3-methoxy-N-lH-tetrazol-5yl-lH-indol-2-carboxamid, 3-methoxy-l-nonyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-mdol-2-carboxamid, 3-methoxy-l-(phenylmethyl)-lN-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid, 3-methoxy-l-phenyl-N-lH-tetrazol- 10 5-yl-lH-indol-2-carboxamid, 3-{l-methyl- ’ ethoxy)-l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carbox-amid, 1-(4-methoxyphenyl)-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid, 5-chlor-3-(1-methylethoxy) -1-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-mdol-2- 15 carboxamid, 5-methoxy-l-methyl-3-(1-methylethoxy)-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid, 3,5-dimethoxy-l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid, 3-ethoxy-5-methoxy-l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-mdol-2-carboxamid, eller 5-methoxy-3- (1-methylethoxy) - 20 1-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-mdol-2-carboxamid
- 4 Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 3-methoxy-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid, 3-methoxy-l-nonyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid, 5-methoxy-3-(n-nonyloxy)- 25 l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid eller 3-(n-dodecyloxy)-5-methoxy-l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-indol-2-carboxamid.
- 5 Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 30 5-methoxy-3-(methylthio)-l-phenyl-N-lH-tetrazol-5-yl-lH-mdol-2-carboxamid, 5-methoxy-3-[1-methylethyl)thio]- 1- phenyl-N~lH-tetrazol-5-yl-lH-mdol-2-carboxamid, 5-methoxy-l-phenyl-3-(phenylthio)-N-lH-tetrazol-5-yl- ^ IH-indol-2-carboxamid eller 5-methoxy-3-[(1-methylethyl) thio) -1-phenylmethyl-N-IH-tetrazol-5-yl-IH-indol- 2- carboxamid 38 DK 174104 B1
- 6 Lægemiddel/ kendetegnet ved, at det omfatter en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbin delse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen III ^V.-'R3 III
- 10 Hl^n[ Q' R 12 3 hvori R , R , R og Q er som defineret i krav 1, med 15 en forbindelse med formlen II M—N H2v^-(! Il II i 20 i tilstedeværelse af et koblingsmiddel·
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68011684A | 1984-12-10 | 1984-12-10 | |
US68011684 | 1984-12-10 | ||
US06/788,111 US4675332A (en) | 1984-12-10 | 1985-10-21 | Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents |
US78811185 | 1985-10-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK568885D0 DK568885D0 (da) | 1985-12-09 |
DK568885A DK568885A (da) | 1986-06-11 |
DK174104B1 true DK174104B1 (da) | 2002-06-17 |
Family
ID=27102395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198505688A DK174104B1 (da) | 1984-12-10 | 1985-12-09 | 1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4675332A (da) |
EP (1) | EP0186367B1 (da) |
JP (1) | JPH0653736B2 (da) |
KR (1) | KR890000292B1 (da) |
CN (1) | CN1005974B (da) |
AT (1) | ATE86252T1 (da) |
AU (1) | AU576131B2 (da) |
CA (1) | CA1259317A (da) |
DE (1) | DE3587148T2 (da) |
DK (1) | DK174104B1 (da) |
ES (1) | ES8700252A1 (da) |
FI (1) | FI84719C (da) |
GR (1) | GR852948B (da) |
IE (1) | IE58554B1 (da) |
NO (1) | NO159653C (da) |
NZ (1) | NZ214480A (da) |
PH (1) | PH24075A (da) |
PT (1) | PT81637B (da) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE64995B1 (en) * | 1987-07-14 | 1995-09-20 | Warner Lambert Co | Novel benzothiophenes having antiallergic activity and both novel and other selected benzothiophenes having activity for treating acute respiratory distress syndrome |
IT1228893B (it) * | 1989-02-24 | 1991-07-09 | Valeas Spa | Derivati tetrazol ammidici di acidi alchenil eterociclici e loroimpiego come sostanze antiallergiche |
LU87611A1 (fr) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Oreal | Composition tinctoriale pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs amino indoliques,procedes de teinture mettant en oeuvre ces compositions et composes nouveaux |
US5051442A (en) * | 1990-04-25 | 1991-09-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-indolyl thioacetate derivatives and NMDA receptor antagonistic use thereof |
US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
US5189054A (en) * | 1990-11-02 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
CA2054339C (en) * | 1990-11-02 | 2002-12-24 | Francesco G. Salituro | 3-amidoindolyl derivatives |
US5395817A (en) * | 1992-01-22 | 1995-03-07 | Imperial Chemical Industries Plc | N-arylindoles and their use as herbicides |
US5599774A (en) * | 1992-01-22 | 1997-02-04 | Imperial Chemical Industries Plc | N-arylindoles and their use as herbicides |
US5424329A (en) * | 1993-08-18 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
GB9716657D0 (en) | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9803226D0 (en) | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902461D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902459D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902452D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902455D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9902453D0 (en) * | 1999-02-05 | 1999-03-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0000625D0 (en) | 2000-01-13 | 2000-03-01 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6436965B1 (en) | 2000-03-02 | 2002-08-20 | Merck Frosst Canada & Co. | PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment |
EP1314733A1 (en) * | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
GB0217920D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-09-11 | Aventis Pharm Prod Inc | Interleukin-4 Gene Expression inhibitors |
ES2330628T3 (es) * | 2002-04-23 | 2009-12-14 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Ester del acido 3-(amino sustituido)-1h-indol-2-carboxilico y derivados del ester del acido 3-(amino sustituido)-benzo(b)tiofeno-2-carboxilico como imhibidores de expresion del gen de interleucina-4. |
US7365090B2 (en) * | 2002-08-07 | 2008-04-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted phenylindoles for the treatment of HIV |
EP1479677A1 (en) | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | New indole derivatives as factor xa inhibitors |
CA2527779A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents |
US7402672B2 (en) * | 2003-12-11 | 2008-07-22 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1H-pyrrolo[3,2-b, 3,2-c, and 2,3-c]pyridine-2-carboxamides and related analogs as inhibitors of casein kinase lepsilon |
BRPI0512252A (pt) | 2004-06-18 | 2008-02-19 | Biolipox Ab | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto, método de tratamento de uma doença, produto combinado, e, processo para a preparação de um composto |
KR20070114123A (ko) | 2005-01-19 | 2007-11-29 | 바이올리폭스 에이비 | 염증 치료에 유용한 인돌 |
EP2336117A1 (en) | 2005-05-26 | 2011-06-22 | Neuron Systems, Inc | Heterocyclic compounds for treating retinal diseases |
CA2782015C (en) | 2009-12-11 | 2020-08-25 | Neuron Systems, Inc. | Topical ophthalmic compositions and methods for the treatment of macular degeneration |
WO2012081893A2 (ko) * | 2010-12-13 | 2012-06-21 | 한국화학연구원 | 신규한 3-인돌리논 유도체 및 이를 포함하는 조성물 |
SG11201504859YA (en) | 2012-12-20 | 2015-07-30 | Aldeyra Therapeutics Inc | Peri-carbinols |
SG11201505587YA (en) | 2013-01-23 | 2015-08-28 | Aldeyra Therapeutics Inc | Toxic aldehyde related diseases and treatment |
WO2014116593A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Aldexa Therapeutics, Inc. | Novel traps in the treatment of macular degeneration |
EP4400106A1 (en) | 2015-08-21 | 2024-07-17 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Deuterated compounds and uses thereof |
US11129823B2 (en) | 2016-05-09 | 2021-09-28 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases |
ES2968462T3 (es) | 2017-03-16 | 2024-05-09 | Aldeyra Therapeutics Inc | Sal polimórfica de 6-cloro-3-amino-2(2-hidroxiprolil) quinolina y usos de la misma |
US11040039B2 (en) | 2017-10-10 | 2021-06-22 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Treatment of inflammatory disorders |
WO2019199979A1 (en) | 2018-04-10 | 2019-10-17 | The General Hospital Corporation | Antibacterial compounds |
EP3833660A4 (en) | 2018-08-06 | 2022-05-11 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | POLYMORPHIC COMPOUNDS AND THEIR USES |
US12098132B2 (en) | 2019-05-02 | 2024-09-24 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates |
JP2022530967A (ja) | 2019-05-02 | 2022-07-05 | アルデイラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 多形化合物およびその使用 |
CN112028815A (zh) * | 2019-06-03 | 2020-12-04 | 中国药科大学 | 吲哚类衍生物及其医药用途 |
JP2023526016A (ja) | 2020-05-13 | 2023-06-20 | アルデイラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 医薬製剤およびその使用 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3417096A (en) * | 1965-07-01 | 1968-12-17 | Bristol Myers Co | Certain 5(1-benzoyl-3-indolylmethyl) tetrazoles |
US4316904A (en) * | 1978-06-05 | 1982-02-23 | Brown Richard E | Indolopyrone tetrazoles and carboxamidotetrazoles having antiallergic activity |
US4432986A (en) * | 1979-06-18 | 1984-02-21 | Riker Laboratories, Inc. | Tetrazoles bonded to certain polycyclic aromatic systems and anti-allergic use thereof |
US4333943A (en) * | 1980-04-24 | 1982-06-08 | Miles Laboratories, Inc. | Ethyl 3-(3-indolyl)-3-(5-tetrazolyl) propionate compounds used as anti-hypertensive agents |
DE3131527A1 (de) * | 1981-08-08 | 1983-02-24 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
GB2111050B (en) * | 1981-11-19 | 1985-09-11 | Ciba Geigy Ag | N-substituted-2-pyridylindoles |
US4567201A (en) * | 1981-11-25 | 1986-01-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof |
US4436746A (en) * | 1982-09-30 | 1984-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
US4536505A (en) * | 1983-05-17 | 1985-08-20 | Ciba-Geigy Corporation | Certain N-(pyridyl) indoles |
US4511573A (en) * | 1983-05-17 | 1985-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles |
EP0146243A1 (en) * | 1983-10-31 | 1985-06-26 | Merck Frosst Canada Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
US4581354A (en) * | 1984-08-06 | 1986-04-08 | Sterling Drug Inc. | 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles, compositions and use |
IE58555B1 (en) * | 1984-12-10 | 1993-10-06 | Warner Almbert Company | Novel benzothiophenes and benzofurans having antiallergy activity |
-
1985
- 1985-10-21 US US06/788,111 patent/US4675332A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-13 IE IE284185A patent/IE58554B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-29 AU AU50508/85A patent/AU576131B2/en not_active Ceased
- 1985-12-04 FI FI854821A patent/FI84719C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-06 PH PH33140A patent/PH24075A/en unknown
- 1985-12-09 JP JP60275227A patent/JPH0653736B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-09 NZ NZ214480A patent/NZ214480A/en unknown
- 1985-12-09 DK DK198505688A patent/DK174104B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-09 GR GR852948A patent/GR852948B/el unknown
- 1985-12-09 NO NO854941A patent/NO159653C/no unknown
- 1985-12-10 CN CN85109061.3A patent/CN1005974B/zh not_active Expired
- 1985-12-10 CA CA000497268A patent/CA1259317A/en not_active Expired
- 1985-12-10 DE DE8585308948T patent/DE3587148T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-10 PT PT81637A patent/PT81637B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-10 KR KR1019850009255A patent/KR890000292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-10 ES ES549768A patent/ES8700252A1/es not_active Expired
- 1985-12-10 AT AT85308948T patent/ATE86252T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-10 EP EP85308948A patent/EP0186367B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR860004882A (ko) | 1986-07-14 |
NO854941L (no) | 1986-06-11 |
FI854821A (fi) | 1986-06-11 |
IE58554B1 (en) | 1993-10-06 |
JPS61191683A (ja) | 1986-08-26 |
US4675332A (en) | 1987-06-23 |
FI84719C (fi) | 1992-01-10 |
EP0186367A2 (en) | 1986-07-02 |
FI84719B (fi) | 1991-09-30 |
PT81637A (en) | 1986-01-01 |
CN1005974B (zh) | 1989-12-06 |
GR852948B (da) | 1986-04-11 |
DE3587148T2 (de) | 1993-07-15 |
EP0186367B1 (en) | 1993-03-03 |
KR890000292B1 (ko) | 1989-03-13 |
CN85109061A (zh) | 1987-01-21 |
IE852841L (en) | 1986-06-10 |
NZ214480A (en) | 1988-05-30 |
NO159653C (no) | 1989-01-25 |
DK568885D0 (da) | 1985-12-09 |
ES8700252A1 (es) | 1986-10-16 |
AU576131B2 (en) | 1988-08-11 |
DK568885A (da) | 1986-06-11 |
PT81637B (pt) | 1988-02-17 |
FI854821A0 (fi) | 1985-12-04 |
DE3587148D1 (de) | 1993-04-08 |
PH24075A (en) | 1990-03-05 |
EP0186367A3 (en) | 1988-01-07 |
AU5050885A (en) | 1986-06-19 |
ES549768A0 (es) | 1986-04-16 |
NO159653B (no) | 1988-10-17 |
CA1259317A (en) | 1989-09-12 |
ATE86252T1 (de) | 1993-03-15 |
JPH0653736B2 (ja) | 1994-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK174104B1 (da) | 1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne | |
US5338756A (en) | Benzimidazole compounds | |
US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
US4788199A (en) | Pharmacologically active amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH05186431A (ja) | N−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
NO151966B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazol-5-eddiksyrederivater | |
NO871879L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
EP0544821A1 (en) | INDOLE DERIVATIVES FOR USE AS ANTIALLERGIC AND ANTI-INFLAMMATORY AGENTS. | |
NO301929B1 (no) | 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater | |
AU593605B2 (en) | New dihydrobenzofuran- and chroman-carboxamide derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as neuroleptics | |
FR2630328A1 (fr) | Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique | |
US4952584A (en) | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity | |
JPH07149763A (ja) | 新規なベンゾチオフェンおよびベンゾフラン誘導体 | |
JPH01110682A (ja) | 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン | |
US4444981A (en) | 10 Oxo-4,5-dihydro-10H-benzo 5,6 cycloheph[1,2-B]pyrryls | |
MX2007015070A (es) | Compuestos novedosos de indolina. | |
IE61901B1 (en) | "Substituted 1h-imidazoles" | |
NO832810L (no) | 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
EP0330340A1 (en) | Therapeutic agents | |
SU1433411A3 (ru) | Способ получени производных 2-(1Н)-хинолона или их фармацевтически приемлемых солей | |
EP0287971B1 (en) | Benzimidazole derivatives and process for their preparations | |
IE52102B1 (en) | Indole and indoline derivatives | |
US5112836A (en) | Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof | |
FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
JPH05279355A (ja) | キノリン誘導体及びこれを含有する医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |