MX2007015070A - Compuestos novedosos de indolina. - Google Patents

Compuestos novedosos de indolina.

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MX2007015070A
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Michel Bondoux
Luc Lebreton
Christine Massardier
Christine Dumas
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Abstract

La invencion se relaciona con nuevos compuestos de sulfonilindolina de formula I, como se definio en las reivindicaciones, con el procedimiento para su preparacion y con su uso en agentes terapeuticos, especialmente para la prevencion o el tratamiento de la neurodegeneracion, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad y diabetes.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DE INDOLIN? MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se relaciona con compuestos novedosos capaces de modular la actividad de los LXR, al procedimiento para su fabricación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Los receptores X del hígado (LXR) son factores de transcripción que pertenecen a la superfamilia de los receptores nucleares, que también incluye los receptores del ácido retinoico (RXR), los receptores X farnesoides (FXR) y los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR). Con la unión a los RXR, los LXR forman un heterodímero que se une por sí mismo de manera específica a los elementos de respuesta del ADN (LXRE), conduciendo a la transactivación de los genes objetivo {Genes Dev. 1995; 9: 1033-45). Estos receptores están involucrados en muchas trayectorias metabólicas y participan particularmente en la homeostasis del colesterol, ácidos biliares, triglicéridos y glucosa. La modulación de la actividad de estos receptores nucleares influencia la progresión de los trastornos metabólicos tales como la diabetes del tipo II, dislipidemia y el desarrollo de la aterosclerosis. El heterodímero de LXR/RXR puede activarse mediante los ligandos de LXR y/o de RXR. La transactivación de los genes objetivo requiere el reclutamiento de los coactivadores tales como Grip-1 {Nature 1996; 383: 728-31). Los dos tipos de LXR identificados hasta ahora, a saber LXRa y LXRß, tienen un alto grado de similitud en su secuencia de aminoácidos, pero difieren en su distribución en el tejido. Los LXRa se expresan en gran medida en el hígado y en un menor grado en los riñones, el intestino, el tejido adiposo y el bazo. Los LXRß se distribuyen de manera ubicua {Gene 2000; 243: 93-103; N. Y. Acad. Sci. 1995; 761: 38-49). Aunque los LXR no son activados directamente por el colesterol, son activados por los derivados monooxidados del colesterol (oxiesteroles), más particularmente por el 22(R)-hidroxicolesterol, 24(S)-hidroxicolesterol y 24(S),25-epoxicolesterol. Estos oxiesteroles son considerados los ligandos fisiológicos de los LXR {Nature 1996; 383: 728-31; J. Biol. Chem. 1997; 272: 3137-40). También, se ha mostrado que el oxiesterol 5,6,24(S),25-diepoxicolesterol es un ligando específico del LXRa, lo que sugiere que es posible desarrollar ligandos específicos de LXRa y/o LXRß {Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1999; 96: 26-71; Endocrinology 2000; 141: 4180-4). En algún otro lugar, ha sido posible demostrar que el plasma humano contiene antagonistas naturales de LXRa y ß {Steroids 2001; 66: 473-479). Utilizando hepatocitos de rata, ha sido posible mostrar que los ácidos grasos no saturados incrementan sustancialmente la expresión de LXRa sin afectar a LXRß {Mol. Endocrinol. 2000; 14: 161-171). Además, los activadores de PPARa y ? también inducen la expresión de LXRa en los macrófagos primarios humanos. Las altas concentraciones de LXRa en el hígado y la identificación de ligandos endógenos de LXR han sugerido que estos receptores juegan un papel esencial en el metabolismo del colesterol. Bajo condiciones fisiológicas, la homeostasis del colesterol se mantiene vía la regulación de las trayectorias de la síntesis y el catabolismo de novo. Vía un mecanismo de retroalimentación que involucra los factores de transcripción tales como SREBP-1 y SREBP-2, la acumulación de los esteróles en el hígado conduce a la inhibición de la biosíntesis del colesterol {Cell 1997; 89: 331-40). El exceso de colesterol también activa otra trayectoria metabólica, que conduce a la conversión del colesterol a los ácidos biliares. El colesterol es convertido a 7a-hidroxicolesterol por una enzima localizada en el hígado (CYP7A: 7a-hidroxilasa) (J. Biol. Chem. 1997; 272: 313-40). La implicación del LXR en la síntesis de los ácidos biliares, y por lo tanto en la regulación de la homeostasis del colesterol, se ha demostrado por medio de ratones deficientes en LXRa, que cuando se someten a una dieta grasa, acumulan grandes cantidades de esteres de colesterol en el hígado {Cell 1998; 93: 693-704). Los ratones deficientes en LXRß tienen la misma resistencia fisiológica que los ratones normales a la dieta enriquecida con grasa. La expresión de LXRß sin cambio en los ratones deficientes en LXR tiende a demostrar que el LXRß por sí mismo, es incapaz de incrementar sustancialmente el metabolismo del colesterol {J. Clin. Invest. 2001; 107: 565-573). Los LXR expresados en macrófagos también juegan un papel importante en la regulación de ciertas funciones del macrófago. Más particularmente, están involucrados en el control del transporte inverso del colesterol, que permite que el exceso de colesterol sea exportado desde los tejidos periféricos al hígado. El colesterol es tomado a cargo por los pre-bHDL vía apoAl y ABCA1 para el transporte al hígado, en donde es catabolizado a ácidos biliares y a continuación se elimina. ABCA1 es un miembro de la superfamilia de proteínas de transporte (cásete que se une a ATP), cuya importancia se ilustra por el hecho de que una mutación en el gen ABCA1 es responsable de la enfermedad de Tangier {Nat. Genet. 1999; 22: 336-45). La expresión de ABCA1 y el flujo de colesterol son inducidos por la carga de los macrófagos humanos con colesterol y la activación de los LXR {Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999; 257: 29-33). Posteriormente, también se ha demostrado que la expresión de ABCG1 , ABCG5 y ABCG8, otros miembros de la familia de transportadores del tipo ABC, en el intestino, también es regulada por el heterodímero RXR/LXR {J. Biol. Chem. 2000; 275: 14700-14707; Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2000; 97: 817-22; J. Biol. Chem. 2002; 277: 18793-18800; Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2002; 99: 16237-16242). También se ha mostrado que los ligandos agonistas de LXR reducen las lesiones ateromatosas en dos diferentes modelos de ratón (ratones ApoE-/- y ratones LDLR-/-) {Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2002; 99: 7604-7609; FEBS Letters 2003; 536: 6-11). Estos resultados sugieren que los ligandos LXR pueden constituir agentes terapéuticos para el tratamiento de la aterosclerosis. Finalmente, se sabe que los macrófagos juegan un papel importante en la inflamación, particularmente en la patogénesis de la aterosclerosis. Se ha mostrado que la activación de los LXR inhibe la expresión de los genes involucrados en la inflamación en lo macrófagos {Nature Medicine 2003; 9: 213-219). La expresión in vitro de los mediadores tales como la óxido nítrico sintasa, ciclooxigenasa-2 (COX-2) e interleucina-6 (IL-6) se inhibe. Los agonistas de LXR in vivo, reducen la inflamación en un modelo de dermatitis e inhiben la expresión de los genes involucrados en la inflamación de aortas de rata ateromatosas. Debido a que la homeostasis del colesterol también parece jugar un papel esencial en la función del sistema nervioso central y los mecanismos de neurodegeneración, la expresión de ABCA1 también se ha estudiado en cultivos de neuronas primarias, astrocitos y microglia aislada de cerebros de embriones de rata. Los resultados de estos estudios muestran que la activación de los LXR conduce a una disminución en la secreción del amiloide ß y en consecuencia, a una reducción en los depósitos amiloides en el cerebro. Estos estudios sugieren que la activación de los LXR puede constituir un procedimiento novedoso para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer {J. Biol. Chem. 2003; 275 (15): 13244-13256; J. Biol. Chem. 2003; 278 (30): 27688-27694). Los LXR también están involucrados en la regulación de la expresión de la apolipoproteína E (ApoE). Esta proteína está involucrada en gran medida en la eliminación hepática de las lipoproteínas y favorece el flujo del colesterol de los macrófagos ricos en lípidos. Se ha demostrado que la activación de los LXR conduce a un incremento en la expresión de la ApoE vía un elemento de respuesta de LXR (LXRE) situado en la secuencia del promotor de ApoE {Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2001; 98: 507-512). La activación de los LXR también favorecería el transporte inverso del colesterol vía la modulación de la expresión de la CETP (proteína de transferencia del éster de colesterol), que está involucrada en la transferencia del colesterol esterificado de las HDL a las lipoproteínas ricas en triglicéridos eliminadas por el hígado (J. Clin. Invest. 2000; 105: 513-520). En resumen, la activación de los LXR conduce a un incremento en la expresión de numerosos genes que favorecen la eliminación del colesterol en exceso de los tejidos periféricos. En los macrófagos cargados con colesterol, la activación de los LXR incrementa la expresión de ABCA1 , ABCG1 , ABCG5, ABCG8 y ApoE, causando un incremento en el flujo de colesterol de los macrófagos al hígado, en donde es excretado en la forma de ácidos biliares. La inducción de la expresión de CETP y CYP7A en el hígado, conduce respectivamente a un incremento en la eliminación hepática de los esteres de colesterol de las HDL y al catabolismo del colesterol.
En algún otro lugar, también se ha demostrado que los LXR juegan un papel importante en el metabolismo de la glucosa. El tratamiento de roedores diabéticos con un agonista de LXR conduce a una disminución drástica en los niveles de glucosa en plasma. Particularmente en la rata Zucker (fa/fa) resistente a la insulina, la activación de los LXR inhibe la expresión de los genes involucrados en la gluconeogénesis, incluyendo más particularmente, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) (J. Biol. Chem. 2003, 278 (2): 1131-1136). También, se ha mostrado que un agonista de LXR incrementa la tolerancia a la glucosa en un modelo de ratón de resistencia a la insulina y de obesidad (Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2003; 100: 5419-5424). Los análisis de expresión del gen demuestran una regulación de los genes involucrados en el metabolismo de la glucosa en el hígado: - disminución en la expresión del coactivador- 1a del receptor activado por el proliferador de la peroxisoma (PGC-1), fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa; - inducción de la expresión de glucocinasa, lo que favorece la utilización de la glucosa hepática. Una inducción transcripcional del transportador de la glucosa sensible a la insulina (GLUT4) en el tejido adiposo, también se ha demostrado. Estos resultados enfatizan la importancia de los LXR en la coordinación del metabolismo de la glucosa.
También se sabe que los LXR participan en los procesos de regulación de la inflamación (Nature Medicine 2003, 9: 213-219). Los compuestos que modulan la actividad de los LXR se conocen en el estado de la técnica, especialmente de los documentos WO 03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 o WO 03/082802, o los documentos WO 03/043985 y WO 04/005253, que describen compuestos del tipo de bencensulfonamida, que son agonistas de los PPAR. En este contexto, es un interés significativo encontrar compuestos novedosos que modulen la actividad de los LXR y que puedan ser útiles en el tratamiento de ciertas condiciones patológicas tales como enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia, dislipidemia, infarto al miocardio, aterosclerosis, diabetes, obesidad, inflamación y enfermedad neurodegenerativa. La presente ¡nvención está basada precisamente en el descubrimiento de compuestos novedosos que modulan la actividad de los LXR. Así, de acuerdo con una primera característica, el objetivo de la presente invención es proteger, como un producto industrial novedoso, un compuesto de sulfonilindolina, caracterizado porque se selecciona de: i) los compuestos de fórmula / en los cuales: - Ri es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi total o parcialmente halogenado, - R2 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo trifluorometilo, - R3 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo trifluorometilo, con la condición de que R1 ? R2 y R3 no son de manera simultánea un átomo de hidrógeno, - R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de C1-C4, - Y es un grupo alquileno de C?-C8 lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo trifluorometilo o con un anillo de fenilo, o que contiene una parte ciclizada que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o es un grupo -(CH2)n-W-, - W es un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o un átomo de azufre, n es 2, 3 ó 4, - Z es un grupo alquilo de C1-C4 de manera opcional, parcialmente halogenado, trifluorometilo, -CORa, -CH2-N(R)2) o un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico seleccionado de grupos fenilo, pirrolidinilo, pirrolidinilona, ¡midazolilo, piridinilo, óxido de piridinilo, piperidinilo, piperacinilo, piridacinilo, morfolinilo e indolinilona, y sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, un grupo alquilo de C1-C4, alcoxi de C-?-C4, trifluorometilo, nitro, N(R)2, -CH2-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroxilo, ciano, cianoalquilo de C2-C3, 5-oxo-l , 2,4-oxadiazolidinilo y un grupo de la formula -X-[C(R)2]p-CORa, - X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, -O-CH2-, un átomo de azufre, un grupo -NR- o un grupo 1 ,1 -ciclopropileno, - Ra es OR o N(R)2, - R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C4> y - p es igual a 0, 1 , 2, 3 ó 4; y ii) las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). De acuerdo con una segunda característica, la invención se relaciona con los compuestos mencionados anteriormente para su uso como sustancias farmacológicamente activas.
En particular, la invención se relaciona con el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principios activos para la preparación de un fármaco para utilizarse en compuestos terapéuticos, especialmente para combatir la hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad y las enfermedades cardiovasculares que son la consecuencia de un desequilibrio de las lipoproteínas en suero. Los compuestos de acuerdo con la invención también son útiles como principios activos de fármacos para la prevención o el tratamiento de la aterosclerosis, infarto al miocardio, ciertas enfermedades inflamatorias, por ejemplo, dermatitis y neurodegeneración, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de acuerdo con la invención también son útiles como principios activos de fármacos para el tratamiento de la diabetes y la hipergiucemia. Dentro del marco de la presente solicitud de patente: - un grupo alquilo de C C4 se entiende como que significa una cadena de hidrocarbono saturada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que es lineal o ramificada o que comprende un anillo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 ,1 -dimetiletilo, ciclopropilo, metilciclopropilo o ciclopropilmetilo; - un grupo alquilo de C1-C4 parcialmente halogenado se entiende como que significa un grupo alquilo de C1-C4 como se definió anteriormente, en el cual uno (o más) átomos de hidrógeno ha (han) sido reemplazado(s) con un número correspondiente de átomos de halógeno; un grupo alcoxi de C1-C4 se entiende como que significa un grupo O-alquilo de CrC4) en el cual el grupo alquilo de C?-C4 es como se definió anteriormente, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 1-metiletoxi, 1-etiletoxi o 1- o 2-metilpropoxi; un grupo metoxi total o parcialmente hidrogenado se entiende como que significa un grupo metoxi en el cual 1 a 3 átomos de hidrógeno ha (han) sido reemplazado(s) con un número correspondiente de átomos de halógeno, por ejemplo, un grupo -O-CH2F, -O-CHF2 o -O-CF3; - halógeno se entiende como que significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos los átomos de flúor y cloro; y - alquileno se entiende como que significa una cadena de hidrocarbono saturado. Los compuestos en los cuales Ra es OH, son ácidos carboxílicos que pueden utilizarse en la forma de ácidos libres o en la forma de sales, las sales se obtienen combinando el ácido con una base mineral u orgánica no tóxica farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las bases minerales utilizadas son hidróxidos de sodio, potasio, magnesio y calcio. Los ejemplos de las bases orgánicas utilizadas son aminas, amino alcoholes, aminoácidos básicos tales como lisina o arginina, o compuestos que portan un grupo amonio cuaternario, tal como betaína o colina.
En el grupo de la fórmula -X-[C(R)2]p-CORa, los sustituyentes R portados por el carbono pueden ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, uno puede ser un átomo de hidrógeno y el otro un grupo alquilo, caso en el cual el grupo comprende un carbono asimétrico y el compuesto puede ser una mezcla racémica de uno o dos enantiómeros, R o S. Los compuestos de acuerdo con la invención comprenden un carbono asimétrico (que porta el grupo carboxamida unido al grupo indolina), que puede ser ya sea racémico, o de configuración R o de configuración S (Fórmula la). De estas diferentes configuraciones, los compuestos preferidos de fórmula (la) son aquéllos en los cuales el carbono asimétrico del grupo indolina es de configuración S.
/ Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son aquéllos en los cuales el carbono asimétrico es de configuración S y/o R^ es un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo.
Otros compuestos preferidos son aquéllos en los cuales Y es un grupo -CH2- o un grupo -(CH2)2-O- y Z es un anillo aromático sustituido con un grupo que contiene un grupo ácido carboxílico, el anillo aromático contiene opcionalmente uno o dos sustituyentes diferentes seleccionados a partir de un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4, de manera preferida metilo, un grupo alcoxi de C-?-C4, de manera preferida metoxi, y un grupo trifluorometilo. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante un procedimiento que involucra los pasos que consisten en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en el cual PG es un grupo protector de amino, por ejemplo, un grupo Boc, (1 ,1-dimetiletoxicarbonilo), y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de C1-C4, con una amina de la fórmula H2N-Y-Z (lll) en el cual: - Y es un grupo alquileno de d-Cß lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo trifluorometilo o con un anillo de fenilo, o que contiene una parte ciclizada que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o es un grupo -(CH2)n-W-, - W es un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o un átomo de azufre, - n es 2, 3 ó 4, - Z es un grupo alquilo de C1-C de manera opcional, parcialmente halogenado, trifluorometilo, CORa, CH2-N(R)2, o un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico seleccionado a partir de grupos fenilo, piridinilo, 1 -imidazolilo, 1-piperidinilo, 4-alquil-1-piperacinilo, 4-morfolinilo, 1 -pirrolidinilo, indolinilona y pirrolidinilona, y sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de un halógeno, un grupo alquilo de C-I-C4, alcoxi de C1-C4, trifluorometilo, nitro, N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroxilo, ciano, cianoalquilo de C2-C3, 5-OXO-1 , 2,4-oxadiazolidinilo y un grupo de la fórmula -X-[C(R)2]p-CORa, - X es un enlace sencillo, -O-CH2-, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo 1 ,1 -ciclopropileno, Ra es OR o N(R)2, - R es un grupo alquilo de C1-C4, y - p es igual a 0, 1 , 2, 3 ó 4, en un solvente anhidro tal como diclorometano, y en la presencia de un agente de acoplamiento tal como EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DCC (diciclohexilcarbodiimida), ya sea libre o injertado en una resina, o HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), a una temperatura cercana a temperatura ambiente, durante 2 a 20 horas, para proporcionar la amida de fórmula (IV): en el cual Y, Z, R4 y PG son como se definió en los compuestos de inicio, b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) obtenido anteriormente con ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano, a temperatura ambiente, durante 2 a 20 horas, para proporcionar el compuesto de fórmula (V): en el cual Y, R4 y Z son como se definió en el compuesto (IV), c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un cloruro de bencensulfonilo de fórmula (VI): (VI) en el cual: - R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo de C C4 o un grupo trifluorometilo, y - Hal es un átomo de yodo o bromo, en un solvente tal como diclorometano, a temperatura ambiente, durante 2 a 20 horas, para proporcionar el compuesto de fórmula (Vil): en el cual Y, Z, R3, R4 y Hal son como se definió en los compuestos de inicio, d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Vil) obtenido anteriormente con un ácido fenilborónico de la fórmula en el - R-i es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro, un grupo alquilo de C-?-C4, un grupo alcoxi de C-?-C4, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi total o parcialmente halogenado, y R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo trifluorometilo, en una llamada reacción de SUZUKI (véase, por ejemplo, Chem. Rev. 1995, 95, 2457), en la presencia de un catalizador organometálico tal como tetracis(trifenilfosfin)paladio, y de una base tal como carbonato de sodio, en un solvente tal como una mezcla de éter de glicol y agua, a una temperatura entre 30°C y la temperatura de reflujo del solvente, durante 5 a 24 horas, para proporcionar el compuesto de fórmula I: en el cual R1, R2, R3, R4) Y y Z son como se definió en los compuestos de inicio, e) si es necesario, si el sustituyente Z comprende un grupo éster, hidrolizando el grupo éster, por ejemplo, mediante la reacción con hidróxido de litio o hidróxido de sodio si la hidrólisis se lleva a cabo en un medio alcalino, o mediante la reacción con ácido trifluoroacético si el éster es un éster f-butílico, para proporcionar el derivado de ácido carboxílico correspondiente, y f) si es necesario, preparar una sal del ácido obtenido anteriormente con una base mineral u orgánica mediante métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Como una variante del procedimiento descrito anteriormente, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden obtenerse mediante un procedimiento que consiste en: hacer reaccionar un cloruro de bencensulfonilo de la fórmula en la cual: - Ri es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C-?-C , un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi total o parcialmente halogenado, - R2 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo trifluorometilo, y - R3 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo trifluorometilo, con la condición de que R1 t R2 y R3 no son de manera simultánea un átomo de hidrógeno, con un derivado de indolina de la fórmula / en el cual: - R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de C-?-C4, - Y es un grupo alquileno de C-i-Cß lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo trifluorometilo o con un anillo de fenilo, o que contiene una parte ciclizada que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o es un grupo -(CH2)n-W-, - W es un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o un átomo de azufre, n es 2, 3 ó 4, - Z es un grupo alquilo de C1-C4 de manera opcional, parcialmente halogenado, trifluorometilo, CORa, CH2-N(R)2, o un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico seleccionado a partir de grupos fenilo, 1 -pirrolidinilo, pirrolidinilona, 1 -imidazolilo, piridinilo, 1-piperidinilo, 4-alquil-1 -piperacinilo, piridacinilo, 4-morfolinilo y indolinilona, y sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, trifluorometilo, nitro, N(R)2, -CH2-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroxilo, ciano, cianoalquilo de C2-C3 y un grupo de la fórmula -X-[C(R)2]p-CORa, X es un enlace sencillo, -O-CH2-, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -NR- o un grupo 1 ,1-ciclopropileno, Ra es OR o N(R)2, - R es un grupo alquilo de C1-C4, y p es igual a 0, 1 , 2, 3 ó 4, en un solvente anhidro tal como diclorometano, a temperatura ambiente, durante 2 a 10 horas, para proporcionar el compuesto de la fórmula / en el cual R1, R2, R3, R4, Y y Z son como se definió en los compuestos de inicio. Otra variante del procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) involucra llevar a cabo los pasos que consisten en: a) hacer reaccionar un cloruro de bencensulfonilo de la fórmula en el cual: Ri es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de CrC4, un grupo alcoxi de C1-C3, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi total o parcialmente halogenado, - R2 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C-?-C4 o un grupo trifluorometilo, y - R3 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo trifluorometilo, con la condición de que R-i, R2 y R3 no son de manera simultánea un átomo de hidrógeno, con un éster de indolina de la fórmula en el cual Rb es un grupo alquilo de C1-C4, de manera preferida un grupo metilo, y R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de C1-C4, bajo condiciones análogas a aquéllas del procedimiento anterior, para proporcionar el compuesto de la fórmula en el cual Ri, R2, R3, R4 y Rb son como se definió en los compuestos de inicio, b) convertir el éster (XI) al ácido mediante la reacción con una base en un medio alcohólico acuoso, mediante técnicas bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, para proporcionar el ácido de fórmula (Xll): en el cual R-i, R2, R3 y R4 permanecen sin cambio, y c) hacer reaccionar el compuesto ácido (Xll) con una amina primaria de fórmula (lll): NH2-Y-Z (lll) en la cual: - Y es un grupo alquileno de C-i-Ca lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo trifluorometilo o con un anillo de fenilo, o que contiene una parte ciclizada que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o es un grupo -(CH2)n-W-, - W es un átomo de oxígeno, -NH- o un átomo de azufre, n es 2, 3 ó 4, - Z es un grupo alquilo de C1-C4 de manera opcional, parcialmente halogenado, trifluorometilo, CORa, CH2-N(R)2, o un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico seleccionado a partir de fenilo, piridinilo, 1-imidazolilo, 1-piperidinilo, 4-alquil-1-piperacinilo, piridacinilo, 4-morfolinilo, 1 -pirrolidinilo, pirrolidinona e indolinilona, y sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de un halógeno, un grupo alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, trifluorometilo, nitro, N(R)2, -CH2-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroxilo, ciano, cianoalquilo de C2-C3 y un grupo de la fórmula -X-[C(R)2]p-CORa, - X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo -O-CH2-, un átomo de azufre o un grupo -NR-, Ra es OR o N(R)2, - R es un grupo alquilo de C1-C3, y p es igual a 0, 1 , 2, 3 ó 4, mediante un procedimiento análogo a aquél descrito en el paso (a) del primer procedimiento descrito anteriormente, para proporcionar el compuesto de fórmula (I): en el cual R1, R2, R3, R4, Y y Z son como se definió en los compuestos de inicio. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales Z comprende un grupo amino, pueden obtenerse a partir de sus homólogos de nitro por medio de una reacción de reducción química o una reacción de hidrogenación catalítica mediante procedimientos convencionales bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Estos compuestos también son accesibles a partir de los compuestos de fórmula I que comprenden un grupo ciano, que se reduce mediante los procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, especialmente mediante hidrogenación catalítica. Los compuestos en los cuales Z comprende un grupo NH o NH libre también pueden obtenerse a partir de aminas o heterociclos que contienen nitrógeno, en los cuales el grupo NH2 o NH fue protegido primero mediante un grupo protector de amino, por ejemplo, un grupo Boc (1 ,1-dimetiletoxicarbonilo), este grupo protector de amino se elimina a continuación después de que la reacción de acoplamiento se lleva a cabo para formar un enlace amida -CONH- o un enlace de sulfonamida -SO2N= del compuesto de fórmula I. Los compuestos de fórmula I en los cuales el carbono asimétrico es de una configuración dada, R o S, se obtienen de manera preferida a partir de ácidos indolin-2-carboxílicos de configuración R o S. Estos pueden obtenerse también mediante la separación de un compuesto racémico en una manera conocida per se, aunque este segundo método es generalmente menos ventajoso. Los siguientes Ejemplos de la preparación de los compuestos de fórmula (I) pueden proporcionar un mejor entendimiento de la invención. En estos Ejemplos, "Preparación" denota los Ejemplos que describen la síntesis de los intermediarios, y "Ejemplo" denota aquéllos que describen la síntesis de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención. Entre las abreviaturas, "mmol" denota milimoies. Los puntos de fusión se miden en un banco Koffler o en un capilar y los valores del espectro de resonancia magnética nuclear están caracterizados mediante el desplazamiento químico calculado con relación a TMS, por el número de protones asociados con la señal y mediante la forma de la señal (s para singulete, d para doblete, dd para doble de dobletes, t para triplete, q para cuadruplete, m para multiplete). La frecuencia de operación y el solvente utilizados se indican para cada compuesto. La temperatura ambiente es de 20°C ± 2°C. Las siguientes abreviaturas se utilizan en la descripción de estos Ejemplos y Preparaciones: HOAT: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT: 1 -hidroxibenzotriazol EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DBAD: azodicarboxilato de di-f-butilo DCC: diciclohexilcarbodiimida DCM: diclorometano DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo DME: dimetoxietano DMF: dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetilo MTBE: éter metil f-butílico TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano PdCI2dppf: dicloro-1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio (II) PREPARACIÓN B Ester 1,1 -dimetiletílico dei ácido 2-rrr2-(2-fluorofen-i)et-pam-no1earb© ,81° 2,3-dihidro-(2S)-1 H-indoB-1 -earboxíiiCQ Se preparó una solución de 2 g (7.6 mmoles) del éster 1-(1 ,1-dimetiletílico) del ácido 2,3-dihidro-(2S)-1/-/-indol-1 ,2-dicarboxílico en 15 ml de diclorometano y a continuación se agregaron 1.74 g (9.11 mmoles) de EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) y 206 mg (1.52 mmoles) de HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 1.20 ml (9.11 mmoles) de 2-fluorobencenetanamina. El medio de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 20 horas. El medio se trató a continuación mediante la adición de diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a continuación bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (90/10; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 84%). P. f. = 133°C.
PREPARACIÓN iB ^-r2-(2-fluorofenil)et¡n-2.3-dihidro-f2S)-1H-indoB-2-earboxami¿]g? Se preparó una solución de 2.38 g (6.19 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación I en 25 ml de diclorometano, y se le agregaron 9.3 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se tomó a continuación con agua y la mezcla se neutralizó agregando una solución de bicarbonato de sodio saturado. El precipitado blanco formado se filtró y se lavó con agua. El sólido obtenido se secó sobre pentóxido de fósforo bajo vacío para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 135°C.
PREPARACIÓN IIB >-r2 (2-fluorofeni et¡n-2.3^ihidro-1-r(4-vodofeninsulfcn¡n 2Sµirt 2-carboxarr-ida Se preparó una solución de 100 mg (0.351 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación II en 2 ml de diclorometano y se le agregaron 74 µl de trietilamina y 117 mg (0.386 mmoles) de cloruro de 4-yodobencensulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El medio se trató a continuación mediante la adición de diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a continuación bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (90/10; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 57%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.26 (t, NH); 7.92 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.3-7 (m, 7H); 4.71 (dd, 1H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.1 (dd, 1 H); 2.9-2.70 (dd y m, 3H).
EJEMPLO 1 JV-r2-(2-fluorofenil)etil1-2,3-dihidro-1 -rMMtrifluorometiOp ? '-bifeni -4- ilisulfon¡n-('2S)-1H-indoí 2-carboxamíd¿ 102 mg (0.185 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación lll se mezclaron con 2 ml de DME en un tubo de reacción de microondas y se le agregaron 0.66 ml de agua, seguido por 30 mg (0.278 mmoles) de carbonato de sodio, 15 mg (0.0185 mmoles) de PdC dppf {dicloro-1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II)} y 71 mg (0.37 mmoles) de ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico. El medio de reacción se calentó durante 10 minutos a 110°C en un horno de microondas. Se agregaron 15 mg (0.0185 mmoles) adicionales de dicloro-1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), y el medio de reacción se calentó nuevamente durante 30 minutos a 110°C en el horno de microondas. Después de enfriar, se agregó diclorometano al medio de reacción y la fase orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio, y a continuación con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9/1 ; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto en la forma de una espuma incolora (rendimiento = 66%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.30 (t, NH); 8.0-7.8 (m, 8H); 7.50 (d, 1 H); 7.4-7.15 (m, 3H); 7.12-6.95 (m, 4H); 4.78 (dd, 1 H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.1 (dd, 1H); 2.9-2.70 (dd y m, 3H).
EJEMPLO 2 M-r2-(2-fluorofenil)eti-1-2,3-dihidro-1 -IT3'-(trifluoromet.lW1.1 '-foifen.BM- illsulfonin-(2S)-1H-indol-2-carboxamlda 100 mg (0.181 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación lll se mezclaron con 2 ml de DME en un tubo de reacción de microondas y se le agregaron 0.66 ml de agua, seguido por 29 mg (0.272 mmoles) de carbonato de sodio, 15 mg (0.0185 mmoles) de PdCI2dppf y 69 mg (0.363 mmoles) de ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico. El medio de reacción se calentó durante 10 minutos a 110°C en un horno de microondas. Después de enfriar, se agregó diclorometano al medio de reacción y la fase orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio y a continuación con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9/1 ; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 70%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.28 (t, NH); 8.1-8.0 (m, 2H); 7.93 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.85-7.60 (m, 2H); 7.50 (d, 1 H); 7.30-7 (m, 7H); 4.78 (dd, 1 H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.08 (dd, 1 H); 2.9-2.70 (dd y m, 3H).
EJEMPLO 3 N-\2-{ 2-fluorofenil)etin-2,3-dihidro-1 -IT2a-(trifluorometil)11 '-bifepi- - illsulfoniH-(2S)-1H-indoí 2-carboxamiaa Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 2, comenzando a partir del ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma rosa (rendimiento = 67%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.29 (t, NH); 7.9-7.6 (m, 5H); 7.55-7.35 (m, 4H); 7.3-7.0 (m, 7H); 4.77 (dd, 1 H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.05-2.07 (m, 4H).
PREPARACIÓN IV Acido (2S)-2.3-dihidro-1 -rr3Mtr?fluorometil)ri ,1 '-bifenil -iBlsulfopiOTM H- BndoB-2-carboxílico a) Acido (2S)-2,3-d¡h¡dro-1-r(4-yodofenil)sulfonil.indol-2-carboxilico Se preparó una mezcla de 16.18 g (99.2 mmoles) del ácido (2S)-2,3-dihidroindol-2-carboxílico, 1700 ml de acetonitrilo, 400 ml de agua y 2.37 g (99.2 mmoles) de hidróxido de litio. Esta mezcla se agitó hasta que se disolvió, y se le agregaron 30 g (99.2 mmoles) de cloruro de 4-yodobencensulfonilo a temperatura ambiente. El medio de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se tomó en una solución de carbonato de sodio y la fase acuosa obtenida se lavó con 200 ml de acetato de etilo y se acidificó a continuación a pH 2 con ácido clorhídrico. El precipitado obtenido se filtró y se recristalizó a partir de 500 ml de ácido acético para proporcionar 32 g del ácido esperado en la forma de cristales beige (rendimiento = 76%). P. f. = 194-198°C. b) Acido (2S)-2,3-d¡hidro-1-fí3'-(trifluorometil)[1 ,1'-bifen¡n-4-i.lsulfonil1-1/-/-indol-2-carboxílico Se preparó una mezcla de 20 g (46.6 mmoles) del ácido obtenido anteriormente, 1700 ml de acetonitrilo, 9.73 g (51.2 mmoles) de ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico, 190 ml de agua, 14.81 g (139.8 mmoles) de carbonato de sodio y 1.04 g (4.6 mmoles) de acetato de paladio. Esta mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación se agregaron 400 ml de acetato de etilo, y el medio se acidificó a pH 3 con una solución de ácido clorhídrico N. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se tomó en 200 ml de una mezcla caliente de ácido acético/agua. Después de enfriar, los cristales formados se filtraron y se secaron para proporcionar 19.2 g del ácido esperado en la forma de cristales beige (rendimiento = 92%). P. f. = 108-112°C.
EJEMPLO 4 Ester metílico del ácido 3-l2-ríK2S)-2.3-dihidro- a í3 -(liriflüorcrTieti J ^ bifenip-4-insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1etipbenzoic@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación I, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV y el éster metílico del ácido 3-(2-aminoetil)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 48%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.23 (t, NH); 8.1-7.6 (m, 10H); 7.55-7.35 (m, 3H); 7.3-7.0 (m, 3H); 4.78 (dd, 1 H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.95-2.75 (m, 3H).
EJEMPLO § Acido 3-.2-rrr(2S)-2,3-dihiaro-1 -rP'-.trifluorometin.13?bifeniS A- .psulfonill-1H-indol-2-illcarbonil]amino]et¡ II benzoico 663 mg (1.08 mmoles) del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 4, se mezclaron con 5 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de agua, y se agregaron 104 mg (4.35 mmoles) de hidróxido de litio a temperatura ambiente, con agitación. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se acidificó a pH 3 con una solución de ácido acético N, se diluyó con agua y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 75%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 13 (s amplio, CO2H); 8.25 (t, NH); 8.1-7.65 (m, 10H); 7.55-7.30 (m, 3H); 7.3-6.95 (m, 3H); 4.78 (dd, 1 H); 3.5-3.2 (m, 2H); 3.08 (dd, 1H); 2.95-2.70 (m, 3H).
EJEMPLO 2.3-Dihidro-/tf-r(1 -fení IcicíohexiDmetill-l -rr3'-(trifluorometil)ri .1 '-bifemii insulfonin-(2SI-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir de la 1-fenilciclohexanmetanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 33%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.05-8.0 (m, 2H); 7.93 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.82-7.67 (m, 2H); 7.47-7.38 (m, 1H y NH); 7.37-7.30 (m, 4H); 7.28-7.17 (m, 2H); 7.11 (d, 1 H); 7.02 (td, 1 H); 4.87 (dd, 1 H); 3.5-3.1 (m, 2H); 3.02 (dd, 1 H); 2.73 (dd, 1 H); 2.15-2.0 (m, 2H); 1.7-1.1 (m, 8H).
PREPARACIÓN V Acido 2,3-dihidro-1-rr2'-ftrifluorometiHri.r-bifenil1- -insulfon5iµf2 µW° ¡ndol-2-carboxílico Se preparó una solución de 2.15 g (4.66 mmoles) del ácido 2,3-dihidro-1 -[(4-yodofenil)sulfonil]-(2S)-1 /-/-indol-2-carboxílico obtenido de acuerdo con la Preparación IV(a) en 40 ml de DME, y se le agregaron 13 ml de agua, seguido por 1.24 g (11.6 mmoles) de carbonato de sodio, 380 mg (0.46 mmoles) de PdCI2dppf y 1.77 g (9.3 mmoles) de ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación a 90°C durante 30 minutos.
Después de enfriar, se agregó agua y el medio se acidificó con ácido clorhídrico N. La mezcla se extrajo a continuación con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase inversa sobre gel de sílice injertado en RP18, utilizando una mezcla de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (8/2/0.02; volumen/volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto en la forma de un aceite anaranjado (rendimiento = 80%). 1H RMN (CDCI3, 250 MHz) d: 7.8-7.7 (m, 3H); 7.65 (d, 1H); 7.65-7.45 (m, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.15-7.0 (m, 2H); 4.84 (dd, 1 H); 3.23 (dd, 1 H); 3.09 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN VI Cloruro del ácido 2.3-dihidro-1-rr2'-(trif1uorometiní1 ?-bifeni8 ° insulfonin-f2S)-1H-indol-2-carboxílic© 1.57 g (3.5 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación V, se disolvió en 10 ml de tolueno. Se agregó 1 gota de DMF a temperatura ambiente y a continuación se agregó gota a gota una solución de 0.603 ml (7.02 mmoles) de cloruro de oxalilo en 5 ml de tolueno. El medio de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó tolueno, y el medio de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar el exceso de cloruro de oxalilo. El producto esperado se obtuvo así en la forma de un aceite marrón (rendimiento = 92%). 1H RMN (CDC.3, 250 MHz) d: 7.85-7.65 (m, 3H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.45-7.35 (d, 2H); 7.3-7 (m, 4H); 5.11 (dd, 1 H); 3.35-3.2 (m, 2H).
EJEMPLO 7 2.3-Dihidro-A/-r2-(1 -piperidini»)etin-1 -^'-(trifluorometi fl ,1 '-bifenñB - insulfon¡n-(2SAH-indo¡-2-carboxamkiia 168 mg (0.644 mmoles) de resina de DIEA (resina de poliestireno injertada con un grupo 4-(diisopropilaminometil)fenilo), se mezclaron con 2 ml de diclorometano en una jeringa y la resina se dejó hinchar. La resina se filtró y a continuación se enjuagó con diclorometano. Se agregó a continuación 1 ml de diclorometano a esta resina, seguido por 27.5 mg (0.214 mmoles) de 1-piperidinetanamina y 100 mg (0.214 mmoles) del cloruro ácido obtenido de acuerdo con la Preparación VI en 2 ml de diclorometano. El medio de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se filtró y la resina se lavó con diclorometano. Los filtrados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/etanol (95/5; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 49%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.04 (t, NH); 7.95-7.60 (m, 5H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 7.05 (t, 1 H); 4.84 (dd, 1H); 3.4-3.05 (m, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.45-2.2 (m, 6H); 1.6-1.25 (m, 6H). Los compuestos siguientes se obtuvieron siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 7, comenzando a partir de las aminas conocidas: EJEMPLO 8 :¿,3-Dihidro-?.-|3-(1 -pirrolidinínpropill- 1 -rÍ2'-(trifluoromet n .1 '-bifei? insulfonin-(2SµiH-indol-2-carboxamida Rendimiento = 68%; espuma incolora. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.45 (t, NH); 7.95-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.5-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.25 (t, 1H); 7.15 (d, 1 H); 7.05 (t, 1 H); 4.79 (dd, 1 H); 3.5-2.8 (m, 10H); 2-1.7 (m, 6H).
EJEMPLO 8 2.3-Dihidro- V-r3-(2-metil-1-piperidiniHpropin-1°rr2'-(trifluorometilM1l s° bifenil -i-lsulfonilM2S)-1H-indol-2-carboxamgda Rendimiento = 75%; espuma incolora. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.0 (s amplio, NH); 7.95-7.8 (m, H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.5-7.45 (m, 3H); 7.36 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.15 (d, 1H); .05 (t, 1 H); 4.82 (dd, 1H); 3.4-2.6 (m, 9H); 2-1.35 (m, 8H); 1.22 (d, CH3).
EJEMPL0 10 2.3-Dihidro- V-r4-(1 -pirrolidinil)butin-1 -IT28-(trifluorometmri ,1 '-bifenliDM- illsulfonip-(2S)-1H-indol-2-carboxamidg? Rendimiento = 72%; espuma incolora. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.31 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.06 (t, 1 H); 4.81 (dd, 1H); 3.4-2.8 (m, 10H); 2-1.8 (m, 4H); 1.75-1.4 (m, 4H).
EJEMPLO 1' ii1suífoni-H2S.-1H-¡ndoÍ-2-carboxamicla Rendimiento = 81%; espuma incolora. H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.08 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.05 (t, 1 H); 4.85 (t, 1H); 3.54 (t, 4H); 3.4-3.1 (m, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.45-2.25 (m, 6H).
EJEMPLO 12 2,3-Dihidro-Ay-r3-(4-metil-1-piperacinil)propin-1~rr2'°(trafluorometiIM1i 8- bifenil -illsulfonill-(2S)-1H-¡ndo--2-carboxamgda Rendimiento = 70%; espuma incolora. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.17 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 7.04 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.5-2.1 (m, 10H); 2.20 (s, CH3); 1.65-1.50 (m, 2H).
EJEMPLO 13 2.3-Dihidro- V-r3-(metoxi)propin-1-rr2'-(trifluorometiBM 1l8-bifer3ÍB1- - ¡psulfonip-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Rendimiento = 30%; aceite incoloro. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.19 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 7.04 (t, 1 H); 4.79 (dd, 1 H); 3.4-3.25 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.25-3.10 (m, 2H); 3.10-2.90 (m, 2H); 1.75-1.60 (m, 2H).
EJEMPLO 14 2.3-Dih¡dro-/V-r3-(2-oxo- -pirrolidinil)propilM-rr2a-qrifluor?metil)ril 8° bifenil -insulfonill-(2S)-1H-indo¡-2-carboxanraida Rendimiento = 36%; aceite incoloro. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.24 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1 H); 7.04 (t, 1 H); 4.79 (dd, 1H); 3.4-3.25 (m, 2H); 3.25-2.9 (m, 6H); 2.20 (t, 2H); 1.91 (quintuplete, 2H); 1.61 (quintuplete, 2H).
EJEMPLO 15 2,3-Dihidro-/V-r2.2.2-trifluoroetin-1 -IT28-(trifluoronr-etiB)p .118-bifeni6M- ipsulfonill-<2S)-1H-indol-2-carboxamida Rendimiento = 30%; aceite incoloro. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.88 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 7.06 (t, 1 H); 4.95 (dd, 1 H); 4.15-3.8 (m, 2H); 3.13 (dd, 1 H); 2.91 (dd, 1 H).
EJEMPL0 16 2,3-Dihidro- tf-r3-ífH-imidazo»-1-¡l)propin-1-rr28-(trifluorometiB)n.1'°bñf®ot?ii1° 4-i-1sulfonffl-(2S)-1H-indol-2-carboxamBda Rendimiento = 36%; aceite incoloro. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.33 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.58 (s, 1 H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.25 (t, 1 H); 7.2-7.1 (m, 2H); 7.06 (t, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 4.79 (dd, 1 H); 3.97 (t, 2H); 3.2-2.9 (m, 4H); 1.88 (quintuplete, 2H).
EJEMPLO 17 Acido 4-rrrrf 2S)-2.3-dihidro-1 íf2 -(trif1uorometil)? ,1 '-bifen-B -ills 1H-indol-2-ipcarbonillaminolmeti.lbenzoie@ 304 mg (2.01 mmoles) del ácido 4-(aminometil)benzoico se mezclaron con 25 ml de acetonitrilo, 7.3 ml de agua y 4.8 ml de trietilamina. El medio de reacción es claro. 624 mg (1.34 mmoles) del cloruro ácido obtenido de acuerdo con la Preparación VI, disuelto en 4.8 ml de diclorometano, se agregaron a continuación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y los solventes se evaporaron a continuación bajo presión reducida. El producto residual crudo se tomó a continuación con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua. A continuación se agregó carbón animal y la fase orgánica se filtró en un tapón de sílice. El filtrado se concentró a continuación bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 66%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.85 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 5H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.45-7.35 (m, 3H); 7.26 (t, 1H); 7.15 (d, 1 H); 7.07 (t, 1 H); 4.91 (dd, 1 H); 4.40 (t, 2H); 3.2-2.9 (m, 2H). Los compuestos siguientes se obtuvieron siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 17, comenzando a partir de las aminas conocidas: EJEMPLO 18 Acido 4-r2-rrrf2S)-2.3-dihidro-1-rr2,-(trifluorometinri a°bifenip- - illsulfoni.l-1H-indol-2-illcarbonipam¡no1etoxflbenzoieo Rendimiento = 56%; espuma blanca. P. f. = hojuelas a 94°C.
EJEMPLO 19 Acido 5-rrr(2S)-2.3-dihidro-1 T '-.trifluorometimi ? 8-bifeni-lM-illsulff< 1H-indol-2-illcarboni-lamino1pentanoieo Rendimiento = 23%; aceite incoloro. 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 12.1-11.9 (s amplio, COOH); 8.18 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.24 (t, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 4.79 (dd, 1H); 3.25-2.85 (m, 4H); 2.22 (t, 2H); 1.6-1.3 (m, 4H).
EJEMPLO 20 2,3-Dihidro-?H4,4,4-trifluorobutill-1 --T2'-(trifluorometilW1 '-bifeni-T) ° il1sulfonill-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Rendimiento = 29%; aceite incoloro. 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.34 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 7.04 (td, 1H); 4.78 (dd, 1H); 3.20 (c, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H); 2.4-2.1 (m, 2H); 1.75-1.60 (m, 2H).
EJEMPLO 21 Ester metílico del ácido 4-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr28-ítrifluorometilM1] 8° bifenin-4-ipsulfonill-1H-indol-2-incarbonil]amino1metil]bencenacé Se preparó una solución de 500 mg (1.11 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación V en 6 ml de diclorometano, y a continuación se le agregaron 235 mg (1.23 mmoles) de EDCI, 167 mg (1.23 mmoles) de HOAT y 0.343 ml (2.46 mmoles) de trietilamina. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 265 mg (1.23 mmoles) del éster metílico del ácido 4-(aminometil)bencenacético. El medio de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas 30 minutos. El medio se trató a continuación mediante la adición de diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (98/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 59%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.74 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.05 (t, 1 H); 4.89 (dd, 1 H); 4.31 (t, 2H); 3.64 (s, CH2); 3.60 (s, CH3); 3.15-2.9 (m, 2H).
EJEMPLO 22 Acido 4-rrrr(2S)-2,3-dihidro-1-rr2,-(tr¡fluorometiHf1 8-biffeni8 °i¡lsu 1H-indol-2-ipcarboninamino1metinbencenacét8(E? 379 mg (0.622 mmoles) del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 21 , se mezclaron con 5 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de agua, y se le agregaron 60 mg (2.49 mmoles) de hidróxido de litio a temperatura ambiente, con agitación. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, a continuación se acidificó a pH 3-4 con una solución de ácido clorhídrico, se diluyó con agua y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 93%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.72 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); .8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.05 (t, 1 H); .89 (dd, 1 H); 4.31 (t, 2H); 3.53 (s, CH2); 3.15-2.9 (m, 2H).
EJEMPLO 23 2.3-Dihidro°1-rr2'-(trifluorometil)ri.1'-bifenil1-4-insuBfongni-/V-P.3 ° trifluoropropin-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir de la 3,3,3-trifluoropropanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 84%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.42 (t, NH); 7.9-7.6 (m, 5H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 7.6 (t, 1H); 4.81 (dd, 1 H); 3.5-3.25 (m, 2H); 3.15-2.85 (m, 2H); 2.55-2.3 (m, 2H).
EJEMPLO 24 Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4 2-U\í2S)AJ-áíh? : y~\?Y-- (trifluorometiOM A-bifenil -íJIsuitonilHi HJnúoJZ- illearbonifliaminoletiribencenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del éster t-butílico del ácido 4-(2-aminoetil)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 60%). H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.22 (t, NH); 7.9-7.6 (m, 5H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.2-7.0 (m, 6H); 4.78.(dd, 1H); 3.49 (s, 2H); 3.4-3.2 (m, 2H); 3.05-2.8 (m, 2H); 2.71 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 2S Acido 4-r2-rrrf2S)-2.3-dihidro-1-rr2'-ftrifluorometil)r 18°bifen8n° ° insulfonin-1H-indol-2-incarboninam¡noletinbencenaeético Se preparó una solución de 541 mg (0.813 mmoles) del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 24 en 5 ml de diclorometano. Se agregaron 1.2 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. El medio de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida, y se tomó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio al 10% y a continuación con agua. Las fases acuosas se extrajeron 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). P. f. = 152°C.
EJEMPLO 26 Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 3 2-rrr(2S)-2,3-dihidro-1-rr28° (trffluorometil)li 1 ^ bifenil -illsuítoniij ] H-cndoB-2- ipcarbonillaminoletillbencenacético Siguiendo un procedimiento idéntico al Ejemplo 21 , comenzando a partir del éster t-butílico del ácido 3-(2-aminoetil)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 80%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.25 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.3-7.15 (m, 2H); 7.15-7 (m, 5H); 4.80 (dd, 1 H); 3.51 (s, 2H); 3.45-3.20 (m, 2H); 2.98 (dd, 1 H); 2.88 (dd, 1H); 2.72 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 27 Acido 3-í2-ip.2S)-2,3-dihidro-1 -rr2'-(trifluorometil)p J '-b¡f n¡lfl-&- il]sulfonil1-1H-indol-2-incarbon¡namino1etinbencenacético Siguiendo un procedimiento idéntico al Ejemplo 25, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 26, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 95%). P. f. = 78°C.
EJEMPLO 28 Ester metílico del ácido 8-rrr(2S)-2,3-dihidro-1-ír2a-(triffluorometilW3 8- bifenin-4-ipsulfon8n-1H-indol-2-incarboninamino1hexanoico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación I, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación V y el éster metílico del ácido 6-aminohexanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 83%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.15 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 755-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 7.05 (t, 1 H); 4.79 (dd, 1 H); 3.57 (s, CH3); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.27 (t, 2H); 1.6-1.35 (m, 4H); 1.35-1.15 (m, 2H).
EJEMPLO 29 Acido 6-rrrf 2S)-2.3-dihidro-1 -^'-(trifluorometipfi ,1 '-bifeni-M-insuiferoBI- 1W-indol-2-í.1carbonil]aminolhexanoic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 28, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 83%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.15 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.05 (t, 1 H); 4.79 (dd, 1 H); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.17 (t, 2H); 1.6-1.1 (m, 6H).
EJEMPLO 30 2.3-Dihidro-/V-r4-(dimetilamino)butip-1-rr28-(trifluorometil)n,18-bifepD ipsulfoni-1-(2SµiH-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 28, comenzando a partir de la N,N-dimetilbutandiamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 27%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.18 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 7.05 (t, 1 H); 4.79 (dd, 1 H); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.16 (t, 2H); 2.08 (s, 6H); 1.5-1.3 (m, 4H).
EJEMPLO 31 Ester metílico del ácido 4-rrr(2S)-2,3-dihidro°1-rr28-ítr¡fluorometilW 8° bífenil1-4-insulfonil1-1H-indol-2-incarbonil]amino1butanoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 28, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-aminobutanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 33%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.26 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.14 (d, 1 H); 7.05 (t, 1 H); 4.77 (dd, 1 H); 3.58 (s, CH3); 3.2-2.85 (m, 4H); 2.33 (t, 2H); 1.70 (quintuplete, 2H).
EJEMPLO 32 Acido 4-rrrf 2S)-2.3-dihidro-1 TÍ2'-(trífluor metiD11.1 '-bife i -iilsu 1H-8ndol-2-il]carbonil1amino]butanoic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 31 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 57%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.24 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.40 (d, 1 H); 7.24 (td, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.04 (td, 1 H); 4.78 (dd, 1 H); 3.2-3 (m, 3H); 2.93 (dd, 1 H); 2.23 (t, 2H); 1.67 (quintuplete, 2H).
PREPARACIÓN VI8a Ester metílico dei ácido 4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1-r(4-YQdofenil)su8f@[p?ñBl° 1H-indol-2-illcarbon¡namino1etoxi]beneenacétieo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación I, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV(a) y del éster metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite blanco (rendimiento = 65%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.38 (t, NH); 7.93 (dd, 2H); 7.54 (dd, 2H); 7.41 (d, 1 H); 7.25-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1 H); 6.89 (dd, 2H); 4.82 (dd, 1 H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.60 (s, 5H); 3.6-3.3 (m, 2H); 3.13 (dd, 1 H); 2.91 (dd, 1H).
PREPARACIÓN Vllb Acido 4-r2-ríri2SI-2.3-dihidiO-1-f(4-vcdofeniiisu¡Voní? i H-i-i cJ ñpcarboninaminoletoxilbeneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación Vlla, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 96%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 12.2 (s amplio, COOH); 8.41 (t, NH); 7.93 (dd, 2H); 7.54 (dd, 2H); 7.41 (d, 1 H); 7.25-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1 H); 6.88 (dd, 2H); 4.82 (dd, 1H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.6-3.2 (m, 2H); 3.13 (dd, 1H); 2.91 (dd, 1 H).
EJEMPLO 33 Acido 4-r2-rrH2S)-2.3-dihidro-1-rr28-fttrifluorometil)n 8°bifenin^- insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1etoxpbeneenacéticc? Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1 , comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación Vllb y del ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 78%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.42 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H); .8-7.6 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.2-7.1 (m, 3H); .05 (t, 1 H); 6.87 (d, 2H); 4.88 (dd, 1 H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.6-3.15 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.2-2.85 (m, 2H).
EJEMPLO 34 Acido 4-r2-rrr(2S)-1-rr4'-cloro-38-(trifluorometil)n.18-bifenii -imsulf@o^ñni- 2,3-dihidro-1H-indol-2-i-1carboni-laminoletoxflbeneenacét§co Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del 4-cloro-ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 54%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.43 (t, NH); 8.10 (d, 1 H); 8.02 (dd, 1 H); 8.00-7.8 (m, 5H); 7.48 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.03 (t, 1 H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
EJEMPLO 35 Acido 4-G2-GM2S)-1 -rra'-eloro-SMtrifluorometinp ,18-b.fen¡I -il1su-f? 2.3-dihidro-1H-indol-2-incarbonil]amino1etoxpber>eenacétic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 37%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.43 (t, NH); 7.91 (d, 1 H); 7.85-7.75 (m, 3H); 7.68 (d, 2H); 7.48 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.04 (t, 1 H); 6.88 (d, 2H); 4.89 (dd, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16 (dd, 1 H); 2.94 (dd, 1 H).
EJEMPLO 36 Acido 4-í2-rN(2S)°1 -rr3'-cloro-48-(,tr-fluoromet¡l)ri ,1 ^oifenHt 4-lllsui J J J 2.3-dihidro-1H-indol-2-inearboninamino1etoxpbencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 3-cloro-4-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 60%). H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.42 (t, NH); 8.10 (d, 1 H); 8.02 (dd,1H); 7.95 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 7.83 (d, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.02 (t, 1 H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1 H); 2.94 (dd, 1 H).
EJEMPLO 37 Acido 4-f2-rrrf 2S)-2,3-dihidro-1 -[T28-(trifluorometoxiT)ri J '-bifenil - insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1etoxpbeneenacétíeo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 2-(trifluorometoxi)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 74%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.42 (t, NH); 7.86 (d, 2H); 7.65-7.45 (m, 7H); 7.24 (t, 1 H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.03 (t, 1 H); 6.88 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.3 (m, 4H); 3.1-2.9 (m, 2H).
EJEMPLO 38 Acido 4-r2-rrr(2S)-2,3-dihBdro-1 -IT3'-(trifluorometoxiW!18-bifenil - il]sulfonil1-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi]be?r?eenacétie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 3-(trifluorometoxi)fen¡lborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 71%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 12.2 (s amplio, COOH); 8.43 (t, NH); 7.90 (s, 4H), 7.76 (d, 1H); 7.70 (s, 1 H); 7.63 (t, 1 H); 7.48 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.02 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1 H).
EJEMPLO 39 Acido 4-r2-rrr(2S)-2,3-dihidro-1-rr38-ímetoxi)n 8-bifenBn-4-iB1sulfon5 5ndoi-2-ipcarbonil]amino]etoxilberBee?naeétie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 3-(metoxi)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma marrón (rendimiento = 69%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 12.2 (s amplio, COOH); 8.42 (t, NH); 7.85 (s, 4H); 7.48 (d, 1 H); 7.40 (t, 1 H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.1-6.95 (m, 2H); 6.89 (d, 2H); 4.87 (dd, 1 H); 4.02 (t, 2H); 3.81 (s, OCH3); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.16 (dd, 1 H); 2.92 (dd, 1 H).
EJEMPLO 40 Acido 4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1 -rr2'-fluorop ,18-bifenil1- -8Í1sulfor?iB11^ A indo¡-2-ipcarbonil1amino]etox81bencenacét¡e@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 2-fluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 71 %). H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 12.2 (s amplio, COOH); 8.42 (t, NH); 7.90 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.40-7.10 (m, 6H); 7.02 (t, 1 H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.17 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1 H).
EJEMPLO 41 Acido 4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1 -^'-metilM , Abife i AisuliJonMJ JJ indol-2-ipcarbonil]amino1etox8]bericenacétic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 2-metilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 78%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.40 (t, NH); 7.83 (d, 2H); 7.55-7.4 (m, 3H); 7.35-7.10 (m, 8H); 7.03 (td, 1 H); 6.90 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1 H); 4.0 (t, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.65-3.25 (m, 2H); 3.13 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1H); 2.16 (s, CH3).
EJEMPLO 42 1W-indol-2-il]carboni81aminoletoxi'|beneenacét-eo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 3-(1-metiletil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 79%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 12.2 (s amplio, COOH); 8.40 (t, NH); 7.84 (s, 4H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.40 (t, 1H); 7.35-7.10 (m, 5H); 7.02 (t, 1 H); 6.89 (d, 2H); 4.87 (dd, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.14 (dd, 1H); 3.05-2.85 (m, 2H); 1.23 (d, 6H).
EJEMPLO 43 Acido 4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1 Tf2 -(metoxi)n .1 '-bifenil -i-lsulfon- »ndol-2-il1carboni.laminoletox-lbepcenacétie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 2-(metoxi)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 63%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 12.2 (s amplio, COOH); 8.41 (t, NH); 7.83 (d, 2H); 7.64 (d, 2H); 7.48 (d, 1 H); 7.45-7.1 (m, 7H); 7.1-7.0 (m, 2H); 6.88 (d, 2H); 4.88 (dd, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.75 (s, OCH3); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.18 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1 H).
EJEMPLO 44 Acido 4-f2-rrrf 2S)-2,3-dihidro-1 -H38-clorori .1 '-bifenil -illsulfonül-H J- ¡ndol-2-ipcarbonipaminoletoxilber-cenaeétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 3-clorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 79%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.42 (t, NH); 7.88 (s, 4H); 7.78 (dd, 1 H); 7.75-7.65 (m, 1 H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.24 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.02 (t, 1 H); 6.88 (d, 2H); 4.88 (dd, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1 H).
EJEMPLO 45 Acido 4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1 Ttt'-cíoroM ,1 '-bifenil -illsulifonill-l M- índol-2-illcarbonípaminoletoxilber-cenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 4-clorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 74%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.41 (t, NH); 7.86 (s, 4H); 7.74 (dd, 2H); 7.52 (dd, 2H); 7.48 (d, 1 H); 7.3-7.1 (m, 4H); 7.01 (t, 1 H); 6.89 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.35 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1 H).
EJEMPLO 48 Acido 4-f2-rrí(2S)-2.3-dihidro 1 rí2'-cloron, Í -bifenii iMsuifonüI indol-2-il1carboni-laminoletoxi1ber-cenaeétie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 2-clorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 75%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 12.2 (s amplio, COOH); 8.43 (t, NH); 7.88 (d, 2H); 7.65-7.55 (m, 3H); 7.51-7.49 (m, 4H); 7.25 (t, 1H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.03 (t, 1 H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.25 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1 H); 2.95 (dd, 1H).
EJEMPLO 47 Acido 4-f2-rrrf 2S)-2,3-dihidro-1 -ÍP'-fluoroM 1 -bifertil ii lsuifor.il lA M- indol-2-il1carbonil]amino1etoxi]bencenacétic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 3-fluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 39%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 12.2 (s amplio, COOH); 8.42 (t, NH); 7.88 (s, 4H); 7.65-7.45 (m, 4H); 7.31-7.09 (m, 5H); 7.02 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.89 (dd, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.65-3.25 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.15 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1H).
EJEMPLO 48 Acido 4-r2-rrr 2S)-2,3-dih¡dro-1 -rr2'-(trifluorometinn 8-bifenill- ° il1sulfonip-1H-indol-2-incarbonina ino1etoxpbencer-acétic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 78%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.42 (t, NH); 7.9-7.8 (m, 3H), 7.8-7.6 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.04 (td, 1 H); 6.87 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.1-3.9 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.6-3.15 (m, 2H); 3.04 (dd, 1H); 2.95 (dd, 1 H).
EJEMPLO 49 Acido 4-r2-frrC2S)-2.3-dihidro-1 -IT38-metiiri .18-b¡fenil °ill8ulfonBB1- A ¡ndol-2-?llcarbonil1amino1etoxilbeneenaeétte@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 33, comenzando a partir del ácido 3-metilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 85%). H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 12.2 (s amplio, COOH); 8.41 (t, NH); 7.84 (d, 2H), 7.82 (d, 2H); 7.55-7.4 (m, 3H); 7.36 (t, 1 H); 7.3-7.1 (m, 5H); 7.02 (td, 1 H); 6.89 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1H); 4.01 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.13 (dd, 1 H); 2.92 (dd, 1 H); 2.36 (s, CH3).
PREPARACIÓN VIH Sal de tetrabutilamonio el ácido 1-rf2 -(trifluorometáii! -biíerif; J ipsulfon¡n-(2S)-1H-indol-2-earbox¡l¡e@ 2.4 g (5.59 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación V, se mezclaron con 48 ml de agua en un tubo de microondas y se le agregaron 1.802 g (5.59 mmoles) de bromuro de tetrabutilamonio, 1.062 g (5.59 mmoles) de ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico, 50 mg (0.224 mmoles) de acetato de paladio y 1.778 g (16.77 mmoles) de carbonato de sodio. El medio de reacción se calentó durante 5 minutos a 150°C en un horno de microondas. Después de enfriar, se agregó diclorometano y a continuación agua al medio de reacción, y la fase orgánica se separó de la fase acuosa. La fase orgánica se lavó a continuación dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cristalización a partir de tolueno, para proporcionar el producto en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 100%). P. f. = 128°C.
EJEMPLO 50 2.3-Dih8dro- V-r2-(4-piridinil)etin-1-rr38-ftrifluorometiB)ri 8-bgfenini- - 8nsulfonin-(2SµiH-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir de la 4-(2-aminoetil)piridina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 76%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.41 (dd, 2H); 8.29 (t, NH); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.83-7.68 (m, 2H); 7.50 (d, 1 H); 7.26 (t, 1H); 7.19 (dd, 2H); 7.13 (d, 1 H); 7.04 (td, 1 H); 4.79 (dd, 1 H); 3.40 (dd, 2H); 3.06 (dd, 1 H); 2.9-2.7 (m, 3H).
EJEMPLO 51 2.3-Dihidro-yV-r2-f3-piridinil)etin-1-rr38-ftrifluorometii)p 8-bgfeni8 - insulfonin-(2Sµ H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 50, comenzando a partir de la 3-(2-aminoetil)piridina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma amarilla (rendimiento = 93%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.5-8.4 (m, 2H); 8.3 (t, NH); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 7.85-7.68 (m, 2H); 7.65-7.55 (m, 1 H); 7.50 (d, 1 H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.12 (d, 1 H); 7.06 (t, 1 H); 4.79 (dd, 1 H); 3.5-3.3 (m, 2H); 3.2-3 (m, 1H); 2.9-2.7 (m, 3H).
EJEMPLO 52 2.3-Dihidro-/V-r(4-piridinil metin-1 -ÍÍ35 (trifluoromßtii )í i ,1 bgfen?l ¡nsulfonin-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 50, comenzando a partir de la 4-(aminometil)piridina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 78%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.9 (t, NH); 8.49 (dd, 2H); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.91 (d, 2H); 7.85-7.68 (m, 2H); 7.53 (d, 1 H); 7.28 (dd, 2H); 7.35-7.20 (m, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.05 (t, 1 H); 4.92 (dd, 1 H); 4.38 (d, 2H); 3.21 (dd, 1 H); 2.99 (dd, 1 H).
EJEMPLO 53 2.3-Dihidro-??-r(3-piridininmetip-1 -rf3' ítrifluorometil ,U JJ-b\iem\YJ- illsulfonill-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 50, comenzando a partir de la 3-(aminometil)piridina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 74%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.86 (t, NH); 8.51 (d, 1 H); 8.46 (dd, 1H); 8.05-8.0 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 3H); 7.52 (d, 1 H); 7.36 (dd, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.15 (d, 1H); 7.07 (td, 1 H); 4.89 (dd, 1H); 4.38 (d, 2H); 3.19 (dd, 1 H); 2.97 (dd, 1 H).
EJEMPLO 54 Ester metílico del ácido 3-f2-rrr(2S)-2,3-dihidro- J-íf3 -ítr?tluuromethJ J - bifenil1-4-insulfonil1-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi1benzo¡e© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir del éster metílico del ácido 3-(2-aminoetoxi)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido rosa (rendimiento = 28%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.43 (t, NH); 8.1-8.0 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.6-7.4 (m, 4H); 7.3-7.15 (m, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.02 (td, 1H); 4.89 (dd, 1H); 4.10 (t, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.7-3.4 (m, 2H); 3.15 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1 H).
EJEMPLO 55 Acido 3-r2-rr»2S)-2,3-dihidro-1-rr38-(trifluorometil)ri18°bifep?il - il1sulfonil]-1H-indol-2-Sncarbonipamino1etoxi1benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 54, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 60%). P. f. = 85-92°C.
PREPARACIÓN IX Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 2.3-dihidro-2-frr2-í4° 2-metox5°2- oxoetil)fenoxi1etinamino1carbonil1-(¡2S)-1H-indol-1l°earboxílie@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación I, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 48%).
PREPARACIÓN X Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-2.3-d.hidro-1H°-ndoB-2- Bl]carbonil]amino1etoxilbencenacétic@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación II, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación IX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 89%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.03 (t, NH); 7.16 (dd, 2H); 7.05-6.80 (m, 4H); 6.65-6.5 (m, 2H); 5.93 (d, NH); 4.22 (ddd, 1 H); 3.99 (t, 2H); 3.59 y 3.58 (2d, 5H); 3.55-3.4 (m, 2H); 3.31 (dd, 1 H); 2.90 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN XD Ester metílico dei ácido 4-r2-pi(2S)-1 -rr4-brom@-3- (trifluorometil)feninsulfonin-2„3-dihidro-1M-ind®B-2- B-1carbonil]amino1etoxi1beneenacétic@ Se preparó una solución de 750 mg (2.12 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación X en 60 ml de acetonitrilo, y se le agregaron 512 µl (4.65 mmoles) de N-metilmoríolina y 0.486 ml (2.75 mmoles) de cloruro de 4-bromo-3-(trifluorometil)bencensulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El medio se trató a continuación mediante la adición de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (99/1 , a continuación 90/10; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 93%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.46 (t, NH); 8.11 (d, 1 H); 8.05-7.95 (m, 2H); 7.43 (d, 1 H); 7.25 (td, 1 H); 7.2-7.1 (m, 3H); 7.06 (td, 1 H); 6.89 (dd, 2H); 4.93 (dd, 1 H); 4.0 (t, 2H); 3.60 (s, 5H); 3.6-3.35 (m, 2H); 3.17 (dd, 1H); 2.92 (dd, 1 H).
EJEMPLO 58 Ester metílico deB ácido 4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro^-rr2-(trifiu?rometii]) cíl 8- bifenin-4-insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1etoxpbencenaeétD(g© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 2, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XI y ácido fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite translúcido (rendimiento = 79%).
EJEMPLO 57 Acido 4-|2-riT(2S j-2,3-dihidro-1 Tf2-(tt ifluorometi.ir ? 8-bifenil ° il1sulfonil]-1H-indol-2-8ncarbonil1amino1etoxpbencenacétieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 56, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 36%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 12.2 (s amplio, COOH); 8.48 (t, NH); 8.13 (dd, 1H); 8.08 (s, 1 H); 7.62 (d, 1 H); 7.55-7.4 (m, 4H); 7.48-7.1 (m, 6H); 7.06 (td, 1H), 6.89 (d, 2H); 4.97 (dd, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.6-3.3 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.20 (dd, 1 H); 2.95 (dd, 1 H).
EJEMPLO 58 Ester metílico del ácido 3-r2-rrrC2S)-2,3-d8hidro°1-fr38-{triflu©rometi¡m8- bifenin-4-insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi1bencenacéfo©@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir del éster metílico del ácido 3-(2-aminoetoxi)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 33%). H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.43 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.49 (d, 1 H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.13 (d, 1 H); 7.02 (td, 1 H); 6.9-6.8 (m, 3H); 4.90 (dd, 1 H); 4.02 (t, 2H); 3.64 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.16 (dd, 1 H); 2.94 (dd, 1 H).
EJEMPLO 59 Acido 3-Í2 rir(2S)-2.3-dihidro-1-rr3i-(lr¡fluotcmetinil iA¡fen¡i| 1 8llsulfonin-1H-8ndol-2-il]carbonina ino1etoxi]bencer-acético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 58, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 85%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.42 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.3-7.2 (m, 2H); 7.13 (d, 1 H); 7.02 (td, 1 H); 6.9-6.8 (m, 3H); 4.90 (dd, 1 H); 4.02 (t, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.65-3.3 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
EJEMPLO 80 2.3-Dihidro-/V-r(2-nitrofenil)metip-1-rr3'-(trifluorometi8)ri 8-bifen8mi- ° i-lsulfonill-(2S)-1H-indo--2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del 2-(aminometil)nitrobenceno, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 71%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.89 (t, NH); 8.1-8.0 (m, 3H); 8.0-7.85 (m, 4H), 7.85-7.65 (m, 3H); 7.65-7.45 (m, 3H); 7.3-7.1 (m, 2H); 7.04 (dd, 1H); 4.97 (dd, 1H); 4.68 (dd, 1H); 4.60 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1 H); 2.98 (dd, 1 H).
EJEMPLO 61 -r(2-aminofenil)metin-2.3-dihidro-1 -Íf3 Wtrifluoromet h ,1 '-b.fen!:J A insulfon¡n-(2S)-1H-indol-2-carboxamida 683 mg (1.17 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 60, se disolvieron en 10 ml de metanol. Se agregaron 68 mg de carbono sobre paladio al 10%. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 2 horas. A continuación se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (98/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 80%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.64 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.89 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.13 (d, 1 H); 7.1-6.9 (m, 3H); 6.63 (dd, 1 H); 6.51 (td, 1 H); 5.03 (s amplio, NH2); 4.91 1 H); 4.24 (dd, 1 H); 4.14 (dd, 1 H); 3.17 (dd, 1 H); 2.96 (dd, 1H).
PREPARACIÓN Xii Ester metílico del ácido 2-cianobeneenbutar-og?go Se preparó una solución de 369 mg (3.02 mmoles) de 9-BBN (9-borabiciclo[3.3.1]nonano) en 6 ml de THF anhidro bajo una atmósfera de argón. Se agregaron 0.32 ml (3.02 mmoles) del éster metílico del ácido 3-butenoico a esta solución. El medio se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se preparó una solución de 500 mg (2.75 mmoles) de 2-bromobenzonitrilo en 8 ml de THF anhidro en un segundo matraz de fondo redondo. 445 mg (8.24 mmoles) de metilato de sodio, 68 mg (0.08 mmoles) de PdCI2dppf y la solución previa se agregaron gota a gota de manera sucesiva a esta solución bajo argón. El medio de reacción se sometió a reflujo posteriormente durante 2 horas y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y finalmente bajo reflujo durante 3 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo al medio de reacción, y las dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de metilciclohexano/acetato de etilo (90/10; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 36%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.78 (dd, 1H); 7.62 (td, 1H); 7.47 (dd, 1 H), 7.41 (td, 1H); 3.58 (s, CH3); 2.81 (t, 2H); 2.36 (t, 2H); 1.88 (quintuplete, 2H).
PREPARACIÓN XIBB Ester metílico del ácido 2-(aminometil)beneenbutanoie© Se preparó una solución de 176 mg (0.866 mmoles) del éster obtenido de acuerdo con la Preparación Xll en 15 ml de metanol y 0.1 ml de ácido clorhídrico 10 N. Se agregaron 20 mg de carbono sobre paladio al 10%, y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente bajo presión atmosférica de hidrógeno. El medio de reacción se filtró a continuación y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metanol (95/5; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 50%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.5-7.35 (m, 1 H); 7.35-7.1 (m, 3H); 3.97 (s, 2H); 3.60 (s, CH3); 2.64 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 1.76 (quintuplete, 2H).
EJEMPLO 62 Ester metílico del ácido 2-rrrrf2S)-2.3-dihidro-1-rf38-ftr¡fluorometilW1l bifenin-4-il]sulfoníl]-1H-indo8-2-illcarboninaminolmetil1beneenbuta Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación Xlll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 48%). 1H RMN (DMSO, 500 MHz) d: 8.65 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.93 (d, 2H), 7.91 (d, 2H); 7.77 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.05 (t, 1 H); 4.93 (dd, 1 H); 4.41 (dd, 1 H); 4.33 (dd, 1 H); 3.60 (s, CH3); 3.17 (dd, 1 H); 2.97 (dd, 1 H); 2.64 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 1.80 (quintuplete, 2H).
EJEMPLO 63 Acido 2-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr3'-(trifluorometil)ri.18-bifenil -il1suBf@ct?3B1- 1H-indol-2-illcarbonillaminolmetiribencenbutanoicQ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster metílico obtenido de acuerdo con el Ejemplo 62, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 81%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 12.1 (s amplio, COOH); 8.67 (t, NH); 8.08-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H), 7.90 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.50 (d, 1 H); 7.3-7.1 (m, 6H); 7.03 (td, 1 H); 4.92 (dd, 1 H); 4.41 (dd, 1 H); 4.32 (dd, 1 H); 3.17 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.63 (t, 2H); 2.28 (t, 2H); 1.76 (quintuplete, 2H).
EJEMPLO 84 2.3-Dihidro-JV-r(2-hidroxifenil)metin-1-rr38-ftrifluorometiB)r 1'-biferúgn - - i.lsulfonill-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Se preparó una solución de 100 mg (0.224 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV en 2 ml de diclorometano, y se le agregaron a continuación 47 mg (0.246 mmoles) de EDCI y 33 mg (0.246 mmoles) de HOBT. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 28 mg (0.224 mmoles) de 2-(aminometil)fenol. El medio de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora 50 minutos. Este se trató a continuación agregándole diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 99%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 9.55 (s, OH); 8.54 (t, NH); 8.1-8 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.90 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.51 (d, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.2-7.00 (m, 4H); 6.81 (dd, 1 H); 6.73 (td, 1 H); 4.97 (dd, 1 H); 4.33 (dd, 1 H); 4.23 (dd, 1 H); 3.15 (dd, 1H); 2.98 (dd, 1H).
EJEMPLO 65 2.3-Dihidro-/V-rf2-cianofenil)metin-1-rr3,-(trifluorometi»ri1'-bifení 8¡lsulfonill- 2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del 2-(aminometil)benzonitrilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido rosa (rendimiento = 23%). P. f. = 70°C.
PREPARACIÓN XIV Ester metílico del ácido (3-cianofenoxi)aeétic@ Se preparó una solución de 5.95 g (50 mmoles) de 3-hidroxibenzonitrilo en 60 ml de acetona y se le agregaron 9.2 g (60 mmoles) de bromoacetato de metilo, 6.9 g de carbonato de potasio y 0.15 g de yoduro de sodio. La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo del solvente durante 3 horas y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo se tomó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a continuación bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó primero a partir de éter isopropílico y a continuación a partir de 30 ml de una mezcla de etanol/agua (1/1), para proporcionar 6 g del éster esperado en la forma de cristales blancos (rendimiento = 62%).
P. f. = 66°C.
PREPARACIÓN XV Clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(amSnometil)fepoxiacét-.(g@ Se preparó una solución de 1.9 g (10 mmoles) del éster metílico del ácido (3-cianofenoxi)acético en 60 ml de metanol y 1 ml de ácido clorhídrico 10 N. Se agregaron 0.2 g de carbono sobre paladio al 10%, y la mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se tomó en 10 ml de metanol y la solución se diluyó con 50 ml de éter etílico. El producto, el cual se cristalizó de esta manera, se filtró y se secó bajo presión reducida para proporcionar 2 g del éster esperado en la forma de cristales blancos (rendimiento = 86%). P. f. = 118°C.
EJEMPLO 66 Ester metílico del ácido r3-rrrrf2S -2.3-dihidro-1-rr38-ítrifiu?rometilMH 8° bifenin-4-ipsulfonin-1H-indol-2-incarboninaminolmetinfenoxpacéltos@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación I, comenzando a partir del ácido obtenido en la Preparación IV y la amina obtenida de acuerdo con la Preparación XV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 47%). P. f. = 50°C.
EJEMPLO 87 Ester metílico deB ácido f4-rírí(2S)-2.3-dihidro-ÍHr -(trítiüo ornetili J- bifenin-4-insulfonin-1H-indol-2-il1carboninamino1metinfenoxi1acéft?(g© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del éster metílico del ácido (4-aminometil)fenoxiacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 27%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.70 (t, NH); 8.03 (m, 2H); 7.96-7.90 (m, 4H); 7.88-7.80 (m, 2H); 7.49 (d, 1 H); 7.25-7.10 (m, 4H); 7.24 (t, 1H); 6.90 (d, 2H); 4.91 (dd, 1H); 4.77 (s, 2H); 4.27 (m, 2H); 3,69 (s. 3H); 3.3-3.1 (m, 1 H); 3.00-2.93 (m, 1 H).
PREPARACIÓN XVI -(4-cianofenil)-ß°alanina Se preparó una solución de 3.54 g (30 mmoles) del 4-aminobenzonitrilo en 10 ml de acetonitrilo, y se le agregaron 2.16 g (30 mmoles) de propiolactona a la temperatura de reflujo del solvente. La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo del solvente durante 18 horas, y a continuación se enfrió. El residuo se tomó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El precipitado blanco formado se filtró y se lavó con 5 ml de éter etílico y a continuación se secó para proporcionar 3.4 g del ácido esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 59%). P. f. = 150°C.
PREPARACIÓN XVII Clorhidrato dei éster metílico de la ^-(4-cianofenil)°ß°alanina Se preparó una solución de 2 g (10.5 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación XVI en 50 ml de metanol, y se le agregaron 2.5 g (21 mmoles) de cloruro de tionilo a 0°C. La mezcla se agitó posteriormente durante 2 horas a la temperatura de reflujo del solvente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo se tomó con tolueno y se concentró nuevamente bajo presión reducida para proporcionar 2.72 g de la sal del éster esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%). P. f. = 121°C.
PREPARACIÓN XVIIB Diclorhidrato del éster metílico de la -[4-(aminomet¡l)fenin-ß-ala?piDip?@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%). P. f. = 201°C.
EJEMPLO 88 Ester metílico de la V-r4-rrrr(2S)-2,3-dihidro-1-rr38-ítrifBuor@metil '-8° bifenin-4-il1-sulfonin-1H-indol-2-il]carbonil1amino1met¡nfenin°ß-ala Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XVlll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%). P. f. = 61°C.
EJEMPLO 89 ^r4-rrrrf2S)-2.3-dihidro-1-rr38-ftrifluorometil)ri,18-bifen¡I -8psulfongni-HH- 8ndol-2-ipcarbonillamino1metipfeni81-ß-alangna Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 68, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%). P. f. = 82°C.
PREPARACIÓN XIX -(3-cianofenil)-ß-alanina Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XVI, comenzando a partir del 3-aminobenzonitrilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido color crudo (rendimiento = 14%). P. f. = 119°C.
PREPARACIÓN XX Clorhidrato del éster metílico de la JV-(3-c?anofe i8)°ß°alarciraa Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XVII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido color crudo (rendimiento = 99%). P. f. = 102°C.
PREPARACIÓN XXB Diclorhidrato del éster metílico de la /V-r3-(aminometil)fenin°ß°a Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XVlll, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite amarillo (rendimiento = 84%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.40 (s amplio, 3H); 7.14 (t, 1 H); 6.77-6.67 (m, 3H); 3.89 (m, 2H); 3.64 (s, 3H); 3.39 (t, 2H); 2.71 (t, 2 H).
EJEMPLO 70 Ester metílico de Ba ?r-r3-rrrr(2S)-2,3-dihidro-1-rr38-ítrifluorQmetil)F1l 8- b8fenin-4-insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1metinfenin°ß°aiaíp?-?n?§? Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%). P. f. = 57°C.
EJEMPLO ondol-2-il]carboninamino1metinfenil]-ß-alangna Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 70, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 94%). P. f. = 85°C.
PREPARACIÓN XXIB Ester metílico de la W-(2-cSanofer-i-)-ß-alan¡r-a Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XVII, comenzando a partir de la ?/-(2-cianofenil)-ß-alanina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite amarillo (rendimiento = 70%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.47-7.39 (m, 2H); 6.80 (d, 1 H); 6.66 (t, 1H); 6.05 (t, 1H); 3.66 (s, 3H); 3.44 (c, 2H); 2.63 (t, 2H).
PREPARACIÓN XXI 8 fe Clorhidrato del éster metílico de la M-r2-(aminometi8)fen5B1-ß-alafiHD[r-a Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 44%). H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.16 (s amplio, 3H); 7.23-7.17 (m, 2H); 6.67 (d, 1 H); 6.62 (m, 1 H); 5.59 (s amplio, 1 H); 3.90 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.31 (t, 2H); 2.67 (t, 2H).
EJEMPLO 72 Ester metílico de la A -r2-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr38-(trgfluoromet¡HÍ1 bifen8n-4-in-sulfonin-1H-indol°2-incarbon¡namino1metipfenin-ß-aia Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXlll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 73%). P. f. = 60°C.
EJEMPLO 75 ?f-r2-mT(2S)-2.3-dihidro-1 -rr38-(trifluorometil)li .18-bifen8n«4-§B1-su8for.i01M H- .ndol-2-ipcarbonipaminolmetipfenill-ß-alanir.a Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 72, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 79%). P. f. = 94°C.
PREPARACIÓN XXIV Acido 3-(2-cianofenoxi)propanoieo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XVI, comenzando a partir del 2-hidroxibenzonitrilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido marrón (rendimiento = 90%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 12.42 (s amplio, 1H); 7.73-7.66 (m, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.10 (t, 1H); 4.36 (t, 2H); 2.77 (t, 2H).
PREPARACIÓN XXV Ester metílico dei ácido 3-(2-ccanofenoxi)propanoico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XVII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite amarillo (rendimiento = 50%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.73-7.63 (m, 2H); 7.29 (d, 1 H); 7.10 (t, 1H); 4.36 (t, 2H); 3.64 (s, 3H); 2.86 (t, 2H).
PREPARACIÓN XXVB Clorhidrato del éster metílico ae ácido AA (aminometil)fenoxflpropanoie© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido color crudo (rendimiento = 54%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.2 (s amplio, 3H); 7.41-7.34 (m, 2H); 7.3 (d, 1 H); 7.02 (t, 1 H); 4.26 (t, 2H); 3.91 (s, 2H); 3.65 (s, 3H); 2.88 (t, 2H).
EJEMPLO 74 Ester metílico del ácido 3-r2-rrrrf2S)-2.3-dihidro-1l-rr38-(triflu©rometiBWl18° bifenin-4-insulfonin-1tf-indo8-2-8ncarboninamino1metil]fenoxilpropar¡?@BSo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXVI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%). P. f. = 131°C.
EJEMPLO 75 Acido 3-r2-pp<2S)-2,3-dihidro-1 -rr3 trifluorometilW1 ? '-blf nin-fl- gnsulfonin-1H-¡ndo¡-2-incarboninamino1metinfenoxppropanoi(ec) Se preparó una mezcla de 22 mg (0.52 mmoles) de hidróxido de litio y 53 mg (1.57 mmoles) de peróxido de hidrógeno al 30% en 2 ml de THF (tetrahidrofurano), y se agregó una solución de 278 mg (0.43 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 74 en 2 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se acidificó a continuación con una solución de ácido clorhídrico diluido y se extrajo con 25 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metanol (9/1 ; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 141 mg del ácido esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 52%). P. f. = 100°C.
PREPARACIÓN XXVBB Ester metílico del ácido rP-Kb-sífU- dimetiletoxi)carboninamino1metinfenintiolaeét§eo 44 mg (1.1 mmoles) de una dispersión al 60% del hidruro de sodio en aceite se suspendieron en 8 ml de dimetilformamida (DMF), y se agregaron 238 mg (1.1 mmoles) de iminodicarboxilato de di-f-butilo. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 30 minutos y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. A continuación se agregó una solución de 230 mg (1 mmoles) del éster metílico del ácido [3-(clorometil)feniltio]acético en 3 ml de DMF. El medio de reacción se agitó a 50°C durante 90 minutos y a continuación se enfrió y se vertió en 30 ml de agua. La fase acuosa obtenida se extrajo con acetato de etilo (dos veces) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 300 mg del compuesto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 73%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.34-7.25 (m, 1 H); 7.18 (s, 1 H); 7.07 (d, 1H); 4.64 (s, 2H); 3.86 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 1.39 (s, 18).
PREPARACIÓN XXVII8 Ester metílico del ácido BT3-(ami?omet¡l]feniptBolaeético Se preparó una solución de 290 mg (0.7 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXVII en 4 ml de dioxano saturado con cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El producto crudo se cristalizó mediante trituración en éter etílico para proporcionar 150 mg del compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%). P. f. = 72°C.
EJEMPLO 78 b¡fenilÍ-4-¡nsulfonin-1H indol-2-¡llcarbonínamino|met¡nfensl|tfo¡ac5 Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXVIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 63%). P. f. = 51°C.
EJEMPLO 77 Acido rr3-rrrr(2S)-2,3-dihidro-1-rr38-(trifluorometii)p 8-bifen insulfonin-1H-indol-2-incarboninaminolmetipfeni¡1tio1acético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 76, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 75°C.
EJEMPLO 78 Ester metílico del ácido 4-rrrrf2S)-2.3-dihidro-1-fr38-ítrif uo metiBMH n18- bifenin-4-insulfonip-1H-8ndol-2-incarboninamino1metinbenzoBe(O) Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(aminometil)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 51%). P. f. = 70°C.
EJEMPLO 79 Acido 4-rrrrf2S)-2.3-dihidro-1-rr38-(trifluorometil)ria18-bifeniB -insuBf@Dt?5B1- 1H-indol-2-il1carbonillaminolmeti-lbenzoie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 78, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 50%). P. f. = 120°C.
EJEMPLO 80 Ester metílico del ácido 3-?Í r(2S)-2,3-d¡hidrc -]-ír3 - trSflu a ómete J- bifenin-4-il1sulfon8n-1H-8ndol-2-incarbon¡namino1metil1be?nzo?c@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(aminometil)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%). P. f. = 50°C. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.84 (t, NH); 8.03 (m, 2H); 7.96-7.75 (m, 8H); 7.56-7.48 (m, 3H); 7.25 (t, 1H); 7.14 (d, 1 H); 7.05 (t, 1 H); 4.921 (dd, 1 H); 4.41 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.2-3.1 (m, 1 H); 3.0-2.93 (m, 1 H).
EJEMPLO 81 Acido 3-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1 -rr3'-(trifluorometil)n .18-bifeníl -i81su8f©ct?nIT1- 1H-¡ndol-2-ipcarbonipaminolmetil1benzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 80, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 82%). P. f. = 96°C.
PREPARACIÓN XXIX Clorhidrato del éster 1,1 -dimetiletílico del ácido 2- am8no¡tp?etil)benz©-(go Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del éster t-butílico del ácido 2-cianobenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%). P. f. = 177°C.
EJEMPLO 82 Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 2-rrrr(2S)-2.3-dihidrQ-1-rr38- ítrifluorometil)n,18-bifenin- -insulfonin-1H-indoB°2- iricarboniriaminolmeti-lbenzoie® Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 69%). P. f. = 68°C.
EJEMPLO 83 Acido 2-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr38- rifluorometil)rU8-bifenii -insuB 1H-indol-2-ipcarbonipamino]metil]benzoie® Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 25, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 82, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 90%). P. f. = 118°C.
EJEMPLO 84 Ester metílico del ácido 4-rfrí(2S)-2.3-dihidro- i-ii3' itpfiu íometiil , i bifenin-4-il1sulfonin-1H-indol-2-ipcarbonil]amino]metil]bencTnaeéi Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(aminometil)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 83%). P. f. = 120°C.
EJEMPLO 85 Acido 4-rrrr(2S)-2.3-d¡hidro-1 Tr38-(trifluorometil)í1.1 '-bifen-B -ills 1H-indol-2-il]carbonillaminol?metillbeneer?acético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 84, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%). P. f. = 90°C.
EJEMPLO 85a Sai potásica del ácido 4-rrrr(2S)-2.3-d8hidro-1-rr38-(trifluoro etil)ril bifenin-4-insulfonill-1H-indol-2-il]carbonil1amino1metgpbencenacé Se preparó una solución de 250 mg (0.42 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con el Ejemplo 85 en 1 ml de acetonitrilo, y se le agregaron 0.84 ml de una solución acuosa de hidróxido de potasio 0.5 N. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con 10 ml de agua pura y se liofilizó para proporcionar la sal esperada en la forma de un polvo blanco. P. f. = 150-160°C.
EJEMPLO 85b Sai de dietanolamina del ácido 4-mT(2S)-2.3-dihidr©°1 P8- (trifluorometil)M ,1 '-bifenill-4-illsulfonip-l H-indo8-2- il1carbonil]amino]metil]bencenacétic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 85a con dietanolamina, la sal esperada se obtiene en la forma de un polvo blanco. P. f. = 55-60°C.
EJEMPLO 85c Sal de colina del ácido 4-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr38-(trif8uorometi8l[.1l J' bifenill-4-il1sulfonill-1H-indoi-2-illcarbonillamino1lmetipbencenacé Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 85a con una solución de hidróxido de colina en metanol, la sal esperada se obtiene en la forma de un polvo blanco. P. f. = 75-80°C.
EJEMPLO 85d Sai de TRIS dei ácido 4-lTrr(2S)-2,3-dihidrc-t- 3 JtrSilu , metii)! J^ b¡fenil]-4-¡l]sulfonip-1H-indo8-2-il]carbon¡nam¡nolmet¡pbencenaeéftDe© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 85a con 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propandiol, la sal esperada se obtiene en la forma de un polvo blanco. P. f. = 66-70°C.
EJEMPLO 86 Ester metílico del ácido 3-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr38-ítrifluorometilM1] 8- bifenin-4-il1sulfonin-1H-indol-2-incarboninam¡no1metBpbencer-acét-e@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(aminometil)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 66%). P. f. = 60°C.
EJEMPLO 87 Acido 3-GGGGÍ 2Sµ2.3-dih8dro-1 TÍ3 ^trifluorometiDH ,1 '-biffeniS -illsuBfemaBI- 1H-indol-2-il'lcarbon8l1amino1metil1beneenacét8(go Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 86, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%). P. f. = 80°C.
PREPARACIÓN XXX Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-faminometil)benc®npropaoi]©ñ(5? Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del éster metílico del ácido (2E)-3-(4-cianofenil)-2-propenoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 72%). P. f. = 215°C.
EJEMPLO 88 Ester metílico del ácido 4-írrr(2S)-2,3-dihidro-1-rr3 tr-fluerometiB]|[,'- 8-bifenil]-4-il]sulfonin-1H-indol-2-8pcarboniB]amino1metil]beneenpropan]@-e© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 91%). P. f. = 61°C.
EJEMPLO 89 Acido 4-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1 -rß trifluorometiBW ,1 '-b-fenSi -illsy Bforaip- 1H-indol-2-ipcarbonipam¡no1met¡pbencenpr©panoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 88, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 53%). P. f. = 85°C.
EJEMPLO 90 Ester etílico del ácido 3-rrrf(2S)-2.3-di idro-1-.r3 -tírifíuc metiltf i ° bifenin-4-insulfon¡l]-1 - -indo8-2-ipcarbon881amSno1metil]beneenprops??rD©5c© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del clorhidrato del éster etílico del ácido 3-[3-(aminometil)bencen]propanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 51%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.73 (t, NH); 8.02 (m, 2H); 7.93 (m, 4H); 7.77-7.72 (m, 2H); 7.50 (d, 1 H); 7.25-7.03 (m, 7H); 4.91 (dd, 1H); 4.31 (d, 2H); 4.02 (c, 2H); 3.2-2.9 (m, 2H); 2.81 (t, 2H); 2.58 (t, 2H); 1.14 (t, 3H).
EJEMPLO Acido 3-rrrrf 2S)-2,3-dihidro-1 -IT3'-(trifluorometil)ri .18°bifen8B -¡ 1H-¡ndo!-2-i8lcarbon8l1amino1metipbencenpropan®ico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 90, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 81 %). P. f. = 135°C.
PREPARACIÓN XXXB Clorhidrato del éster etílico del ácido 2-íaminometil)bencenpropar.@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXX, comenzando a partir del éster etílico del ácido (2£)-3-(2-cianofenil)-2-propenoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 40%). P. f. = 107-110°C.
EJEMPLO 92 bifenil -i8lsulfonill-1H-indo8-2-illcarbonipamgnolmetil'lbeneenpropa Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 60%). P. f. = 48°C.
EJEMPLO 93 Acido 2-pp(2S)-2.3-dihidro-1 -rrS'-ftrifluorometiDrí . 8-biffenil °í81su 1tf-indol-2-ipcarbonipam¡no1metipbencenpropanoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 92, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 77%). P. f. = 94°C.
PREPARACIÓN XXXBB Ester metílico del ácido 4-r4TlbisíA J dimetiletoxOcarbonillaminolrtnetiflfeni-lbutan©i(g© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXVII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-(clorometil)bencenbutanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 36%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.14 (s, 4H); 4.66 (s, 2H); 3.56 (s, 3H); 2.56 (t, 2H); 2.27 (t, 2H); 1.79 (c, 2H); 1.39 (s, 18H).
PREPARACIÓN XXXIII Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(am¡nomet8llbeneenbutan@ie© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXVIII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXXII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 80%). P. f. = 205°C.
EJEMPLO 94 Ester metílico dei ácido 4-frfr(2S)-2,3-dihidro-MT3 Jtrifíüo ometfin bifenip-4-ipsulfonip-1H-indol-2-8pcarbonipamino1metinbencer-buta Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXXlll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 71%). P. f. = 55°C.
EJEMPLO 95 Acido 4-rrrr(2S)-2,3-dihidro-1 Tr3'-.trifluorometil)M . ; birenJi 4-¡psu A AJ 1H-indol-2-ipcarbonipamino]metinbencenbutan©ic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 94, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 91%). P. f. = 75°C.
PREPARACIÓN XXXBV Clorhidrato del éster metílico del ácido 3-(aminometil^ben(senbuta?p)@.e@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del éster metílico del ácido 3-cianobencenbutanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 84%). P. f. = 90°C.
EJEMPLO 98 Ester metílico del ácido 3-rrrr(2S)-2.3-dilr?idro-1-rr38-Ctr¡flu©rometilW1l 8° bifenip-4-il]sulfonin-1H-indol-2°il1carbon¡l]aminolmet¡pbencenbuta Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXXÍV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 81 %). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.72 (t, NH); 8.02 (m, 2H); 7.93 (m, 4H); 7.78-7.72 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.25-7.03 (m, 7H); 4.91 (dd, 1H); 4.31 (d, 2H); 3.57 (s, 3H); 3.2-3.1 (m, 1 H); 3.0-2.94 (m, 1 H); 2.55 (t, 2H); 2.32 (t, 2H); 1.80 (m, 2H).
EJEMPLO 97 Acido 3-rrrrf2S)-2,3-dih8dro-1-rr3'-ftrifluorometil)n,18°bifeni8 -ipsu 1H-indol-2-illcarbon8pamino1metipbencenbutanQ§co Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 96, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 92%). P. f. = 76°C.
PREPARACIÓN XXXV Cloruro de» ácido (2S)-2.3-dihidro-1-rr3'-(tr¡fluoromet8l>n i - ? en - 8ilsulfonill-1H-8ndol-2-carboxílieo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación VI, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 98%).
PREPARACIÓN XXXVB Ester 1.1-dimetiietílico del ácido 4-Í2- rr(fenilmetoxi)carbonil1amino]etoxi1bencenacét¡£© Una solución de 3 g (9.1 mmoles) del ácido 4-[2- [[(fenilmetoxi)carbonil]amino]etoxi]bencenacético en 60 ml de cloroformo se enfrió a -30°C y se le agregaron 1.18 g (10.9 mmoles) de cloroformiato de etilo y 1.52 ml (10.9 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agitó durante 1 hora a -30°C y a continuación se le agregaron 1.63 g (22 mmoles) de t-butanol y 1.52 ml (10.9 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se tomó en 100 ml de acetato de etilo y la fase orgánica obtenida se lavó con agua y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metilciclohexano (1/1 ; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 930 mg del compuesto esperado (rendimiento = 26%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.46 (t, 1 H); 7.38-7.28 (m, 5H); 7.13 (d, 2H); 6.86 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.36 (c, 2H); 1.38 (s, 9H).
PREPARACIÓN XXXVBI Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-r2-(amino)etox?lbeneenacét8e@ Se agregaron 91 mg de carbono sobre paladio al 10% a una solución de 910 mg (2.36 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXXVI en 15 ml de THF y 1 ml de agua y esta mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se filtró a continuación y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 575 mg del producto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 97%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.15 (d, 2H); 6.93 (d, 2H); 3.91 (t, 2H); 6.89 (d, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.45 (s, 2H); 1.38 (s, 9H); (protones no visibles de NH2).
EJEMPLO 98 Ester 1.1 -dimetiletílico dei ácido 4-r2-rrrf2S)-2,3-d»hidro-1°rí38° (trífluorometil)M ,1 '-bifenil -i-lsulfonilM H-indoB-2- il]carboni8]amino1etoxílbencenacétic© Se preparó una solución de 1.1 g (2.35 mmoles) del cloruro ácido obtenido de acuerdo con la Preparación XXXV en 15 ml de diclorometano, y se agregaron 575 mg (4.72 mmoles) de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación XXXVII y 0.658 ml de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9/1 ; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 1.2 g del compuesto esperado en la forma de un sólido beige amorfo (rendimiento = 77%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.42 (t, 1H); 8.02 (m, 2H); 7.95-7.72 (m, 6H); 7.48 (d, 1H); 7.16-7.11 (m, 5H); 7.03 (t, 1H); 6.89 (d,2H); 4.89 (dd, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.57-3.42 (m, 4H); 3.20-2.89 (m, 2H); 1.38 (s, 9H).
EJEMPLO 99 Acido 4-r2-rrr.2S,-2,3-dihidro-1 -K38-( trifluorometil)í1 ,18°bifenip-4° insulfonil1-1H-indol-2-incarbonil1amino1etoxi]beneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 25, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 98, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 97%). P. f. = 112-113°C.
EJEMPLO 100 Acido 4-r2-rrr(2S)-2,3-d¡hidro-1-rr38-(trifluorometil n 8°b¡fenil1-4° ipsulfonil]-1H-indoB-2-i8lcarbonipaminoletoxi1benzoico Se preparó una solución de 233 mg (1.288 mmoles) del ácido 4-(2-aminoetoxi)benzoico en 3.73 ml de agua y 2.13 ml de trietilamina. A continuación se agregaron 12.8 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente, seguido por una solución de 300 mg (0.644 mmoles) del cloruro ácido obtenido de acuerdo con la Preparación XXXV en 2.13 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se tomó en diclorometano y se lavó con una solución de ácido acético al 3%. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en fase inversa sobre sílice injertado en RP18 utilizando una mezcla de acetonitrilo/agua (55/45; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 350 mg del producto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). P. f. = 95-1 OOX.
EJEMPLO 101 Ester 1.1 -dimetiletílico deB ácido 4-r2-rrrí2SD-2.3-dah8dro-1-rP8- (trifluorometil)ri '-bifenin-4-insulfonin-1H-indoB-2- Bllcarbonillaminoletillbencenacétieo Se preparó una solución de 177 mg (0.75 mmoles) del éster f-butílico del ácido 4-(2-aminoetil)bencenacético en 3 ml de diclorometano. Se agregaron a continuación 385 mg (equivalente a 1 mmol) de morfolina soportada en un copolímero de estireno/divinilbenceno a temperatura ambiente, seguido por una solución de 350 mg (0.75 mmoles) del cloruro ácido obtenido de acuerdo con la Preparación XXXV en 2.13 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuación se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (8/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 430 mg del producto esperado en la forma de un aceite (rendimiento = 95%). H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.23 (t, 1H); 8.02-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1 H); 7.25 (t, 1H); 7.13-7.11 (m, 5H); 7.03 (t, 1 H); 4.80 (dd, 1 H); 3.50 (s, 2H); 3.38-3.29 (m, 2H); 3.07 (dd, 1H); 2.84 (dd, 1 H); 2.72 (t, 2H); 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 102 Acido 4-r2-r-T(2S)-2,3-dihidro-1 -rr3'-(trifluorometiní1 8-bif§pin- - insulfonin-1H-indol-2-incarbonillamino1etinbeneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 25, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 101 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 69%). P. f. = 110°C.
EJEMPL0 103 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 3-[2-pT(2S)-2,3-d-h¡dro-1-?r38- (trifluoromet n .1 '-bifenil -ipsulfonilM H-indoD-2- ipcarbonipaminoletillbencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del éster t-butílico del ácido 3-(2-aminoetil)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una pasta blanca (rendimiento = 95%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.26 (t, 1H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.25-7.03 (m, 7H); 4.81 (dd, 1H); 3.51 (s, 2H); 3.36-3.30 (m, 2H); 3.21 (dd, 1 H); 2.90 (dd, 1 H); 2.73 (t, 2H); 1.38 (s, 9H).
EJEMPLO 104 Acido 3-|2-rrr.2S.-2,S-dihidto- 1 -rT3'-(trifluorom?t¡l)ri .1 '-blfenil - 8l1sulfonill-1H-indo8-2°il1carbonillam8noletil]benceriacétieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 25, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 103, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 84%). P. f. = 90°C.
EJEMPL0 105 C2S)-2.3-dihidro-/V-r2-(4-piridini8oxi)et¡n-1 -rr38-(tr¡fluororrcetilW1 ?'Jn AJJ 4-ipsulfon88l-1fí-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir de la 2-(4-piridiniloxi)etanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una pasta blanca (rendimiento = 37%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.45 ,(t, 1 H); 8.39-8.36 (m, 2H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.48 (d, 1 H); 7.27 (t, 1 H); 7.13 (d, 1 H); 7.03 (d, 1H); 6.98-6.95 (m, 2H); 4.87 (dd, 1 H); 4.13 (t, 2H); 3.61-3.44 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
EJEMPLO 108 f2S)-2.3-dihidro-iV-r2-(3-piridiniloxi)etip-1-rr38-ftrifluorometiBM1 8-b8f®gtñp- 4-illsulfon8H-1W-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir de la 2-(3-piridiniloxi)etanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 63%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.48 (t, 1 H); 8.30 (dd, 1 H); 8.17 (m, 1 H); 8.03-7.65 (m, 8H); 7.50-7.02 (m, 6H); 4.89 (dd, 1 H); 4.12 (t, 2H); 3.58-3.50 (m, 2H); 3.15 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
EJEMPLO 107 Acido ?-ip(2S}-2.3-d¡hidro-1 -íß'-f trifluorometiDp .1 '-bifeniB -illsultoip-nTl- 1 -gndoB-2-incarbonil]amino1-(y ?)-bencenpentanoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 100, comenzando a partir del ácido (?R)-aminobencenpentanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 50%). P. f. = 82-84°C.
EJEMPLO 108 Acido a-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1 -rrS'-ftrifluorometiDp .18-bifen8¡ -8llsu 1H-8ndol-2-il1carboni-1aminolmetillbencenpropano¡co Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 100, comenzando a partir del ácido a-(aminometil)bencenpropanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 48%). P. f. = 85-90°C.
EJEMPL0 109 Acido 7-pT(2S)-2,3-dihidro-1 -¡T38-(trifluorop?etil)ri .18°bifeni8 -ipsulfOT.-1° 1H-8ndol-2-i-1carbonipaminolheptano8e© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 100, comenzando a partir del ácido 7-aminoheptanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 14%). P. f. = 65-70°C.
EJEMPLO 110 Acido 9-ip(2S)-2,3-dihidro-1 -IT38-(trifluorometil)p ,1 '-bifenil -.llsulfor-.-l- 1H-indol-2-ipcarboninamino1nonano8c© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 100, comenzando a partir del ácido 9-aminononanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 23%). P. f. = 60°C.
EJEMPL0 111 Acido ß -rrrr.2Si-2,3-dih¡dro-1 rS'-(tr¡fluorometiÍ)? 1.1 '-bifensi -i-lsy 1H-indol-2-il]carbonil]amino1met¡nbencenpropan©ico Se preparó una mezcla de 38.5 mg (0.215 mmoles) del ácido ß-(aminometil)bencenpropanoico, 2 ml de THF, 23 mg (0.217 mmoles) de carbonato de sodio y 0.7 mg (0.02 mmoles) de bromuro de dodeciltrimetilamonio. La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y se agregaron 100 mg (0.215 mmoles) del cloruro ácido obtenido de acuerdo con la Preparación XXXV. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación a la temperatura de reflujo del solvente durante 16 horas y a continuación se enfrió y se filtró. El sólido residual se lavó con 5 ml de THF y los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase inversa sobre sílice injertado en RP18 utilizando una mezcla de agua/acetonitrilo (45/55; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 26 mg del compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 20%). P. f. = 90°C.
EJEMPLO 112 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido ß-frr(2S)-2,3-dihid> > í TÍ3 -(trifluorometil ,p .13-bifeniBl-4-illsulfonill-1 H-indol -2-ríjcar bori llamiru ß¿ J bencenbutanoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del éster t-butílico del ácido (ßS)-ß-aminobencenbutanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 67%). P. f. = 50°C.
EJEMPLO 113 Acido ß-rrr(2S)-2,3-dihidro-1 r38-(tr-fluorometBI)m .1 '-b¡f nHH-i 1H-indoB-2-il1carbonil]amino]-(ßS)-bencenbutanoBco Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 25, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 112, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 78-82°C.
PREPARACIÓN XXXVI1B Ester metílico del ácido 5-f4-cianofenoxi)pentars@5c© Se preparó una solución de 408.6 mg (3.43 mmoles) de 4-hidroxibenzonitrilo en 15 ml de acetonitrilo, y se le agregaron 1.12 g (3.43 mmoles) de carbonato de cesio y a continuación 803 mg (4.12 mmoles) del éster metílico del ácido 5-bromopentanoico. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se tomó en acetato de etilo y la fase orgánica obtenida se lavó con agua y a continuación se secó y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metilciclohexano (6/4; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido pastoso (rendimiento = 71%).
H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.78-7.72 (m, 2H); 7.12-7.06 (m, 2H); 4.06 (t, 2H); 3.58 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 1.78-1.63 (m, 4H).
PREPARACIÓN XXXIX Ester metílico del ácido 5-[4-(aminometil)fenoxflpentar-©íe@ (clorhi lratol Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV (en la presencia del ácido clorhídrico), comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXXVIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 83%). P. f. = 198-200°C.
EJEMPLO 114 Ester metílico del ácido 5-r4-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr38-(trifluoromet8BW1 8° bifenin-4-insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1metinfenoxppenta?rii@ñeo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XXXDX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 50°C.
EJEMPLO 115 Acido 5-r4-rrrr(2S)-2,3-dihidro-1-rr38-ftrifluorometilW1 8°bifeni insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1metipfenoxppentanoiei?) Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 114, el ácido esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 70°C.
PREPARACIÓN XL Ester metílico del ácido 4-(3-cianofenox-)butar-©5co Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXXVIII, comenzando a partir del 3-hidroxibenzonitrilo y el éster metílico del ácido 4-bromobutanoico, el éster esperado se obtiene en la forma de un líquido anaranjado (rendimiento = 98%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.49 (t, 1 H); 7.40-7.37 (m, 2H); 7.29-7.22 (m, 1 H); 4.05 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 2.51-2.45 (m, 2H); 2.05-1.93 (m, 2H).
PREPARACIÓN XLB Ester metílico del ácido 4-f3-(aminometil)fenoxi]butano-e© (ciorhido Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXXIX, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XL, el éster esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%). P. f. = 104°C.
EJEMPL0 18 Ester metílico del ácido 4-r3-rrrr(2S)-2,3-dih¡dro- l-rf3'-(trifí r meti J J- bifenin-4-insulfonil1-1H-indol-2-incarbonil1amino]meti¡]fenoxi]butaif Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XLI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%). P. f. = 50°C.
EJEMPLO 117 Acido 4-r3-rrrrí2S)-2.3-dihidro-1 -IT38-(trifluor©met¡l)f 1.1 '-b-fenill-4- 8llsulfon8l1-1H-indol-2-¡l]carbonillamino1meti-lfenoxi'|botanoie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 116, el ácido esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 97%). P. f. = 70°C.
PREPARACIÓN XLIB Ester 1-metiletilico del ácido 2- 2-aminoetoxi)bencenacétic© (eiorra-dratoD Se preparó una solución de 865 mg (4.45 mmoles) del éster isopropílico del ácido 2-hidroxibencenacético en 5 ml de acetonitrilo, y se agregaron 1.45 g (4.45 mmoles) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y a continuación se agregaron 500 mg (2.23 mmoles) de (2-bromoetil)carbamato de f-butilo. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se trató subsecuentemente con 4.7 ml de ácido trifluoroacético durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con agua y acetato de etilo. La mezcla se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró parcialmente bajo presión reducida. El producto crudo se fijó en sílice sulfónico injertado (Varian Megabond SCX) y se liberó con una solución de amoniaco en metanol. El producto esperado se obtiene en la forma de la base mediante la concentración del líquido de elución, y a continuación se salificó con una solución de cloruro de hidrógeno en éter etílico para proporcionar la sal esperada en la forma de un aceite amarillo (rendimiento = 61%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.21 (s, 3H); 7.28-7.17 (m, 2H); 7.00-6.91 (m, 2H); 4.90 (hep, 1H); 4.17 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.15 (hex, 2H); 1.18 (d, 6H).
EJEMPLO 118 (trifluorometil)ri.1s-bifenil -insulfonin-1H-8ndoB-2- D-lcarbonillaminoletoxilbeneenacétic® Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XLII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 92%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.32 (t, 1 H); 8.02-7.72 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.25-6.89 (m, 7H); 4.93-4.83 (m, 2H); 4.01 (t, 2H); 3.57-3.39 (m, 4H); 3.20-2.92 (m, 2H); 1.16 (d, 6H).
EJEMPLO 119 Acido 2-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr3'-ítrifluorometil)ri 8°bifeniBl^ i-lsulfonill-1H-indol-2-il1carbonil]anr?ino1etoxilbencenacétieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 118, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 52%). P. f. = 131-134°C.
EJEMPL0 120 iV-rr4-rfdimetilamino)carboninfeninmetin-2.3-dihidro-1-rr38-(!ftrífluoropr8C5liñ^- H .1 '-bifenil -insulfonin-f 2S?-1 H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir de la 4-(aminometil)-?/,?/-dimetilbencencarboxamida, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 54%). P. f. = 70°C.
PREPARACIÓN XLBII Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-í3-bromofenox0butano8c© 1.3 g del ácido 4-(3-bromofenoxi)butanoico, 8 ml de isobuteno líquido y 2 gotas de ácido sulfúrico se colocaron en un reactor resistente a la presión. El reactor se cerró y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La presión residual se liberó suavemente y el producto se tomó con una solución de acetato de etilo y bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con agua y a continuación se secó y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el éster esperado en la forma de un líquido incoloro (rendimiento = 94%). H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.26-7.21 (m, 1 H); 7.13-7.09 (m, 2H); 6.96-6.92 (m, 1 H); 3.98 (t, 2H); 2.34 (t, 2H); 1.95-1.86 (m, 2H); 1.41 (s, 9H).
PREPARACIÓN XLiV Ester 1,1 -dimetí ¡etílico del ácido 4-r3-r.a-2-A3-dihidro 3-diQxc JA isoindol-2-il)etenil]fenoxi1butano¡co Se preparó una mezcla de 342 mg (1.98 mmoles) de N-(2-etenil)ftalimida, 620 mg (1.98 mmoles) del éster obtenido de acuerdo con la Preparación XLIII, 13.3 mg (0.06 mmoles) de acetato de paladio, 450 µl (2.5 mmoles) de diisopropiletilamina y 53 µl (0.22 mmoles) de tri-r-butilfosfina en 8 ml de acetonitrilo, y se calentó mediante microondas durante 20 minutos a 150°C. Después de que el solvente se eliminó, el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 568 mg del compuesto esperado en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 70%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.96-7.87 (m, 4H); 7.47-7.06 (m, 5H); 6.85-6.82 (m, 1 H); 4.02 (t, 2H); 2.38 (t, 2H); 1.98-1.92 (m, 2H); 1.42 (s, 9H).
PREPARACIÓN XLV Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-r3-r2-(1,3-dihidr©-1,3-dioxo°2¿ 7° isoindol-2-il)et¡nfenoxpbutanoic© Se preparó una solución de 565 mg (1.38 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XLIV en 8 ml de THF y 2 ml de etanol, y se agregaron 209 mg de carbono sobre paladio al 10%. Esta mezcla se sometió a hidrogenación bajo 3500 hPa a temperatura ambiente y a continuación se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 536 mg del compuesto esperado en la forma de un sólido beige (rendimiento = 94%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.87-7.80 (m, 4H); 7.17-7.11 (m, 1H); 6.74-6.71 (m, 3H); 3.92-3.76 (m, 4H); 2.88 (t, 2H); 2.30 (t, 2H); 1.91-1.82 (m, 2H); 1.39 (s, 9H).
PREPARACIÓN XLVB Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-[3-[2-(amino]>eti)lfenQx-]butan@B©© Se preparó una solución de 250 mg (0.63 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XLV en 2.5 ml de etanol, y se agregaron 230 mg (0.46 mmoles) de hidrato de hidracina. Esta mezcla se calentó durante 30 minutos a la temperatura de reflujo del solvente, y a continuación se filtró y se concentró bajo presión. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metanol (95/5; volumen/volumen) que contiene 1% de amoniaco como el eluyente, para proporcionar 244 mg del compuesto esperado en la forma de un aceite (rendimiento = 67%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.20-7.13 (m, 1 H); 6.76-6.70 (m, 3H); 3.94 (t, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.58 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.96-1.88 (m, 2H); 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 121 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-r3-r2-pT(2S)-2,3-d¡hBdro-1-[P8" (trifluorometil)p .1 '-bifenil -illsu-fonin-l H-indol-2- ipcarbompaminoletipfenoxpbutanoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XLVI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 88%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.26 (t, 1 H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1 H); 7.30-7.00 (m, 4H); 6.78-6.73 (m, 3H); 4.81 (dd, 1 H); 3.94 (t, 2H); 3.42-3.30 (m, 2H); 3.06 (dd, 1 H); 2.85 (dd, 1 H); 2.71 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.93-1.88 (m, 2H); 1.37 (s, 9H).
EJEMPLO 122 Acido 4-r3-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr38-ftrifluorometilW 18-biffenil1-4- gllsulfonill-1H-indol-2-il1carbonillamino1etipfenox51but-anoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 25, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 121 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). P. f. = 70°C. Siguiendo un procedimiento análogo a las Preparaciones XLIII a XLVI, comenzando a partir del ácido 3-(3-bromofenoxi)propanoico, los compuestos siguientes se obtuvieron en sucesión: PREPARACIÓN XLVII Ester 1,1-d?meti.etílico del ácido 3-(3-bromofenoxi)propanoic© Líquido incoloro (rendimiento = 98%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.24 (t, 1 H); 7.14-7.11 (m, 2H); 96-6.92 (m, 1 H); 4.17 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 1.40 (s, 9H).
PREPARACIÓN XLVIID Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 3-f3-f(a-2- 1.3-d¡hid>&J -cioxc JA -so8ndol-2-il)eten¡.1fenoxilpropanoic© Sólido amarillo (rendimiento = 21%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.96-7.87 (m, 4H); 7.47-7.07 (m, H); 6.86-6.81 (m, 1H); 4.21 (t, 2H); 2.67 (t, 2H); 1.42 (s, 9H).
PREPARACIÓN IL Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 3-r3-r2-(1.3-dihidro-13,3-d¡oxo°2¿h7- ¡soindol-2-il)etil]fenoxi]propano¡co Aceite incoloro (rendimiento = 98%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.84-7.81 (m, 4H); 7.15 (t, 1 H); .76-6.71 (m, 3H); 4.07 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 2.89 (t, 2H); 2.61 (t, 2H); 1.39 (s, H).
PREPARACIÓN L Ester 1.1 -dimetiletílico del 3-f3-f2-(Amino)etinfenoxppr©panoie© Aceite incoloro (rendimiento = 91%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.20-7.14 (m, 1H); 6.78-6.71 (m, H); 4.13 (t, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.66-2.56 (m, 4H); 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 123 Ester 1.1-dimetiletílico del ácido 3-r3-r2-pT(2Sµ2.3°dihidro-1°ri,38° ítrifluorometil)ri.18-bifenin-4-insulfon8p-1H-Bndo8°2- Spcarbonillaminoletinfenoxilpropanoie® Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación L, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 81%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.23 (t, 1H); 8.02-7.72 (m, 8H) 7.48 (d, 1H); 7.30-7.11 (m, 3H); 7.02 (t, 1 H); 6.77-6.74 (m, 3H); 4.80 (dd, 1 H) 4.13 (t, 2H); 3.39-3.31 (m, 2H); 3.08 (dd, 1 H); 2.85 (dd, 1H); 2.73-2.62 (m, 4H) 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 124 Acido 3-r3-r2-rrrf2S)-2.3-dihidro-1 -rr38-(trifluorometil])r a-bifenilM- 8l1sulfonin-1 -indol-2-8llcarbonipamino1etinfenoxi1propanoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 25, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 123, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 45%). P. f. = 78°C.
PREPARACIÓN LB Ester metílico del ácido 4-f4-f2-(Amino)etinfenox¡1butano8co (clorhodirato]) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-[4-(cianometil)fenoxi]butanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 68%). P. f. = 168-172°C.
EJEMPLO 125 Ester metílico deB ácido 4-r4-r2-rrr(2S)-2,3-dihBdr©°1-IT38° (trifluorometiDM .18-bifenill-4-illsulfon8-l-1 H-8ndoB-2° ipcarboniHaminoletilIfenoxilbutanoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación Ll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.18 (t, 1 H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.13-7.01 (m, 4H); 6.80 (d, 2H); 4.80 (dd, 1 H); 3.94 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.40-3.30 (m, 2H); 3.04 (dd, 1 H); 2.85 (dd, 1 H); 2.66 (t, 2H); 2.46 (t, 2H); 2.00-1.89 (m, 2H).
EJEMPL0 128 Acido 4-r4-r2-rrrf2S)-2.3-dihidro-1-rr38-(trifluoromet¡l)ri 8-bifeniB - insulfonin-1H-indol-2-incarboninaminoletinfenoxpbutanoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 125, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 75%). P. f. = 70°C.
PREPARACIÓN LBB Acido 3-r4-r2-(amino)etil]fenoxi]propanoie© (clorhidrato]) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del ácido 3-[4-(cianometil)fenoxi]propanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 23%). P. f. = 216°C.
EJEMPL0 127 Acido 3-r4-r2-rrrf 2S)-2,3-dihidro-1 -rr38-(.trffluoromet¡nn A 8-bifenil1-4- illsulfon¡ll-1H-indol-2-ipcarbonipaminolet¡l1fenox-1pr©panoic@ Se preparó una solución de 115 mg (0.47 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación Lll en 1.3 ml de agua, y se agregaron 777 µl de trietilamina y 4.7 ml de acetonitrilo. Finalmente, se agregó una solución de 240.9 mg (0.51 mmoles) del cloruro ácido obtenido de acuerdo con la Preparación XXXV en 2 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente, con agitación. El medio de reacción se agitó durante 30 minutos y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se tomó con agua y acetato de etilo ligeramente acidificado. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y a continuación se secó y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (95/5; volumen/volumen) que contiene 1 % de ácido acético como el eluyente, para proporcionar 144 mg del compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 48%). P. f. = 70°C.
PREPARACIÓN LIIB Ester metílico del ácido 5-f3-(amBnometil)fenoxilpeptan?8(S@ (elorhi i trato]) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del éster metílico del ácido 5-(3-cianofenoxi)pentanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 94%). P. f. = 94-98°C.
EJEMPLO 128 Ester metílico dei ácido 5-r3-rrrr(2S)-2.3-d8hidro-1-rr3'-ftrifluoromet¡n U8- bifenil]-4-il]sulfonil1-1H-indol-2-ipcarbon5l]am¡no1metil]fenoxppentarii@-c© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación Lili, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.74 (t, 1 H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.51 (d, 1 H); 7.24-7.03 (m, 4H); 6.86-6.80 (m, 3H); 4.92 (dd, 1 H); 4.32 (d, 2H); 3.90 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.18 (dd, 1 H); 2.97 (dd, 1 H); 2.36 (t, 2H); 1.73-1.63 (m, 4H).
EJEMPLO 129 Acido 5-r3-mrf 2S)-2.3-dihidro-1 -rr3'-(trifluorometil)f 1 8-bifenc¡1-4° il1sulfonip-1H-indol-2-8llcarbonillamino1metipfenoxppentanoie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 128, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 75%). P. f. = 70°C.
PREPARACIÓN LIV Ester metílico del ácido 4-[4-(aminometal)fenox81butano8c© (clorhi?lira-to) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-(4-cianofenoxi)butanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 63%). P. f. = 218°C.
EJEMPLO 130 Ester metílico del ácido 4-|4-rrff(2S)-2.3-dihidrc-1-ÍÍ3 ^( ntiiiorometi ', J J b8fenil]-4-il]sulfonin-1H-indo8-2-ipcarboninamino]metipfenoxpbuta Bi@ñeo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 127, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 50°C.
EJEMPLO 131 Acido 4-r4-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr3'-(trifluorometil)ri.18°bifeniBM° i-lsulfonill-1H-indol-2-¡l1carbonillamino1metillfenoxpbutanoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 130, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 84%). P. f. = 78-80°C.
PREPARACIÓN LV Acido 3-r3-(aminometil)fenoxilpropanoico (clorhidrato]) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del ácido 3-(3-cianofenoxi)propanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 73%). P. f. = 134-138°C.
EJEMPLO 132 Acido 3-r3-pp(2S)-2.3-dihidro-1 -IT3'-(trifluorometn)r .11 '-bif nil - illsulfon¡l]-1H-indol-2-il]carbonillamino1met¡pfenoxflpropanoie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 127, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 70°C.
PREPARACIÓN LVB Acido 3-r4-(aminometil)fenoxi1propano¡co (clorhidrato]) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del ácido 3-(4-cianofenoxi)propanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%). P. f. = 163-165°C.
EJEMPLO 133 Acido 3-r4-pp(2S)-2.3-dihidro-1 -ÍP'-t rif uot omet¡l)l 1 JAjifeniiAJ insulfonil]-1H-indol-2-il]carboninamino1metil1fenoxilpropano8e(a> Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 127, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LVI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%). P. f. = 72°C.
EJEMPLO 134 Acido 4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr3,-(trifluorometi¡)n.'.8°bifenil ° il1sulfonill-1H-8ndol-2-il]carbonil]amino1etil]benz©Bco Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 127, comenzando a partir del ácido 4-(2-aminoetil)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). P. f. = 106°C.
PREPARACIÓN LV88 Ester metílico del ácido 3-(4-eianofenoxi)-2.2-dimetilpr©panoie@ Se preparó una mezcla de 2.65 g (10.1 mmoles) de trifenilfosfina y 20 ml de tolueno, y se agregaron 2 ml (10.2 mmoles) de DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) a 0°C. La solución obtenida se agregó a una solución de 1 g (8.4 mmoles) de 4-hidroxíbenzonitrilo y 1.30 ml (10.2 mmoles) del 2,2-dimetil-3-hidroxipropanoato de metilo en 10 ml de tolueno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó posteriormente durante 30 minutos a 80°C y se concentró a continuación bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando tolueno como el eluyente, para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 89%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.75 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.08 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 1.24 (s, 6H).
PREPARACIÓN LVII8 Ester metílico del ácido 3-f4-(aminometil)fenoxi]-2.2-dimetilpropa?r-©fl@@ (clorhidrato) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%). P. f. = 140-145°C.
EJEMPLO 135 Ester metílico dei ácido 3-r4-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr2'-«tr8fayorometBn 8° bifenin-4-insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1metípfenoxp-2,g° dimetilpropanoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación LV.II, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 75%). P. f. = 68-75°C.
EJEMPLO 138 Acido 3-r4-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1 -rr2'-(trifluorometil)n ,1 '°bifenil1- ° insulfonip-1H-indol-2-¡ncarboninamino1metiHfenoxS1-2.2- dimetilpropanoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 135, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 74%). P. f. = 98-105°C.
EJEMPLO 137 Ester metílico del ácido 3-r4-rrrr(2Sí-2.3-dihidro-1-r 8-(tr8f8ü©rometSB])fí 8- bifenil -illsulfonill-1H-indol-2-illcarbon¡pamino1meti-lfenoxi1-2,g-- dimetilpropanoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación LV1II, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 51 %). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.66 (t, 1 H); 8.03-7.70 (m, 8H); 7.50 (d, 1 H); 7.24-7.12 (m, 4H); 7.03 (t, 1H); 6.86 (d, 2H); 4.88 (dd, 1 H); 4.33-4.20 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.16 (dd, 1 H); 2.94 (dd, 1 H); 1.23 (s, 6H).
EJEMPLO 138 Acido 3-r4-rrrr(2Sµ2.3-dihidro-1-rr38-(trifluorometil)ri,18°bifenil]^ il]sulfonil1-1H-indol-2-il1carbonil1amino1metil1fenox5l-2.2° dimetilpropanoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 137, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%). P. f. = 95-105°C.
EJEMPLO 139 2,3-Dihidro-/V-rí2-(metilamino)feniHmetiri-Í -rr3a-(trifluor©metil)lí1 °- bifenil -¡nsulfonin-(2S)-1H-8ndol-2-earboxamida 0.028 ml (0.19 mmoles) de trietilamina y 0.018 ml (0.19 mmoles) de sulfato de metilo se agregaron a una solución de 100 mg (0.18 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 61 en 3 ml de éter etílico. La mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas y se concentró a continuación bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase inversa sobre sílice injertado en RP18 utilizando una mezcla de acetonitrilo/agua (6/4; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 62%). P. f. = 86°C.
EJEMPLO 140 2.3-Dihidro-JV-rr2-(dimetilamino)feninmet¡n-1-rr38-(trif8u©rometBlDr 8- bifenill-4-insulfonin-(2S)-1H-indol-2-carboxam§da Se preparó una solución de 100 mg (0.18 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 61 en 2 ml de acetonitrilo, y se agregaron 0.07 ml (0.9 mmoles) de una solución acuosa de formaldehído al 36% a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y a continuación se agregaron 23 mg (0.36 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla se agitó nuevamente durante 15 minutos, se agregaron 0.05 ml de ácido acético y la agitación se continuó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se condujo a continuación bajo presión reducida y el residuo se tomó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio N y a continuación con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/isopropanol (95/5; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 95%). P. f. = 66°C.
EJEMPLO 141 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido Z-\A-\2-\?U2S) 2 ^ú¡ ?ro-'? (trifluorometilin „18-bifenill-4-¡llsulfonip-1 H-Bnd©B°2° incarbonipaminoletinfeninpropanoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir del éster t-butílico del ácido 4-(2-aminoetil)bencenpropanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amorío (rendimiento = 89%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.21 (t, 1 H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1 H); 7.30-7.03 (m, 7H); 4.81 (dd, 1H); 3.39-3.31 (m, 2H); 3.21 (dd, 1 H); 2.88-2.66 (m, 5H); 2.50 (t, 2H); 1.35 (s, 9H).
EJEMPLO 142 Acido 3-r4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr3s-(trifluorometi8H1 8-b¡fenilM- iHsulfonin-1H-indol-2-8pcarbonina ino1etinfenippropano?c© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 25, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 141 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 94%). P. f. = 86°C.
PREPARACIÓN L8X Ester metílico dei ácido 4-r(2-aminoetil)tio1°3-eiorobeneenacétie© ítrifluoroacetatol Se preparó una solución de 957 mg (2.76 mmoles) del éster metílico del ácido 3-cloro-4-[[2-[[(1 ,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etil]tio]bencenacético en 7 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un aceite beige (rendimiento = 98%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.91 (s amplio, 3H); 7.44 (dd, 1 H); 7.41 (s, 1 H); 7.28 (dd, 1 H); 3.71 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.22 (t, 2H); 3.04 (m, 2H).
EJEMPLO 143 Ester metílico del ácido 3-cloro-4-rf2-rrr(2S)-2.3-dBhidro-?r28- (trifluorometil)ri.18-bifenil -i8lsulfoml1-1H-Bndo--2- ¡pcarbonipaminoleti-ltiolbencenaeétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación LIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite (rendimiento = 88%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.51 (t, 1 H); 7.83-7.60 (m, 5H); .51-7.04 (m, 10H); 4.82 (dd, 1 H); 3.68 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.41-2.99 (m, 6H).
EJEMPL0 144 Acido 3-cloro-4-rr2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1 -rr28-(trifluorometil)ri .1 '-biferpoBM- illsulfonin-1H-indol-2-iB1carboninamino1etintio1beneenacétie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 143, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 66%). P. f. = 86°C.
EJEMPLO 145 Ester metílico del ácido 3-cloro-4-rr2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr38- (trifluorometipn.l'-bifenil -insulfonin-IH-indoB-S- B81carbonipam8no]etil]tio]bencenaeétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación LIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite (rendimiento = 88%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz): d = 8.51 (t, 1 H); 8.03-7.72 (m, 8H); .53-7.47 (m, 2H); 7.39 (d, 1 H); 7.25-7.03 (m, 3H); 6.90 (td, 1 H); 4.83 (dd, 1 H); 3.66 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.42-2.95 (m, 6H).
EJEMPL0 148 Acido 3-cloro^4-rr2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr3'-(trifluorometiní .18-bifeo?iM- ¡-1sulfonill-1H-indol-2-il1carbonil1aminoleti81tio1beneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 145, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 83%). P. f. = 70°C.
PREPARACIÓN LX Ester 1-metiletílico del ácido 2-(2-aminoetoxi)benzoico (clorhidrato]) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XLII, comenzando a partir del éster isopropílico del ácido 2-hidroxibenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amorfo (rendimiento = 37%). H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.20 (s amplio, 3H); 7.67 (dd, 1 H); 7.55 (td, 1 H); 7.20 (dd, 1H); 7.07 (td, 1H); 5.11 (hep, 1H); 4.27 (t, 2H); 3.19 (t, 2H); 1.30 (d, 6H).
EJEMPLO 147 Ester 1-metiletílico del ácido 2-\2 U(2SY¿J-ú? ]d?:A-,W- (trifluorometiDM .1 '-bifenil -illsulfonin-l H-indoll-2- incarbonipaminoletoxpbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 73%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.31 (t, 1 H); 8.03-7.78 (m, 8H); 7.60 (dd, 1 H); 7.52-7.46 (m, 2H); 7.13 (t, 1H); 7.12-6.99 (m, 4H); 5.11 (hep, 1 H); 4.86 (dd, 1 H); 4.09 (t, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.20-2.92 (m, 2H); 1.29 (d, 6H).
EJEMPLO 148 Acido 2-r2-pT(2S)-2,3-d¡hidro-1 -^'-(trifluorometiDn .18-bifeniB1-4° i-lsu-fon¡ll-1//-indol-2-ipcarbonillam8no1etoxil benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 147, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 11%). P. f. = 70°C.
EJEMPLO 149 -rr4-r(dimetilamino)carboninfeninmetin-2.3-dihidr@-1-rr28- (tr¡fluorometil)n .19-bifen¡ll-4-8-lsulfonip-(2S)-1 H-indoJ2 carboxai J :J Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21, comenzando a partir de la 4-(aminometil)-N,N-dimetilbencencarboxamida, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 80%). P. f. = 105-106°C.
EJEMPL0 150 -rr4-r(dimetilamino)metinfen¡nmetin-2.3-dih¡dro- -rr28- (trit1uorometil)ri.r-bifenil -insulfonil1-(2S)-1 H-ind?[-2 cdrboxar, ;] Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir de la N,N-dimetil-1 ,4-bencendimetanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 32%). P. f. = 53°C.
EJEMPLO 151 N-rr4-r(dimetilamino)metinfeninmetin-2.3-dihBdr©° -rr38° (trifluorometil)f1.18-bifenin-4-insulfonin-(2S)-1H-»ndo8°2-earboxar!p?M§i Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir de la N,N-dimetil-1 ,4-bencendimetanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%). P. f. = 70°C.
PREPARACIÓN LXB Ester metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)-3-clorobeno@nacétie@ (trifluoroacetato]) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XLII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 3-cloro-4-hidroxibencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amorfo (rendimiento = 88%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.99 (s amplio, 3H); 7.37 (d, 1 H); 7.23-7.13 (m, 2H); 4.23 (t, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.25 (m, 2H).
EJEMPLO 152 Ester metílico del ácido 3-cloro-4-r2-rrr(2Sµ2.3-dihidro-1-rr38- (trifluorometil)n.1'-bifenil -iB1sulfonin-1H-¡ndoB°2- ipcarbonillaminoletoxi'lbeneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido pobremente cristalino (rendimiento = 49%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.36 (t, 1 H); 8.03-7.72 (m, 8H); 7.49 (d, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.15-7.02 (m, 5H); 4.89 (dd, 1 H); 4.12 (m, 2H); 3.63-3.44 (m, 7H); 3.20-2.92 (m, 2H).
EJEMPLO 153 Acido 3-c8oro-4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1-r[38-(trif1uorometBíM1.18-bifeBtiD? - insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1etoxpbeneenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 152, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 80%). P. f. = 96°C.
EJEMPLO 154 2.3-Dihidro-M-r2-(2-piridiniloxi)etin-1 -rr3'-(trifluorometi8W1.1 '-bifen.DH- - illsulfoni-l-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir del clorhidrato de la 2-(2-aminoetoxi)piridina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 84%). P. f. = 85°C.
EJEMPL0 155 2,3-D?hidro-/V-r(3-n¡trofenil)metill-1 -rr38-(trifluoromet¡l)n J '-bifeni AA ¡nsulfonin-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir del clorhidrato de la 3-nitrobencenmetanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 97%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.97 (t, 1H); 8.17-7.72 (m, 11 H); 7.64 (t, 1 H); 7.53 (d, 1 H); 7.26 (t, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 7.04 (td, 1 H); 4.91 (dd, 1 H); 4.48 (d, 2H); 3.20 (dd, 1 H); 2.96 (dd, 1H).
EJEMPLO 156 V-r(3-aminofenil)metin-2.3-dihidro-1 -IT38-(trifluorometil)p J 8-bifen?¡M- insulfonin-(2S)°1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 61 , comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 155, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 96%). P. f. = 82°C.
EJEMPL0 157 2.3-Dihidro- V-r(4-nitrofen¡nmet¡n-1 -rr38-(trifluoromet8¡)ri '-bifeni s u 8fon i IH2SHH-indoí 2-ca rboxa mida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 4, comenzando a partir del clorhidrato de la 4-nitrobencenmetanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 79%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.96 (t, 1H); 8.19 (dd, 2H); 8.02-7.70 (m, 8H); 7.57-7.51 (m, 3H); 7.26-7.14 (m, 2H); 7.04 (td, 1 H); 4.91 (dd, 1H); 4.55-4.40 (m, 2H); 3.21 (dd, 1 H); 2.99 (dd, 1H).
EJEMPLO 158 /V-r(4-aminofenil)metin-2.3-dih8dro-1-rr38-(trif8uorometBl)ri '-bifenB illsulfonip-(2SHH-indol-2-carboxam8da Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 61 , comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 157, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 98%). P. f. = 84°C.
PREPARACIÓN ¡_XB» Ester metílico del ácido 2.3-dih¡dro-1-r(48-fluoror .18-b¡ffenil -il)sulf@pini- (2S)-1H-indol-2-carboxílico Se preparó una mezcla de 0.545 g (2.55 mmoles) del clorhidrato del éster metílico del ácido 2,3-dihidro-(2S)-1/-/-indol-2-carboxílico y 10 ml de acetonitrilo, y se le agregaron 0.9 g (3.32 mmoles) de cloruro de 4'-fluoro[1 ,1'-bifenil]-4-sulfonilo y 0.62 ml de N-metilmorfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo se tomó en 100 ml de acetato de etilo y se lavó 3 veces con 75 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a continuación bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (98/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 0.83 g del compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 79%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.93-7.74 (m, 6H); 7.42 (d, 1H); 7.34-7.14 (m, 4H); 7.01 (t, 1H); 5.10 (dd, 1 H); 3.73 (s, 3H); 3.38 (dd, 1 H); 3.09 (dd, 1H).
PREPARACIÓN LXIIB Acido 2.3-dihidro-1 W-fluorof 1 ,1 '-bifenin-4-msulfonin-(2S)-1 HJrAJ- carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 145-150°C.
EJEMPLO 159 2.3-Dihidro-?Mfemlmetil)-1 -r(48-fluorop A •bifemll-4-¡l)suifonilH - indoi-2-carboxamida Una solución de 50 mg (0.126 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII en 3 ml de diclorometano se mezcló con 140 mg de resina injertada en DCC (activada de antemano lavándola con diclorometano), y se agregaron 5 mg (0.036 mmoles) de HOAT y 18 mg (0.17 mmoles) de bencilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron aproximadamente 50 mg de resina IR 120, y la mezcla se agitó nuevamente durante 3 horas. Las resinas se filtraron a continuación y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). P. f. = 65°C.
EJEMPL0 180 tV-r2-(4-clorofen¡net¡n-2,3-d¡h¡dro-1 -r(48-fluorop ,18-bSfen¡B -i¡)sulf@TOD]1- (2S)-1 H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 159, comenzando a partir de la 2-(4-clorofenil)etanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 91%). P. f. = 126°C.
EJEMPLO 161 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(48°fluoro[f1.18-bifenil -i 2.3-dihidro-1H-indol-2-ipcarboni.lamino1etoxpbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 159, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)benzo.co, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 94%). P. f. = 70-72°C.
EJEMPLO 162 Acido 4-f2-rrr(2S)-1 -r(48-fluoro| .18-bifenil -il sulfonin-2.3-dihidr@-H A indol-2-i-lcarbonipaminoletoxpbenzoic? Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 161 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 94%). P. f. = 108°C.
EJEMPLO 182a Sal sódica del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(4,-fluoron.1'°bifeniB -BB^sulfoniBTl-2.3- dihidro-1H-indol-2-illcarbonillamino1etoxi1benz©§eo La sal se obtiene mediante la liofilización de la solución obtenida mezclando el ácido con una cantidad equimolecular de hidróxido de sodio en agua. P. f. = 214-224°C.
EJEMPL0 163 2.3-D¡hidro-AH2-oxo-2-feniletil)-1 -f(4'-fluoro[1. 8-bifem-1-4-in)sulf©p)D.Tl° (2S)-1 H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 159, comenzando a partir de la 2-oxo-2-feniletanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 51%). P. f. = 80-82°C.
EJEMPLO 164 2.3-Dihidro-/y-(2.2-d8feniletii])-1 -r(48-fluorop .1 '-b.fenil -iiteulfonilHlS].- 1 H-indo¡-2 -carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 159, comenzando a partir de la 2,2-difeniletanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%). P. f. = 80-82°C.
EJEMPL0 165 l-^'-Fluorori.l'-bifenil -iDsulfonin-a.S-dihidro-^-fdS^ffl-S-IFeFaBO- cielopropil1-(2S)-1H-indoB-2-carboxam8da Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 159, comenzando a partir de la (1 S,2R)-2-fenilciclopropilamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 75%). P. f. = 80°C.
EJEMPLO 166 Acido 4-r2-r.T(2S)-1 -r(4'-f8uorop .18-bifenil -il)sulfonin-2,3-dihidB'©°'O J- indol-2-il]carbonil1amino1etoxi]bencenacétic© Se preparó una solución de 100 mg (0.252 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII en 2 ml de diclorometano, y se le agregaron 40.5 µl de cloruro de tionilo y 77 µl de trietilamina a 0°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y se concentró a continuación bajo presión reducida. A continuación se agregó una suspensión de 54 mg de ácido 4-(2-aminoetoxi)bencenacético en 2 ml de diclorometano y 77 µl de trietilamina al cloruro ácido resultante. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se diluyó con 10 ml de diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metanol (95/5; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 29 mg del compuesto esperado en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 20%). P. f. = 81°C.
EJEMPLO 187 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido ß-rrr(2S)-1-r(48-fluoron 8-bifenBBM- il)sulfonill-2.3-dih8dro-1H-indol-2-incarboninamBno1°(ßS])- bencenbutanoic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación I, comenzando a partir del éster t-butílico del ácido (ßS)-ß-aminobencenbutanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 62%). P. f. = 67-73°C.
EJEMPLO 188 Acido ß-rrr(2Sµi-r(48-fluorori.18-bifenil -¡l)sulfon8n-2.3-d¡hidro-1Wra(- ©B- 2-iB1carbonipamJno1-(ßS)-bencenbutanoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 25, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 167, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 44%). P. f. = 87-90°C.
EJEMPLO 169 Sal sódica del ácido 4-ri r(2S)-2,3-dihSdro 1~ft3a ítrífiuoromTtJip b-fenill-4-ipsulfonil1-1H-indol-2-il1carbonillamino1metillbencenaeé Se preparó una solución de 540 mg (0.91 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con el Ejemplo 85 en 5 ml de THF, y se agregaron 0.905 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a 0°C y se concentró a continuación bajo presión reducida a un volumen residual de aproximadamente 1.5 ml. El residuo se tomó en una solución en agua a temperatura ambiente y la solución se filtró y a continuación se liofilizó para proporcionar la sal esperada en la forma un polvo blanco. P. f. = 138-140°C.
PREPARACIÓN LXIV Ester metílico del ácido 4-metoxi-2,3-dihidro°1H-gndoi°2°carboxDB?G 119 mg (4.90 mmoles) de virutas de magnesio se agregaron a una solución de 500 mg (2.44 mmoles) del ácido 4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico en 10 ml de metanol. La mezcla se agitó durante 3 horas en un baño a 10°C, y a continuación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron 20 ml de ácido clorhídrico a 0°C y la mezcla se agitó durante una hora. A continuación se agregó una solución de amoniaco 3 N a pH 10, y la mezcla se extrajo 3 veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se purificó mediante cromatografía en una columna de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (98/5, a continuación 95/5; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite marrón con un rendimiento del 64%. 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 6.91 (t, 1 H); 6.24-6.20 (m, 2H); 5.97 (d, 1 H); 4.41-4.34 (m; 1 H); 3.71 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.17 (dd, 1 H); 2.97 (dd, 1H).
PREPARACIÓN LXV Ester metílico del ácido 1-r(4-yodofen¡l)sulfon¡I -metoxJ 3-cii idr: A 5ndoB-2-carboxílic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XI, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación LXIV y cloruro de 4-yodobencensulfonilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 87%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.95 (d, 2H); 7.59 (d, 2H); 7.20 (t, 1 H); 6.97 (d, 1 H); 6.68 (d, 1 H); 5.07 (dd, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.24 (dd, 1H); 2.93 (dd, 1H).
PREPARACIÓN LXVB Ester metílico del ácido 4-metoxi-2.3-dihidro-1-ír38-(triff8uorometiBW<- bifenin-4-il]sulfonin-1H-indol-2-carboxíHc© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 2, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación LXV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco con un rendimiento del 73%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.04-8.02 (m, 2H); 7.95 (s; 4H); 7.81-7.69 (m, 2H); 7.21 (t, 1 H); 7.05 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 5.13 (dd, 1 H); 3.74 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.24 (dd, 1 H); 2.95 (dd, 1H).
PREPARACIÓN LXVII Acido 4-metoxi-2.3-dihidro-1-rr3'-(trifluorometil)ri 8-bifen88 -ipsulíf®n5BT]- 1H-5ndol-2-carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación LXVI, el ácido esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco con un rendimiento del 97%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 13.27 (s amplio, 1 H); 8.04-8.02 (m, 2H); 7.94 (s, 4H); 7.81-7.69 (m, 2H); 7.21 (t, 1 H); 7.04 (d, 1 H); 6.67 (d, 1 H); 4.98 (dd, 1 H); 3.72 (s, 3H); 3.24 (dd, 1 H); 2.89 (dd, 1H).
EJEMPLO 170 Ester metílico del ácido 4-rrrr2.3-dihidro-4-metoxi°1-rr38- (trifluorometinn.18-bifenin-4-insulfongn-1H-BndoB-2- iHcarbonipaminolmeti-lbencenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXVIl, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco con un rendimiento del 95%. P. f. = 80°C.
EJEMPLO Acido 4-rrrr2.3-dihidro^4-metoxi-1-rr38-(tr8fluorometiB])ri 8°bifert)i¡ - illsulfon¡l1-1H-indol-2-8l]carbon¡paminolmetipbeneenacét8c© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 170, el ácido esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco con un rendimiento del 97%. P. f. = 100°C.
PREPARACIÓN LXVIIS Ester metílico del ácido 2-fluoro-4°f2° ff(fenilmetoxi)carboninamíno]etoxpbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXXVIII, comenzando a partir del éster bencílico del ácido (2-bromoetil)carbámico y el éster metílico del ácido 2-fluoro-4-hidroxibenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite con un rendimiento del 42%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.82 (t, NH); 7.40-7.20 (m, 6H); 6.95-6.80 (m, 2H); 5.01 (s, 2H); 4.08 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.38 (t, 2H).
PREPARACIÓN LXBX Clorhidrato del éster metílico del ácido 2-fluoro-4-(2-am»no©toxi}be¡r-s@ñe© Se preparó una solución de 1.93 g (5.55 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXVIII en 10 ml de metanol, y se agregaron 10 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en metanol, seguido por 0.2 g de carbono sobre paladio al 10%. La mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas y a continuación se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.38 g del compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%). P. f. = 231-234°C.
PREPARACIÓN B_XX Ester metílico del ácido 3.5-dimet¡B~4-r2- rr(feni8metoxi)carbonipamiholetox¡]benzoie@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 3,5-dimetil-4-hidroxibenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite con un rendimiento del 49%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.70-7.60 (m, 2H); 7.57 (t, NH); 7.45-7.20 (m, 5H); 5.05 (s, 2H); 3.90-3.70 (m, 5H); 3.50-3.30 (m, 2H); 2.24 (s, 6H).
PREPARACIÓN 8-XXB Clorhidrato del éster metílico del ácido 3,5-dimet¡B-4-(2° aminoetoxQbenzoieo Se preparó una solución de 0.802 g (2.24 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXX en 14 ml de metanol, y se agregaron 2.7 ml de ácido clorhídrico N ácido clorhídrico y a continuación 0.1 g de carbono sobre paladio al 10%. La mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 17 horas y a continuación se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido residual se trituró en éter etílico para proporcionar 0.516 g del compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.29 (s amplio, 3H); 7.67 (s, 2H); 3.99 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.23 (t, 2H); 2.30 (s, 6H).
PREPARACIÓN LXXID Ester metílico del ácido 3-eloro-4-lí2- [[(fenilmetoxi)carboninam8no1etoxi1benzoi © Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 3-cloro-4-hidroxibenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 68%. P. f. = 81°C.
PREPARACIÓN LXXIIB Clorhidrato del éster metílico del ácido 3-cloro-4-(2-aminoetoxi)ber-z@5eo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXXI, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 99%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.26 (s amplio, NH2); 8.00-7.90 (m, H); 7.33 (d, 1 H); 4.39 (t, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.40-3.20 (m, 2H).
PREPARACIÓN LXXIV Ester metílico del ácido 3-fluoro-4-í2- rr(fenilmetoxi)carbonipamino1etox¡lbenzQie@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 80%. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.85-7.70 (m, 2H); 7.40-7.30 (m, 5H); 6.95 (t, 1 H); 5.29 (t, 1 H); 5.12 (s, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.66 (c, 2H).
PREPARACIÓN LXXV Clorhidrato del éster metílico del ácido 3°fluoro-4-(2-aminoetoxi)be?¡ z©oe© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXIX, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 98%. P. f. = 240-247°C.
PREPARACIÓN LXXVI Ester metílico del ácido a-metiB-4-í2- fr(fenilmetoxi)carboninamino1etoxpbencenacétBeo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido a-metil-4-hidroxibencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite con un rendimiento del 53%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.5 (t, NH); 7.40-7.05 (m, 7H); 6.87 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.96 (t, 2H); 3.72 (c, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.40-3.30 (m, 2H); 1.34 (d, 3H).
PREPARACIÓN J-XXVIB Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)° ° ¡netilbencenacétieo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXXI, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXVI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige con un rendimiento del 76%. H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.19 (s amplio, NH3); 7.21 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.75 (c, 1 H); 3.57 (s, 3H); 3.25-3.10 (m, 2H); 1.35 (d, 3H).
PREPARACIÓN LXXVIII Ester metílico del ácido 3-metox¡-4AJ rr(fenilmetoxi)carbonil1amino1etoxi]bencenaeético Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-metoxibencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 51%. 1H RMN (CDCI3) 300 MHz) d: 7.50-7.30 (m, 5H); 6.95-6.65 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 4.20-4.0 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.65-3.50 (m, 4H).
PREPARACIÓN LXXIX Ester metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)-3-metoxibeneenaeéti(g© cBorhidrato.
Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXXI, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXVIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco mate con un rendimiento del 86%. P. f. = 77-80°C.
PREPARACIÓN LXXX Ester metílico del ácido 2,6-difluoro~4 2° ff(fenilmetoxi)carbonil]amino1etoxilbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 2,6-difluoro-4-hidroxibenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 75%. P. f. = 95-97°C.
PREPARACIÓN i-XXXB Clorhidrato dei éster metílico del ácido 2,6-d¡flyoro°4-(2- aminoetoxQbenzoieo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXIX, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 70%. P. f. = 185°C.
PREPARACIÓN LXXX I Ester metílico del ácido 4-[2-[[(fenilmetoxi)carbonillamino1etoxBl°3- (trifluorometil)benzoic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido pastoso incoloro con un rendimiento del 51%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.25-8.05 (m, 2H); 7.50-7.25 (m, 6H); 5.01 (s, 2H); 4.25 (t, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.43 (t, 2H).
PREPARACIÓN LXXXIID Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(2-am5noetox5 -3° (trifluorometiUbenzoic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXIX, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXXII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 99%. P. f. = 220-222°C.
PREPARACIÓN B-XXXIV Ester metílico del ácido 4-[2-rr(fenilmetoxi)carbonil1aminoletoxB]°^° (trifluorometil)benzoíco Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 64%. 1H RMN (CDCIa, 300 MHz) d: 8.95-8.85 (m, 1H); 7.54 (t, NH); 7.45-7.25 (m, 7H); 5.03 (s, 2H); 4.16 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.42 (t, 2H).
PREPARACIÓN LXXXV Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(2-amBnoetox5 2° (trifluorometiUbenzoico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXIX, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXXIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 93%. P. f. = 172-175°C.
PREPARACIÓN LXXXVB Ester metílico del ácido 3-metil-4-|2- rr(fenilmetoxi)carbonil]amino1etoxi1benzoie@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 3-metil-4-hidroxibenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 79%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.85-7.70 (m, 2H); 7.50 (t, NH); 7.40-7.35 (m, 5H); 7.03 (d, 1 H); 5.04 (s, 2H); 4.07 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.50-3.40 (m, 2H); 2.17 (s, 3H).
PREPARACIÓN LXXXVIO Clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)°3°?pnetilbeF.2? Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXIX, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXXVI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido rosa con un rendimiento del 60%. P. f. = 200-201°C.
PREPARACIÓN LXXXVIIB Ester etílico del ácido 3-r(4-cianofeni8)tio1propan@8c@ 1 g (3.46 mmoles) del éster etílico del ácido 3-[(4-bromofenil)tio]propanoico y 0.62 g (7 mmoles) de cianuro cuproso se mezclaron con 10 ml de DMF en un reactor. La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo suave durante 7 horas y a continuación se enfrió, se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (98/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado con un rendimiento del 98%. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.55 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 4.16 (c, 2H); 3.25 (t, 2H); 2.68 (t, 2H); 1.26 (t, 3H).
PREPARACIÓN LXXXIX Ester etHico del ácido 3-p4-(aminometil)fenipt?ollpropano?c@ 0.83 g (3.5 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXXVIII, 15 ml de etanol, 8 ml de etanol saturado con amoniaco y 0.4 g de níquel Raney se introdujeron en un reactor. La mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se tomó con éter etílico y se e?trajo con una solución de ácido clorhídrico N. La fase acuosa acida obtenida se lavó con 20 ml de éter etílico y a continuación se llevó a pH básico mediante la adición de una solución concentrada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 360 mg del producto esperado en la forma de un aceite beige (rendimiento = 42%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.30 (m, 4H); 4.05 (c, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.12 (t, 2H); 2.57 (t, 2H); 1.17 (t, 3H).
PREPARACIÓN XC Ester etílico del ácido 3-fr2-(hidrox¡metil)feni¡1tiolpropan©ic© Se preparó una solución de 3 g (21.4 mmoles) de 2- (hidroximetil)tiofenol en 30 ml de etanol absoluto, y se agregaron en porciones 1.46 g (21.4 mmoles) de etilato de sodio. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y a continuación se agregaron 2.74 ml (21.4 mmoles) de éster etílico del acido 3-bromopropanoico. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se tomó con 25 ml de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (80/20; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 68%. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.50-7.40 (m, 2H); 7.40-7.20 (m, 2H); 4.77 (s, 2H); 4.11 (c, 2H); 3.16 (t, 2H); 2.60 (t, 2H); 1.24 (t, 3H).
PREPARACIÓN XCi Ester etílico del ácido 3-IT2-(clorometiOfenilltio1propano8e@ Se preparó una solución de 0.480 g (2 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XC en 10 ml de DCM, y se le agregaron gradualmente 0.174 ml (2.4 mmoles) de cloruro de tionilo a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a esta temperatura y se vertió a continuación en una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con 50 ml de DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 98%. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.50-7.40 (m, 2H); 7.40-7.20 (m, 2H); 4.80 (s, 2H); 4.14 (c, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.62 (t, 2H); 1.26 (t, 3H).
PREPARACIÓN XCBB Ester etílico del ácido 3-¡T2-(azidometil)fenil]tio]propanoie© Se preparó una solución de 0.260 g (1 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCI en 1 ml de acetona, y se le agregaron 68 mg (1.05 mmoles) de azida de sodio en 0.5 ml de agua. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 90%. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.46 (dd, 1 H); 7.40-7.20 (m, 3H); 4.54 (s, 2H); 4.14 (c, 2H); 3.18 (t, 2H); 2.62 (t, 2H); 1.26 (t, 3H).
PREPARACIÓN XCIIB Ester etílico del ácido 3-rf2-(aminometil)fen8llt8o?pr®panois® Se preparó una solución de 0.1 g (0.38 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCII en 2 ml de THF en un reactor adaptado para la hidrogenación bajo presión, y se le agregó 1 ml de metanol saturado con cloruro de hidrógeno y 10 mg de carbono sobre paladio al 10%. La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 5000 hPa, y a continuación se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 98%, el cual se utilizó en los siguientes pasos sin purificación adicional.
PREPARACIÓN XCflV Ester metílico del ácido 3-f(2-cianofenil am5no1propanoic© Se preparó una solución de 0.66 g (3.47 mmoles) del ácido 3-[(2-cianofenil)amino]propanoico en 10 ml de metanol, y se le agregaron 0.3 ml de cloruro de tionilo. La mezcla se agitó durante 48 horas bajo reflujo suave de metanol, y se concentró a continuación bajo presión reducida. El sólido residual se tomó en acetato de etilo y la fase orgánica obtenida se lavó con agua a pH 7, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite beige con un rendimiento del 90%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.50-7.35 (m, 2H); 6.80 (d, 1 H); 6.66, (t, 1 H); 6.07 (t, NH); 3.61 (s, 3H); 3.50-3.35 (m, 2H); 2.63 (t, 2H).
PREPARACIÓN XCV Ester metílico dei ácido 3-rr2-(aminometiOfeni.lamino]propano8©@ Se preparó una solución de 0.64 g (3.13 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCIV en 10 ml de metanol en un reactor adaptado para la hidrogenación bajo presión, y se le agregaron 0.26 ml de ácido clorhídrico concentrado y 128 mg de carbono sobre paladio al 10%. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 10,000 hPa, y a continuación se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se tomó con acetato de etilo y se extrajo con ácido clorhídrico N. La fase acuosa acida se lavó con acetato de etilo y a continuación se llevó a pH básico con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua y se secó a continuación y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite marrón claro con un rendimiento del 55%. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.18 (td, 1H); 7.03 (d, 1 H); 6.75-6.60 (m, 2H); 3.87 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.49 (t, 2H); 2.68 (t, 2H).
PREPARACIÓN XCVB Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido r2-(5-metil-2-nitrofenox8)etillearbápf--(g@ Se preparó una solución de 1 g (6.53 mmoles) de 5-metil-2-nitrofenol en 40 ml de THF, y se le agregaron 1.61 g (10 mmoles) del éster t-butílico del ácido 2-hidroxietilcarbámico y 2.62 g (10 mmoles) de trifenilfosfina. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y a continuación se le agregaron 1.98 g (9.8 mmoles) de DIAD a 0°C. El medio de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El aceite amarillo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (98/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 91 %. P. f. = 68°C.
PREPARACIÓN XCVBB Clorhidrato de 2-(5-metil-2-nitrofenoxi)etanamina Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXVIII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCVI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige con un rendimiento del 93%. P. f. = 184°C.
PREPARACIÓN XCVIII Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido f2-(5-fluoro-2-nitrofenox¡ktillcarbára-6© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XCVI, comenzando a partir del 5-fluoro-2-nitrofenol, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino con un rendimiento del 96%. 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.99 (dd, 1 H); 7.33 (dd, 1 H); 6.95 (ddd, 1 H); 4.18 (t, 2H); 3.40-3.20 (m, 2H); 1.37 (s, 9H).
PREPARACIÓN IC Clorhidrato de la 2-(5-fluoro-2-nitrofenoxo)etanart.ina Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXVIII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCVIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 84%. H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.40-8.10 (s amplio, NH3); 8.05 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1 H); 7.03 (ddd, 1 H); 4.42 (t, 2H); 3.30-3.10 (m, 2H).
PREPARACIÓN C Ester etílico del ácido 3-[[3-(hidroximetil)feniptio3propanoico Se preparó una solución de 1.27 g (9.07 mmoles) de 3-mercaptobencenmetanol en 20 ml de etanol bajo una atmósfera de argón, y se le agregó una solución de 0.93 g (13.7 mmoles) de etilato de sodio en 6 ml de etanol. La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y a continuación se agregó una solución de 1.81 g (10 mmoles) del éster etílico del ácido 3-bromopropanoico en 6 ml de etanol. La mezcla se agitó durante 72 horas a la temperatura de reflujo del solvente y a continuación se enfrió, se vertió en agua y se extrajo tres veces con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El aceite anaranjado obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de DCM/metilcicIohexano (98/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 65%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.35-7.10 (m, 4H); 5.21 (t, OH); 4.47 (d, 2H); 4.06 (c, 2H); 3.15 (t, 2H); 2.60 (t, 2H), 1.17 (t, 3H).
PREPARACIÓN CB Ester etílico del ácido 3-rf3-(clorometí¡)feniptiolpr@panoic© Se preparó una solución de 1.3 g (5.4 mmoles) del éster obtenido de acuerdo con la Preparación C en 15 ml de DCM, y se agregaron 0.9 ml de cloruro de tionilo a 0°C. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentró a continuación bajo presión reducida. El producto residual se tomó con tolueno y se concentró nuevamente bajo presión reducida. El aceite amarillo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo/metilciclohexano (1/9; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 93%.
H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.50-7.20 (m, 4H); 4.74 (... , 2H); .06 (c, 2H); 3.18 (t, 2H); 2.62 (t, 2H), 1.17 (t, 3H).
PREPARACIÓN Ester etílico del ácido S-fP-r- isf JA dimetiletoxOcarbonipaminolmetillfeniptiolpropanoieo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXVII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación Cl, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite translúcido con un rendimiento del 68%. 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.40-7.00 (m, 4H); 4.66 (s, 2H); 4.05 (c, 2H); 3.14 (t, 2H); 2.59 (t, 2H), 1.38 (s, 18H); 1.17 (t, 3H).
PREPARACIÓN Clll Clorhidrato del éster etílico del ácido 3-TI3- (aminometil)fenil1tio]propanoie© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXVIII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación Cll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 22%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.40-7.10 (m, 4H); 4.05 (c, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.15 (t, 2H); 2.60 (t, 2H), 1.88 (s amplio, NH2); 1.17 (t, 3H).
PREPARACIÓN CIV Acido 2.3-dihidro-1 r4'-fluotO-2'-met¡lf1,1i-bifenit -¡l1su£fcni]íJ2A 1 iindol-2-carboxílic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación IV, comenzando a partir del ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 95%. P. f. = 62-67°C.
PREPARACIÓN Acido 2,3-dihidro- ) -fl 2'.4 -d¡fiuorori .18-bifenil]-4-ipsuífom. ÍJ2SJ 1 N- 2-carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación IV, comenzando a partir del ácido 2,4-difluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 74%. P. f. = 88-92°C.
PREPARACIÓN CVB Acido 2.3-dihidro-1 -^'-metilM .1 '-b¡fenin-4-i.1sulfonilM2Sµi H-ind©0-2- earboxílico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación IV, comenzando a partir del ácido 3-metilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 98%. P. f. = 123-128°C.
PREPARACIÓN CVIB Acido 2.3-dihidro-1-rr28-c8oro^4'-fluoron.r-bifenin-4-insulf?nin-(2Sµi)W- indol-2-carboxílic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación IV, comenzando a partir del ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido pobremente cristalino con un rendimiento del 97%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.15 (d, 2H); 7.90-7.50 (m, 6H); 7.50-7.30 (m, 2H); 7.21 (t, 1H); 5.20 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.27 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN Acido 2.3-dihidro-1 -r '-clorol! ,1 '-bifenil -illsulfoni-l-^Sµi H- dAA^ carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación IV, comenzando a partir del ácido 3-clorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 73%. P. f. = 78°C.
PREPARACIÓN CIX Acido 2.3-dih¡dro-1 -IT3'- t¡iri .18-b¡fen¡I -¡nsulfoni!H2SH H- úoA:- carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación IV, comenzando a partir del ácido 3-etilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 78%. P. f. = 70-72°C.
PREPARACIÓN CX Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S -2.3-dihidro-1-rr4-(4.4,5.5-tetram®t-.B- 1 ,3,2-dioxaborolan°2-il)feninsulfonill-1 H-indol-2- picarbonillaminoletoxi'lbeneenacétic® 792 mg (8.08 mmoles) de acetato de potasio, 66 mg (0.081 mmoles) de PdCI2dppf, 753 mg (2.96 mmoles) de bis(pinacolato)diboro (o 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2,-bi-1 ,3,2-dioxaborolano) y 18 ml de DMSO previamente desgasificado se introdujeron en un matraz de fondo redondo. 1.67 g (2.70 mmoles) del compuesto yodado obtenido de acuerdo con la Preparación Vlla se agregaron a continuación a temperatura ambiente, con agitación. La mezcla de reacción se agitó posteriormente a 80°C durante 3 horas y a continuación se enfrió y se diluyó en tolueno. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite marrón claro con un rendimiento del 98%. H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.37 (t, NH); 7.78 (s, 4H); 7.45 (d, 1H); 7.30-6.80 (m, 7H); 4.83 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.60-3.35 (m, 2H); 3.07 (dd, 1 H); 2.89 (dd, 1 H); 2.30 (s, 2H); 1.28 (s, 12H).
PREPARACIÓN CXB Acido 2.3-dihidro-1 -r(4'-fluoro-28-metoxip ,18-bifenill-4-88)su8fonip-(2. -ndol-2-carboxílic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación IV, comenzando a partir del ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige con un rendimiento del 97%. P. f. = 93-1 OOX.
PREPARACIÓN CXIB Acido 2.3-dihidro-1-rr2'-cloro-58-(trifluorometil)ri.18-bifeníl -ipsulfe^5B1- (2S)-1 H-indol-2-carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación IV, comenzando a partir del ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige con un rendimiento del 93%. P. f. = 79-83°C.
EJEMPLO 172 Ester metílico deB ácido 4-rrrr(2S)-1-r(48-fluoron.18-bifenil -il)sulf®DiiBB1- 2.3-dihidro-1H-indoB-2-illcarbon¡pam¡no1metillbenzoieo Se preparó una solución de 150 mg (0.38 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII en 5 ml de DCM, y se le agregaron 160 mg (0.84 mmoles) de EDCI, 114 mg (0.84 mmoles) de HOAT, 3.32 ml (2.26 mmoles) del trietilamina y finalmente 76 mg (0.38 mmoles) del éster metílico del ácido 4-(aminometil)benzoico (en la forma de su clorhidrato). La mezcla de reacción se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 20 horas y a continuación se diluyó en 10 ml de DCM. La fase orgánica se lavó con una solución de ácido clorhídrico N y a continuación con una solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de tolueno/acetato de etilo/ácido acético (8/2/0.1 ; volumen/volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un polvo beíge con un rendimiento del 57%. P. f. = 66-73°C.
EJEMPLO 173 Ester 1.1 -dimetiletílico dei ácido ß-rrr(2S)-1-r(48-fluoron 8-bifeniB1-4- il)sulfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-ipcarboninamin©1-(ßS])- bencenbutanoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 172, comenzando a partir del éster t-butílico del ácido (ßS)-ß-aminobencenbutanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo beige (rendimiento = 62%). P. f. = 67-73°C.
EJEMPLO 174 ?/-r(2-clorofenil)metip-2.3-d8hidro-1 -ff3 -(trifluc ro etíi)[ i A '-bBfenSDM- ipsulfonip-(2S iH-indol-2-carboxamida a) Cloruro del ácido 2,3-d¡hidro-1-rr3'-(trifluorometil)í1.1'-b¡fenill-4-¡l1sulfonill-(2S)-1H-indol-2-carboxílico El cloruro ácido se obtiene a partir del ácido correspondiente siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación VI. b) ?/-í(2-clorofenil)metil1-2,3-dihidro-1-ff3'-(trifluorometil)f1.1'-bifen¡n-4-insulfon¡n-(2S)-1/-/-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 17, comenzando a partir del cloruro ácido anterior y 2-clorobencilamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco fino (rendimiento = 70%). P. f. = 142-144°C. Los compuestos siguientes se obtuvieron siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 174: EJEMPL0 175 V-r(2-fiuoroten met¡n-2,3-dih¡dro-1 -ff3 -(trifluc rometipi A '-bifenilfl-a- ¡nsulfon¡n-(2S)-1H-indol-2-earboxamida Sólido blanco (rendimiento = 83%). P. f. = 68-74°C.
EJEMPLO 178 A/-rr2-(trífluorometil)fen¡nmetín-2.3-dih¡dro 1 r38°ftr8fiuorometilH1 A °° bifenil -insulfonin-(2S)-1H-indo8-2-carboxamida Sólido blanco (rendimiento = 70%). P. f. = 127-129°C.
EJEMPLO /V-r(2-metilfenil)met¡n-2.3-dihidro-1 -rr38-(trifluoromet8nri J -bifen j J ¡nsulfonin-(2Sl-1H-indol-2-carboxamida Sólido blanco (rendimiento = 85%). P. f. = 146-148°C.
EJEMPLO 178 iV-r(2-metoxifenil)metin-2.3-dihidro-1 -IT38-(trifluoromet¡Dri] .1 '-blfenEipi-fl- ipsulfonin-(2SµiH-indol-2-carboxamida Sólido blanco (rendimiento = 76%). P. f. = 153-155°C.
EJEMPL0 79 ?/-r(2-p¡ridinil)metin-2.3-dihidro-1-rr38-(trifluorometil]>ri 8-bifenilM° insulfonil1-(2SHIH-indol-2-carboxamica Sólido blanco (rendimiento = 65%). P. f. = 77-79°C.
EJEMPLO 180 Af-r(1-fenilciclopropil)metin-2.3-dihidro-1-rf38-(trif8uorometi¡M1. 8-biferQí illsulfonill-(2SHH-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación I, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV y la 1-fenilciclopropanmetanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite beige (rendimiento = 56%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.08 (t, NH); 8.05-7.95 (m, 2H); 7.94 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.45 (d, 1 H); 7.30-7.05 (m, 7H); 7.02 (td, 1 H); 4.87 (dd, 1 H); 3.53 (dd, 1 H); 3.27 (dd, 1 H); 3.08 (dd, 1 H); 2.75 (dd, 1 H); 1.00-0.60 (m, 4H).
EJEMPLO 181 M-r(2-hidroxifenil)metin-2.3-dih¡dro-1 -rr3'-(trifluorometii)n .1 '-bifenfiDM- 881sulfonill-(2S)-1H-indoi-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 64, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV y la 2-hidroxibencilamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 99%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 9.55 (s, OH); 8.54 (t, NH); .10-7.60 (m, 8H); 7.51 (d, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.20-7.00 (m, 4H); 6.85-6.70 (m, H); 4.96 (dd, 1 H); 4.40-4.15 (m, 2H); 3.15 (dd, 1 H); 2.98 (dd, 1 H).
EJEMPL0 182 Ester metílico del ácido 4-r2-rrrr(2S)-2,3-dihidro-1-rf38-(triflyoro et-BM1 8° bifenin-4-insulfonin-1H-indol-2-il]carbonil]amino1metit]fenoxi1buta--i)(?)Beo 302 mg (0.55 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 181 y 5 ml de acetonitrilo se mezclaron en un tubo de reacción de microondas, y se agregaron 105 mg (0.55 mmoles) de carbonato de cesio y 198 mg (1.1 mmoles) del éster metílico del ácido 4-bromobutanoico. El medio de reacción se calentó durante 1 hora a 110°C en un horno de microondas y el acetonitrilo se eliminó a continuación mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se tomó en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de DCM/acetato de etilo (99/1 ; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 49%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.50 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.51 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.10-6.85 (m, 3H); 4.95 (dd, 1 H); 4.40-4.15 (m, 2H); 4.2 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.18 (dd, 1 H); 2.98 (dd, 1 H); 2.52 (t, 2H); 2.10-1.90 (m, 2H).
EJEMPLO 183 Acido 4-r2-pp(2S)-2.3-dihidro-1 -rr38-(trifluoromet¡nF1 A 8°bifeni8 ° insulfonin-1H-indoB-2-incarbon¡namino1metil1fenoxpbutanoic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 182, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite translúcido (rendimiento = 93%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 12.12 (s amplio, COOH); 8.51 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.52 (d, 1H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.10-6.85 (m, 3H); 4.95 (dd, 1 H); 4.40-4.15 (m, 2H); 4.02 (t, 2H); 3.17 (dd, 1 H); 2.99 (dd, 1 H); 2.43 (t, 2H); 2.10-1.90 (m, 2H).
EJEMPLO 184 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(48-fluoro-2'-metiip.1'-bifenpi ° il)sulfonin-2.3-dihidro-1H-indo8-2-incarbon¡namino1etoxpbencenaeé-ñ<g? a) Cloruro del ácido 2.3-dih¡dro-1-f(4'-fluoro-28-metil[1.1'- b¡fen¡ll-4-il)sulfonil1-(2S)-1H-indol-2-carboxílíco El cloruro ácido se obtiene a partir del ácido correspondiente (Preparación CIV) siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación VI. b) Ester metílico del ácido 4-r2-frr(2S)-1-f(4'-fluoro-2'-metilf1 ,1'-bifenil1-4-il)sulfonill-2.3-dihidro-1H-indol-2-¡l1carbonil1amino1etoxil-bencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del cloruro ácido anterior y el clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 25%). P. f. = 58-62°C.
EJEMPL0 185 Acido 4-r2-rrf(2S)-1 -r(4'-fluoro-28-meti»p .18-bifenin-4-iBtemlfonip-2.3- dihidro-1H-indol-2-ipcarboninamino1etoxi1bencenaeético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 184, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 89%). P. f. = 99-105°C.
EJEMPLO 186 Ester metílico del ácido 4-rrrr(2S)-1-r(48-fluoro-2'-metiin.18-bifeni81- - il)sulfonin-2.3-dih8dro-1H-indol-2-incarboninaminolmetinbencenae ^B©@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 184, comenzando a partir de un equivalente del clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(aminometil)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 35%). P. f. = 71-75°C.
EJEMPLO 187 Acido 4-GGGG(2S)-1 -r(4'-fluoro-2'-metiiri .18-bifen¡n-4-il)su Jfon8B1-2.3-dihD ]ro- 1H-indol-2-incarboninaminolmet¡nbencenacétieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 186, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 86%). P. f. = 95-100°C.
EJEMPLO 188 Ester metílico de la yV-r2-frrr(2S)-1-r(48-f1uoro-28-metiir 18-bifeniD ° il)sulfonil1-2.3-dihidro-1H-indol-2-il1carboninamino]metil1fenip-ß°aBg??p?ñna Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 186, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 30%). P. f. = 78-80°C.
EJEMPLO 189 Af-r2-rrrr(2S)-1-r(48-fluoro-28-metiiri.1'-bifenip-4-il)su¡fon8ll-2.3-dBh8dr@-W- indol-2-ipcarbonipaminolmetipfenip-ß-alanir-a Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 188, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 94%). P. f. = 118-126°C.
EJEMPLO 196 Ester metílico de Ba ?/-r2-rrrr(2S -1-r(48-fluoro-28-clor©|1 '-bifeniB ° ¡l)sulfonip-2,3-dihidro-1H-indo8-2-incarbon¡nam¡no]metinfenil]-ß-aBaoi]ñína Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCV y el ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 46%). P. f. = 70-73°C.
EJEMPLO 191 iV-r2-ITrr(2S)-1 -r(4'-fluoro-28-cloroí1.1 '-bifenil -iDsu -foniB1°2,3-dihidre>- H- índol-2-il]carboninaminolmetinfenip-ß-alanina Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 190, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%). P. f. = 105-111°C.
EJEMPLO 192 Ester metílico de la JV-r2-pil(2S]-1-r(4'-fi?uoro-2a metoxif^ Abiferi3 p J i8)sulfonin-2.3-dihidro-1H-indol°2-incarboninamino1met¡nfenin-ß-alaip?ñ?nia Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 184, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CXI y el compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 28%). P. f. = 78-80°C.
EJEMPLO 193 V-r2-rrrr(2S)-1-r(48-fluoro-28-metoxiri.18-b8fenip-4-il)sulfonig1-2,3-dihñ ]F@- 1H-indol-2-incarboninamino1metinfenil1-ß-alan¡?p?a Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 192, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 49%). P. f. = 121-125°C.
EJEMPLO 194 Ester metílico de la ^r2-rrrr(2S -1-r(2'.48-difluorori 8-bifeniB1-4-il su 2.3-dihidro-1H-indol-2-il]carbon¡paminolmetipfer-¡p°ß°alanina Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 192, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 51%). P. f. = 63-66°C.
EJEMPLO 195 ?/-G2-GGGH2S)-1 -r(28.4'-d¡fluorop ,18-bifenil1-4-?l)sulfon¡B1-2,3-dihidro°'fl - Bndoi-2-incarbonillaminolmetinfenill-ß-alanina Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 194, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%). P. f. = 106-110°C.
EJEMPLO 198 Ester etílico del ácido 3-rr4-rrrr(2S)-2,3-cjihidrO- AI3 -(trifl? rometi bifenin-4-¡nsulfon¡n-1H-índol ;J il]carbon¡Hamino]metil]fenintiolpropanoBe© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación LXXXIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite (rendimiento = 30%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.78 (t, NH); 8.10-8,00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.65 (m, 2H); 7.51 (d, 1 H); 7.35-7.20 (m, 5H); 7.15 (d, 1 H); 7.04 (t, 1 H); 4.90 (dd, 1H); 4.32 (t, 2H); 4.05 (c, 2H); 3.30-3.05 (m, 3H); 2.95 (dd, 1H); 2.58 (t, 2H); 1.17 (t, 3H).
EJEMPLO 197 Acido 3-rf4-pp(2S)-2,3-dihidro-1 -rr3'-(trifluorometill[1.1 ,-bif n¡ll-&- 881sulfonil]-1H-indol-2-il]carbonil]amino1met¡pfenintio1propanoi©@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 196, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 53%). P. f. = 77-81°C.
EJEMPLO 198 Ester etílico del ácido 3-rr2-rfrr(2S)-2.3-d8hidro-1-rr38-(trif!uoromet88m8- bifenin-4-insulfon¡n-1fí-indol-2- ipcarboniHaminolmetilIfenilltiolpropanoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV y el compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite (rendimiento = 53%). 1H RMN (CDCI3| 300 MHz) d: 7.80-7.05 (m, 16H); 4.73 (dd, 1H); 4.75-4.50 (m, 2H); 4.14 (c, 2H); 3.32 (dd, 1H); 3.14 (t, 2H); 2.84 (dd, 1 H); 2.60 (t, 2H); 1.25 (t, 3H).
EJEMPLO 199 Acido 3-rr2-rrrr(2S -2.3-dihidro-1-rr3'-(trifluorometil)ri 8°bifeniBl- - ipsulfonin-1H-indol-2-il]carboninamino1met¡l]fenil1tiolpropanoic Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 198, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 51 %). P. f. = 85-89°C.
EJEMPLO 200 Ester metílico del ácido 3.5-dimetil-4-r2-rrr(2S)-1-rr38-(tr8fluorometil])f1] 8- bifenill-4-il1sulfonin-2,3-dihidro-1H-indoB-2° illcarboni-laminoletoxpbenzoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 198, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 51 %). P. f. = 81-83°C.
EJEMPLO 201 Acido 3.5-dimetil-4-f2-pT(2S)-1 -rr38-(trifluorometil)p .1 '-bifenM - illsulfonill-2.3-dihidro-1H-indol-2-ipcarbonillam¡noletox8lbenzoB(g© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 200, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 59%). P. f. = 120-126°C.
EJEMPLO 202 Ester metílico del ácido 3.5-dimetiM-r2-rrr(2S)-1-rr48-flyor©|1.18-bife?r¡i ¡llsulfoni-l-2.3-d¡hidro-1H-indol-2-illcarbonillamBno1letox-lbenzo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 200, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 68%). P. f. = 91°C.
EJEMPLO 203 Acido 3.5-dimetil-4-r2-ip(2S)-1 -lT4'-fluorori .18-bifenin-4-iB1sulfon5B1- „3- dihidro-1H-indol-2-¡llcarboninamino]etoxpbenzogc© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 202, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 59%). P. f. = 124-128°C.
EJEMPLO 204 Ester metílico del ácido 3-cloro-4-r2-rrr(2S)-1-rí38-(trifÍuor@metil)ri 8° bifenin-4-insulfonin-2.3-dihidro-1H-indoB-2- ¡pcarbonipaminoletoxilbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 172, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV y el compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 42%). P. f. = 84-88°C.
EJEMPLO 205 Acido 3-C1OGO-4-G2-GGG(2S)-1 -rr38-(trifluorometil)p .18-bifeniB -i81sulf?gtiBl1° 2,3-dihidro-1H-indol-2°ipcarbon-l]amino1etoxi]benzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 204, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 46%). P. f. = 135-140°C.
EJEMPLO 206 Ester metílico del ácido 3-c8oro-4-r2-rrr(2S)-1-r(48-fluoror 1]8-bifencOM° il)sulfonip-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etox0benzoi(^ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 204, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 55%). P. f. = 84-90°C.
EJEMPLO 207 Acido 3-cioro-4-r2-pT(2S)-1 -rP trifluorcmet?l I .1 a-bifen?¡ -iBlsulf@onB-1- 2,3-dihidro-1H-indol-2-ipcarbonBnamino1etoxi]benzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 206, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 56%). P. f. = 175-182°C.
EJEMPLO 208 Ester metílico del ácido 3-fluoro-4-r2-rrr(2S)-1-rr38-(tr8fluorometil)í 18° bifenil -insulfon¡n-2.3-dihidro-1H-indo8-2- ülcarbonillaminoletoxil benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 204, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 50%). P. f. = 65-70°C.
EJEMPLO 209 Acido 3-fluoro-4-r2-rrr(2S)-1-rr38-(trifluorometil)ri.18°bifenil -ipsulff@D-aDB1° 2,3-dihidro-1H-indol-2"ipcarbon5pam8no1etoxi1lbenzoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 208, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 64%). P. f. = 96-104°C.
EJEMPLO 210 Ester metílico del ácido 3-fÍuoro-4-r2-rfr(2S) Vfi4; ucpo; A^ jfer J - I- ipsulfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamBno1etoxpbenzo5(gQ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 206, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%). P. f. = 82-87°C.
EJEMPLO 211 Acido 3-fluoro-4-r2-rrr(2S)-1-r(4,-fluoron.18-bifeni8 -i8)suifon¡Bl-2„3- dih¡dro-1H-indol-2-8l1carbonipamino1etoxpbenzQ5cQ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 210, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%). P. f. = 118°C.
EJEMPLO 212 Ester metílico dei ácido 4-|2-rrí(2$'»-2.3-dihidrc-i IT33-ttritluorometi"V j ; bifen8l]-4-il]sulfonil1-1H-indol-2-il1carbonípamino1etoxD]-a° metilbencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 204, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXVIl, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 49%). P. f. = 71-74°C.
EJEMPLO 213 Acido 4-r2-rrr(2S -2.3-dihidro-1-rr38-(trifluorometil)ri 8-bifeni8M° insulfonin-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi1-a-metilbe?ncenacéit-©© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 212, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 93%). P. f. = 92-96°C.
EJEMPLO 214 Ester metílico dei ácido 4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr38-(trif|y©rometiBm'- bifenil -insulfonip-1H-indol-2-illcarboninamino1etoxn-3° etoxibencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir de un equivalente del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 40%). P. f. = 52-60°C.
EJEMPLO 215 Acido 4-r2-rrr(2S)-2.3-dihidro-1 -rr3'-(ftrifluorometil)f 1.18°bifenil ° insulfonin-1H-¡ndol-2-incarbon8namino1etoxil-3-metoxibencenacéf-g(£© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 214, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%). P. f. = 89-98°C.
EJEMPLO 216 Ester metílico de la -r4-rrrr(2S1)-2.3-dihidro-1-fr38-(trifluor©metiim'- bifenin-4-in-sulfonin-1W-indol-2-il]carbonil]amino1metillfeninglic5¡r-g? Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 198, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico de la N-[4-(aminometil)fenil]glicina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 32%). P. f. = 85°C.
EJEMPLO 217 ?M4-rrrr(2S)-2,3-dihidro-1 -rr38-(trifJuoromet¡l)n 8°bifenin- -8l1-su8fonñBT1-1 A indol-2-incarboninamino1metinfenil]glicirta Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 216, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 40%). P. f. = 139°C.
EJEMPLO 218 Ester metílico del ácido 2.6-difluoro-4-r2-rrr(2S)-1-fr38-(trifluorometin])ír 8- bifenin-4-insulfonin-2,3-dBhidro-1H-Bndol-2° ipcarbonillaminoletoxilbenzoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 198, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 65%). P. f. = 68-71°C.
EJEMPLO 219 Ester metílico del ácido 2.6-difluoro-4-r2-rrr(2S)°1-r(48-fluorori.18-biíF®?piBBTl- 4-il)sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carboninamino1etoxpbenz©B(5© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 218, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 55%). P. f. = 83°C.
EJEMPLO 220 Ester metílico del ácido 4-f2-|fri2S)-1-rr3;-(trifluorometi¡)¡ l -bjfei i J >^ insulfonin-2,3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi1-3- (trifluorometil)benzoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 198, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 74%). P. f. = 92-98°C.
EJEMPLO 221 Acido 4-G2-GGG(2S)-1 -rr38-(trifluorometiHp .18-bifeni81-4-insulfoniB1- „3- dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxp-3-(trifluorometil)benz©D©© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 220, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 51 %). P. f. = 111-116°C.
EJEMPLO 222 Ester metílico del ácido 4 ¡2Tri(2S)-1-r(4 -fluoro| r bHeni M-¡I SÜ[ J;J 2.3-dihidro-1f -indol-2-incarboni8lamino1etoxp-3-(trifluoromet8l)ber?Z(3)5(?? Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 220, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 69%). P. f. = 90-95°C.
EJEMPLO 223 Acido 4-r2-rrr(2S)-1-r(48-fluoron.1'-bifenin-4-il)sulfoniBl-2.3-dBh8dr©-OW- indol-2-illcarbonillamino1etoxil-3-(trifluorometipbepzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 222, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). P. f. = 139-142°C.
EJEMPLO 224 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-rr38-(trifluorometil)r 18-biferi5BT1-4- insulfonil1-2.3-dih8dro-1H-8ndol-2-incarboninaminoletoxiTi-2- (trifluorometil)benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 198, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXXV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 48%). P. f. = 75-79°C.
EJEMPLO 225 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(48-fJuorori s-bifenBB -i8)su8ff@^iB1- 2,3-dihidro-1H-indol-2-ipcarboninamino1etox81-2-(trifluorometil)ber-z@-eQ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 224, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 83%). P. f. = 62-70°C.
EJEMPLO 226 Ester metílico del ácido 3-met¡l-4-í2-rrr 2S)-1-ri3 Jtrífiuor met]l)f ; ' bifeni- -Bllsu8fonill-2.3-dihidro-1H-indo8-2- incarboninaminoletoxilbenzoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 198, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXXVIl, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 21%). P. f. = 68-74°C.
EJEMPLO 227 Acido 3-metil-4-r2-pT(2S)-1 -rr38-(trifluorometil)n .18°bifenil -¡psulf@TOD1- 2.3-dihidro-1H-indol-2-ipcarbonipamino1etoxpbenzoieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 226, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 83%). P. f. = 102-108°C.
EJEMPLO 228 Ester metílico del ácido 4-r2-rrí(2S)-1-r(4'-ffluoron.18-bifenil -il)su 2.3-dihidro-1H-indoB-2-illcarbon¡l1amino1etoxfl-3-nr-et?ibenzoie Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 226, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LX lll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido rosa (rendimiento = 61%). P. f. = 81-85°C.
EJEMPLO 229 Acido 4-r2-NT(2S H -r(4'-fluorop .18-bifenill-4-il)sulfoniBl-2,3°dih¡dr© -H H- indol-2-il1carbonil]amino]etoxi1-3-metilbenzoic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 226, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 48%). P. f. = 112-118°C.
EJEMPLO 230 Ester metílico del ácido 2-fiuoro-4-f2-rrr(2S) ^rí4s fiuor?i J1s bifeiJ - ^ il)sulfonil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carboninaminoletoxpbenzo5©(3) Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 228, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%). P. f. = 77-81°C.
EJEMPLO 231 Acido 2-fluoro-4-r2-rrr(2SH -í(48-fluoroM .18-bifenSI -iB)sy|foni81-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino1etox¡]benzoBC© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 230, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 52%). P. f. = 109-113°C.
EJEMPLO 232 bifenill-4-illsulfonill-2.3-dBhidro-1H-indo8-2° ¡pcarboninaminoletoxi] benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 198, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 22%). P. f. = 63-70°C.
EJEMPLO 233 Acido 2-fluoro-4-r2-rrr(2S)-1-rr38-(triflyorometil)n.18-bifeni8 -insuBf©!nPÍ1- 2,3-dihidro-1H-indol-2°il]carbonil]amino]etoxi]benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 232, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 90%). P. f. = 97-105°C.
EJEMPLO 234 2.3-Dih¡dro-JV-r2-(5-metil-2-nitrofenoxi)etin-1-rr38-(trif8uor©metil)n 8- bifenin-4-insulfonin°(2S)-1H-indol-2-carboxamida Se preparó una solución de 480 mg (1.07 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV en 10 ml de diclorometano, y a continuación se agregaron 226 mg (1.18 mmoles) de EDCI y 30 mg (0.22 mmoles) de HOAT. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 250 mg (1.07 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XCVII y 0.315 ml (2.25 mmoles) de trietilamina. El medio de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se trató a continuación agregando diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a continuación bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (99/1; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma beige (rendimiento = 42%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.37 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 9H); 7.49 (d, 1 H); 7.30-6.85 (m, 5H); 4.86 (dd, 1H); 4.30-4.10 (m, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.12 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H); 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 235 2.3-Dihidro-^r2-(2-amino-5-metilfenoxB)et¡n-1 r38-(trif|yorometi8W ] 8° bifenil -insulfonill-(2S)-1H-ñndol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 61 , comenzando a partir del derivado nitro obtenido de acuerdo con el Ejemplo 234, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.46 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (td, 1H); 7.13 (d, 1 H); 7.02 (td, 1H); 6.70-6.40 (m, 3H); 4.86 (dd, 1 H); 4.57 (s amplio, NH2); 3.95 (t, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.18 (dd, 1 H); 2.96 (dd, 1 H); 2.14 (s, 3H).
EJEMPLO 238 2.3-Dihidro-?/-r2-(5-flyoro-2-nitrofenoxi)etin-1-rr38-(trifÍyorometiB)ri] 8° bifenil -insylfonin-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 234, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación IC, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma amarilla brillante (rendimiento = 54%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.37 (t, NH); 8.10-7.60 (m, 9H); .49 (d, 1 H); 7.37 (dd, 1 H); 7.24 (td, 1 H); 7.20-6.90 (m, 3H); 4.85 (dd, 1 H); .30-4.10 (m, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.15 (dd, 1 H); 2.94 (dd, 1 H).
EJEMPLO 237 2.3-Dihidro-iV-r2-(2-amino-5-fluorofenoxi)etil]-1 -rf38-(trifly©rometilM1] A 8° bifenil -insylfonill-(2S)-1H-indoB-2-carboxa ida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 235, comenzando a partir del derivado nitro obtenido de acuerdo con el Ejemplo 236, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma rosa pálida (rendimiento = 90%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.49 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1 H); 7.24 (td, 1 H); 7.12 (d, 1 H); 7.02 (td, 1 H); 6.73 (dd, 1 H); 6.65-6.40 (m, 2H); 4.85 (dd, 1 H); 4.72 (s amplio, NH ); 3.98 (t, 2H); 3.70-3.40 (m, 2H); 3.18 (dd, 1 H); 2.96 (dd, 1 H).
EJEMPLO 238 2.3-D8hidro-?/-r2-(2-nitrofenox5)etin-1 -rr38-(triflyorometil)p .1 '-bifen.il, -4- illsylfonin-(2S?-1H-indo»-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 234, comenzando a partir de la 2-(2-nitrofenoxi)etanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma amarilla (rendimiento = 51 %). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.39 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 9H); 7.63 (td, 1 H); 7.49 (d, 1 H); 7.39 (d, 1 H); 7.25 (td, 1 H); 7.20-7.10 (m, 2H); 7.02 (td, 1H); 4.86 (dd, 1 H); 4.30-4.15 (m, 2H); 3.65-3.40 (m, 2H); 3.15 (dd, 1 H); 2.94 (dd, 1 H).
EJEMPLO 239 2.3-Dihidro-/V-r2-(2-aminofenoxiíetin-1-rr3'-(triflyorometil)r 18-biffec?5nM° insylfonin-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 235, comenzando a partir del derivado nitro obtenido de acuerdo con el Ejemplo 238, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 59%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.48 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1 H); 7.23 (td, 1 H); 7.12 (d, 1 H); 7.02 (td, 1 H); 6.78 (dd, 1H); 6.75-6.60 (m, 2H); 6.55-6.40 (m, 1 H); 4.86 (dd, 1 H); 4.76 (s amplio, NH2); 3.96 (t, 2H); 3.65-3.40 (m, 2H); 3.18 (dd, 1 H); 2.96 (dd, 1H).
EJEMPLO 240 Ester etílico dei ácido 3-rr3 rrr(2S)-2.3-dihidro- -rr38-(trif»u©rometiBI'O 8- bifenil -insylfonill-1H-?ndol-2- ipcarbonipaminolmetipfenilltiolpropan?ic© Se preparó una solución de 129 mg (0.29 mmoles) del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV en 3 ml de diclorometano, y a continuación se agregaron 61 mg (0.32 mmoles) de EDCI y 44 mg (0.32 mmoles) de HOAT. Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 69 mg (0.29 mmoles) del clorhidrato del éster etílico del ácido 3-[[3-(aminometil)fenil]tio]propanoico (Preparación Clll). El medio de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se trató a continuación agregando diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (98/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite translúcido (rendimiento = 49%).
H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.79 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); .51 (d, 1 H); 7.35-7.00 (m, 7H); 4.91 (dd, 1 H); 4.34 (d, 2H); 4.05 (c, 2H); 3.30-3.10 (m, 3H); 2.97 (dd, 1 H); 2.60 (t, 2H); 1.16 (t, 3H).
EJEMPLO 241 Acido 3-rr3-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-rr3,-(trifluorometilDrU8°bifenil - illsylfonill-1H-indol-2-il]carboni81amino1meti81feniptio]propano Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 240, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite translúcido (rendimiento = 22%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 12.30 (s amplio, COOH); 8.79 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.51 (d, 1 H); 7.35-7.00 (m, 7H); 4.90 (dd, 1 H); 4.34 (dd, 2H); 3.30-3.05 (m, 3H); 2.97 (dd, 1H); 2.60-2.40 (m, 2H).
EJEMPLO 242 Ester etílico del ácido 3-rrr(2S)-1-r(2^cloro-4 -puoroi : bifenau il)sulfonill-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarbonipaminol- .4.4° trifluorobutanoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CVII y el éster etílico del ácido 3-amino-4,4,4-trifluorobutanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 55%). P. f. = 57-60°C.
EJEMPLO 243 /V-r(3-amino-4-piridiniHmet¡l1-2.3-dihidro-1 -rf3;-(trifluorometi )F 1.18-bof®rciBl° 4-illsulfonill-(2S)-1H-indo8-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 234 (con 3 equivalentes de trietilamina), comenzando a partir del diclorhidrato de la 3-amino-4-piridinmetanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 85%). P. f. = 105-108°C.
EJEMPLO 244 Ester metílico de» ácido 4-r3-rrr(2S)-2.3-cJihidro- Jn3 -(tríflüüro eti? JJ J bifenil1-4-il1sulfonil1-1Af-indol-2-il1carboninamino]propil]bencenacé Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 234, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(3-aminopropil)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite blanco (rendimiento = 98%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.25 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 7.20-7.10 (m, 5H); 7.02 (td, 1 H); 4.81 (dd, 1 H); 3.62 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.25-3.05 (m, 3H); 2.94 (dd, 1 H); 2.57 (t, 2H); 1.80-1.60 (m, 2H).
EJEMPLO 245 Acido 4-r3-rrr(2Sµ2.3-dihidro-1-rr3'-(trifluorometil)r 18°E3Ífenin- ° Bllsylfoni-l-1H-indol-2-il1carbonipam¡nolprop¡pbeneer?acétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 244, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 99%). H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.25 (t, NH); 8.10-7.65 (m, 8H); 7.49 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.20-7.10 (m, 5H); 7.02 (td, 1 H); 4.81 (dd, 1 H); 3.50 (s, 2H); 3.25-3.05 (m, 3H); 2.94 (dd, 1 H); 2.57 (t, 2H); 1.80-1.60 (m, 2H).
EJEMPLO 248 1 -rí2*,4'-Difluorop ,1 -bifenin-4-insulfon¡n-2,3-dihidro A> ít;t -n^tro e J' metin-(2SMH-¡ndol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXXV, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CV, se obtiene el cloruro ácido, el cual se hace reaccionar con la (2-nitrofenil)metanamina de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 98, para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 64%). P. f. = 99-102°C.
EJEMPLO 247 /V-r(2-aminofenil)metin- 1 -ff2' 48-dif]uorop .1 '-bifenií i- -¡í |s ülfoni. A dihidro-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XCIll (pero sin la adición del cloruro de hidrógeno), comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 246, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 49%). P. f. = 93-96°C.
EJEMPLO 248 2.3-Dihidro-1-rr4'-fluoro-28-metiin.18-bifenil -ipsy|fon8ll-/V-r(2-nBÍr©° fenil)metM1-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 246, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido anaranjado (rendimiento = 87%).
P. f. = 64-66°C.
EJEMPLO 249 -r(2-aminofenil metin-2.3-dihidro-1-rr48-fluoro-28-metiir 18-bifen5BT1- ° insulfonin-(2S -1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 247, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 248, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%). P. f. = 92-96°C.
EJEMPLO 250 il)sulfonin-2.3-dihidro-1H-8ndoi-2-incarboninamino1etox¡1beneenacéfi5©o Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 192, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 64%). P. f. = 70-75°C.
EJEMPLO 251 Acido 4-r2-rrr(2S)-1 -r(48-fly oro-2'-metoxin ,18-bifenilM--B»sulfonill-2n3- dihidro-1H-indol-2-ipcarboninam¡no1etoxpbeneenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 250, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 82%). P. f. = 102-110°C.
EJEMPLO 252 Ester metílico del ácido 4-rrrr(2S)-1-r(48-flyoro-28-metoxir 18-bifen5[l ° g|)sulfonil1-2.3-dihidro-1H-¡ndoi-2-incarboninam?no1metipbencenac®ft5(5@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 192, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(aminometil)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%). P. f. = 77-79°C.
EJEMPLO 253 Acido 4-rm(2S)-1 -r(48-fluoro-28-metoxip .18-bifenin-4-il)sulfon3l1-2.3- dihidro-1H-indol-2-i81carbonil]aminolmeti8lbeneenaeético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 252, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 95%). P. f. = 106-111°C.
EJEMPLO 254 V-r(2-aminofenil)metin-1-rr48-fluoro-28-metoxin.18-bifenin-4-¡nsulfort?-DT1-g.3- dihidro-(2S)-1fí-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 240, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CXI y (2-aminofenil)metanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 64%). P. f. = 92-97°C.
EJEMPLO 255 Ester metílico del ácido 4-ÍTrr(2S)-1 (2J4 -difluorojl oiteniEi- ipsulfonip-2.3-dihidro-1H-indoB-2-incarboninaminolmetipbencenacétñ?gQ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 186, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 59%). P. f. = 68-72°C.
EJEMPLO 256 Acido 4-ipr(2S)-1 -r(2',4'-difluorori ,18-bifenin-4-il sulfonin°2.3-dih§dc 8ndol-2-il1carbon¡namino1metinbencenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 255, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 81%). P. f. = 117-121°C.
EJEMPLO 257 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(28.48-diflyorori 8-bifen881- il)sulfonin-2.3-dihidro-1H-indoB-2-incarboninamino1etoxpbencenae Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 250, comenzando a partir del cloruro ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 49%). P. f. = 60-64°C.
EJEMPLO 258 Acido 4-r2-rrr(2S)-1-r(2'.48-diflyorori.18-bifenin-4-Bl)sulfonii 2.3-dihidff indol-2-ipcarbonipamino1etox?"lbencenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 257, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 82%). P. f. = 92-99°C.
EJEMPLO 259 Ester metílico del ácido 4-mT(2S)-1-f(3,-metiin,J-bifeni?i-4 psulfopp J 3- dihidro-1H-indol-2-incarboninamñno1met¡nbencenaeétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 186, comenzando a partir del cloruro ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CVI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%). P. f. = 66-68°C.
EJEMPLO 260 Acido 4-rrrr(2S)-1-r(3'-metiiri.1'-bifenil -il)sylfonin-2.3-d¡hidro-1H- 2-incarbonipamíno1metiB1bencenacét8eo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 259, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 118-120°C.
EJEMPLO 281 Ester metílico del ácido 4-f2-rrr(2S)-1-r(2'-c8oro-4'-fiu@rori18°bifep5BM- ¡l)sulfonip-2.3-dihidro-1H-¡ndol-2-¡ncarboninaminoletoxi]bencenacéftñeo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 184, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido rosa (rendimiento = 57%). P. f. = 68°C.
EJEMPLO 262 Acido 4-f2-rrr(2S)-1 -r(2'-cloro 48-fluorori .1 '-bifenii -íí.sulfomlA A dihidro-1H-indol-2-¡pcarboniriamino1etoxilbenceñaeétieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 261 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 92%). P. f. = 90°C.
EJEMPLO 263 Ester metílico del ácido 4-rrrr(2S -1-r(28-cloro-4'- luorop.18-bifenñn - al)sulfonil1-2.3-dihidro-1H-¡ndol-2-incarbonil1amíno1metillbencena©él-Beo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 186, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 62%). P. f. = 70°C.
EJEMPLO 264 Acido 4-rrrr(2S)-1-r(2,-cloro-48-fluoron.18-bifenil1-4-il)sulfort?8n-2.3-dD^ó(-¿)ro- 1H-indol-2-ipcarbonipamino1metil1beneenaeétieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 263, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). P. f. = 119°C.
EJEMPLO 265 Af-r(2-aminofenil)metin-1-rr28-c8oro^8-fluoron.18-bifen¡B -881sy¡ffon5BT1-2„3- dihidro-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 254, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 53%). P. f. = 85-90°C.
EJEMPLO 266 Ester metílico del ácido 4-rrrr(2S)-1-r(38-clorori.18°b8fenBI]-4-il)su8foraimi-2„3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonipaminolmetipbencenaeétieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 186, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CVIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido color crudo (rendimiento = 64%). P. f. = 70°C.
EJEMPLO 267 Acido 4-GGGK2S)-1 -r(38-cloron ,18-bifenil -il)sulfonim-2,3-dih¡dro-1 H- 2-incarbonil]amino1met¡nbencenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 266, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). P. f. = 120°C.
EJEMPLO 268 Ester metílico del ácido 4-rrrr(2S -1-r(3'-®tiiri.18-b¡fenilM-il sulfonBn 2„3- dihidro-1H-indol-2-il]carboninamino1metinbencenaeético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 186, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo beige (rendimiento = 60%). P. f. = 70-75°C.
EJEMPLO 269 Acido 4-rrrr(2S)-1-r(38-etiiri.18-bifenin-4-il)sulfonin-2.3-dihidro-1H- ipcarbonil]amino1metinbencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 268, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 74%). P. f. = 98°C.
EJEMPLO 270 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-rr4,-fluoro-28-(triflyorometiBM1 8° bifen8I -ipsy|fonil]-2.3-dihidro-1H-indoB°2- 8ncarbonil]am8no1etoxpbencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1 , comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CX y el 1-bromo-4-fluoro-2-(trifluorometil)benceno, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 44%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.41 (t, NH); 7.90-7.70 (m, 3H); 7.60 (td, 1H); 7.55-7.40 (m, 4H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.03 (t, 1H); 6.88 (d, 2H); 4.88 (dd, 1 H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.03 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1 H).
EJEMPLO 271 Acido 4-r2-riT(2S)-1 -.T4'-fluoro-28-(tr8f1uorometiB)ri ,1 '-bifenií -íllsy Ifeonñni- 2.3-dihidro-1H-indol-2-ipcarboninamino1etoxpbencen?acétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 270, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 99%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.41 (t, NH); 7.90-7.70 (m, 3H); 7.60 (td, 1 H); 7.55-7.40 (m, 4H); 7.23 (td, 1 H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.03 (td, 1 H); 6.86 (dd, 2H); 4.88 (dd, 1 H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.03 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1 H).
EJEMPLO 272 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(28-ciano^48-f8yoror 18°b 8l)sulfonin-2.3-dihidro-1H-indo8-2-incarboninam8no1etoxi1bencenaeé Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 270, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CX y el 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 73%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.44 (t, NH); 8.10-7.85 (m, 3H); 7.80-7.65 (m, 4H); 7.48 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.03 (t, 1H); 6.89 (d, 2H); 4.90 (dd, 1 H); 4.02 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.14 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
EJEMPLO 273 Acido 4-G2-GGG(2S)-1 -r(28-ciano-4'-fly oroM .18-bifenB-1-4 ¡l)sy lfbnill-2.3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]beneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 272, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 99%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 12.24 (s amplio, COOH); 8.44 (t, NH); 8.05-7.9 (m, 3H); 7.80-7.65 (m, 4H); 7.48 (d, 1 H); 7.24 (td, 1 H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.02 (t, 1 H); 6.89 (d, 2H); 4.91 (dd, 1 H); 4.10-3.90 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.60-3.30 (m, 2H); 3.14 (dd, 1 H); 2.94 (dd, 1 H).
EJEMPLO 274 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(48-clorop.18-bifeni8 -iHsulf 2,3-dihidro-1H-indol-2-il1carbonil1amino1etoxi]beneenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1 , comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación Vlla y el ácido 4-clorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite marrón (rendimiento = 96%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.41 (t, NH); 7.87 (d, 2H); 7.85 (d, H); 7.74 (dd, 2H); 7.60-7.40 (m, 3H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1 H); 6.89 (d, H); 4.87 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.40 (m, H); 3.15 (dd, 1H); 2.94 (dd, 1H).
EJEMPLO 275 Ester metílico del ácido 4-[2-rm2S)-1-rr2,-cloro-5 -(tritlüü )meti])r J b¡fenin-4-¡psylfonin-2.3-dihidro-1M-¡ndoB-2° illcarbonillaminoletoxilbencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 274, comenzando a partir del ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 51%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.44 (t, NH); 7.90 (d, 2H); 7.90-7.80 (m, 3H); 7.67 (d, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.23 (td, 1H); 7.20-7.10 (m, 3H); 7.03 (td, 1 H); 6.89 (dd, 2H); 4.89 (dd, 1 H); 4.02 (t, 2H); 3.60 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.16 (dd, 1 H); 2.94 (dd, 1 H).
EJEMPLO 276 Ester metílico dei ácido 4-r2-riT(2S)-1-rr2 -fluoro-5 Jtrif u t metil^ J bifenil -8llsylfonip-2,3-dihidro-1H-indoB-2° ijlcarbonillaminoletoxilbeneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 274, comenzando a partir del ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 89%). P. f. = 52-55°C.
EJEMPLO 277 Acido 4-r2-ip(2S)-1 -rra'-flyoro-S'-ttriflyorometinri .18-bifenBB1°4-i81suife>raBll- 2.3-dih¡dro-1H-indol-2-illcarbonil]amino1etox-1beneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 276, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 94%). P. f. = 81-84°C.
EJEMPLO 278 Ester metílico det ácido 4-í2-rrr(2S)-1-r(2'-flyoro-58-metiiri 8-bifen»DM iB)sylfonill-2.3-dihidro-1H-indol°2-il1carbonil1amino1etox¡'lbencenaeé Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 274, comenzando a partir del ácido 2-fluoro-5-metilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 90%). P. f. = 55-58°C.
EJEMPLO 279 Acido 4-r2-rrr(2S)-1 -r.2'-fluoro-5'-met¡l| 1.18-bifeniB -iB])8U-foniBl-2,3- d¡hidro-1H-indol-2-¡pcarbonil]aminoletoxi]beneenaeétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 278, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo beige (rendimiento = 95%). P. f. = 82-85°C.
EJEMPLO 280 Ester metílico del ácido 4-í2-NT(2S)-1T(2'-metoxi-5 -metiÍ? i -pj il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indo8-2-ipcarbonil1amino1etoxi]bencenacé Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 274, comenzando a partir del ácido 2-metoxi-5-metilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 91%). P. f. = 57-60°C.
EJEMPLO 281 Acido 4-r2-rrr(2S)-1-r(2'-metox¡-58-metDin.18-bBfen¡p-4-B8)sulfonin-2„3- dihidro-1H-¡ndol-2-ipcarboninamino]etoxi]beneenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 280, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo (rendimiento = 96%). P. f. = 85-88°C.
EJEMPLO 282 Ester metílico del ácido 4-G2-GGG(2S)-1-G(2 ,5 ^imeti?lA j1 bi enül il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indo8-2-incarbonillamino1etoxpbeneenaeét-ñ(go Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 274, comenzando a partir del ácido 2,5-dimetilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 91%). P. f. = 56-59°C.
EJEMPLO 283 Acido 4-r2-rrrf2S)-1-f(2'.5'-dimetiiri.1'-bifenil1-4-ii)sulfoníí| 2 3-dihíd - A indol-2-ipcarbonipaminoletoxilbencenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 282, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo beige (rendimiento = 96%). P. f. = 81-84°C.
EJEMPLO 284 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-rr28-metoxi-5'-(trifly©romet8IM1] 8- bifenil -ipsy.fonin-2.3-d5hidro-1H-Bndo»-2° i-1carbonil]amino]etoxi1bencenacétic? Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 274, comenzando a partir del ácido 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 85%). P. f. = 61-64°C.
EJEMPLO 285 Acido 4-r2-rrr(2S)-1-rr2'-metoxi-58-(triflyorometil)p.18-biffeni81-4-ii1synf@c?ñm° 2.3-dihidro-1H-indol-2-ipcarbonipamino1etoxilbeneenacét8co Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 284, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 99%). P. f. = 85-88°C.
EJEMPLO 288 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S,-1-rr28-metil-58-(trif8yorometilW1,18- bifenil -i8lsulfonin-2.3-dih8dro-1H-indo--2- illcarbonipaminoletoxilbeneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 274, comenzando a partir del ácido 2-metil-5-(trifluorometil)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 80%). P. f. = 46-49°C.
EJEMPLO 287 Acido 4-r2-pT(2S)-1 -^'-metil-S -ltrifluorometilir i .1 A)ifení A4-il1sui A A 2,3-dihidro-1H-indol-2-ipcarbonipamino1etox¡1bencenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 286, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 95%). P. f. = 80-84°C.
EJEMPLO 288 Ester metílico dei ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(2'-cloro-58-metiir 18°bifeniBT1- ° 8l)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarbonipamino1etoxpbeneenacéí-B©o Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 274, comenzando a partir del ácido 2-cloro-5-metilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 69%). P. f. = 50-53°C.
EJEMPLO 289 Acido 4-r2-rrr(2S)-1-r(28-c8oro-58-metiiri.18-b¡fenill-4-i¡)suífonSn-2.3-d-h- lro- 1H-indol-2-ipcarbonil1amino1etoxi1bencenacétgeo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 288, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 96%). P. f. = 77-81°C.
EJEMPLO 290 Ester metílico deB ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(2'.58-dicBoron 8-bifenill-4° 5l)sulfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino]etox81bencenacéftñ©© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 274, comenzando a partir del ácido 2,5-diclorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo (rendimiento = 82%). P. f. = 61-65°C.
EJEMPLO 291 Acido 4-r2-rrr(2S)-1-r(2'.5,-dicloroH.18-bifenin-4-il)sulfon8Bl°2„3-d¡hidro-1]H- indol-2-i-lcarbonillaminoletoxilbencenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 290, el compuesto esperado se obtiene en la forma de polvo amarillo (rendimiento = 82%). P. f. = 80-86°C.
EJEMPLO 292 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(28-cloro-5'- |yoror 18-bBferañCH-4- il)sy|fonil]-2.3-dihidro-1H-indo8-2-il1carbonil]amino]etox81bencenaeé 5g@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 272, comenzando a partir del 1-bromo-2-cloro-5-fluorobenceno, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 60%). P. f. = 52-56°C.
EJEMPLO 293 Acido 4-r2-pT(2S)-1 -r(2'-cBoro-5'-fl orofl .18-bifenin-4-¡iteulfonip-2,3- dihidro-1H-indol-2-ipcarbonipamino]etoxilbeneenaeét¡co Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 292, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 97%). P. f. = 78-84°C.
EJEMPLO 294 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-r2-riT(2S,AITA¿ioro-?A (trifly orometiDM .1 '-bifenil -insulfonin-2.3-dihidro-1 H-indol-2- i-1carbon¡pamino1etoxpbenzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del ácido 1-[[2'-cloro-5'-(trifluorometil)[1 ,r-bifenil]-4-il]sulfonil]-2,3-dihidro-1H-(2S)-indol-2-carboxílico (Preparación CXII) y el éster f-butílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 87%). P. f. = 75-80°C.
EJEMPLO 295 Acido 4-r2-ip(2S)-1 -rr2'-cloro-58-(triflyorometiHf 1.1 '-bifenil -illsy lfome-1- 2.3-dihidro-1H-indo8-2-8-lcarbonipamino1etox81benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 25, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 294, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 87%). P. f. = 117-121°C.
EJEMPLO 296 Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4J\2-l\l S) J-m A cAY (trífluorometil)n.18-bifenin-4-insulfonin-2.3-dihidr?-1H-indol-2- ipcarboninaminoletinaminolbenzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 (reemplazando el HOAT con HOBT), comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CXII y el éster t-butílico del ácido 4-[(2-aminoetil)amino]benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite amarillo (rendimiento = 59%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.40 (t, NH); 7.90 (d, 2H); 7.85-7.75 (m, 2H); 7.75-7.60 (m, 4H); 7.51 (d, 1 H); 7.25 (t, 1 H); 7.15-7.05 (m, 2H); 7.02 (t, 1H); 6.60 (d, 2H); 4.93 (dd, 1H); 3.50-3.00 (m, 5H); 2.96 (dd, 1H); 1.49 (s, 9H).
EJEMPLO 297 bifenil -insylfon¡n-2,3-dihidro-1H-indoB-2- HlcarboniHaminoletipaminolbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CXII y el éster metílico del ácido 4-[(2-aminoetil)amino]benzoico (obtenido haciendo reaccionar el éster metílico del ácido 4-aminobenzoico con la 2-bromoetilamina a 120°C), el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 53%). P. f. = 96-98°C.
EJEMPLO 298 Acido 4-IT2-rrr(2S)-1 -rr2'-cloro-58-(trifly orometiDn .1 '-bifenil -ills Utonlip]- 2.3-dihidro-1H-indol-2-5l1carbonil1amino]etillamino1benzoic© Se preparó una solución de 220 mg (0.31 mmoles) del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 296 en 5 ml de acetato de etilo. Se agregaron 1.5 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano a 0°C. El medio de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a continuación bajo presión reducida y el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metanol (98/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 23%). P. f. = 130°C.
EJEMPLO 299 Ester etílico del ácido 4-rr2-rrr(2SM-rr28-cloro°58-(trifÍuor©metil)ri].'O8- bifenil -illsylfon¡ll-2,3-dihidro-1M-indoD-2- ipcarbonillaminoletillaminolbencenaeétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del éster etílico del ácido 4-[(2-aminoetil)amino]bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 72%). P. f. = 55-63°C.
EJEMPLO Acido 4-rr2-rrr(2S,-1-rr2'-cloro-5'-(triflyorometinri .18-bifenBB -¡ps B 2„3-dih¡dro-1H-indol-2-illcarbonillaminoletillamino'|beneenaeéti(S@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 299, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 41%). P. f. = 110-118°C.
EJEMPLO 301 Ester etílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-rr28-cloro-58-(triflyoromet8l]>n 8- bífenill-4-insulfonin-2,3- ir?idrc-1H-indol-2-jl1carbonií1ammoleto> : J metoxibencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación LXXIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 62%). P. f. = 51-58°C.
EJEMPLO 302 Acido 4-í2-rrr(2S)-1 -rr2,-cloro-5,-(triflyorometil)p .1 '-bifenilM-illsy i 2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxp°3-metoxibencenacé,? Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 301 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%). P. f. = 74-76°C.
PREPARACIÓN CXII8 Ester metílico del ácido 1T4 T2° [[(fenilmetoxOcarbonillaminotetoxilfenillciclopropanearboxHie© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 1-(4-hidroxifenil)ciclopropancarboxílíco, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite amarillo (rendimiento = 58%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.40-7.30 (m, 7H); 6.82 (d, 2H); 5.22 (s amplio, 1 H); 5.22 (s, 2H); 4.03 (t, 2H); 3.65-3.55 (m, 5H); 1.65-1.55 (m, 2H); 1.20-1.10 (m, 2H).
PREPARACIÓN CXIV Ester metílico del ácido 1-f4-(2-aminoetoxi)feniBlciciopropanearbo%DD-©Q (clorhidrato) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXXI, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%). P. f. = 119-122°C.
EJEMPLO 303 Ester metílico deB ácido 1-r4-r2-rrr(2S)-1-rr28-c8oro-58-(trifly©rometiim'- bifeníl -insulfonip-2,3-dihidrQ- IH-¡ndoi-2-illcarbon¡pamiro1etoxíÍ SJ ciclopropancarboxílico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 78%). P. f. = 64-72°C.
EJEMPLO 304 Acido 1 -r4-f2-rrr(2S)-1 -rr28-cloro-58-(triflyorometll)ri) ,18-bifenffl- - ¡psylfon¡n-2.3-dihidro-1H-¡ndol-2° ipcarbonipaminoletoxilfenillciclopropapcarboxílgc© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 303, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 22%). P. f. = 111°C.
EJEMPLO 305 Ester metílico dei ácido 4-I2-rrr(2S)-1-IT2'-c¡oro-5'Jtnflü£ rometii) bifen8p-4-ipsylfon¡n-2,3-dih8dro-1H-indol-2-incarboninam§no1eto SiH-2° fluorobenzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 38%). P. f. = 84-85°C.
EJEMPLO 306 Acido 4-r2-ip(2Sµi -rra'-cloro-S'-ftriflyorometimi .18°b-fenllM-illisuBff@rc-BTl° 2.3-dihidro-1H-indo8-2-¡pcarbonipamino1etoxp-2-metoxibenzo8©@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 305, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 72%). P. f. = 98-104°C.
EJEMPLO 307 Ester metílico del ácido 4-í2-rrr(2S)-1-rr2'-cloro-58-(triflyor?metiB)ri 8° bifenin-4-insulfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamono1etox.1°2° (tr¡flyorometil)benzo§c© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXXV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 71%). P. f. = 79°C.
EJEMPLO 308 Acido 4-r2-pT(2SH -rr2'-cloro-5'-(trif|yorometil)r .18-bifeniB -8nsu8f@otpB1- 2.3-dih8dro-1H-indol-2-8pcarbonipamino1etoxp-2-(triflyorometil)ber??-g©B©© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 307, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 20%). P. f. = 102-109°C.
EJEMPLO 309 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-rr2,-c8oro-58-(tr¡fly©rometí8)í1 8- bifenín-4-illsulfon¡n-2,3-dih¡dro-1H-indoJ-2-íllcarbonit|amtnoletox JB- difluorobenzoicc Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación LXXXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 61 %). P. f. = 78°C.
EJEMPLO 310 Acido 4-r2-riT.2S.-1 -rr2'-cloro-5'-(trif|yorometil)p .1 '-bifeniB -iOsy 8ff®on-D1- 2,3-d¡hidro-1H-indol-2-8l1carbonil]amino1etox¡1-2,6-dif8yorobenz©gg© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 309, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%). P. f. = 103-114°C.
EJEMPLO 311 Acido 4-GGGM -r(28.48-difly OGO? A 8-bifenil -ins lfonin-2.3-dihidro-1 ¿ 2-incarboninaminolmetillbenzoico El cloruro del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CV se preparó mediante el procedimiento descrito para la Preparación VI y se hizo reaccionar con el ácido 4-(aminometil)benzoico de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 69%). P. f. = 115°C.
EJEMPLO 312 Acido 4-GGG? -r(28-cloro-4'-fly orón ,1 '-bifenil -iíisuifonil 1^,3-dihid j i A indol-2-ipcarboninaminolmetinbenzoBC© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 311 , comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 61 %). P. f. = 111-124°C.
EJEMPLO 313 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-rr28-cloro-58-(triflyorometil)f '- bifenin-4-insylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarbonipaminoletox-1° - metilbencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación LXXVIl, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 30%). P. f. = 55-63°C.
EJEMPLO 314 Acido 4-r2-rrr(2S -1-rr2'-cloro-5'-(trif|yorometil)ri . 8-bifenH -ipsylfe>roBl° 2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi1-a°met¡8bencenacét-©@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 313, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 91-100°C.
PREPARACIÓN CXV Ester metílico dei ácido 3-fluoro-4-í2° [[(fenilmetoxOcarboni-laminoletoxilbeneenacétBeo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 3-fluoro-4-hidroxibencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 69%. P. f. = 44-45°C.
PREPARACIÓN CXVB Ester metílico dei ácido 4-(2-aminoetoxi)-3-flyorobene@nacé1tic© (clorhidrato) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXXI, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 94%. P. f. = 143-144°C.
EJEMPLO 315 Ester metílico del ácido 4 í2-[Tr[2S)-1-rf2:-ciotc-Si-(trctluo ometiílJ i bifenin-4-insy|fonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etox-1°3° flyorobencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CXVI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 86%). P. f. = 56-62°C.
EJEMPLO 316 Acido 4-r2-pT(2S,-1 -lT28-cloro-58-(trif| orometinii .18-bifeni8 -i 2.3-dihidro-1H-indol-2-i-lcarbonipaminoletox-l°3-flyorobencenaeéti Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 315, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%). P. f. = 100°C.
PREPARACIÓN CXVIB Ester metílico del ácido 2-metil-4-í2- rr(fenilmetoxi)carbonipamino1etoxi1beneenaeétieo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 2-metil-4-hidroxibencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 22%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.47 (t, 1 H); 7.45-7.25 (m, 5H); 7.07 (d, 1 H); 6.80-6.60 (m, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 3.70-3.50 (m, 5H); 3.45-3.25 (m, 2H); 2.18 (s, 3H).
PREPARACIÓN CXVIBI Ester metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)-2-metilbeneenacétie@ (clorhidrato) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXXI, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige con un rendimiento del 75%. P. f. = 168-171°C.
EJEMPLO b¡fen¡l]-4-il1sulfonil1-2,3-dihidro-1H-indol-2-incarboninam¡po1etox5T1A° metilbencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CXVIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 53%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.80-7.20 (m, 9H); 7.15-7.05 (m, 3H); 6.75-6.65 (m, 2H); 4.68 (dd, 1H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.80-3.50 (m, 5H); 3.57 (s, 2H); 3.28 (dd, 1 H); 2.82 (dd, 1 H); 2.27 (s, 3H).
EJEMPLO 318 Acido 4-r2-ip(2S)-1 -H28-cloro-58-(triflyorometinri .1 '-bifenil -illsy IfoonSp- 2.3-dihidro-1H-8ndol-2-il1carboni8laminoletoxfl-2-metSlbencenaeét-¡©@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 317, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 46%). P. f. = 110-115°C.
EJEMPLO 319 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-rr28-cloro-58-(triflyoro etil)ri] 8- bifenin-4-insylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarbon¡naminoletox?1]°3° elorobencenaeético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación LXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 63%). P. f. = 68-76°C.
EJEMPLO 320 Acido 4-r2-m(2S)-1 -IT2'-cloro-5'-(triflyorometil).i .1 '-bifeníl -Ellsy Ifepiini- 2.3-dihidro-1H-8ndol-2-incarboninamino1etoxi1-3-ciorobeíi?cenacét--©© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 319, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). P. f. = 108-112°C.
EJEMPLO 321 Ester metílico del ácido 3-cloro-4-r2-rrr(2S)-1-r(48-flyoror 1'~bifen5B ° ii)sylfonil1-2.3-dihidro-1H-indo8-2-il]carboninamino]etoxi]beneenaeéft5(-.o Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 319, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 63%). P. f. = 68-76°C.
EJEMPLO 322 dihidro-1H-indol-2-i.1carbonipaminoletoxpbencenaeético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 321 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). P. f. = 102-110°C.
PREPARACIÓN CXBX Ester metílico del ácido a.a-dimetil-4-í2° fr(fenilmetoxi)carbonil]amino1etoxi]bencenacétiiso Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido a,a-dimetil-4-hidroxibencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 62%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.48 (t, 1 H); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.20 (d, 2H); 6.87 (d, 2H); 5.02 (s, 2H); 3.97 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.35 (c, 2H); 1.47 (s, 6H).
PREPARACIÓN CXX Ester metílico del ácido a.a-dimetil-4-(2-aminoetox8)ber.eenacét.©@ (clorhidrato Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXXI, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 88%. P. f. = 108-112°C.
EJEMPLO 323 Ester metílico del ácido a.a-dimetil^4-r2-rrr(2SÍ-1-rr28-€loro-5a° (trif|yorometil)ri.18-bifenil -insylfonin-2.3-dihidro-1H-indol°2- ülcarbonipaminoletoxiTlbeneenacéticQ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CXX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 61%). P. f. = 66-72°C.
EJEMPLO 324 Acido a.a-dimetil-4-r2-rrr(2Sµi-rr28-cloro-58-(triflyorometil)ri18-b¡feTODBM- insylfonil1-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino1etoxpbencenacét-5©o Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 323, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 23%). P. f. = 92-100°C.
PREPARACIÓN CXXB Ester metílico del ácido 2-cloro-4-í2- rf(fenilmetoxi)carboninaminoletoxpbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 2-cloro-4-hidroxibenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 84%. P. f. = 88-90°C.
PREPARACIÓN CXXI8 Ester metílico dei ácido 4-(2-am¡noetoxi)-2-c8orobenzoic© bromhidtratoí Se preparó una solución de 500 mg (1.37 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXXI en 5 ml de diclorometano, y se le agregaron 3.7 ml (20 mmoles) de una solución al 45% de bromuro de hidrógeno en ácido acético a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con éter etílico. El precipitado obtenido se filtró, se enjuagó en el filtro con éter etílico y a continuación se secó a 40°C bajo vacío para proporcionar el producto esperado en la forma de un polvo blanco con un rendimiento del 91%. P. f. = 195-197°C.
EJEMPLO 325 Ester metílico del ácido 2-cloro-4-r2-rrr(2S)°1-rí28-cB©ro-58- (triflyorometiHp.18-bifenil -insylfonin-2.3-dihidro-1H-indoB-2- ipcarboniHaminoletoxilbenzoieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CXXII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 73%). P. f. = 70-76°C.
EJEMPLO 326 Acido 2-CIOGO-4-G2-GGG(2S)-1 -rr28-cloro-58-(tr8fly orometiDn .1 '-bif nl-H-4- ipsylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarbon¡naminoletoxi1benzo-©© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 325, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 46%). P. f. = 106-112°C.
EJEMPLO 327 Ester metílico del ácido 2-eloro-4-r2-rrr(2S)-1-r(48-flyoroí!18-bBfeni iHsylfonip-2,3-dihidro-1H-índol-2-il]carbonil]amino]etoxpbenzoi Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 325, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación LXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 70%). P. f. = 70-79°C.
EJEMPLO 328 Ester metílico del ácido 2-cloro-4-r2-rrr(2S)-1-rr38-(triflyorometiB)ri bifenip-4-illsylfon¡ll-2,3-dihidro-1H-indo8-2- illcarbonipaminoletoxilbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 325, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 83%). P. f. = 63-67°C.
EJEMPLO 329 Acido 2-cloro-4-f2-rrr(2S)-1 -ITCA'trifluorometinr 1 ,1 '-bifenil -ñllsy 2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxillbenzo8c© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 328, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 39%). P. f. = 104-108°C.
PREPARACIÓN CXXII. Ester metílico deB ácido a-(1-metiletiB)-4-¡,2° r[(fenilmetoxi)carboni-1amino1etoxi]bencenaeétic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido a-(1-metiletil)-4-hidroxibencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 79%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.48 (t, 1H); 7.45-7.00 (m, 7H); 6.88 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.97 (t, 2H); 3.57 (s, 3H); 3.45-3.25 (m, 2H); 3.18 (d, 1 H); 2.30-2.10 (m, 1 H); 0.95 (d, 3H); 0.64 (d, 3H).
PREPARACIÓN CXXIV Ester metílico del ácido a-(1-metiletil)-4-(2-aminoetoxi)be?p?cenacét-©© (bromhidrato Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CXXII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite con un rendimiento del 37%. H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.94 (s amplio, NH2); 7.25 (d, 2H); 6.94 (d, 2H); 4.14 (t, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.20 (c, 2H); 2.30-2.10 (m, 1H); 0.94 (d, 3H); 0.63 (d, 3H).
EJEMPLO 330 Ester metílico del ácido a-(1-metiletilH-r2-rrr(2S)-1-ír28-cBoro-§8° (triflyorometil -n .1 '-bifenil -illsy lfonin-2.3-dihidro°1 AinricJA 8.1carbonil1aminoletoxi]beneenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CXXIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 56%). P. f. = 68-75°C.
EJEMPLO 331 Acido a-(1 -metiletilM-r2-rrr(2SH -IT28-clo?ro-58-(tr.fly orometiDM .1 '-fc 4-insylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarbonipamino]etoxpbencena©ét-5eo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 330, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 18%). P. f. = 134-143X.
EJEMPLO 332 Ester metílico dei ácido a-(1-metiletil)-4-r2-rrr(2Sµ -rr38- (triflyorometiDM .1 '-bifenil -illsy lfonin-2.3-dihidro-1 Aindo. A il]carbonillamino]etoxi]bencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 330, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 63%). P. f. = 68-76°C.
EJEMPLO 333 Acido a-(1-metiletil)-4-r2-rrr(2S)-1 r28-cloro-5'-(triflyoromet8B)-ri.18 4-insylfonin-2,3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi]bencena(5é<tñ£? Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 332, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 14%). P. f. = 84-88°C.
EJEMPLO 334 Ester metílico del ácido 2-rrrr(2S)-1-rr38-(triflyorometiB)ri 8-bifeniBM° 5nsylfonin-2,3-dihidro-1H-indol-2° Sllcarbonillaminolmetinbencenpentanoíc© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV y el clorhidrato del éster metílico del ácido 2-(aminometil)bencenpentanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 80%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.61 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.70 (m, 2H); 7.50 (d, 1 H); 7.30-7.10 (m, 6H); 7.03 (td, 1H); 4.93 (dd, 1H); 4.45-4.25 (m, 2H); 3.57 (s, 3H); 3.18 (dd, 1H); 2.96 (dd, 1H); 2.62 (t, 2H); 2.34 (t, 2H); 1.65-1.45 (m, 4H).
EJEMPLO 335 Acido 2-rrrr(2S)-1-rr38-(tr¡f|yorometil)í1.18-bifeniB -insylfoniB1-2.3-dlGtiD ]r©- 1H-indol-2-il]carbonil]amino1met¡nbencenpentan@ic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 334, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 98-99°C.
PREPARACIÓN CXXV Ester fenilmetílico del ácido 87243° (dimetilamino)propoxilfen¡pmetillcarbám¡c© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XCVI, comenzando a partir del éster bencílico del ácido [(2-hidroxifenil)metil]carbámico y el 3-(dimetilamino)propanol, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 81%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.63 (t, 1 H); 7.40-7.15 (m, 7H); 6.95-6.80 (m, 2H); 5.04 (s, 2H); 4.19 (d, 2H); 4.00 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 2.14 (s, 6H); 1.85 (t, 2H).
PREPARACIÓN CXXVI 2-[3-(Dimetilamino)propoxi]bencenBt?etanamBr.a Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 61 (pero trabajando en etanol), comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXXV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 97%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.29 (d, 1 H); 7.18 (td, 1 H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.00 (t, 2H); 3.69 (s, 1 H); 2.39 (t, 2H); 2.14 (s, 6H); 1.90-1.80 (m, 2H).
EJEMPLO 338 2.3-Dihidro-?y-rr2-r3-(d8metilamino])propoxnfenin etiB1-1-rr38- (triflyorometil)p .1 '-bifenil -illsy lfon¡n-(2S)-1 H-índoi A^arboxa A (clorhidrato) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación I, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV y la amina obtenida de acuerdo con la Preparación CXXVI, se obtiene un aceite, el cual se acidificó con una solución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo para proporcionar el clorhidrato en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%). P. f. = 129-132°C.
PREPARACIÓN CXXVIB Ester metílico del ácido 4-H2- rrr(fenilmetoxi)carbon5llam8no1metipfen¡paminolbytanoico Se preparó una solución de 1 g (3.9 mmoles) del éster bencílico del ácido [(2-aminofenil)metil]carbámico en 10 ml de acetonitrilo en un reactor adaptado para las reacciones con microondas, y se le agregaron 1.06 g (5.85 mmoles) del éster metílico del ácido 4-bromobutanoico y 0.81 g (5.85 mmoles) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calentó con microondas durante 1 hora a 150°C, y a continuación se enfrió y se tomó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El aceite amarillo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de metilciclohexano/acetato de etilo (7/3; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 35%. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.68 (t, NH); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.06 (td, 1 H); 6.99 (dd, 1 H); 6.60-6.50 (m, 2H); 5.05 (s amplio, NH + 2H); 4.07 (d, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.06 (c, 2H); 2.42 (t, 2H); 1.78 (quintuplete, 2H).
PREPARACIÓN CXXVIIB Acido 4-rr2-frr(fen8lmetoxi)carbon¡namino1metinfeninamino1bytan© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CXXVIl, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite (rendimiento = 93%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 12.06 (s, COOH); 7.69 (t, NH); 7.40-7.25 (m, 5H); 7.04 (td, 1 H); 6.97 (dd, 1 H); 6.60-6.50 (m, 2H); 5.05 (s amplio, NH + 2H); 4.07 (d, 2H); 3.05 (t, 2H); 2.33 (t, 2H); 1.78 (quintuplete, 2H).
PREPARACIÓN CXX8X Acido 4-ff2-(aminometil)feninamino1bytanoie@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XXXVII, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXXVIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 80%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.10-7.00 (m, 2H); 6.50-6.54 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.08 (t, 2H); 2.24 (t, 2H); 1.81 (c, 2H).
PREPARACIÓN CXXX Cloruro del ácido 2.3-dihidro-1-fr3'-(Írif]uorometií)H , s ifenill J insylfonin-(2S H-indoi-2-carboxílic© Este compuesto se obtuvo mediante un procedimiento análogo a la Preparación VI, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV, y se utilizó directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 337 Acido 4-rr2-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1 -rr38-(trifly orometiB)n A '-bifenill- - insylfon¡p-1H-indol-2-incarboninamino1metil1fenil]a ino]bytan©»©© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 17, comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las Preparaciones CXXIX y CXXX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 17%). P. f. = 77-81°C.
EJEMPLO 338 V-r(2.3-dihidro-2-oxo-1H-indol-7-8l)metin-2.3-dihidro-1-rr38-(trBfHy©ro- metiDM ,1 '-bifenil -illsy lfonin-(2S)-1 H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación I, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV y la 7-(aminometil)-1 ,3-dihidro-2/-/-indol-2-ona, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido anaranjado (rendimiento = 12%). P. f. = 50°C.
EJEMPLO 339 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(2s-cloro~48-flyoror 18-biferBBn ° il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi1-2- fluorobenzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 230, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 52%). P. f. = 71-76°C.
EJEMPLO 340 dih8dro-1H-¡ndol-2-il1carbonillamino1etoxi1-2-f8y©rob®nzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 339, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 71 %). P. f. = 98-102°C.
EJEMPLO 341 Ester metílico de» ácido 4-?2-rri(2S)-1-r(43-fluoro-2;- exoxJ J?5-b¡fe : - J il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-Bncarbonipamgno1etoxi1-2° flyorobenzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 230, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 66%). P. f. = 73-80°C.
EJEMPLO 342 Acido 4-G2-ÍGG(2S)-1 -r(48-flyoro-28-metox8p .18-b8fenin-4-88)sy lfon881-2n3- dihidro-1H-indol-2-illcarbonillaminoletox l-2-fiyorob@nzoñc© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 341 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%). P. f. = 88-95°C.
EJEMPLO 343 Ester metílico deB ácido 4-r2-pT(2S)-1-r(28,48-dif|yorop 8-bifenil - il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninaminoíetoxi1-2- fluorobenzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 230, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 53%). P. f. = 65-68°C.
EJEMPLO 344 Acido 4-G2-GGG(2S)-1 -í(2'.48-diflyorop .18-bifenilM-BI)sy 8fonil]°2,3-d¡hie,ro-1 H- 5ndol-2-ipcarbonínamino1etoxp-2-f|yorobenzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 343, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). P. f. = 91-94°C.
EJEMPLO 345 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(48-flyoro-28- etiBp.1'-bifenñflT1-4- ii)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarbonillamino1etoxp-2° fluorobenzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 230, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 83%). P. f. = 66-75°C.
EJEMPLO 346 Acido 4-f2-rrr(2S)-1 -r(48°flyoro-28-metiip .18-bifenil -il)su8fonil1-2,3- dihidro-1H-indol-2-il]carbonipamino1etoxi1i-2-fiyorobenzoJc© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 345, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 80%). P. f. = 109-118°C.
EJEMPLO 347 Ester metílico del ácido 6-ip(2S)-2.3-dihidro-1-fr3 Jtriftuúi DmetirJ '° bifenip-4-insulfonil]-1H-indol-2-il1carbon¡naminolhexanoBc© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 98, comenzando a partir del éster metílico del ácido 6-aminohexanoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una pasta incolora (rendimiento = 52%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.16 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.72 (m, 2H); 7.49 (d, 1 H); 7.24 (td, 1 H); 7.13 (d, 1H); 7.02 (td, 1 H); 4.80 (dd, 1 H); 3.57 (s, 3H); 3.20-3.00 (m, 3H); 2.92 (dd, 1 H); 2.28 (t, 2H); 1.60-1.35 (m, 4H); 1.35-1.20 (m, 2H).
EJEMPLO 348 Acido 6-rrr(2S)-2.3-dihidro-1 -rr3'-(triflyorometil)M A-bi e ,J4- 1H-indol-2-incarbonipamino1hexanoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 347, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 81%). P. f. = 50°C. 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 11.97 (s, COOH), 8.17 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.72 (m, 2H); 7.49 (d, 1H); 7.24 (td, 1 H); 7.13 (d, 1 H); 7.02 (td, 1 H); 4.80 (dd, 1 H); 3.20-3.00 (m, 3H); 2.92 (dd, 1 H); 2.19 (t, 2H); 1.60-1.35 (m, 4H); 1.35-1.20 (m, 2H).
EJEMPLO 349 Ester metílico del ácido 2-metil-4-r2-rrr(2S)-1-rr38-(trifluor©metil)íl18° b8fenil -¡l1sylfonip-2.3-dihidro-1H-indoB°2° il]carbonil]amino1etoxi1bencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación IV y la amina obtenida de acuerdo con la Preparación CXVIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 61 %). P. f. = 53-57°C.
EJEMPLO 350 Acido 2-metil-4-r2-riT(2S) 1 -rr38-(triflyoromet¡l)li .1 '-bifeniB -illsy Iforoiipi- 2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxpbeneenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 349, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 51%). P. f. = 87-90°C.
EJEMPLO 351 Ester metílico del ácido 2-meti -r2-rrr(2S)-1-rr28-(trifluo¡rometil)n 8- bifenin- -insylfonip-2.3-dihidro°1H-Bndo8-2° illcarboni-laminoletoxilbeneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 349, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación V, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una pasta blanca (rendimiento = 90%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.40 (t, NH); 7.90-7.80 (m, 3H); 7.80-7.70 (m, 2H); 7.50-7.45 (m, 3H); 7.39 (d, 1 H); 7.24 (t, 1 H); 7.13 (d, 1 H); 7.04 (t, 2H); 6.80-6.70 (m, 2H); 4.88 (dd, 1 H); 3.99 (t, 2H); 3.58 (s, 5H); 3.58-3.40 (m, 2H); 3.10-2.90 (m, 2H); 2.17 (s, 3H).
EJEMPLO 352 Acido 2-metil-4-r2-rrr(2S)-1-rr28-(tr8flyorometil)n.18-bifeniB -¡ 2.3-dihidro-1H-indol-2-gncarboninamino1etoxpbeneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 351 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 68%). P. f. = 85-95°C.
PREPARACIÓN CXXXi Ester metílico del ácido 2-metiB-4- rr(triflyorometil)sylfonipoxi1bencenaeétñe@ Se agregaron 0.85 ml (6.11 mmoles) de trietilamina a una solución de 0.55 g (3.06 mmoles) de éster metílico del ácido 2-metil-4-hidroxibencenacético en 22 ml de DCM. La mezcla se enfrió a 0°C, y se le agregaron 0.62 ml (3.67 mmoles) de anhídrido trifluorometansulfónico. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a continuación se diluyó con 60 ml de DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (9/1 ; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 670 mg del producto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 70%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.38 (d, 1H); 7.33 (d, 1 H); 7.26 (dd, 1H); 3.77 (s, 2H); 3.63 (s, 3H); 2.27 (s, 3H).
PREPARACIÓN CXXXil Ester metílico del ácido 4-ciano-2-metilbence?r-aeétlc© 0.564 mg (1.8 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXXXI, 5 ml de DMF, 208 mg de tetracis(trifenilfosfin)paladio y 211 mg (1.8 mmoles) de cianuro de zinc se introdujeron en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se agitó a 150°C durante 5 minutos y a continuación se diluyó con 25 ml de acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (8/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 150 mg del producto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 44%). P. f. = 52-54°C.
PREPARACIÓN CXXXIIB Ester metílico del ácido 4-(aminometil)-2-metilbeneer-acético (clorhidrato) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXIX, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CXXXII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 218-220°C.
EJEMPLO 353 Ester metílico del ácido 2-metil-4-rrrr(2S)-i-[r3 Jtrifluoro etSD?J - bifenil -insylfonin-2.3-dBhidro-1H-indo8-2- Bl]carbon¡pamino]metiribencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 349, comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación CXXXIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 80%). P. f. = 60-67°C.
PREPARACIÓN CXXXBV Ester metílico del ácido 4-rrrr(2S)-2.3-dihidro°1-r(4-yodoferiBB)sylfon-B^'i]H- indol-2-8pcarbonil]amino1metil]benzoie© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación Vlla, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-(aminometil)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 92%). P. f. = 80-85°C.
PREPARACIÓN CXXXV Acido 4-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1 -r(4-yodofenil)suH.oniBM AmdoB A illcarbonipaminolmetillbenzoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CXXXiV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 110-120°C.
EJEMPLO 354 Acido 4-rrrr(2S)-1-r(2,-metoxi-5'-metiin.18-bifenin-4-il)sy|fop¡m-2.3-d¡^D(dro- 1H-indol-2-¡ncarboninamino1metil]benzoic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1 , comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CXXXV y el ácido 2-metoxi-5-metilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 23%). P. f. = 153-165°C. Los productos siguientes se obtuvieron mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 354, comenzando a partir de los diferentes ácidos fenilborónicos: EJEMPLO 355 Acido 4-GGGG(2S)-1 -r(28-f|yoro-5'-metiin .18-b¡fen¡l]~4-i!)s lfoniB1-2, 1H-indol-2-incarbon¡namino1metinbenzo8e@ Sólido blanco (rendimiento = 62%). P. f. = 105-120°C.
EJEMPLO 356 Acido 4-mT(2S)-1 -rr28-flyoro-58-(triflyorometil)p .1 '-bif nini-4-lllsulfom?S-l- 2.3-dihidro-1H-indo8-2-incarbonil1amino1metil]benzoico Sólido blanco (rendimiento = 84%). P. f. = 115-120°C.
EJEMPLO 357 Acido 4-mi(2S)-1 -r(2,.5'-d¡metiiri ,1 '-bifen¡I -i8)sy Bffon-81-2,3-dohidr@-1 H- BndoB-2-incarbonil]amino1metipbenzoic© Sólido blanco (rendimiento = 81 %). P. f. = 126-136°C.
EJEMPLO 358 Acido 4-pp(2S)-1 -rr2'-cloro-58-(triflyorometil)p .1 '-blf nill- -insu BfongB1-2 dihidro-1H-indo8-2-ipcarbonipamino1metil]benzoico Sólido beige (rendimiento = 71%). P. f. = 120-130°C.
EJEMPLO 359 Acido 4-mr(2S)-1 -r(3'-metiip .18-bifenil -BI)s lfonin-2,3-dihidro-1 H 2-il]carboniüamino1meti-lbenzoico Sólido beige (rendimiento = 51%). P. f. = 118-130°C.
EJEMPLO 380 Acido 4-mT(2S)-1 -rr2'-metox8-58-(trif|y orometiDn .18-bifeniB -illsy Ifop 2.3-dihidro-1H-indol-2-¡pcarbonipaminolmetipbenzoie© Sólido amarillo (rendimiento = 74%). P. f. = 122-130°C.
EJEMPLO 381 Acido 4-rrrr(2S)-1-rr28-metil-5'-(triflyorometil)ri.18-bifeniB1-4-881sylfonBlT1 dihidro-1H-indol-2-ipcarboninaminolmetinbenzoico Sólido beige (rendimiento = 76%). P. f. = 120-128°C.
EJEMPLO 382 Acido 4-rrf K2S)-1 -r(28-cloro-58-metiiri .18-bifenil -il)sy Bfonin-2.3-dih§ ]ro- 1H-indol-2-¡pcarbonil]amino]metil1benzoic@ Sólido blanco (rendimiento = 37%). P. f. = 104-110°C. Los compuestos siguientes se obtuvieron siguiendo un procedimiento análogo a las Preparaciones CXXXI a CXXXIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-metoxibencenacético: PREPARACIÓN CXXXVI Ester metílico del ácido 3-metoxi-4- FKtrifluorometiPsulfoni-loxpbencenaeétñe© Sólido blanco (rendimiento = 94%). P. f. = 57-59°C.
PREPARACIÓN CXXXVB8 Ester metílico del ácido 4-ciano-3-metoxibencenaeétic© Sólido blanco (rendimiento = 36%). P. f. = 57-60°C.
PREPARACIÓN CXXXVI8B Ester metílico del ácido 4-(aminometil)-3-metoxib@neenaeétie© (clorhidrato) Sólido amarillo claro (rendimiento = 98%). P. f. = 180-184°C.
EJEMPLO 363 Ester metílico del ácido 3-metoxi-4-rfff(2S) i r^ J rifíuüf me ini i J bifenip-4-illsy|fonin-2.3-dihidro-1H-indofl°2° ipcarbonillaminolmetillbeneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 353, comenzando a partir de la amina obtenida de acuerdo con la Preparación CXXXVIll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una pasta blanca (rendimiento = 82%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.48 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.85 (m, 4H); 7.85-7.70 (m, 2H); 7.50 (d, 1 H); 7.15 (td, 1 H); 7.20-7.10 (m, 2H); 7.03 (td, 1 H); 6.90 (d, 1 H); 6.79 (dd, 1 H); 4.95 (dd, 1 H); 4.30-4.15 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.16 (dd, 1 H); 2.97 (dd, 1H).
EJEMPLO 384 Acido 3-metoxi-4-rrrr(2S)-1-rr38-(triflyorometil)ri.18-bifeniB °illsylfo?pipmi° 2.3-dihidro-1H-indol-2-ipcarbon¡pamino1metipbencenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 363, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 95%). P. f. = 99-105°C.
EJEMPLO 365 Ester metílico del ácido 3-fluoro-4-rrrr(2S)-1-rP8-(trifluoromet¡l)ri. - bifenin-4-illsylfonip-2,3-dihidro-1H-indofl-2- ¡ilcarboninaminolmetinbencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 353, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(aminometil)-3-fluorobencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). P. f. = 50-57°C.
EJEMPLO 366 Acido 3-fly oro-4-rrrr(2S)-1 -IT38-(triflyorometil)p A bifenm- sulforA JA dihidro-1H-indol-2-il1carbonil1amEno1metinbeneenaeétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 365, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 95%). P. f. = 99-105°C.
EJEMPLO 367 Ester metílico del ácido 3-cloro-4-rrrf(2S)-1-IT3J-(trif1üor ?metN)rJ i - b¡fenil -¡nsylfon8n-2.3-dih¡dro-1H-indoB°2- állcarbonillaminolmetillbencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 353, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(aminometil)-3-clorobencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 59%). P. f. = 124-126°C.
EJEMPLO 368 Acido 3-cloro-4-rrrr(2S)-1 -rr38-(trifly oromet p .1 '-bifenil -illsy lfonpBT1-2„3- dihidro-1H-indo8-2-illcarbonil1aminolmetillbencenacét8e© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 367, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 85%). P. f. = 95-106°C.
EJEMPLO 369 Ester metílico del ácido 3-cloro-4-rrrr(2S)-1-fr38-(triflyor©¡metiB)ri 8- bifenil -illsy-fonill-2.3-dihidro-1H-indol-2- iricarboniHaminolmetilIbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 353, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-(aminometil)-3-clorobenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). P. f. = 78-87°C.
EJEMPLO 370 Acido 3-cloro-4-mT(2S)-1 -f[3 -(tpfluorometil)r .18-bifen88 -BB1sy lfon-BTµ2„3° dihidro-1H-indo8-2-incarbonil1amino1metinbenzoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 369, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 88%). P. f. = 110-120°C.
EJEMPLO 371 Ester metílico del ácido 3-metox¡^-rrrr(2S)-1-tT38-(triflyerometiB)p 8° bifen¡n-4-insylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2- mcarboni-laminolmeti II benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 353, comenzando a partir del éster metílico del ácido 4-(aminometil)-3-metoxibenzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%). P. f. = 78-85°C.
EJEMPLO 372 Acido 3-metoxi-4-rrrr(2S)°1 -rr38-(triflyorometil)p .1 '-bifeniB -ills IfopióDTl- 2.3-dihidro-1H-indoB-2°ipcarboninamino1metinbenzoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 371 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 93%). P. f. = 108-120°C.
EJEMPLO 373 M-r2-(4-cianofenoxi)et¡p-2,3-dih¡dro-1 -rr3'-(trifly orometlIMI -,V-h feYJA- ¡B1sy8fonin-(2S)-1H-indoB-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 349, comenzando a partir del 4-(2-aminoetoxi)benzonitrilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 71%). P. f. = 70-80°C.
EJEMPLO 374 Ester metílico del ácido 2,6-diflyoro-4-r2-riT(2S)°1-r(28,48-d-fluoro[í1„1'° bifenill-4-BI)sylfonill-2.3-dihidro-1H-indoB-2- ipcarbonillaminoletoxilbenzoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CV y la amina obtenida de acuerdo con la Preparación LXXXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 59%). P. f. = 69-77°C.
EJEMPLO 375 Ester metílico del ácido 2,6-dif1uoro-4-r2-rr[(2SV1 j(4: íiuoro J: metoxiri.18-bifenil -il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2- illcarbonipaminoletoxilbenzoieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 374, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%). P. f. = 65-76°C.
EJEMPLO 376 Ester metílico del ácido 2.6-diflyoro-4-r2-frr(2S)-1-r(28-elor©^4'-flyor©[f1 8- bifenill-4-il)sylfonill-2,3-dihidro-1H-indol-2- i-lcarbonillaminoletoxilbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 374, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 60%). P. f. = 68-74°C.
EJEMPLO 377 Acido 2.8-difly oro-4-r2-rrr(2S)-1 -r(2'-cloro~48-fluorop 8°bifenilM° il)sy|fonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarbonipamino1etoxpbe?pz©ñe© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 376, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 55%). P. f. = 75-80°C.
EJEMPLO 378 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-rr48-metil-2-(tr¡flyor©metBl r ] 8- bifenil -insylfonin-2.3-dihidro-1H-indo8-2- iilcarbonillaminoletoxilbencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1 , comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación XI y del ácido 4-metilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 81%). P. f. = 60°C.
EJEMPLO 379 Acido 4-G2-GGH2S)-1 -rr48-metil-2-(triflyorometil)r 18-bifeni IM-illsy lfop.i-1- 2,3-dihidro-1H-indoi-2-ipcarbonipamino1etoxi1beneenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 378, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 95%). P. f. = 92°C.
EJEMPLO 380 Ester metílico del ácido 4-í2-rrr(2S)-1-rf48-cloro-2-(triflyorometil)í1 '° bifenip-4-insylfonin-2.3-dihidro-1H-indoB-2- ópcarbonipaminoletoxiTlbeneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 378, comenzando a partir del ácido 4-clorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 80%). P. f. = 60°C.
EJEMPLO 381 Acido 4-G2-GGG(2S)-1 -IT4'-cloro-2-(trif|yorometil)M .1 '-bifenSi -illsy 2,3-dihidro-1H-indol-2-ipcarbonipamino1etoxi1b@neenacétie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 380, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 92%). P. f. = 92°C.
EJEMPLO 382 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-rr4'-flyoro-2-(triflyorometilW1 8° bifenin-4-il1sylfoni-l-2,3-dShidro-1H-BndoB-2- i-1carbonil1amino]etoxi1lPeneenacétic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 378, comenzando a partir del ácido 4-fluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco fino (rendimiento = 80%). P. f. = 60°C.
EJEMPLO 383 Acido 4-r2-rrr.2S.-1 -f r48-fly oro-2-(tr¡flyorometil)p . 8°bifeniB -insy 2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]amino]etoxi]benceii?acétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 382, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 97%). P. f. = 92°C.
PREPARACIÓN CXXXIX Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(4-bromo-3-flyor©fenñB)syifon.0Tl-2.3° dihidro-1H-indol-2-il]carbonil]aminoletoxpbencenacét?co Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XI, comenzando a partir del cloruro de 4-bromo-3-fluorobencensulfonilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una pasta blanca (rendimiento = 67%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.42 (t, NH); 7.95-7.81 (m, 2H); 7.55 (dd, 1 H); 7.43 (d, 1 H); 7.35-7.10 (m, 4H); 7.03 (td, 1 H); 6.95-6.80 (m, 2H); 4.89 (dd, 1 H); 4.10-3.90 (m, 2H); 3.59 (s, 5H); 3.59-3.40 (m, 2H); 3.20 (dd, 1 H); 2.93 (dd, 1 H).
EJEMPLO 384 bifenin-4-insylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2- illcarbonillaminoletoxilbencenacétieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 378, comenzando a partir del ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico y el compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXXXIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma rosa (rendimiento = 69%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.46 (t, NH); 7 m-l .10 (m, 7H); .48 (d, 1 H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.03 (td, 1H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.95 (dd, 1 H); .02 (t, 2H); 3.59 (s, 5H); 3.59-3.40 (m, 2H); 3.25 (dd, 1 H); 2.96 (dd, 1 H).
EJEMPLO 385 Acido 4-f2-rrr(2S)-1 -rr2-f|yoro-38-(trifly orometiPn .r-bífeniB -iPsy BfOT.DI- 2.3-dihidro-1H-indol-2-ipcarboninamino1etoxpbeneenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 384, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo (rendimiento = 93%). P. f. = 82°C.
PREPARACIÓN CXL Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(4-bromo-3-clorofeni¡)sylfon--Tl-g,3- dihidro-1H-8ndol-2-ipcarboninamino1etoxpbencenaeético Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XI, comenzando a partir del cloruro de 4-bromo-3-clorobencensulfonilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 87%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.44 (t, NH); 8.01 (d, 1 H); 7.97 (d, 1 H); 7.63 (dd, 1H); 7.42 (d, 1 H); 7.30-7.10 (m, 4H); 7.04 (td, 1H); 6.95-6.85 (m, H); 4.91 (dd, 1H); 4.00 (t, 2H); 3.59 (s, 5H); 3.59-3.40 (m, 2H); 3.20 (dd, 1H); .92 (dd, 1H).
EJEMPLO 386 Ester metílico del ácido 4 2-rrr(2S)-1-rr2-cloro-38-(triflyorometin)r l8° bifenil -illsylfonill-2.3-dih¡dro-1H-indo8-2° Bllcarbonillaminoletoxpbencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 384, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXL, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma amarilla (rendimiento = 84%). P. f. = 60°C.
EJEMPLO 387 Acido 4-l2-rrrt2S)-1 -rí2-fluoro-3' -(trifluot ometi i .18-bifen8Q-4°illsy Df@rc-81- 2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi1bencenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 386, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 98%). P. f. = 92°C.
PREPARACIÓN CXLB Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(4-bromo-3-meti8fengB)sylfoni-1-2,3- dihidro-1H-indol-2-ipcarboninam5no1etoxi1bencenaeét5co Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XI, comenzando a partir del cloruro de 4-bromo-3-metilbencensulfonilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 87%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.36 (t, NH); 7.80 (d, 1 H); 7.74 (d, 1 H); 7.50-7.40 (m, 2H); 7.35-7.10 (m, 4H); 7.02 (td, 1 H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.86 (dd, 1 H); 4.00 (t, 2H); 3.60 (s, 5H); 3.60-3.35 (m, 2H); 3.13 (dd, 1 H); 2.91 (dd, 1H).
EJEMPLO 388 Ester metílico del ácido 4-r2-m(2S)-1-rr2-metií-3a (trífiucrome .ií)í b¡fenil -illsylfonM-2,3-d8hidro-1H-indoB-2° Bllcarbonillaminoletoxilbencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 384, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXLI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 84%). P. f. = 60°C.
EJEMPLO 389 Acido 4-f2-rrr(2S)-1 -rr2-metil-38-(triflyorometil)ri .18-bifeni8 2,3-dihidro-1H-indol-2-il]carboninamino1etoxpbeneenacétBc© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 388, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 94%). P. f. = 92°C.
PREPARACIÓN CXLÜ Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 5-ciano-2-piridinacétic© 0.715 g (10 mmoles) de zinc, una cuantas hojuelas de yodo y 0.845 ml (5.4 mmoles) de bromoacetato de f-butilo en 10 ml de THF se introdujeron en un reactor de microondas. La mezcla se calentó mediante microondas durante 5 minutos a 110°C, y a continuación se filtró y se agregó a una solución de 0.5 g (2.7 mmoles) de 6-bromo-3-piridincarbonitrilo en 15 ml de THF. Se agregaron 316 mg de tetracis(trifenilfosfin)paladio y la mezcla de reacción se calentó mediante microondas a 120°C durante 5 minutos, con agitación, y a continuación se enfrió, se diluyó con una solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de metilciclohexano/acetato de etilo (9/1 ; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 254 mg del producto esperado en la forma de un sólido amarillo (rendimiento = 43%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.95 (d, 1 H); 8.27 (dd, 1 H); 7.57 (d, 1 H); 3.87 (s, 2H); 1.39 (s, 9H).
PREPARACIÓN CXL8I1 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 5-(aminometil)°2-p8rid¡nacétic@ Se preparó una solución de 90 mg (0.41 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXLII en 5 ml de metanol, y se le agregaron 1520 mg de níquel Raney. La mezcla se agitó bajo presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite amarillo (rendimiento = 90%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.41 (d, 1 H); 7.68 (dd, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 3.70 (s, 2H); 3.68 (s, 2H); 1.39 (s, 9H).
EJEMPLO 390 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 5°pp(2S)°2.3-dihidrQ-1-rr38° (triflyorometil)M .1 '-bifenil -illsy lfonill- H-BndoB-2- ipcarbonillaminolmetip-2-piridinaeétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 349, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXLIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma amarilla (rendimiento = 75%). P. f. = 70°C.
EJEMPLO 391 ?/-r(3-cianofenil)metin-2.3-dihidro-1 -IT38-(triflyoromet81)ril . 3-bífenJJA msy-fonin-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 349, comenzando a partir del 3-(aminometil)benzonitrilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 96%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.88 (t, NH); 8.10-8.00 (m, 2H); 8.00-7.90 (m, 4H); 7.80 (d, 1 H); 7.75-7.70 (m, 3H); 7.70-7.60 (m, 1H); 7.60-7.50 (m, 2H); 7.26 (td, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.04 (td, 1 H); 4.91 (dd, 1 H); 4.41 (d, 2H); 3.20 (dd, 1 H); 2.99 (dd, 1H).
EJEMPLO 392 ^rr3-(aminometil)feninmetip-2.3-dihidro-1-rr38-(triflyor©metBl)rU8°bñff(inBBl- 4-illsulfon¡n-(2S)-1 H-indoi-2-carboxamida (clorhidrato]) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación XV, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 391 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 96%). P. f. = 116°C.
EJEMPLO 393 /V-r(2-amino-3-p8ridinil)metin-2.3-dihidro-1 -rr38-(trifly orometiPn A LAI- 4-insylfonin-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 349, comenzando a partir de la 2-amino-3-piridinmetanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 32%). P. f. = 94°C.
PREPARACIÓN CXLIV Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-12- p fenilmetoxpcarbonillamiinoletoxi'lbenzoie© Se preparó una solución de 33 g (0.17 mol) del éster t-butílico del ácido 4-hidroxibenzoico en 550 ml de acetonitrilo, y se agregaron 43.8 g (0.17 moles) del éster bencílico del ácido 2-bromoetilcarbámico y 55.3 g (0.17 moles) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó durante 1 hora a 50°C y a continuación durante 16 horas a temperatura ambiente. Este medio de reacción se filtró a continuación y se concentró bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se tomó en acetato de etilo, se lavó con una solución de hidróxido de sodio 2 N y a continuación con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración de esta fase orgánica bajo presión reducida, el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (98/2; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar 37 g del compuesto esperado en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 58%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.83 (d, 2H); 7.50 (t, NH); 7.40-7.35 (m, 5H); 7.01 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 4.06 (t, 2H); 2.39 (c, 2H); 1.52 (s, 9H).
PREPARACIÓN CXLV Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-r2-(amino)etoxpbenzoBco Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 61 , comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CXLIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido rosa (rendimiento = 96%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.84 (d, 2H); 7.01 (d, 2H); 4.00 (t, 2H); 2.91 (t, 2H); 2.80 (s amplio, NH2); 1.52 (s, 9H).
PREPARACIÓN CXLV. Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-2,3-dihidro-1 vodofenil)sylfonip-1H-¡ndol-2-ipcarbonipamino1etox8]benzoi Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación I, comenzando a partir del compuestos obtenidos de acuerdo con las Preparaciones IVa y CXLV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 96%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.42 (t, NH); 7.93 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.42 (d, 1 H); 7.22 (td, 1 H); 7.13 (d 1H); 7.05-6.95 (m, 3H); 4.81 (dd, 1 H); 4.10 (t, 2H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.13 (dd, 1 H); 2.90 (dd, 1 H); 1.53 (s, 9H).
EJEMPLO 394 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-|2-rií(2SJ µf(4;J1uore J-metilf J- b¡fenip-4-il)sylfon¡p-2.3-dShidro-1H-indoi-2° incarbonipaminoletoxilbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1 , comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CXLVI y el ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 91%). P. f. = 84°C.
EJEMPLO 395 Acido 4-r2-pT(2S)-1 -r(48-fly oro-28-metilM .18-bifenil -8l)sy lfonlll-2.3- dihidro-1H-indo8-2-i-1carbonipamino1etoxilbenzQicQ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 298, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 394, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 96°C.
EJEMPLO 396 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(28,4'-dif.yorop.1 4-iPsylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-¡ncarbonil]amino1etoxi1benzop©© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 394, comenzando a partir del ácido 2,4-difluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo beige (rendimiento = 88%). P. f. = 80°C.
EJEMPLO 397 Acido 4-G2-GGG(2S)-1 -r(28.48-diflyoro|i .1 '-bifenil -il)sy Hb?r?ll1-2.3-dlh¡cflr -1l H- indol-2-illcarboninaminoletoxilbenzoic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 298, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 396, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo (rendimiento = 99%). P. f. = 92°C.
EJEMPLO 398 Ester 1.1 -dimetiletílico dei ácido 4-r2-rrf(2S)-1J(2i cioro fluoroí J bifenip-4-¡Psylfonin-2.3-dih¡dro-1H-8ndo,-2- ¡pcarbonillaminoletoxilbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 394, comenzando a partir del ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 95%). P. f. = 78°C.
EJEMPLO 399 dihidro-1H-indol-2-ipcarbonipamino1etoxi1benzQÍco Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 298, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 398, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo (rendimiento = 98%). P. f. = 90°C.
EJEMPLO 400 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(4'-flyoro°28-metoxiP 8- bifenill-4-il)sylfonill-2,3-dihidro-1H-indoB-2° iBIcarbonipaminoletoxil benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 394, comenzando a partir del ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 94%). P. f. = 86°C.
EJEMPLO 401 Acido 4-r2-rrr(2S)-1-r(4,-flyoro-28-metoxiM.18-b8fenin-4-88)8ylfonip-203- dihidro-1H-indol-2-incarboninamino]etoxi]benzoíco Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 298, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 400, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 94%). P. f. = 102°C.
PREPARACIÓN CXLVDI Acido 2.3-dihidro-1-rr3'-(triflyorometil)n.1'-bifenin-4-ipsylfonin-1H- 2 -carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación IV, comenzando a partir del ácido 1 ,2-dihidroindol-2-carboxílico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 73% para el derivado del intermediario yodado y 60% para el compuesto esperado). P. f. = 166-170°C.
EJEMPLO 402 Ester metílico del ácido 4-rrrr2.3-dihidro-1-rr38-(trEflyorometii)n.18-bilf®^?BI- 4-il1sylfonill-1H-indoi-2-illcarbonillaminolmet¡l1beneenacétie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 84, comenzando a partir del ácido racémico obtenido de acuerdo con la Preparación CXLVII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 90%). P. f. = 74°C.
EJEMPLO 403 Acido 4-rr-T2,3-dihidro-1 -IT38-(trifByorometiD.i .18-bifen¡81-4-B81sy !fonsO?-1 H- indol-2-il]carbonil]amino]metinbencenacétic@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 402, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 84%). P. f. = 96°C.
EJEMPLO 404 bifenil1-4-il]sulfonil]-1H-indol-2-il]carboninam?no]etoxi]beñcenaeét- Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del ácido racémico obtenido de acuerdo con la Preparación CXLVII y el clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo claro (rendimiento = 62%). P. f. = 85°C.
EJEMPLO 405 Acido 4-r2-rrr2.3-dihidro-1-rr38-(triflyorometil)ri.18-bifen8I °5B1sylfonoflT1-1lH° 8ndoB-2-il1carbonil]amino1etoxi]bencenacétie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 404, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 75%). P. f. = 92°C.
EJEMPLO 406 Ester metílico del ácido 4-r2-pT2.3-dihidro-4-metoxB°1-IT3'" (triflyorometiPn ,18-bifenil -iB1sy lfonill-1 H-indoB-2- ipcarboniHaminoletoxilbencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 170, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo claro (rendimiento = 81%). P. f. = 64°C.
EJEMPLO 407 Acido 4-r2-rrr2.3-dihidro-4-metox¡-1 -rr3'-(triflyorometil)r 1 '-bifenlDTl-4- ipsylfon8l1-1H-indol-2-il]carbonil]amino1etoxpbencer-acétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 406, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 78%). P. f. = 96°C.
PREPARACIÓN CXLVIIB Acido 2.3-dihidro-1 -ff2 -cloro-d'-ttrifluorometinr i ,1 '-bifenil -ills 1 H-ándol-2-carboxílic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CXLVII, comenzando a partir del ácido 2-cloro-5-(trifluoromet¡l)fenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 95% para la segunda parte del procedimiento). P. f. = 90°C.
EJEMPLO 408 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr2„3-dihidro-1°rr28°eB@ro-58- (triflyorometiPn ,1 '-bifenil -illsy IfoniiM H-ind©B-2- il1carbonil]amino1etoxi1bencenacétic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 404, comenzando a partir del ácido racémico obtenido de acuerdo con la Preparación CXLVIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 76%). P. f. = 60°C.
EJEMPLO 409 Acido 4-r2-rrr2.3-dihidro-1-rr2'-cloro-58-(triflyorometi8)r '.8-bJfen8nM° il1sylfonip-1H-indol-2-ipcarbonipamino1etoxpbeneenacétie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 408, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 75%). P. f. = 84°C.
PREPARACIÓN CIL 2.3-Dihidro-/V-r2-r4-r(hidroxiamino)iminometinfen@xíletin-1-rP8° (triflyorometil)n .1 '-bifenil -illsy lfonil1-(2S)-1 H-indo8-2-carboxam¡ a Se preparó una mezcla de 208 mg (0.35 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 373 y 4 ml de etanol, y se agregaron 100 mg (1.54 mmoles) de hidroxilamina y 0.23 ml (1.6 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agitó durante 7 horas a la temperatura de reflujo del solvente. Este medio de reacción se filtró a continuación y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de diclorometano/etanol (97/3; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido gris (rendimiento = 84%).
EJEMPLO 410 V-r2-r4-(4.5-d¡hidro-5-oxo-1.2.4-oxadiazo8-3-iPfenoxnetill-2.3-dihidr@- - rí3'-(trifluoromet¡i,M .18-bifenil" -illsy lfon¡l1-(2S)-1 H-indol-2-carboxa pda Se preparó una solución de 182 mg (0.29 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CIL en 8 ml de piridina, y se agregaron 0.07 ml (0.73 mmoles) de cloroformiato de etilo. La mezcla se agitó durante 24 horas a 100°C y a continuación se enfrió y se diluyó en 50 ml de acetato de etilo, se lavó con una solución ácido clorhídrico N y a continuación con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración de esta fase orgánica bajo presión reducida, el producto crudo se purificó mediante un gradiente de HPLC en fase inversa en una columna de sílice injertada C18 utilizando una mezcla de acetonitrilo/agua/TFA al 0.1% como el eluyente, para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 30%). P. f. = 123-130°C.
EJEMPLO 411 ?M(4-c¡anofenil)metip-2.3-dihidro-1 -lT38-(triflyorometiDri A 8-bifeniDTl-4° insylfonin-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 373, comenzando a partir del 4-(aminometil)benzonitrilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 39%). P. f. = 80-89°C.
PREPARACIÓN CL 2.3-Dihidro-/V-rr4-r(hidroxiam?no)iminometinfeninmetin-1-rr38° (trifluorometil.p .1 '-bifenil -fflsy lfon¡n-(2S)-1 H-indoJ2 ?:arboxarA A Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CIL, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 411 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 88%). P. f. = 110-115°C.
EJEMPLO 412 ^-rr4-(4.5-dihidro-5-oxo-1,2.4-oxadiazol-3-il)feninmetill-2.3-dihidr©°1 P8° (triflyorometil)li .1 '-bifenil -illsy lfonil1-(2S)-1 H-indol-2-earboxar¡f.-e-a Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 410, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CL, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 58%). P. f. = 171-173°C.
PREPARACIÓN CU 4-(Am¡nometil)bencenacetonitrilo a) 4-(Az¡dometil)bencenacetonitrilo Se preparó una solución de 3.10 g (14.8 mmoles) de 4-(bromometil)bencenacetonitrilo en 15 ml de etanol, y se le agregaron 20 mg de yoduro de litio, 25 mg de sulfato de tetrabutilamonio y 1.06 g (16.3 mmoles) de azida de sodio. La mezcla se agitó durante 1 hora bajo reflujo y se concentró a continuación bajo presión reducida y se tomó en 50 ml de MTBE.
El precipitado blanco formado se filtró en un lecho de silice y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un aceite anaranjado (rendimiento = 96%). b) 4-(Aminometil)bencenacetonitrilo 2.45 g (14.2 mmoles) del compuesto obtenido anterior y 33 ml de THF se mezclaron y se le agregaron 5.58 g (21.3 mmoles) de trifenilfosfina. El medio de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, a continuación se le agregaron 1.3 ml de agua y la mezcla se agitó durante 12 horas. Esta se concentró a temperatura ambiente bajo presión reducida y se tomó en 150 ml de ácido clorhídrico N. Esta fase acuosa se lavó dos veces con 50 ml de DCM y a continuación se llevó a pH básico agregando una solución de hidróxido de sodio diluido, y se extrajo con 100 ml de DCM. La fase orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un aceite amarillo (rendimiento = 80%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.35 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 3.98 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 2.70 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 413 y-rr4-(cianometil)feninmetin-2.3-dihidro-1 -rPMtrifly orometiPp .1 '-büferoll- 4-¡nsylfon¡n-(2S)-1H-indol-2-carboxamlda Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 198, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 76%). P. f. = 75-80°C.
EJEMPLO 414 2.3-Dihidro-/V-r2-(3-piridaciniloxi)etin-1-rr38-(triflyorometil)ril.18-bifeg insylfon¡n-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 198, comenzando a partir de la 2-(3-piridaciniloxi)etanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 37%). P. f. = 65-71°C.
EJEMPLO 415 Ester metílico del ácido 2.8-diflyoro^4-r2-rrr(2S)-1-f(4'-f8uor©-28-metiBH 8° bifenil -il)sy|fonin-2.3-dihidro-1H-indoB-2- incarbonillaminoletoxilbenzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21, comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las Preparaciones CIV y LXXXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 42%). P. f. = 65-72°C.
EJEMPLO 418 Acido 2.8-diflyoro-4-r2-rrr(2S)-1 -r(48-flyoro-28-metilí1 A 8°bifeni81- - il)sylfonil]-2,3-d¡hidro-1H-indol-2-incarboninam8no1etoxi]benzoi©@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 415, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 58%). P. f. = 97-111°C.
PREPARACIÓN CLI1 Ester metílico del ácido 2-fluo:ro-4-| [[(fenilmetoxi)carbonil1amino]etoxi]bencenacét5eo Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CXLIV, comenzando a partir del éster metílico del ácido 2-fluoro-4-hidroxibencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 51%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.50 (t, NH); 7.45-7.30 (m, 5H); 7.23 (t, 1 H); 6.85-6.70 (m, 2H); 5.03 (s, 2H); 3.99 (t, 2H); 3.64 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.45-3.30 (m, 2H).
PREPARACIÓN CLUB Ester metílico del ácido 4-(2-aminoetoxi)-2-flyorobeneenacétie@ (clorhidrato) Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 61 (en la presencia de ácido clorhídrico N en el medio de hidrogenación), comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación Clll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo claro (rendimiento = 98%). P. f. = 199°C.
EJEMPLO 417 Ester metílico del ácido 2-flyoro-4-r2-rrr(2S -1-[í28-c8oro-g8- (triflyorometil)n .1 '-bifenil -illsy lfonin-2.3-dihidro-1 H-indol-2- ipcarboniHaminoletoxilbencenacét-c© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las Preparaciones CXII y CLIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 22%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 7.85-7.35 (m, 6H); 7.35-20 (m, 3H); 7.20-7.05 (m, 3H); 6.70-6.50 (m, 2H); 4.66 (dd, 1 H); 4.10-3.95 (m, 2H); 3.80-3.55 (m, 7H); 3.32 (dd, 1 H); 2.83 (dd, 1 H).
EJEMPLO 418 Acido 2-flyoro-4-r2-rrr(2S)-1 -rr2'-cloro-58-(trifly orometiDÍI .1 '-bgfepñCM- il]sulfon¡l]-2,3-dihidro-1H-indol-2-incarbon¡namino1etoxpbencena(gét-Beo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 417, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 80%). P. f. = 105°C. Los compuestos siguientes se obtuvieron siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 (pero reemplazando el HOAT con HOBT) para el acoplamiento, y un procedimiento análogo al Ejemplo 22 para obtener los Ejemplos en la forma acida, comenzando a partir de los ácidos y aminas descritas anteriormente: EJEMPLO 419 Ester metílico deB ácido 4-r2-frr(2S)-1-r(4'-flyoro-28-metoxiri18-bifeotiD[lM-i8)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etox81°3°metilbeBia©.c© Polvo blanco (rendimiento = 60%). P. f. = 82-84°C.
EJEMPLO 420 Acido 4-f2-rrr(2S)-1 -f(48-fly oro-2'-metoxiri .18-bifenil -iB)sy lfonin-2„3- dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxp-3-metilbenzoico Polvo blanco (rendimiento = 50%). P. f. = 114°C.
EJEMPLO 421 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(4'-flyoro-28-metoxií1 '-bife il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamlnoletoxil-3- (triflyorometil)benzoico Polvo blanco (rendimiento = 47%). P. f. = 81°C.
EJEMPLO 422 Acido 4-r2-m(2S)-1 -r(48-flyoro-2'-metoxiri .18-bifeniB -il)sy lfonffl-2,,3- dihidro-1H-indol-2-incarbonillaminoletoxp-3-(tríflyorometil)benz©D(5© Polvo blanco (rendimiento = 67%). P. f. = 123°C.
EJEMPLO 423 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(48-fluoro-28-metoxiri,1 '-bífero- 8Psylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1et©xi1-3.5° dimetilbenzoico Polvo beige (rendimiento = 70%). P. f. = 90-93°C.
EJEMPLO 424 Acido 4-Í2-GGG(2S)-1 -r(4'-fly oro-28-metoxip .18-b¡fenip-4-il)sy 8foniBTi°2„3- dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxp-3.5-dimetilbenzo¡c@ Polvo blanco (rendimiento = 63%). P. f. = 129°C.
EJEMPLO 425 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(48-f1yoro-28-metiirt18-bBfenn- " il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-ipcarboninam»noletox81-3° (triflyorometil)benzoico Polvo blanco (rendimiento = 53%). P. f. = 65°C.
EJEMPLO 426 Acido 4-G2-GGG(2S)-1 -r(48-fluoro-2'-metiBn.18-bifenin-4-il)s 8fon¡n-^.3- dihidro-1H-indol-2-8l1carbonil]amino]etoxi]-3-(triflyorometiPbenz? Polvo blanco (rendimiento = 88%). P. f. = 113-118°C.
EJEMPLO 427 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(28.48-diflyoror 8°bifenil - 8l)sylfonin-2.3-dihidro-1H°indol-2-incarbon¡namino1etoxp-3,5° dimetilbenzoico Polvo blanco (rendimiento = 68%). P. f. = 85-89°C.
EJEMPLO 428 Acido 4-f2-rrr(2S)-1-r(28.4'-diflyorori.18-bifenin-4-il)sylfonil1-2.3-d¡hidr(0>- [ indol-2-ipcarbonipamino]etox0-3,5-dimetilbenz©¡co Polvo blanco (rendimiento = 67%). P. f. = 122°C.
EJEMPLO 429 Ester metílico del ácido 3-flyoro^4-r2-rrr(2S)-1-r(48-flyoro°28-metoxBÍf^ A' bifenin 4-il)sylfonip-2.3-dBhidro-1H-indol-2° ilIcarbonillaminoletoxilbenzoicQ Polvo blanco (rendimiento = 65%). P. f. = 87°C.
EJEMPLO 430 Acido 3-flyoro-4-r2-rrr(2S)-1-r(48-flyoro-28-metoxiri 8°biffeniBl-4-iB)syB?(? 2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxpbenzoie© Polvo blanco (rendimiento = 73%). P. f. = 106-108°C.
EJEMPLO Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(28-cloro-48-flyoror 1'-bifenñB ° il)sylfonin-2.3-dih8dro-1H-indol-2-incarboninam8noletoxi1-3- fluorobenzoico Polvo blanco (rendimiento = 69%). P. f. = 84°C.
EJEMPLO 432 Acido 4-f2-rrr(2S)-1 -r(2'-cloro-48-flyorop .18-bifenil1-4-il)sy lfon¡p- .3- dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi1-3-flyorobenzo5c? Polvo blanco (rendimiento = 64%). P. f. = 118°C.
EJEMPLO 433 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(28.48-diflyoroP 8°bifenil - il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninaminoletoxn°3- flyorobenzoico Polvo blanco (rendimiento = 51%). P. f. = 58-61°C.
EJEMPLO 434 Acido 4-Í2-GGG(2S)-1 -l(2',4 -difluorop .18-bifenin-4-gl)sy lfoni81-2,3-d¡hidr@- ¡ndol-2-ipcarbon¡pamino1etoxi1-3-f|yorobenz©geo Polvo blanco (rendimiento = 76%). P. f. = 105-110°C (descomposición).
EJEMPLO 435 Ester metílico del ácido 3-f8yoro-4-r2-rrr(2S)-1-r(48-f8yoro°28-meti8rU8 bifenil -il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-8ndol-2- ¡pcarbonipaminoletoxilbenzoie© Polvo blanco (rendimiento = 67%). P. f. = 74-79°C.
EJEMPLO 438 Acido 3-flyoro-4-r2-rrr(2S)-1-r(48-flyoro-28-metiin.18-bifen8B -il)sy 2,3-dihidro-1H-gndol-2-ipcarbonil]aminoletoxilbenzo8c© Polvo blanco (rendimiento = 76%). P. f. = 118°C.
EJEMPLO 437 Ester metílico del ácido 4-f2-rrr(2S)-1-r(2\48-diflyoro¡ 8-b?feni-M- iPsylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxi1-3- (triflyorometiPbenzoico Polvo blanco (rendimiento = 51%). P. f. = 97°C.
EJEMPLO 438 Acido 4-G2-GGG(2S)-1 -r(2,,48-dif|yoron .1 '-bifen¡n-4-il)sulfún¡í i 2.3-díh¡« r : 1 i indol-2-illcarbonillamlnoletox¡l-3-(triflyorometil)benzo¡co Polvo blanco (rendimiento = 72%). P. f. = 202-205°C.
EJEMPLO 439 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(28-cloro-48-fly©r©ri 8°b8fe^ñDM- il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninaminoletoxi1-3- (triflyorometil)benzoic© Polvo blanco (rendimiento = 56%). P. f. = 65-70°C.
EJEMPLO 440 Acido 4-G2-GGG(2S)-1 -r(2'-eloro^4'-flyoron.18-bifeniB -iB)sylfoniB1-2.3- dih¡dro-1H-indol-2-ipcarboninamino]etoxp-3-(trifilyorometil)benz©De© Polvo blanco (rendimiento = 69%). P. f. = 218-222°C.
EJEMPLO 441 Ester metílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(2'-cloro^8-fly©rori 8-biferaoDTl-4° il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-ipcarboninam8no1etox81-3.5- dimetilbenzoico Polvo blanco (rendimiento = 50%). P. f. = 87°C.
EJEMPLO 442 Acido 4-f2-rrr(2S)-1 -r(28-cloro-48-flyorori.18-bifenin-4-it)sylfon¡n- o3- dihidro-1H-indol-2-illcarbonillaminoletoxil-3.5-dimetilbenzoie@ Polvo blanco (rendimiento = 46%). P. f. = 124°C.
EJEMPLO 443 Ester metílico del ácido 4-f2-rrr(2S)-1-r(2'-cloro-48-flyoror 18°biferBgnM° il)sylfonip-2.3-dihidro-1H-indol°2-il]carbonil1amino]etoxp-3- etilbeBii2©ñeo Polvo blanco (rendimiento = 51%). P. f. = 88°C.
EJEMPLO 444 Acido 4-G2-GGG(2S) 1 -r(2'-cloro-4'-flyorori .18-bifenil -i8)sy lfonffl-2.3- dihidro-1H-8ndol-2-incarboninamino1etoxp-3-metilbenzoico Polvo blanco (rendimiento = 47%). P. f. = 116°C.
EJEMPLO 445 Ester metílico del ácido 3.5-dimetil-4-r2-rrr(2S)-1-r(48-flyorQ-28-met¡Biri. bifenin-4-il)sylfonill-2.3-dihidro-1H-indo8-2° illcarbonillaminoletoxilbenzoic© Polvo blanco (rendimiento = 67%). P. f. = 74°C.
EJEMPLO 446 Acido 3,5-dimet¡l-4-r2-rrí(2SH -r(4'-fly oro-28-metiip ,18°foifenin- ° iPsylfonin-2.3-d¡hidro-1H-indol-2-incarbonil]amino]etoxpbenzoBe© Polvo blanco (rendimiento = 49%). P. f. = 119°C.
EJEMPLO 447 Ester metílico del ácido 4-l2-rrr(2S)-1-r(4'-fluoro 2 -metí¡| Jl ^bifen J il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboninamino1etoxp-3-metiBberoz©ñc© Aceite incoloro (rendimiento = 34%).
EJEMPLO 448 Acido 4-r2-rp(2S)-1 -r(48-flyoro-28-metiip .18-bifenii -il)sy lfonffl-2.3- dihidro-1H-indol-2-illcarboninamino1etoxill-3-metilbenz?BC© Este ácido se obtiene mediante la saponificación del éster anterior con hidróxido de sodio. Polvo blanco (rendimiento = 40%). P. f. = 108-112°C.
EJEMPLO 449 1-rr2'-Cloro-48-flyorori.1'-bifenin-4-insylfonin-2.3-dih¡dro-M-r3-(4-m®íLñn-1- piperacinil)prop¡p-(2S)-1H-indoi-2-earboxamida Sólido blanco (rendimiento = 45%). P. f. = 67°C.
EJEMPLO 450 1 -rr2'-C.oro-4'-fluorori .1 -bifenill-4-i llsulfonni-2,3-dihid>o^ T3 - pirrolidinil)propip-(2S)-1H-indol-2-earboxamida Sólido blanco amorfo (rendimiento = 32%). P. f. = 70°C.
EJEMPLO 451 -rr2'-Cloro-4s fluorofi .18-bifenil -illsy lfonill-2.3-dihidro-AW-(f ' p8rrolidinil)bytil]-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Sólido amarillo (rendimiento = 59%). P. f. = 60°C.
EJEMPLO 452 -rr2'-Cloro-48-flyorori.18-bifenin-4-insulfonin-2.3-dihidro-^r2-(í piperidinil)et¡n-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Sólido blanco amorfo (rendimiento = 57%). P. f. = 84°C.
EJEMPLO 453 1 -rr28-Cloro-48-flyorop ,1 ' b?fenill-4 illsulfonill- 2.3 d?h[dro-¿V-l (dimetilamino)butin-(2S)-1H-indol-2-carboxamcda Sólido blanco amorfo (rendimiento = 52%). P. f. = 59-63°C.
EJEMPLO 454 Ester metílico del ácido 4-r2 rr(2S)-2.3-dihidro-1-r(48-flyor©-28- et©2,D^ 8- bifenin-4-8l)sy8fonin-1H-indol-2-il]carboninamino1etoxp-3-metilbenz(B)ñ©© Polvo blanco (rendimiento = 60%). P. f. = 82-84°C.
EJEMPLO 455 Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-r(28.48°diflyorop '°bBÍf®BTiñBl° 4-il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indol-2-incarboniB1amino]etoxi1-3° metilbenzoico Polvo blanco (rendimiento = 47%). P. f. = 68-72°C.
EJEMPLO 458 gndoE-2-incarboninamino1etox81-3-metilbenzoie@ Este ácido se obtuvo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 298, comenzando a partir del éster anterior. Polvo blanco (rendimiento = 80%). P. f. = 106-111°C.
EJEMPLO 457 1-rr28-Cloro-4'-f|yoron.18-bifenil -insylfonin-2.3-dihidro- -r(2-am piridinil)metin-(2S)-1H-indol-2-carboxamida Sólido blanco (rendimiento = 48%). P. f. = 88-1 OOX.
EJEMPLO 458 Jfr2 -Cloro-4'-t1uorol1.1i-bifeníll-4-ipsulfonil1-2.3-dihíüroA-r(2-arrt oxide-3-piridinil)metin-(2S)-1H-indol-2-carboxa ida Se preparó una solución de 80 mg (0.14 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 457 en 2 ml de cloroformo, y se agregaron 51 mg (0.28 mmoles) del ácido 3-cloroperbenzoico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando una mezcla de DCM/metanol (95/5; volumen/volumen) como el eluyente, para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 43%). P. f. = 135-147°C.
PREPARACIÓN CLBV Ester metílico del ácido 6-¡r2-f(1,1-dimet5letoxi)carboninarr-ñno1etoxBH-3- piridincarboxílico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LVII (reemplazando el DIAD con DBAD), comenzando a partir del éster metílico del ácido 6-hidroxi-3-piridincarboxílico y el (2-hidroxietil)carbamato de f-butilo, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite, que se cristalizó (rendimiento = 45%).
PREPARACIÓN CLV Ester metílico del ácido 6-(2-aminoetoxi)-3-piridinearboxíl8e© ítrifluoroacel-ato]) Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación II, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99%).
EJEMPLO 459 Ester metílico del ácido 6-f2-rrr(2S)-1-r(28-cloro-48°f|yor©r 1'-bifenñBM° il)sylfonin-2.3-dih8dro-1H-indol-2-¡ncarbonipamino1etoxi]-3- piridincarboxílico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 296, comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las Preparaciones CVII y CLV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 89%). P. f. = 78-85°C.
EJEMPLO 460 Acido 6-r2-m(2S)-1 -r(28-cioro-4'-fly oroH.18-bifenil -i8)sy lfoni»l-2 - dihidro-1H-indol-2-illcarbonillamino1etoxp°3-piridinearboxílie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 459, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 81%). P. f. = 88-98°C.
PREPARACIÓN CLVB Ester metííico de 8a N-r2-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-r(4-vodofeniB)sylfon¡81 Bndol-2-incarboninamino1metinfeni81-ß-a8angr.a Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 66, comenzando a partir de los compuestos obtenidos de acuerdo con las Preparaciones IVa y XXlll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 93%). P. f. = 67-75°C.
PREPARACIÓN CLVIB Ester metílico de la fV-r2-rrrr(2S)-2.3-dihidro-1-r(4-vodofen8B1sylfonBmi° H° indol-2-i81carbonipam8no1metipfenip-/V-metil-ß-a8anina Se preparó una solución de 300 mg (0.48 mmoles) del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLVI en 4 ml de acetonitrilo, y se agregaron 0.18 ml (2.4 mmoles) de paraformaldehído, seguido, después de la agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente, por 60 mg (0.96 mmoles) de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y a continuación se agregaron 0.15 ml de ácido acético. El medio de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó en DCM y se lavó con una solución de hidróxido de sodio N y a continuación con agua para proporcionar el producto en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 98%).
EJEMPLO 461 Ester metílico de Ba ?/-r2-rfrr(2S)-1-r(28-cloro-48-flyoron 8-b8feniB1- - il)sylfonin-2.3-dihidro-1H-indo8-2-incarboninamlno1metipfenil1-A -m®ftñB°ß- alanina Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1 , comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLVII y el ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%). P. f. = 88°C.
EJEMPLO 462 Af-r2-rm(2S)-1 -r(2'-cloro-48-fly oroM .1 -bifenil -iDsuifo ip J.3 dihic - H- Bndol-2-illcarboninaminolmetinfenin- -metil-ß-aianina Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 22, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 461 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%). P. f. = 75-83°C.
EJEMPLO 463 -rr28-Cloro^48-flyorori.18-bifenil1-4-insylfonip-2.3-dihidro-M-r(3-am p8r¡dinil)metip-(2S)-1H-indol-2-carboxam»da Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 21 , comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CVIl y el diclorhidrato de la (3-amino-4-pirid¡nil)metanamina, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una pasta blanca (rendimiento = 80%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.75 (t, NH); 7.94 (s, 1 H); 7.89 (d, 2H); 7.72 (d, 1 H); 7.65-7.55 (m, 3H); 7.55-7.40 (m, 2H); 7.40-7.10 (m, 3H); 7.05 (t, 1 H); 6.96 (d, 1H); 5.22 (s, NH2); 4.93 (dd, 1 H); 4.17 (t, 2H); 3.19 (dd, 1H); 2.99 (dd, 1 H).
EJEMPLO 464 1-rr28-Cloro-48-f|yorori.18-bifenin-4-insylfonin-2,3-dihidro- -r(3-amBffO@^- oxide-4-piridin8Pmet?*p-(2S)-1H-indo8-2-carboxa ida Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 458, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con el Ejemplo 463, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo amarillo (rendimiento = 58%). P. f. = 142-148°C.
PREPARACIÓN CLVIIB Ester metílico del ácido 1-r(4-vodofenil)sylfonin°2.3-dihldr©-5-metoxD- H- indol-2-carboxílic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXV, comenzando a partir del éster metílico del ácido 2,3-dihidro-5-metoxi-1/-/-indol-2-carboxilico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 81 %). P. f. = 154°C.
PREPARACIÓN CLIX Ester metílico del ácido 2.3-d¡h¡dro-1-rr2',48-diflyoroB 8-b5fenilTl- - B-lsylfonil1-5-metoxi-1H-indol-2-carboxilic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 1 , comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CLVIII y el ácido 2,4-difluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma (rendimiento = 77%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.87 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.70-7.55 (m, 1 H); 7.45-7.30 (m, 2H); 7.22 (td, 1 H); 6.85-6.70 (m, 2H); 5.08 (dd, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.23 (dd, 1 H); 3.04 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN CLX Acido 2,3-dihidro-1 -rr2'.4'-diflyoroM .1 '-bifenil -ills lfonH1-5-meton5-'fl H- gndol-2-carboxilico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CLIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma amarilla (rendimiento = 83%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.87 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.70-7.55 (m, 1 H); 7.45-7.30 (m, 2H); 7.22 (td, 1 H); 6.85-6.70 (m, 2H); 4.92 (dd, 1 H); 3.67 (s, 3H); 3.17 (dd, 1 H); 2.98 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN CLXB Aoruro del ácido 2.3-dihidro-1-rr28.48-diflyororU8-bifenilM-il1sy|f©ct]?mi-§° metoxi-1 H-indol-2-carboxílic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación VI, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CLX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma amarilla (utilizado sin purificación adicional para el siguiente acoplamiento).
EJEMPLO 465 Acido 4-GGG? -f(28.48-diflyoron . 8-bifenin-4-il)sulfoniB]-2.3-dghidro-5-m(stox?° 1H-indol-2-il]earbonil1amínolmetillbenzoie@ Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 17, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLXI y el ácido 4-(aminometil)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 36%). P. f. = 143°C. Este compuesto racémico se resolvió mediante HPLC preparativa en una columna empacada de 250 x 20 mm con una fase quiral de 5 µm Chiralpack AD-H (Daicel). El eluyente utilizado es una mezcla que consiste de 20% de hexano y 80% de 2-propanol con 0.05% de ácido fórmico, y la velocidad de flujo es de 18.9 ml/minuto. La detección se efectuó mediante UV a 205 nm, y la temperatura de operación se ajusta a 40°C. Los compuestos separados se analizaron mediante cromatografía en una columna quiral de 5 µm de 250 x 4.6 mm Chiralpack AD-H. El eluyente es una mezcla que consiste de 50% de hexano y 50% de 2-propanol con 0.05% de ácido fórmico, y la velocidad de flujo es de 1 ml/minuto. La detección se efectuó mediante UV a 205 nm y la temperatura de operación es de 40°C. Bajo estas condiciones, los tiempos de retención son de 10.70 minutos y 12.42 minutos, respectivamente. El exceso enantiomérico es mayor que 95.5% para cada uno de los enantiómeros.
EJEMPLO 468 Ester 1.1-dimetiletilico del ácido 4-r2-rrn-r(28.48-difluoro[f .18-bifec iPsylfonill-2,3-dihidro-5-metoxMH-indo8°2° iHcarbonipaminoleltoxilbenzoie© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 294, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CLX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 73%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.38 (t, NH); 7.90-7.75 (m, 4H); 7.69 (dd, 2H); 7.62 (td, 1 H); 7.42 (d, 2H); 7.20 (td, 1 H); 7.01 (d, 2H); 6.81 (dd, 1 H); 6.72 (d, 1 H); 4.83 (dd, 1 H); 4.09 (t, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.60-3.35 (m, 2H); 3.05-2.80 (m, 2H); 1.52 (s, 9H).
EJEMPLO 467 Acido 4-r2-rm -r(2'.4,-difluoron.18-bifenin-4-il)sylfonin°2,3-dih8dre.-@- metox»-1H-indoi°2-incarbonillamino1etoxi] benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 298, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 466, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 76%). P. f. = 91°C.
PREPARACIÓN CLX1D Ester metílico del ácido 2.3-dihidro-1-.T48-flyorori,18-bSfenBBl-4-i8ls 4-metoxi-1 H-indoi-2-carboxílic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXVI, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación LXV y el ácido 4-fluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma anaranjada (rendimiento = 64%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.91 (d, 2H); 7.84 (d, 2H); 7.80-7.65 (m, 2H); 7.32 (t, 2H); 7.22 (t, 1H); 7.04 (d, 1H); 6.68 (d, 1 H); 5.11 (dd, 1 H); 3.74 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.26 (dd, 1 H); 2.94 (dd, 1H).
PREPARACIÓN C- CIBB Acido 2.3-dihidro-1-rr48-fluorori.18°bifenin-4-insy|fonil -m@toxB- -ñ^(-ion- 2-carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CLXII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 94%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 7.92 (d, 2H); 7.89 (d, 2H); 7.80-7.65 (m, 2H); 7.32 (t, 2H); 7.20 (t, 1 H); 7.03 (d, 1 H); 6.67 (d, 1 H); 4.97 (dd, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.24 (dd, 1 H); 2.89 (dd, 1 H).
EJEMPLO 468 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-r2-rrM-r(48-flyo?roí!18-bifeniD1-4- il)sylfonin-2.3-dihidro-4-meto?g-1H-indol-2- S-1carboni.1amino]etoxi]benzo¡eo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 294, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con ia Preparación C LX lll, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 70%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.42 (t, NH); 7.90-7.70 (m, 8H); 7.40-7.15 (m, 3H); 7.10 (d, 1 H); 7.02 (d, 2H); 6.68 (d, 1 H); 4.88 (dd, 1 H); 4.11 (t, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.65-3.40 (m, 2H); 3.02 (dd, 1 H); 2.78 (dd, 1H); 1.53 (s, 9H).
EJEMPLO 469 Acido 4-r2-rrri°r(48-fflyororia1'-bifenil -il)sylfonin-2.3-dihidro-4-mg 1H-indol-2°i.]carbon¡l]am-noletoxilbenzo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 298, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 468, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 80%). P. f. = 113°C.
PREPARACIÓN CLJC1V Ester metílico del ácido 2.3-díhidro-1-rf2 .4 -difluoroJ r-bifeni insy|fonip-4-metoxi-1H-indoi°2-carboxílie@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CLXII, comenzando a partir del ácido 2,4-difluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido marrón (rendimiento = 98%). P. f. = 162°C.
PREPARACIÓN CLXV Acido 2.3-dihidro-1-rr2,,48-diflyorori.18-bifenil -il1sy|foniB -met©xñ-1lH° indol-2-carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CLXIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite (rendimiento = 95%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 7.94 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.75-7.55 (m, 1H); 7.50-7.35 (m, 1H); 7.30-7.15 (m, 2H); 7.02 (d, 1H); 6.67 (d, 1 H); 4.97 (dd, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.25 (dd, 1 H); 2.90 (dd, 1 H).
EJEMPLO 470 Ester 1 1 -dimetiletílico deB ácido 4-r2-r-T1-f(28,48-diflyorofL18-bifenD il)sylfonill-2,3-dihidro-4-metox H-ind©8-2° flllcarboni-laminoletoxilbenzoieo Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 294, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CLXV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 66%). P. f. = 135°C.
EJEMPLO 471 Acido 4-r2-rrn -r(28.48-diflyorori. l'-bifenil -iDsy ifoniB1-2.3-dihidro-4- metoxi-1H-indol-2-incarbonil1aminoletoxi1 benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 298, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 470, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido beige (rendimiento = 84%). P. f. = 206°C.
PREPARACIÓN CLXVB Jioruro del ácido 2,3-dihidro-1-rr28.48-diflyorop,18-bgfengl -i metoxi-1 H-indol-2-carboxíBic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación VI, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CLXV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una pasta beige (utilizada sin purificación adicional para el siguiente acoplamiento).
EJEMPLO 472 Acido 4-GGGM -r(28,48-diflyorop .18-bifenil1-4-¡l)s lfoniB1-2.3-dBhidro-4-m®toXB- 1H-indol-2-illcarbon¡nam¡no1metiB1benz©»e© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 17, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLXVl y el ácido 4-(aminometil)benzoico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 10%). P. f. = 139°C.
EJEMPLO 473 Ester metílico del ácido 4-rrrri-í(28,48-diflyorori.18-bifeni¡1- -il)sulffo^DB1-2.3- dihidro-4-metoxi-1H-indol-2-incarboninamino1metinbencenacé BCB© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 472, comenzando a partir del clorhidrato del éster metílico del ácido 4-(aminometil)bencenacético, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite (rendimiento = 77%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.72 (t, NH); 7.91 (dd, 2H); 7.71 (dd, 2H); 7.70-7.55 (m, 1 H); 7.45-7.30 (m, 1 H); 7.30-7.15 (m, 6H); 7.12 (d, 1 H); 6.70 (d, 1 H); 4.91 (dd, 1H); 4.32 (t, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.07 (dd, 1H); 2.82 (dd, 1H).
EJEMPLO 474 Acido 4-rrm -y(2',48-diflyoroí1 ,1 '-bifenil -iPs lf6nill-2.3-di ldro-4-matox?- 1H-indol-2-il]carboninamino1metil]beneenacético Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 473, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma blanca (rendimiento = 98%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.70 (t, NH); 7.90 (dd, 2H); 7.71 (dd, 2H); 7.70-7.55 (m, 1 H); 7.50-7.35 (m, 1 H); 7.30-7.15 (m, 6H); 7.12 (d, 1 H); 6.70 (d, 1 H); 4.91 (dd, 1 H); 4.32 (t, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 3.07 (dd, 1 H); 2.82 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN CLXVBD Ester metílico del ácido 7-metoxi-2,3-dihidro°1H-indoi°2°carboxBl-©@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación LXIV, comenzando a partir del éster metílico del ácido 7-metoxi-2-indolcarboxilico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite beige (rendimiento = 98%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 6.75-6.50 (m, 3H); 5.33 (d, NH); 4.37 (ddd, 1 H); 3.74 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.32 (dd, 1 H); 3.08 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN CLXVIB. Ester metílico del ácido 1-[(4-yodofenil)sylfonill-2,3°dihidr©°7°met©^o-1IH- Bndol-2-carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CLVIII, comenzando a partir del éster metílico del ácido 2,3-dihidro-7-metoxi-1/-/-indol-2-carboxílico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%). P. f. = 161°C.
PREPARACIÓN CI--XIX insylfonill-7-metoxi-1H-i?ndol-2-carboxílic© Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CLXIV, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CLXVIII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite beige (rendimiento = 57%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.01 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 7.75-7.65 (m, 1 H); 7.50-7.35 (m, 1 H); 7.30-7.15 (m, 1H); 7.05 (t, 1H); 6.84 (d, 2H); 5.50 (dd, 1 H); 3.72 (s, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.45 (dd, 1 H); 3.15 (dd, 1 H).
PREPARACIÓN CLXX Acido 2,3-dihidro-1-rr2,.48-diflyorori,18-bifenin-4-illsyBfoniB1-7-met©xo-W- indol°2 -carboxílico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CLXIX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de una espuma beige (rendimiento = 98%). 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d: 8.05 (d, 2H); 7.80-7.60 (m, 3H); 7.50-7.35 (m, 1 H); 7.30-7.15 (m, 1H); 7.04 (t, 1 H); 6.83 (d, 2H); 5.35 (dd, 1 H); 3.49 (s, 3H); 3.33 (dd, 1 H); 3.11 (dd, 1 H).
EJEMPLO 475 Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-r2-rrri-r(2'.48-diflyor©í1.18-bife?ní il)syifonin-2,3-dihidro-7- etox8-1N-indoB-2° 5l1carbonil1amino1etoxi]benzo8c© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 470, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CLXX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un aceite incoloro (rendimiento = 81%). 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d: 8.25 (t, NH); 7.91 (dd, 2H); 7.80 (dd, 2H); 7.70-7.50 (m, 3H); 7.45-7.30 (m, 1 H); 7.28-7.10 (m, 1 H); 7.10-6.90 (m, 3H); 6.90-6.75 (m, 2H); 5.26 (dd, 1 H); 4.08 (t, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.60-3.40 (m, 2H); 3.19 (dd, 1 H); 2.92 (dd, 1H); 1.52 (s, 9H).
EJEMPLO 476 Acido 4-r2-frri-r(2,,48-dif1yoroí1,1,-bifenin-4-iPsulfongB1°2,3-dihidr©-7- metoxi-1H-indoi°2-incarboninamino1etoxpbenzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 298, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 475, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 83%). P. f. = 234°C.
EJEMPLO 477 Acido 4-rrrri-r(2'.4,-diflyorori ,-bifenin-4-il)sy8fonBI1-2.3-dgh¡dro-7-TOc3toxB- 1H-indol-2-il]carbonil1amino1met¡nbenzoie@ Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CLXVI y el Ejemplo 472, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLXX, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 24%). P. f. = 218°C.
PREPARACIÓN CLXXB Ester metílico dei ácido 2.3-dihidro-1-rr28-cBoro^4'-f8uoroí 1'-bife?pi gl1syBfoni.]-4-metoxi-1H-indoi-2-carbox.lic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 2, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación LXV y el ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 78%). P. f. = 80°C.
PREPARACIÓN CLXXiD Acido 2.3-dihidro-1-rr2'-cloro-48-flyorori,r-bifenin-4-iBlsy¡foni81-4-pn]eto?g- 1 H-indol-2-carboxílic© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 5, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con la Preparación CLXXI, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 82%). P. f. = 137-138°C.
EJEMPLO 478 metoxi-1H-indol-2-il]carbon¡namino]metil1 benzoico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CLXVI y el Ejemplo 472, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLXXII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 36%). P. f. = 225-234°C.
EJEMPLO 479 Ester 1.1 -dimetiletílico dei ácido 4-r2-ríí1 (28-cBoro-48-f8yoFon,1s 4-il)sylfonip-2,3-dihidro-4-metoxi-1H-indoB°2° i-1carboni¡]amino]el-oxilber-zo¡co Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 470, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CLXXII, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 94%). P. f. = 79-85°C.
EJEMPLO 480 Acido 4-f2-rrp -r(2,-cloro-48-flyoron.1'-bifenil -iPsy lfonBB1-2.3-dihB lro^- metoxi-1H-indoi-2-illcarbonillaminoletoxi] benzoico Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 298, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 479, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido anaranjado pálido (rendimiento = 65%). P. f. = 190-204°C.
PREPARACIÓN CLXXBBI 2-(Diflyorometoxi)-4-f|yorobromobencen@ Este compuesto se obtuvo en la forma de un aceite (sin purificar) sometiendo a reflujo una mezcla de 2-bromo-5-fluorofenol y bromodifluoroacetato de etilo en acetona durante la noche en la presencia de carbonato de potasio.
PREPARACIÓN CLXXIV Acido (2S)-2.3-dihidro-1-rr2'-(difluorometoxi '-fflyoror '-bifenñni- - il]sulfonil]°1H-indol-2-carboxííico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CX, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación IVa, se obtuvo el ácido (2S)-2,3-dihidro-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfonil]-1/-/-indol-2-carboxílico; este se hizo reaccionar a continuación de acuerdo con el Ejemplo 1 con el compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLXXIII, para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido beige (rendimiento = 52%).
EJEMPLO 481 Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-r2-rrr(2S)-1-fr28-(dif|y©romet? n])- 8- fluoror r-bifenii -illsulfonip-2,3 dihidro lAin?ol í8]carbonil]|amino1etoxi]benzoBc© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 470, comenzando a partir del ácido obtenido de acuerdo con la Preparación CLXXIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 61%). P. f. = 60-70°C.
EJEMPLO 482 Acido 4-G2-GGÍ(2S)-1 -rr28-(diflyorometoxi)-48°flyoroí1 8°bifeniB?- ° iB1sylfonin-2.3-dihidro-1 -indol-2-il]carbonil1amgno1etoxBlbenzoB©© Siguiendo un procedimiento análogo al Ejemplo 298, comenzando a partir del éster obtenido de acuerdo con el Ejemplo 481 , el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%). P. f. = 70°C.
EJEMPLO 483 Acido 4-GGGG(2S)-1 -rr2'-(diflyorometoxi 8-flyoroM ,1 '-bifengB -ills 2,3-dih¡dro-1 -indol-2-illcarbonillaminolmeti-lbe?r-zoico Siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CLXVI y el Ejemplo 472, comenzando a partir del compuesto obtenido de acuerdo con la Preparación CLXXIV, el compuesto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 26%). P. f. = 92-97°C. Los compuestos siguientes se obtuvieron siguiendo un procedimiento análogo a la Preparación CLXXIV y los Ejemplos 481 a 483: EJEMPLO 484 Ester 1.1 -dimetiletílico dei ácido 4-|2-rrri-lí2'JaifliJorometQxa. J - flyorori.18-bifenil -insylfon¡n-2.3-dihidro-4-metoxl-1W-8ndol-2- ¡l]carbonil1amino]etoxi]benzoico Sólido blanco (rendimiento = 71%). P. f. = 60-76°C.
EJEMPLO 485 Acido 4-r2-rrri-rr2'-(diflyorometoxi)-4'-flyorop.1'-bifenil -illsylfopñD1-2.3- dih¡dro-4-metoxi-1H-indol-2-illcarbonil1amino]etox.'¡benzoic© Sólido blanco (rendimiento = 98%). P. f. = 69-73°C.
EJEMPLO 486 Acido 4-rrrri-rr28-(dif1yorometoxi)-4'-flyorop.18-bifen8¡1-4-gB1sylfon5B1-2.3- dih¡dro-4-metoxi-1H-indol-2-ipcarbonillamBno]meti81benzo5c© Sólido blanco (rendimiento = 60%). P. f. = 230-240°C. Las estructuras químicas de los compuestos descritos anteriormente se listan en el Cuadro siguiente: iPr = 1 -metiletilo (o isopropilo) * Los compuestos 170, 171 , 406, 407, 468, 469, 470, 471 , 472, 473, 474, 478, 479, 480, 484, 485 y 486 son derivados del ácido 4-metoxündolin-2-carboxílico racémico. en a Los compuestos 465, 466 y 467 son derivados del ácido 5-metoxiindolin-2-carboxílico racémico. # Los compuestos 475, 476 y 477 son depvados del ácido 7-metoxiindolin-2-carboxílico racémico.
Actividad biológica Prueba para la transactivación de las quimeras de GAL4-LXR después de la transfección transitoria en las células COS-7 Las pruebas de transactivación se basan en la capacidad de los receptores nucleares para: (1) unirse a una secuencia de ADN específica (RE = Elemento de Respuesta) localizada en la parte frontal de un promotor, vía el dominio de unión al ADN (DBD); (2) un incremento en la transcripción del un gen bajo el control de este promotor en la presencia de un ligando agonista, vía su dominio de unión al ligando (LBD). El objeto de la prueba de transactivación de las células COS-7 desarrollada en la presente es evaluar el efecto de los compuestos en la actividad de los LXR humanos: hace posible validar la interacción de los compuestos con los LXR y determinar la EC50 de la interacción. Esta prueba se basa en el uso de proteínas quiméricas "Gal4-LXR" que contienen el LBD del LXR (LXRa humano o LXRß humano) fusionado con el DBD de Gal4. Las células COS-7 son así, cotransfectadas de manera transitoria con: - un vector de expresión que codifica la proteína quimérica "Gal4(DBD)-LXRa(LBD)" o un vector de expresión que codifica la quimera "Gal4(DBD)-LXRß(LBD)"; y un vector reportero que contiene Gal4-RE (Gal4-Elemento de Respuesta) que reconoce el DBD de Gal4, y localizado en la parte frontal del promotor mínimo PT? que controla el gen de la luciferasa. La actividad de la luciferasa así producida genera luminiscencia en la presencia de un exceso de sustrato, este es un parámetro cuantificable que refleja la interacción del compuesto con el LBD del LXR. Los compuestos de acuerdo con la invención se evalúan con relación a un compuesto de referencia (T-0901317, CAS RN: 293754-55-9). En esta prueba, los compuestos de acuerdo con la invención tienen una EC50 por debajo de 1 µM, algunos compuestos tienen un valor de 3 a 4 nM. Las propiedades biológicas de los compuestos de acuerdo con la invención demuestran su valor potencial y su utilidad para la aplicación como sustancias activas de fármacos pretendidos para el tratamiento o prevención de enfermedades que dependen de la desregulación de las funciones de los receptores LXRa y LXRß, especialmente la hipercolesterolemia y la dislipidemia, así como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, ciertos tipos de neurodegeneración y enfermedad inflamatoria. La invención se relaciona además con las composiciones farmacéuticas pretendidas para la prevención o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, cuando contienen al menos uno de los compuestos de fórmula I, de acuerdo con la invención, como un principio activo.
Estas composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional y comprender al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, elegido de acuerdo con la forma farmacéutica deseada y el modo de administración deseado. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse mediante la ruta oral, parenteral o cualquier ruta deseada, en la forma de dosis unitarias que contienen de 5 a 250 mg de principio activo, es posible que estas dosis se administren de una a tres veces al día. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse oralmente en la forma de tabletas o cápsulas que comprenden excipientes convencionales tales como estabilizantes, tensíoactivos, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, los ejemplos son lactosa, almidón, manitol, derivados de celulosa, derivados de pirrolidona, sulfato de laurilo sódico y estearato de magnesio.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de sulfonilindolina, que es seleccionado de: i) los compuestos de fórmula / en los cuales: - R-i es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C C , un grupo alcoxi de C C4, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi total o parcialmente halogenado, - R2 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de CrC4 o un grupo trifluorometilo, - R3 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C C o un grupo trifluorometilo, con la condición de que R-i, R2 y R3 no son de manera simultánea un átomo de hidrógeno, - R es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de C-?-C4, - Y es un grupo alquileno de C Cs lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo trifluorometilo o con un anillo de fenilo, o que contiene una parte ciclizada que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o es un grupo -(CH2)n- -, - W es un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o un átomo de azufre, - n es 2, 3 ó 4, - Z es un grupo alquilo de C C4 de manera opcional, parcialmente halogenado, trifluorometilo, -CORa, -CH2-N(R)2, o un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico seleccionado de grupos fenilo, pirrolidinilo, pirrolidinilona, imidazolilo, piridinilo, óxido de piridinilo, piperidinilo, piperacinilo, piridacinilo, morfolinilo e indolinilona, y sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, un grupo alquilo de C-?-C , alcoxi de CrC , trifluorometilo, nitro, N(R)2, -CH2-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroxilo, ciano, cianoalquilo de C2-C3, 5-oxo-1 ,2,4-oxadiazolidinilo y un grupo de la formula -X-[C(R)2]p-CORa, - X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, -O-CH2-, un átomo de azufre, un grupo -NR- o un grupo 1 ,1 -ciclopropileno, - Ra es OR o N(R)2, - R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC4, y - p es igual a 0, 1 , 2, 3 ó 4; y ii) las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). 2.- El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el carbono asimétrico del grupo indolina es de configuración S. 3.- El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Ri es un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo. 4.- El compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , 2 ó 3, caracterizado además porque Y es un grupo -CH2- o un grupo -(CH2)2-0- y Z es un anillo aromático sustituido con un grupo que contiene un grupo de ácido carboxílico, el anillo aromático contiene opcionalmente uno o dos de otros sustituyentes seleccionado de un halógeno, un grupo alquilo de C?-C , de manera preferida metilo, un grupo alcoxi de CrC4, de manera preferida metoxi y un grupo trifluorometilo. 5.- El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque es para utilizarse como una sustancia farmacológicamente activa. 6.- El uso de un compuesto como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de la neurodegeneración, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad y diabetes. 7 '.- Una composición farmacéutica, que contiene al menos un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, como una sustancia activa. 8.- Una composición de conformidad con la reivindicación 7, para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia, dislipidemia y obesidad. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque es para el tratamiento de la diabetes. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque es para el tratamiento de la neurodegeneración. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque es para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria. 12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, que involucra los pasos que consisten de: hacer reaccionar un cloruro de bencensulfonilo de la fórmula en el cual: - Ri es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C?-C4, un grupo alcoxi de C-i-C-i, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi total o parcialmente halogenado, - R2 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C-?-C4 o un grupo trifluorometilo, y - R3 es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C C o un grupo trifluorometilo, con la condición de que R1 ( R2 y R3 no son de manera simultánea un átomo de hidrógeno, con un derivado de indolina de la fórmula en la cual: - R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi de C?-C4, - Y es un grupo alquileno de d-Cß lineal o ramificado sustituido opcionalmente con un grupo trifluorometilo o con un anillo de fenilo, o que contiene una parte ciclizada que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, o es un grupo -(CH2)n-W-, - W es un átomo de oxígeno, un grupo -NH- o un átomo de azufre, - n es 2, 3 ó 4, - Z es un grupo alquilo de CrC de manera opcional parcialmente halogenado, trifluorometilo, CORa, CH2-N(R)2, o un anillo aromático, heteroaromático o heterocíclico seleccionado a partir de grupos fenilo, 1-pirrolidinilo, pirrolidinilona, 1 -imidazolilo, piridinilo, 1-piperidinilo, 4-alquil-1 -piperacinilo, piridacinilo, 4-morfolinilo e indolinilona, y sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionado a partir de un halógeno, un grupo alquilo de C?-C4, alcoxi de C C4, trifluorometilo, nitro, N(R)2, -CH2-N(R)2, -O-(CH2)n-N(R)2, hidroxilo, ciano, cianoalquilo de C2-C3 y un grupo de la fórmula -X-[C(R)2]p-CORa, - X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo NH o un grupo 1 ,1 -ciclopropileno, - Ra es OR o N(R) , - R es un grupo alquilo de C?-C > y - p es igual a 0, 1 , 2, 3 ó 4, en un solvente anhidro tal como diclorometano, a temperatura ambiente, durante 2 a 10 horas, para proporcionar el compuesto de la fórmula en el cual R-i, R2, R3, R4, Y y Z son como se definió en los compuestos de inicio.
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