BG98990A - Хетеробициклични съединения - Google Patents

Хетеробициклични съединения Download PDF

Info

Publication number
BG98990A
BG98990A BG98990A BG9899094A BG98990A BG 98990 A BG98990 A BG 98990A BG 98990 A BG98990 A BG 98990A BG 9899094 A BG9899094 A BG 9899094A BG 98990 A BG98990 A BG 98990A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
benzopyran
oxo
phenyl
piperazinyl
methyl
Prior art date
Application number
BG98990A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61946B1 (bg
Inventor
Amedeo Leonardi
Gianni Motta
Carlo Riva
Rodolfo Testa
Original Assignee
Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI920408A external-priority patent/IT1254469B/it
Application filed by Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company filed Critical Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company
Publication of BG98990A publication Critical patent/BG98990A/bg
Publication of BG61946B1 publication Critical patent/BG61946B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията действат като спазмолитици на долнияуринарен тракт и се използват при лечение на инконтиненция на урината, синдром на императивни позиви и други подобни смущения. Повечето от тях имат ниска токсичност и са с обща формула, съгласно изобретението могат да се изготвят фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, или пролекарствени енантиомери, диастереоизомери, n-оксиди или фармацевтично приемливи соли на съединенията в смес с фармацевтично приемлив разтворител или носител. </P>

Description

Изобретението се отнася до хетеробициклични съединения и до фармацевтични състави, които ги съдържат.
флавоксад, които представлява 8-(2-пиперидиноетоксикарбонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран с формула
/' /
СООСН2СН2--N \
се използва като фармацевтично вещество при смущения в уринарния тракт, тъй като влияе върху релаксацията на гладкия мускул, което се дължи на действието му като калциев антагонист. Тази активност се проявява върху гладките мускули на свода на пикочния мехур или може да се свърже с микционния център в централната нервна система.
Съединенията, според изобретението, описани по-долу, съдържат в основата си по-комплексни аминорадикали вместо пиперидинови групи. Освен това измененията включват алтернативи на етоксикарбонилните групи, които разделят аминовата част от бензопирановия пръстен, алтернативни 2-, 3-,
6- и 7-заместени образци в бензопирановия пръстен, заместване на хетероатома в пръстена със серен атом или със сулфинил, сулфонил или иминогрупа, и/или 2,3-дихидриране на бензопирановия пръстен. Тези структурни изменения позволяват на новите съединения да взаимодействат с различни биологични системи, както се потвърждава от афинитета на новите съединения към а ^-адренергичните и 5НТ1А-серотонинергнчните рецептори. На практика флавоксад няма афинитет към тези рецептори.
Съединения, съгласно изобретението
Съединенията, съгласно изобретението са с обща формула I
Y-Z-B където
-------представлява единична или двойна връзка;
X представлява кислороден или серен атом или имино-, алкилимино-, сулфинилова или сулфонилова група;
W представлява валентна връзка или карбонилова, тиокарбонилова, метиленова или хидроксиметиленова група;
R2 представлява водороден атом или алкилова, заместена алкилова, алкенилова, заместена алкенилова, алкинилова, заместена алкинилова, карбоциклилова, заместена карбоциклилова, хетероциклилова, заместена хетероциклилова или ароилова група; заместителите на горе изброените заместени групи са един или повече халогенни атоми и/или една или повече алкилова, цианова, хидрокси-, алкокси-, фенилова, фенокси-, трифлуорометилова, нитро-, амино-, алкиламино-, ди алкиламино-, ациламино-, алкилсулфониламино- или бензоилова групи;
R3 представлява водороден атом или алкилова, хидроксиалкилова, алкоксиалкилова, аралкоксиалкилова, фенилова, хидрокси-, алкокси- или аралкоксигрупа;
R6 представлява водороден атом или нитро-, амино-,алкиламино, ди алкиламино-, ациламино-, алкилсулфониламино-, циано-, хидрокси-, алкокси- или алкилова група;
R^ представлява водороден атом или алкоксигрупа;
Y представлява една от следните групи, всяка от които е свързана с левия си край с хетеробицикличния пръстен, а с десния си край - с групата Z:
(Y1) -СО-,
(Y2) -СОО-,
(Y3) -CONH-,
(Y4) -CON(CH3)-
(Y5) -CON(OH)-
(Y6) -СН(ОН)-,
(Y7) -СН(Оалкил)-,
(Y8) -СН=СН-,
(Y9) -СН=СН-СОО-,
(Y10) -CH-CH-CONH-,
(Yll) -CH=NO-,
(Y12)
(Y13) -CH2COO-,
(Y14) -ch2conh->
(Y15) -ch2nh->
(Y16) -CH2N(CH3)->
(Y17) -CH2N(COCH3)->
(Y18) -CH2N(CONH2)->
(Y19) -ch2nhco-,
(Y20) -CH2N(CH3)CO-,
(Y21) -CH2NH-CONH->
(Y22) -CH2NHSO2-,
(Y23) -ch2o-
(Y24) -CH2S->
(Y25) -CH2SO->
(Y26) -CH2SO2-,
(Y27) -ch2so2nh-,
(Y28) -CH2SO2N(CH3)-:
(Y29) -NH-,
(Y30) -N(CH3)-,
(Y31) -N(COCH3)-,
(Y32) -N(CONH2)-,
(Y33) -NHCO-,
(Y34) -N(CH3)CO-,
(Y35) -NH-CONH-,
(Y36) -NHSO2-,
(Y37) -0-,
(Y38) -S-,
(Y39) -SO-,
(Y40) -S02-,
(Y41) -SOoNH-,
(¥42) -SO2N(CH3)-,
(Υ43) -CONHO-,
(Υ44) -CON(COCH3)-,
(Υ45) -CSNH-,
(Υ46) -CSN(CH3)-,
(Υ47) -CON(O-f
(Y48) (Y49) -NHCOO-, и -COS-;
Z представлява линейна или разклонена алкиленова верижна група с 1 до 6 въглеродни атоми и евентуално с един хидроксилен заместител; и
В представлява една от следните групи;
(Bi) / \ —N N—A w
в която Q представлява метиленова или етиленова група и
А представлява една от следните групи:
(Aj) фенилова група, заместена с един или повече халогенни атоми и/или една или повече алкилови, алкокси- или хидроксигрупи, (А?) една 2-пиримидинилова група и (А3) една група с обща формула в която ------ има значението, определено горе, а Е представлява кислороден атом или валентна връзка, (В2)
в която всяко Ц u L2 независимо представлява водороден атом, фенилова, 4-флуоробензоилова или 2-оксо-1-бензимидазолинилова група или група с обща формула (СН2)п-О-А, в която п е 0, 1 или 2, и А има значението, дадено по-горе при условие, че Ц и L2 не представляват водороден атом,
в която всяко и Rp независимо представлява водороден атом или алкокси- или алкилтиогрупа, Rp представлява водороден атом или алкилова група, а п е 2 или 3, (В4)
в която R12 има значението, определено по-горе, a Rp представлява водороден атом или алкоксигрупа, и (В5) о
в която Rp има значението, определено по-горе.
Когато ..... представлява двойна връзка, W представлява карбонилова група и X представлява иминогрупа, пръстенът може да претърпи тавтомеризация за да се получи 4-хидроксихинолинова структура; такива тавтомерни съединения са включени в изобретението.
Изобретението включва така също пролекарствени средства, енантиомери, диастереоизомери, N-okcugu и фармацевтично приемливи соли на съединенията с обща формула I.
Понятието пролекарствено средство се използва тук за W означаване на производното на съединение с обща формула I, в която реакционните групи като амино-, имино-, или хидроксигрупи (особено като или във W, R3, R^, Z, В| и В2 частите) или кисели иминогрупи (напр. тези, които са в Y3, ΥΙΟ, Y19, Y27, Y36 и Y41) са маскирани; производното, освобождава самото съединение в живия организъм и по този начин има същия фармакологичен ефект в организма, както самото съединение. Пролекарствените средства могат да се приготвят така, че да изменят фармакокинетичните свойства на съединението, напр. така че да се приготви форма със забавено освобождаване или поддържащо освобождаване на ** съединението или от друга страна да се промени метаболизма, абсорбцията, разпределението или плазмения полуживот на съединението. Съединенията, получени по-долу в примери 114 и 120 до 122, са примери за пролекарствени средства.
Г рупата
ще се обозначава по-нататък със съкращението F1.
Предпочитаните заместители в групата F1 са следните:
-—: двойна връзка, X: кислороден атом,
W: карбонилова група, R2: фенилова група, R3: метилова група, R6: водороден атом, и R?: водороден атом.
Групата, която има всички тези предпочитани заместители е 3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран-8-ил.
Предпочитаните групи които може да представлява Z са триметплени и тетраметилени. Y представлява предимно една от групите Y2, Y3, Y37, Y40, Y41 или Y42. В представлява предимно една от групите В1 или ВЗ, особено 1-(2-метоксифенил)пиперазинилова група.
Конвенционалните съкращения, използвани тук включват Ме за метил, Et за етил, Ас за ацетил, А1к за алкил, THF за тетрахидрофуран, DMF за диметилформамид и DMSO за диметилсулфоксид.
Антагонистичната адренергична активност на съединенията, съгласно изобретението, ги определя като полезни вещества действащи върху тъканите особено богати на адренергични рецептори (като кръвоносни съдове, простата и уретра). Съответно, установените в изобретението на база на техния рецепторен профил на свързване, антиадренергични съединения, могат да бъдат полезни терапевтични вещества напр. при хипертония и нарушения на уринирането, свързани с обструктивни смущения на долния уринарен тракт, включващи, но не ограничени от тези, предизвикани от доброкачествена хипертрофия на простатата.
Серотонинергичната активност на съединенията, съгласно изобретението, ги определя като полезни вещества действащи
Върху тъканите, особено в централната нервна система, където функционират 5НТ1А рецепторите. Предполага се, че 5НТ1А рецепторите регулират действието и освобождаването на серотонин, както и освобождаването на други невромедиатори и се считат за пре- и постсинаптични. Съединенията, съгласно изобретението имат биологична активност при блокиране на свързването между тези рецептори и техните различни специфични лиганди (напр. серотонин). Съответно, съединенията, съгласно изобретението, които взаимодействат с 5НТ1А рецептора (установени като такива на база на техния рецепторен профил на свързване) могат да се полезни терапевтични вещества за лечение на потиснатост и депресия.
Неочаквано, съединенията, съгласно изобретението (особено тези, които проявяват афинитет както към aj-адренергичните, така и към 5НТ1А-серотонинергичните рецептори) показват висока селективност към долния уринарен тракт на бозайниците., т.е. те са значително по-активни в антагонизиране на уретралните контракции, отколкото в понижаване на кръвното налягане. Напротив, известни α^-антагонисти, като напр. празозин, който представлява 1-(4-амино-6,7-диметокси-2хиназолинил)-4-(2-фуроил)-пиперазин (GB 1156973), не притежават такава селективност (и фактически предизвикват хипотензия като най-често срещан страничен ефект), докато производните на флавон, които са структурно подобни на флавоксад, като напр, терфлавоксад, които представлява 8-(1,1-диметил-2-пиперидиноетоксикарбонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиранхидрохлорид (ЕР 0072620), не влияе върху уретралните контракции. Естествено, тези съединения, съгласно изобретението, които не са селективни за долния уринарен тракт са предпочитани като антихипертензивни вещества, но даже и селективните съединения могат често да се използват като антихипертензивни поради ниската им токсичност.
Съединенията, съгласно изобретението показват добър антагонистичен ефект спрямо контракции на ивица от пикочния мехур на плъх, предизвикани от калиев хлорид. Този ефект може да се отнесе към антагонистичната активност на калция, и определя новите съединения като спазмолитици на долния уринарен тракт (т.е. полезни при лечение на инконтиненция на урината, синдром на императивни позиви и други подобни смущения).
По-голямата част от съединенията, съгласно изобретението, имат ниска токсичност. Така те могат да се използват в по-големи количества, предимство, което по-често компенсира относително ниското ниво на активност, което имат някои от тези съединения. Естествено, съединеният притежаващи както висока активност, така и ниска токсичност са предпочитани.
Освен това изобретението осигурява фармацевтични състави, съдържащи съединение, съгласно изобретението или пролекарствени енантиомери, диастереоизомери, N-okcugu или фармацевтично приемливи соли на такова съединение, в смес с фармацевтично приемлив разтворител или носител.
Синтез на съединенията от изобретението
Съединенията, съгласно изобретението се получават обикновено (освен когато групите R6 и заместителите при R2 са OH, NH9 или аминоалкил, a Y = Y15 или Y29) както следва: а:
Чрез кондензация на съединения F1-Y-Z-L, където L представлява халогенен атом или отцепваща се група като тозилоксигрупа, със съединение Н-В. За предпочитане е, но не е необходимо, кондензацията да се провежда при температура между 20 и 140 °C в полярен разтворител като диметилформамид или метанол, обикновено в присъствие на основа като калиев карбонат. Такива кондензации са показани в примери 1 до 3, 7 до 9, 11, 13 до 16, 21, 23 до 31, 38 до 42, 46 до 49, 54 до59, 69, 73, 77, 78 и 84 по-долу. Виж също главата на Gibson в Patai, The Chemistry of the Amino Group, p.45 et. seg., Wiley Interscience, New York, 1968.
Алтернативен метод за получаване на съединения от изобретението представлява кондензацията (при същите условия, описани в предшестващия параграф) на съединение Fl-Y-Н със съединение L-Z-B, където L има значението, определено по-горе. Тази кондензация е показана в примерите 5, 6, 66, 79 и 81 по-долу. По този начин могат да се получат съединения с Y = Y15 или Y29 (виж главата на Gibson в Patai).
Съединения с формула (I) с ИН2-група в R6 или като заместител в R2 могат да се получат чрез редукция на съответното съединение (I), в което R6 или заместителят в R2 са NO2-zpynu. Такава редукция може да се проведе:
с катализатор Раней Ni в протен разтворител, избран от метанол, етанол, изопропанол, вода и смес от тях; или с SnCL2, Н2О, евентуално в присъствие на солна киселина, или в протен разтворител като метанол, етанол, изопропанол, вода, оцетна киселина и смес от тях, или в апротен разтворител като етилацетат; или с Fe и водна солна киселина в протен разтворител като метанол, етанол, изопропанол, вода и смес от тях.
Температурите на горните реакции се избират в областта от 20 до 100 °C (J. March, Advanced OrganicChemistry, III Ed., p. 1103, Wiley Interscience, 1985). Примери за тази редукция са дадени в примери 94 и 124.
Съединения с формула (I) с NHAlk група като заместител на R6 могат да се получат чрез моноалкилиране , като за изходни съединения се използват съответните съединения (I), в които R6 = NH2. Това може да се извърши напр. чрез взаимодействие найнапред на аминосъединение (I) с излишък от трифлуорооцетен анхидрид, след това взаимодействие на полученото производно трифлуороацетил с алкил-L реактив и накрая премахване на защитата на така полученото алкилирано производно трифлуороацетил чрез обработка с калиев карбонат в метанол или с натриев борохидрат в метанол, или диметилсулфоксид. Тези реакции са описани в примери 32 и 33, и се извършват при групите Y.
Друга възможност за получаване на съединения с формула I с групи NHAlk или N(Alk)2 като R^-заместител или като заместител при фениловата група в R2 е чрез алкилиране на съответните изходни съединения (I), където R6 = NH2 с подходящи алкани в присъствие на редуктор, като напр. натриев цианоборохидрид. Тези реакции са описани в примери 96 и 97 подолу.
Съединения с ОН-група като R6 или като заместител в R2 могат да се получат от съответните изходни съединения (I), алкокси-заместени в споменатите позиции. Това може да се осъществи чрез обработка на изходните съединения напр. с ВВг2 в дихлорометан при 0-40 °C (Т. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, page 87, Wiley Interscien.ce, 1981) или съгласно други методи, описани в същата литература.
Съединения с обща формула I, в която ----- представлява единична връзка, могат да се получат или чрез селективно хидриране на съответните съединения, в които -----представлява двойна връзка или чрез превръщане на подходящ изходен материал, в които 2,З-връзката е предварително наситена. Такива изходни материали се получават според реакционните схеми 4, 6 до 9, 11, 12 и 14 по-долу. Последният начин е илюстриран в пример 87 и на практика се предпочита, когато изходното съединение съдържа нитрогрупа, тъй като чрез хидриране нитрогрупата би могла да се превърне в аминогрупа. Селективното хидриране може да се проведе като се използва алтернативно:
водород в присъствие на метал или катализатор метален окис (напр. паладий/въглен, или паладиев диоксид) в протен разтворител при 20-120 °C (Е. Н. Rodd, Chemistry of carbon Compounds, Vol. IVB, page 903, Elsevier, 1959); или ди(изобутил)алуминиев хидрид в апротен разтворител (напр. тетрахидрофуран и/или дихлорометан) при -70 до 0 °C (Н. Sarges at al., J. Med. Chem., 33, 1859, 1990).
Съединения, в които W представлява хидроксиметиленова група и връзката 2,3 е наситена, могат да се получат чрез редукция на съответното съединение, в което W представлява карбонилова група и връзката 2,3 е наситена, с натриев борохидрид, както е докладвано в пример 123 по-долу.
В някои случаи, съединенията с обща формула I могат да се получат чрез превръщане на други съединения от изобретението. Такива превръщания включват:
b: Fl-CO-Z-B -+ F1-CH(OH)-Z-B чрез редукция, както е показано в примери 17 до 20 по-долу, с: F1-CH(OH)-Z-B -> F1-CH(OAlkyl)-Z-B чрез етерификация, както е показано в пример 22 по-долу, d: Fl-(CH2)n-NH-Z-B -+ Fl(CH2)n-N(CH3)-Z-B където η = 0 или 1, чрез N-метилиране, както е показано в пример 35 по-долу.
е: Fl-(CH2)n-NH-Z-B -> Fl-(CH2)n-N(COCH3)-Z-B където п = 0 или 1, чрез N-метилиране, както е показано в пример 36 по-долу.
f: Fl-(CH2)n-NH-Z-B -> Fl-(CH2)n-N(CONH2)-Z-B където η = 0 или 1, чрез взаимодействие с калиев изоцианат, както е показано в пример 50 по-долу.
g; h:
i:
k:
F1-CH(OH)-Z-B -> Fl-CO-Z-B чрез окисление, както е показано в пример 51 по-долу. Fl-Y-Z-B -» Fl-Y-Z-B(N-okcug) чрез окисление, както е показано В примери 43 и 122 по-долу. H2N-F1-Y-Z-B -> CH^CONH-Fl-Y-Z-B (където H2N-F1 представлява Fl-група, в която R6 е една аминогрупа или R2 включва аминогрупа) като се използва Nацилиращ метод, описан в примери 36 и 95 по-долу.
F1(R6 = NH2)-Y-Z-B -> F1(R6 = CH3SO2NH)-Y-Z-B чрез амидификация, като се използва метода, описан в пример 112 по-долу.-а·
H-Y-Z-N(Alk)-CH2
О
чрез N-алкилиране, като се използва процедурата, описана в примери 35 и 62 по-долу.
Някои съединения могат да се получат чрез реакции на присъединяване. Например съединенията, в които Z съдържа хидроксилен заместител, могат да се получат чрез присъединяване при епоксидна група.
1: FL-Y-CH2- СН - СН2+ Н-В -> F1-Y-CH2-CH(OH)-CH2-B както е показано в пример 45 по-долу.
Възможно е и присъединяване при двойната връзка, напр.
т: F1-Y-CH=CH2 + Н-В-» F1-CH2-CH2-B както е показано в примери 37, 63 и 82 по-долу.
Други схеми на синтез включват образуване на Y, Z или В по време на реакцията, напр.:
п: F1-(X)-(Q)-C1 + A-NH-Z-B -> F1-(X)-(Q)-N(A)-Z-B (където X = връзка, СН2 или СН=СН, Q = CO или SO2, и А =
Н, алкил или ОРГ, където Рг е защитна група), както е показано в пример 12 (особено предпочитан) и в примери 60, V 61, 64, 67, 68, 72, 87, 88, 93, 98, 116, 129 и 130.
Същите съединения могат да се получат по други схеми, включващи:
F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B в присъствие на свързващ агент (напр. дициклохексилкарбодиимид, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или диетилцианофосфонат) евентуално в присъствие на активатор (напр. 4-диметиламинопиридин или N-хидроксибензотриазол) в апротен или хлориран разтворител (напр. диметилформамид, хлороформ) при -10/140 °C (Albertson, Org. React., 12, 205-218, 1962; Doherty et al., J. Med. Chem., 35, 9,1992; Staab et al., Newer Methods Prep. 4» Org, Chem., 5, 61, 1968; Ishihara, Chem. Pharm.Bull., 39, 3236, 1991); както е показано в примери 80, 86, 89,90, 92,99 go 11, 113 go 115, 117 go 119 u 128.
F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B без разтворител при 150-220 °C (Mitchell et al., J. Am. Chem. Soc., 53, 1879, 1931) или във високо кипящи етерни разтворители (напр. диглим);
Fl-(X)-COO-Alk 4- A-NH-Z-B евентуално в присъствие на свързващо вещество (напр. триметилалуминий) в апротен и/или хлориран разтворител (напр. хексан, дихлорометан) при -10/80 °C или без разтворител при 80-180 °C (S. М. Weinreb et al., Tetrahedron, 4171, 1977); M. F. Lipton et al., Org. Synth., 59, 49, 1979);
F1-(X)-COOH + алкилхлороформиат в присъствие на третичен амин (напр. триетиламин), следва присъединяване на АNH-Z-B при 0-80 °C; евентуално преди присъединяването на амина може да се добави активатор (напр. 1-хидроксипиперидин) (Albertson, Org. React., 12, 157, 1962).
о: F1-COC1 + HS-Z-B -> F1-Y49-Z-B p: F1-COC1 + HO-Z-B -> F1-Y2-Z-B както е показано в пример 10 по-долу.
q: FLCHO + H2-NO-Z-B -+ Fl-Yll-Z-B както е показано в пример 70 по-долу.
r: Fl-CHO + A-HN-Z-B -> F1-CS-N(A)-Z-B (където А = Н или СН3) в присъствие на сяра в апротен разтворител, напр. DMF или пиридин, при 60-120 °C (M.Carmack et al., Org. Reaction., 83, 1947; R. Benassi et al., Org. Magn. Res., 15, 25, 1981), както е показано в пример 83 по-долу.
s: F1-NH2 + HCO-Z-B -+ F1-Y29-Z-B както е показано в пример 34 по-долу.
t: F1-Y-CH3 + НО-СН2-В -> F1-Y-CH2-CH2-B както е показано в пример 4 по-долу, и: F1-CH=CH-CONH2 + НОСН2-В -+ Fl-Y10-CH2-B.
ν:
Я-У-2Ж3 + НСО-СПГ О-/ / — H-Y-ГВЗ
Rn при редукционни условия, както е показано в пример 44 подолу.
w;
R10 л—\
F1-Y-Z-NH2 + МСН2)п~ СИ ) F1-Y-Z-B3
Rii^ както е показано в пример 74, 75 и 76 по-долу.
F1-Y-Z-NH2 +
F1-Y-Z-B4 както е показано в пример 52 по-долу.
х:
F1-Y-Z-NH2 +
H-Y-Z-B5 както е показано в пример 65 по-долу.
*$!**·»
у: F1-Y-Z-CHO + НВ F1-Y-Z-B както е показано в пример 53 по-долу.
На специалистите в тази област ще е известно, че всички
Чигорни начини за синтез Ь) до у) могат да се опростят при условие, че междинните продукти от реакцията нямат други групи, които да са чувствителни към същите реагенти (напр.: CO, NH2, NHAlk или ОН). Съединенията с формула I, които имат такива реактивни групи могат да се получат по начините Ь) до у), само ако реактивните групи в изходните вещества са предварително защитени и след реакцията защитата се премахне, както е показано в пример 71, Отделни примери за защита и премахване на защитата на различни реактивни групи могат да се намерят в Т. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981 (2nd Edition 1991).
Алтернативно, не реактивните групи (напр. NO2) могат да се оставят незащитени по време на първата реакция и след това да се превърнат в реактивни (напр. NH2) като краен етап в реакционната схема. Виж напр. а).
Коя техника на синтез ще се предпочете зависи от съединението, което трябва да се синтезира, но метод п) се предпочита обикновено за съединенията, които могат да се получат чрез него. Специалистите в тази област несъмнено ще имат пред вид и други методи на синтез.
Изходни вещества
Изходните вещества (Fl-Y-Z-L и Fl-Y-Н), използвани за получаването и описани по-горе, могат да бъдат получени от прости съединения като Fl-CHO, F1-COC1, F1-NH2 и Fl-ОН чрез трансформации, известни на специалистите в тази област. Подолу са описани подробно голям брои такива трансформации. Много от тези прости съединения (Fl-CHO, F1-COC1, F1-NH2 и F1ОН) се намират като търговски продукти или в литературата е даден техния синтез. Тези, които не се намират на пазара могат да се синтезират съгласно една или повече от следните реакционни схеми 1 до 16.
Реакционна схема 1 води до получаване на съединение, в което W представлява карбонилова група, a X представлява кислороден атом.
Схема 1
A - СО,С,Ч,, CO2C,HS. NO, , CH=CHCHв = СО2Н, NH,
Eman la
Начин на работа без да се изолира междинния фенилов естер:
R3CH2COCI или (R3CH2CO)2O и киселина на Люис (напр. А1С13 или ZnCl2), без разтворител или в апротен разтворител (напр. нитробензен или хлориран разтворител) при 20-180 °C.
Начин на работа с изолиране на междинния фенилов естер:
R3CH2COC1 или (R^C^CO^O се загрява с изходното вещество или се използват други методи на естерификация, като метода на Schotten-Bauman. Изолираният естер се загрява след това в нитробензен или друг непротен разтворител (напр. хлориран разтворител), или без разтворител, при 20-180 °C, в присъствие на киселина на Люис като А1С13 или ZnCl2 (А. М. Blatt, Org. React., 1, 342,1 942).
Етап lb
R2COC1 или (В2СО)2О и R2COONa без или във висококипящ непротен разтворител (като напр. о-дихлоробензен ) т,г 150-220 0 С; тази реакция позволява директно превръщане на съединения (2) в съединения (6), когато съединения (2) притежават А=СООН;
R2C(OAlk)3 в присъствие на НСЮд при 20-40 °C или в пиридин в присъствие на пиперидин при 60-80 °C;
R2COC1 или (R2CO)2O в хлориран разтворител при -10 до 120 0 С в присъствие на основа като 1,8-диазабициклоундецен (DBU). Етап 1с
R2COC1 в пиридин при 20-100 °C или в непротен разтворител при 0-80 °Ср евентуално в присъствие на основа като NEt3 или 4диметиламинопиридин.
Етап Id
К?СО3 в ацетон или метилетилкетон при 20-80 °C]
NaH в DMSO или THF при 0-40 °C;
КОН или калиев трет-бутоксид в пиридин при 20-100 °C.
Етап le
НCl или H2SO4 в АсОН на обратен хладник или 6 алкохол (МеОН, EtOH, изопропанол) при 20 °C до температура до температура на кипене;
CF^COOH в дихлорометан при 20-40 °C;
р-толуенсулфонова киселина в бензен или толуол на обратен хладник.
Етап If
R2COC1 и К2СО3 или КОН във вода и катализатор за фазово V превръщане във вода или толуен под обратен хладник;
R2COOAlk и литиев бис(триметилсилил)амид или литиев диизопропиламид в THF при -78 до 0 °C.
Етап lg
Когато А е СООСН3 или СООС2Н5 група:
NaOH във воден EtOH при 0-75 °C;
LiOH във воден DMF, МеОН или THF или смес от тях при 10100 °C;
НС1 в апротен разтворител като диоксан при 60-120 °C Когато А е NO2:
- редукция с катализатор Раней никел в протен разтворител (напр. изопропанол) или смес от протни разтворители при 20-100 0 С;
редукция с водород и катализатор (напр. Ранеи никел или Pd/C) в протен разтворител (напр. МеОН, EtOH, изопропанол или тяхна смес) при 20-100 °C;
редукция с SnCl2 в присъствие на водна НС1 в протен разтворител (напр. АсОН) при 20-100 °C;
редукция в присъствие на Fe и водна НС1 в протен разтворител при 20-100 °C.
Когато А е СН=СНСН3 група:
окисление с Na2Cr2O7 или друг окислител като КМпО4 в auemoH/H2SO4 при 0-100 °C.
Реакционната схема 2 води до съединения, в които X представлява серен атом или сулфинилова или сулфонилова група, а W представлява карбонилова група. Изходните дмеркаптобензоати (1) се намират на пазара или могат да се получат по известни методи, напр. чрез трансформация на съответните о-алкоксикарбонилбензендиазониеви соли при обработка с калиев етилксантат (М. S. Cohen et al., J. Org. Chem., 18, 1394, 1953).0
Схема 2
'W*
Eman 2a
R2COOCH(R3)CN или R2COOCH(R3)COOAlk в полифосфорна киселина при 50-120 °C;
R2OC-COOAlk и A12O3 в апротен разтворител (напр. Et2O) при 0-40 °C;
R2OC-COOAlk и основа в апротен разтворител (напр. THF или DMF) при 20-140 °C;
След последните две опции се провежда обработка с полифосфорна киселина при 50-120 °C.
Етап 2Ь
NaOH във воден EtOH при 40-75 °C;
LiOH във воден DMF при 40-100 °C.
Етап 2с стехиометрично 30% Н2О2 в ацетон при 25-60 °C; т-хлоропербензоена киселина в хлороформ при 0-30 °C.
Етап 2d
30%Н2О2 в ацетон при 50-80 °C.
По реакционна схема 3 се получават съединения (2), в които R? представлява метоксигрупа, W представлява карбонилова група, a X представлява кислороден или серен атом. Съединения (1) могат да се получат съгласно реакционна схема 1 и 2, като се използват съответните феноли или тиофеноли (незаместени в позиция 2 или 6 с COOAlk или NO2).
Схема 3
О О
XI 2
Етап За
НСНО и газ НС1 в АсОН съдържащ водна НС1 (a.lA18N m,r 50100 °C (Р. Da Re et al., Ann. Chim., 46, 904, 1956), Този метод може да се използва, когато R2 е различно от Н или СН2ОН.
Обикновеното междинно съединение 2,3-дихидро (----- = двойна връзка) може да се получи съгласно реакционна схема 4, при условие, че ако съществуват други реактивни групи (напр. NH2, ОН) те са били предварително защитени, както е описано по-горе. Получените по този начин съединенията (4), могат да се превърнат в съответните производни с А=СООН или NH2 в съответствие с етап lg.
Схема 4
Че»?
д
Етап 4а
R2 CHO, Водна NaOH в EtOH или друг протен разтворител;
R2-CHO, NaH или калиев трет-бутоксид в THF (или друг биполярен анротен разтворител) при 0-150 °C.
Етап 4Ь минерална киселина (напр. НС1 или H2SO4) във вода или друг протен разтворител (напр. EtOH, АсОН) при 0-100 °C.
Етап 4с
R2-CHO, 0.1N водна NaOH или друга подходяща основа в протен разтворител;
R2-CHO, пиролидин в протен (напр. МеОН) или полярен апротен разтворител при 0-100 °C (Н. J. Kabbe, Synthesis, 1978, р. 886).
Етап 4d литиев диизопропиламид в THF при 0-20 °C; след това триметилсилилхлорид и органична основа (напр. NEt3) (S. Е. Kelly et al., Z Org. Chem., 56, 1325, 1991).
Етап 4e
R2-CHO в хлориран разтворител (напр. дихлорометан) при -78 °C, след това TiCl4 или друга киселина на Люис (S. Е. Kelly et al., J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).
Eman 4f литиев диизопропиламид в THF при -78 °C, след това R2-CHO (A. Banerij et al., Tetrahedron Letter, 1979, 1685).
Eman 4q
R2-CH = CR3COC1, киселина на Люис (напр. А1С13) в подходящ разтворител (напр. нитробензен) или без разтворител при 20-180 0 С.
Eman4h
R2-CH = CR3COOAlk, триетилбензиламониев хидроксид в апротен разтворител (напр. бензен) или без разтворител при 50
150 °C; след това водна NaOH в МеОН при 20-50 °C или LiOH във воден DMF. (В този случай, съединения притежаващи А=СООСН3 или СООС2Н5 се хидролизират до съединения с А=СООН).
Етап 4i концентрирана H2SO4 или Ρ2θ5 или полифосфорна киселина или киселина на Люис в нитробензен или толуол или без разтворител при 0-180 °C. (По същия начин става хидролиза на А=СООА1к до А=СООН).
Обикновени изходни вещества с Rg=OH или ORg, където Rg е алкил или аралкил, могат да се получат по реакционна схема 5, в която А има същото значение, както в реакционна схема 1. Съединенията (1) и (2) (които са същите като (2) и (4) в реакционна схема 4, но с R3=H) могат да се получат по реакционна схема 4, като се излиза от съответните феноли или тиофеноли с R3=H. Съединенията (4), използвани в реакционна схема 5 могат да се получат по известни методи от съответните салицилати или тиосалицилати (виж J. March, Advanced Organic Chemistry, 4486, John Wiley and Sons, New York, 1985; L, Renu et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ter., 4, 385, 1977 и литература, цитирана там).
Заместителят А в съединения (3) и (6) от реакционна схема 5, може да се превърне в заместител В по начина от етап lg от реакционна схема 1.
'We*'
Схема5
А
Етап 5а водна NaOH в разтворител - алкохол (напр. МеОН или EtOH), следва 30% Н2О2 при -10 до -78 °C. (N. D. Meyer et al., J. Med. Chem., 34, 736, 1991 и цитираната литература). (He може, когато А е CH=CH-CH3; когато A=COOR веднага се превръща в СООН). Етап 5Ъ
Когато-----= единична връзка:
амилнитрат или друг алкилов нитрат без разтворител или в подходящ разтворител (напр. EtOH или бензен) в присъствие на катализатор като 37% HCI (Org. React., 7, 327, 1953 и цитираната литература); след това H2SO4 в протен разтворител (напр. АсОН) при 10-100 °C (Acheson R. М., An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 34Ί, John Wiley and Sons, New York, 1976). Когато------ двойна връзка:
литиев диизопропиламид в сух THF при -78 °C; след това АсОН и 30% Н7О2 (В. D. М. Cunningham et al., Anti-Cancer Drug Design, 7, 365, 1992).
Eman 5c
R7-CH=CH-NO2 (1 go 1.5 еквивалента) в подходящ разтворител (напр. диизобутилов етер, DMSO или DMF) в присъствие на основа (напр. КОН или NaOH) в каталитично или стехиометрично количество при 20-150 °C (виж L. Renu, по-горе, и Т. Sakakibara et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 3095, 1978).
Eman 5d
15% H2O2, NaOH или друга основа (напр. NEt3) в протен разтворител като МеОН при 20-100 °C (S. R. Deshpande et Ά,Synthesis, 835, 1983) или фотолиза или алкална хидролиза (Rao T.S. et al., Heterocycles, 22, 1377, 1984), или KO2 в бензен, съдържащ 18краун-6-етер при 20-100 °C (Rao T.S. et al., Heterocycles, 26, 2117, 1987). He е възможно, когато А е CH=CH-CH3; когато A=COOR веднага се превръща в СООН).
Етап 5е.
RgL, където L представлява отцепваща се група (напр. алкилсулфат, халоген, тозил) и основа (напр. К2СО3, NaH, КОН, NaOH или LiOH) в подходящ разтворител (напр. THF, DMSO, DMF, бензен) в присъствие или не на катализаторза фазово превръщане (напр. бензилтриетиламониев бромид) при 0-180° С.
Етап 5f чрез методите от етап lb.
По реакционна схема 6, в която А има същото значение, както в реакционна схема 1, се получават съединения, в които W представлява тиокарбонилна група. Съединенията (1) и (2) от реакционна схема 6 могат да се получат съгласно реакционна схема 1, 2, 4 и 5. Заместителят А в съединение (4) от реакционна схема 6, може да се превърне в заместител В, определен в реакционна схема 1, чрез метода на етап lg
Схема 6
Етап 6а
P2S^ в пиридин npu 50-100 °C (Stavaux et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 2082, 1967).
Eman 6b
P2S5 или B2S3, или SiS2 или реактив на Lawesson в хлориран разтворител (напр. хлороформ) или в ароматен разтворител (напр. бензен, толуен, ксилен) на обратен хладник (Dean et al., J. Chem Soc. C, 2192, 1963; R. K. Razdan et al., J. Med. Chem., 21, 643, 1978; Clausen et al., Tetrahedron,^, 3635 1991).
Eman 6c
COC12 без разтворител или c инертен разтворител (напр. бензен) при 40-90 °C (A. Schonberg et al., Chem. Ber., 101, 701, 1968). Eman 6d тиооцетна или тиобензоена киселина или калиев диетилксантат в подходящ разтворител (напр. бензен) на обратен хладник (A. Schonberg, цитиран по-горе).
По реакционна схема 7, в която А има същото значение, както в реакционна схема 1, се получават съединения, в които W представлява метиленова или хидроксиметиленова група. Съединенията (1), (2) и (4) от реакционна схема 7 могат да се получат съгласно реакционна схема 1, 2, 5 и 6. Заместителят А в съединения (7) от реакционната схема 7, може да се трансформира чрез метода на етап lg в заместител В, дефиниран в реакционна схема 1.
Схема 7
Етап 7а
1,2-ешандитиол или 1,3-пропандитиол в апротен разтворител (напр. дихлорометан или бензен или толуен) при 0-110 °C в присъствие на катализатор (напр. р-толуенсулфонова киселина или бортрифлуорид-етер ат).
Етап 7Ь
R2COOCH2R3 в подходяща смес от разтворители (напр. EtOAC или дихлорометан плюс EtOH или МеОН), наситена с газообразен НС1 при 0-40 °C; след това водна НС1О4 в АсОН при 20100 °C (L. Jurd, Tetrahedron, 28, 493, 1972).
Етап 7с
L1AIH4 в THF на обратен хладник (ако А е различно от COOR и NO2);
Znl? и натриев цианоборохидрид (6 еквивалента) в хлориран разтворител (напр. 1,2-дихлороетан) при стайна температура до температура на кипене на обратен хладник (С. К. Lau et al., J. Org. Chem., 51, 3083, 1986).
Eman 7d
Раней никел в разтворител - алкохол (напр. изопропанол) при стайна температура до температура на кипене под обратен хладник (Hilton et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 6887, 1968).
Eman 7e
NaBH4 в подходящ разтворител (напр. МеОН или EtOH, или DMSO) при -10 до 50 °C (L. Jurd, тук по-горе);
LiAlH4 в THF (или друг подходящ разтворител) при 0-50 °C (когато А е различно от COOR или NO2) (Degani et al., Ann. Chim., 61, 793, 1971; Kurosawa, Bull. Chem. Soc. Jpn., 51., 1175, 1978).
Eman 7f тритилов перхлорат в ацетонитрил, при стайна температура (Degani et al., тук по-горе).
Eman 7g стапяне с Р2О5 npu 80-180 °C (Hortmann et al., Z Am. Chem. Soc., 96, 6118, 1974).
Eman 7h
NaBH4 g EtOH или друг подходящ разтворител при 0 °C до температура на кипене под обратен хладник (К.Апоуа, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967).
Водород (1-10 atm) в EtOH (или друг подходящ разтворител) в присъствие на катализатор, като напр. 5% или 10% Pd/C или Раней-никел, или PtO2 при стайна температура до 80 °C (К. Напауа, тук по-горе). Не е възможно, когато А е СН=СН-СН3. Когато A=NO2, той веднага се редуцира go NH2.
Алуминиев триизопропоксид в изопропанол при стайна температура.
Реакционната схема 8 показва получаването на прости изходни вещества, като (4), (5), (6) и (9), когато А има същото значение, както в реакционна схема 1. Съединенията (1), (2), (3), (7), (8) могат да се получат съгласно реакционна схема 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11. Заместителят А в съединения (4), (5), (6) и (9) от реакционна схема 9 може да се превърне в заместител В, определен в реакционна схема 1, по метода на етап lg.
Схема 8
ο
ι = Η, Ac
Етап 8а
РЬ(ОАс)4 в подходящ разтворител (напр. бензен, толуен) на обратен хладник (G.A. Russel et al,, J. Am. Chem. Soc., 1906, 1975), Eman 8b
NaBH4 в алкохоли (виж реакционна схема 7, етап 7а), след това алкална хидролиза (когато A=COOR може незабавно да се превърне в СООН);
алуминиев изопропоксид, както е описано в реакционна схема 7, етап 7f;
диборан в THF при -10 °C до стайна температура; след това воден Н2О2 в присъствие на NaOH (не, когато А представлява СН=СН-СН3; когато A=COOR веднага се превръща в СООН). (Kirkiacharian et al., C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C, 289, 227, 1979);
LiAlH4 и А1СД в подходящ разтворител (напр, THF) при 0 °C до температура на кипене, под обратен хладник (не за A=COOR или NO2) (Bocadia et al,, J. Chem Soc., 4663, 1961).
Eman 8c
Водород (100 atm), меден хромът в EtOH при 140 °C, вж, Μ. A. Vickars, Tetrahedron, 20, 2873, 1964. Когато A=NO2 веднага се превръща в NH2 група.
Етап 8d
КМпО4 в трет-бутанол (или друг подходящ разтворител) в присъствие на водна NaOH при -10 до 0 °C (К. Hanaya, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967). (не, когато А е СН=СН-СН3), (вж. също А, Н. Haines, Methods for the Oxidation of Organic Compounds, Academic Press Inc, (London), 1985, глава 3.2.2),
- Осмиев тетроксид (вж. A. Н. Haines, тук по-горе, глава 3.2..1) в подходящ разтворител (напр. Et2O) при стайна температура (Baranton et A.,Bull. Soc. Chim. Fr., 4203, 1968) (не, когато A e CH=CH-CH3);
воден Н20? в мравчена киселина или оцетна киселина при -20 до -50 °C; след това NaOH, Н2О, 45 °C (Baranton et al., тук, по-горе; А. Н. Haines, тук, по-горе, глава 3.2.7) (не, когато А е СН=СН-СН3; когато A=COOR веднага се превръща в СООН);
сребърен ацетат и йод във влажен АсОН при 0-20 °C (К. Напауа, по-горе; А. Н. Haines, по-горе, глава 3.2.3, 3.2.4) (Не, когато А е СН=СН-СН3).
Етап 8е
30% Н2О2 в присъствието на NaHCO3 в бензонитрил при 0С НО °C, след това LiAlH4 в THF при 0-40 °C (не за A=COOR и СН=СН-СН3) (Clark et d.,Austr. Journ. ofChem., 27, 865, 1974).
Eman 8f
Водород (1-50 atm) в подходящ разтворител (напр. ЕЮН)в присъствие на метален катализатор (напр, PdCl2) при стайна температура до 78 °C (когато A=NO2 се превръща веднага в NH2). (Bolger et al,, Tetrahedron, 23, 341, 1967).
Eman 8g вж, eman 8b (Clark et al., по-горе).
Eman 8h
- 0.4M цериев трихлорид хептахидрат в МеОН в подходящ разтворител (напр. МеОН); след това NaBH4 при 0 до 78 °C (WO 89/06650);
NaBH4 в диглим при 0 °C до температура на кипене, под обратен хладник (G, Р, Thakar, Indian I. Chem., 3, 74, 1965) (когато A=NO2 се превръща в NH2);
NaBH4 и А1С13 в подходящ разтворител (напр. THF или бензен) при 0 °C до температура на кипене, обратен хладник (не с A=COOR) (G. Р. Thakar, по-горе);
диборан в THF при стайна температура (не, когато А е СН=СН-СН3) (G. Р. Thakar, по-горе).
Прости изходни съединения с W=CH2 и единична връзка в позиция 2,3 могат да се получат по реакционна схема 9, в която А има същото значение, както в реакционна схема 1. Съединенията (1) от реакционна схема 9 могат да се получат по реакционна схема
6. Съединенията (1) от реакционна схема 9 могат да се получат алтернативно от съединения (2) чрез превръщане на последните в естер на 4-толуенсулфонова киселина или естер на метансулфонова киселина или в халогенопроизводни, които могат да се превърнат в тиоетерни производни (1) чрез нуклеофилно заместване с тиол. Тези прости превръщания могат да се осъществят по познати методи, известни на специалистите в тази област. Съединения (2) от реакционна схема 9 могат да се получат по реакционна схема 7. Съединения (3) от реакционна схема 9, където P=OC(S)-apuA или OC(S)-хетероарил, или ОС(8)О-алкил, или OC(S)O-apuA, или OC(S)Sалкил могат да се получат като съединения (2) реагират с подходящия хлоротиоформиат или хлоротиокарбонат, или 1,Гтиокарбонилдиимидазол, както е описано в J. Org. Chem., 55, 924, 1990 и Synthesis, 362, 1991 и цитираната там литература. Съединения (4) могат да се получат от съединения (1) или (3) чрез по-обикновени реакции на елиминиране с основи. Съединения (5) могат да се получат по схема 4. Заместителят А в съединения (6) от реакционна схема 9 може да се превърне в заместител В, описан в реакционна схема 1,чрез метода от етап lg.
Схема 9
R§ = алкил, арил, хетероарил, Н или нищо
Р = халоген, О-тозил, Д-мезил, ОС(8)-арил, ОС(8)-хетероарил, 1имидазолил, OC(S)O-apuA, OC(S)O-xemepoapuA
Етап 9а
Раней Ni 6 подходящ разтворител (напр. изопропанол) при стайна температура до 100 °C. Когато А е NO2 се превръща веднага в NH2;
триетилкалаен хидрид в бензен или друг ароматен разтворител при 30-150 °C. За други методи, като никелов хлорид и NaBH4 в МеОН или борпиридинов комплекс в трифлуорооцетна киселина или в дихлорометан в присъствие на А1С13 виж J. March, Advanced Organic Chemistry, стр. 728, J. Wiley and Sons, New York, 1992 и цитираната там литература, (не, когато А е СН=СНсн3).
Етап 9Ъ
Водород с катализатор, съгласно реакционна схема 8, етап 8f. Когато А е NO2 се превръща веднага в NH2.
Етап 9с
Когато Р е О-С-производно:
трибутилкалаен хидрид или трис(триметилсилил)силан в присъствие на азаизобутиронитрил в подходящ разтворител (напр. толуен) при 80-150 °C; (М. Drescher, Synthesis, 362, 1991; М. Sekine, J. Org Chem., 55, 924, 1990);
силан (напр. триетилсилан или дифенилсилан) в подходящ разтворител (напр. дихлорометан) при -20 °C до температура на кипене под обратен хладник, в присъствие на CF^COOH или BF3 (F. М. Mauser,/. Org. Chem., 55,555, 1990);
триетилхлоросилан, натриев йодид в ацетонитрил; след това Zn на прах в АсОН и ацетонитрил при стайна температура до 80 0 С (Т. Morita et al., Synthesis, 32, 1981) Когато P е халоген или O-S-производно:
редуктор (напр. натриев цианоборохидрид в хексаметилфосфотриамид или NaBH4 в DMSO), избран от цитираните в J. March, Advanc. Org. Chem., J. Wiley, New York, 1992, глава 0-76, 0-77.
Eman 9 d
Водород (1-5 atm) в подходящ разтворител (напр. EtOH) в присъствие на катализатор (напр. 10% Pd/C при 50-78 °C) (Sarcevic, Helv. Chim. Acta, 56, 1457, 1973). (Когато A=NO2 се превръща веднага в NH2);
Zn и газ НС1 в Et2O или Ас2О в толуен при 0-80 °C. (Todah, Bull. Chem. Soc. Jpn., 45, 264, 1972) (не за A=NO2).
Етап 9e
Zn и водна HC1 в подходящ разтворител (напр. EtOH) при 0-78 °C;
съгласно етап 9d по-горе (когато A=NO2 се превръща веднага вКН2);
хидразин, NaOH в етан-1,2-диол при 200 °C (Chemical Abstracts, Ί_4, (1971): 22699) (не за A=COOR, NO2) или други методи, цитирани в J. March, по-горе (не за A=COOR, NO2);
съгласно етап 7с (не за A=NO2).
Реакционна схема 10 показва пътища за получаване на съединения, в които W представлява валентна връзка, a X представлява кислороден атом или серен атом:
Схема 10
А=СООА1к, N02, СН3 b=cooh,nh2
Етап 10а съгласно eman 1а, но като се използва R3COOC1 или (R3CO)2O вместо R3CH2COC1 или (R3CH2CO)2O, с или без изолиране на междинния фенилов естер;
хексаметилентетрамин в CF3COOH на обратен хладник, след което се добавя водна НС1. Ако А=СООА1к, той може да се хидролизира до СООН в условия на силна киселинност, след което се нуждае от реестерификация с подходящ алкохол (напр. при използване на тионилхлорид при температура на кипене под обратен хладник) преди етап 10с.
Етап 10Ь
R3COCH(R2)Hal в ацетон или метилетилкетон или дихлорометан или хлороформ в присъствие на подходяща основа като напр. К2СО3, NEt3 или NaH, при 20-80 °C.
Етап 10с
R2CH(Hal)COOAlk в подходящ разтворител, напр. DMF, в присъствие на основа, напр. К2СО3, при 70-100 °C, следва хидролиза на непречистения междинен продукт със силна основа (напр. КОН) в протен разтворител като напр. EtOH при кипене под обратен хладник и накрая се подлага на декарбоксилация - условия на дехидратизация с непротен разтворител (напр. ксилен) и кисел катализатор (напр. р-толуенсулфонова киселина) под обратен хладник или просто загряване при 240 °C в хинолин;
R2CH2Hal и КОН в EtOH при кипене под обратен хладник чрез циклизация на изолирания междинен продукт фенил(тио)етер с натриев метоксид в кипяща смес DMF/MeOH. Когато А е COOAlk. могат да се получат междинни съединения (4) с А=СООН;
като се използва АгСОСН2Вг и К2СО3 в ацетон под обратен хладник. Получават се съединения (4) с R2=ArCO.
Eman 10d
Интензивно разбъркване в предварително загрята полифосфорна киселина при 90-140 °C;
киселина на Люис (напр. А1С13) в хлоробензен при 70-90 °C. Циклизациите, проведени на съединения (3) притежаващи R3=C1 с киселина на Люис (напр. А1С13) в о-дихлоробензен при 45 °C или с BF3 в Et2O при 20-25 °C водят до получаване на съединения (4), където R3=OH, както се докладва от К. Davies,/. Chem. Soc. Р.Т., 1, 2624, 1957, за съединения притежаващи X=S и R2=H.
Етап 10е натриев алкохолат (1 еквивалент) в същия алкохол при 0-90 0 С; когато А=СООА1к би било подходящо да се използва AlkOH като разтворител за реакцията;
когато R?=COOAlk и X=S, съединения (4) могат да се хидролизират със смес от сярна и оцетна киселина до съответните R2=COOH (ако присъства А=СООА1к, може да се получи А=СООН), и могат селективно да бъдат декарбоксилирани с мед в безводен хинолин при 210-220 °C, за да се получат съединения (4), където R2=H, съгласно J. Cooper et al., J. Chem. Soc. (C) 1971, 3405.
Eman lOf
R9CH2X и един еквивалент натрий в EtOH под обратен хладник или с NaHCO3 в смес EtOH: вода при 60-90 °C.
Етап 10g
Когато А=СООА1к или NO2, могат да се използват методите, описани в етап lg. Трябва да се отбележи, че редукцията на NO? групата до NH? групата чрез каталитично хидриране, автоматично може да предизвика хидриране на двойната връзка в позиция 2-3, както е докладвано от S. L. Meisel et al., Heterocyclic Compounds, Ed. Interscience Publ.& SCompounds with
Чий#·'
Condensed Thiophene Rings”, cmp. 34, (1954) υ M. Ahmed, там, Ed. Wiley-Interscience: ’’Benzofurans”, cmp. 56, (1974).
Когато A=NO2 u R2=COAr u се провежда редукция c водород в присъствие на катализатор Pt/C, се получават съединения (5), където B=NH2u R2=CH2Ar, както е докладвано във WO 86/07056;
когато А=СН3, a R2, R3, R6 не са СН3 или R2 няма СН3 група, съединенията могат да се превърнат в съответните:
А=СН2Вг чрез реакция с N-бромосуксинимид в СС14 и 2,2’азобисизобутиронитрил или бензоилпероксид като катализатори под обратен хладник;
А=СНО чрез реакция на горните съединения с хексаметилентетрамин в хлороформ, под обратен хладник, следва кисела хидролиза на солта в кипящ АсОН или чрез реакция на съединенията, притежаващи А=СН3, с тетрабутиламониев дихромат в хлороформ под обратен хладник, съгласно Valenti et al., Arzneim. Forsch., 40, 122 (1990);
A=СООН чрез окисление на горните съединения (А=СНО) със сребърен оксид в смес от протен воден разтворител (напр. EtOHDMF при 0-70 °C, съгласно Н. R. Rodriques et al., Tetrahedron, 24, 6587, 1968) или c KMnO4 в трет-бутанол в присъствие на воден разтвор от NaH2PO4 при 70-75 °C, съгласно S. Maruzama et al., Tetrahedron Letters 27, 4537 (1986).
Съединения (4) от горната реакционна схема 10, които имат R3 = C6H3 или трет-бутил, R2=H иХ=О, могат да се превърнат в съответните междинни съединения, които имат R2 :=C0H5 или трет-бутил и R3=H чрез взаимодействие с полифосфорна киселина при 132 °C, съгласно Davies et al., J. Chem. Soc., 1958, 822.
Когато X представлява имино- или алкилиминогрупа, a W има значението, определено по-горе, различно от валентна връзка, простите изходни вещества могат да се получат съгласно следната реакционна схема:
Схема 11
А=СООА1к, NO2
R=H, алкил
Етап 11а
EtOC(R2)=C(COOEt)2 npu 80-140 °C без разтворители или в полярен разтворител (напр. изопропанол).
Етап lib
R2COC(R3)COOAlk и р-толуенсулфонова киселина или метансулфонова киселина в хлориран разтворител (напр. хлороформ) или апротен разтворител (напр. бензен) под обратен хладник при азеотропни условия.
Етап lie
Загряване в Ph2O в присъствието на р-толуенсулфонова киселина или фосфорна киселина или ZnO като катализатор при 245-255 °C, съгласно Hung. Teljies 6251 (Chemical Abstracts, 79, 92026v, 1973);
загряване във висококипящ разтворител (напр. Ph2O) , следва хидролиза на неизолираните съединения (4) (R3=COOEt) със силна киселина (напр. НС1) в протен разтворител (напр, оцетна киселина) под обратен хладник. Получават се съединения (4), където R3=COOH. Изолираните горе киселини могат да се декарбоксилират чрез загряване във висококипящ разтворител (напр. Ph2O) за да се получат съединения (4), където R3=H, съгласно R. Albrecht et al,, Ber. 105, 3118 (1972);
Eman lid
Загряване във висококипящ разтворител (напр. Ph2O) при 255 °C;
когато R=Alk, съединения (4) се получават директно от съединения (1) без да се изолират съединения (3), чрез кондензация с R9COOCH(R3)COOAlk в полифосфорна киселина при 90-150 °C, съгласно F, Piozzi et al., Gazz. Chim. It., 100, 678, 1970.
Eman lie
Амалгама от Al/Hg във воден разтвор на EtOH под обратен хладник, следва подкисляване със силна киселина (напр. НС1) и обработка с FeCl3 nog обратен хладник, съгласно W. A, Denny et al., J. Med. Chem., 52, 396, 1989.
Когато A=COO Aik, съединения (4) трябва да се хидролизират до съответното А=СООН преди изпълнение на етапа lie.
Когато A=NO2, се получават междинни продукти (5), притежаващи A=NH2;
Етап Ilf
R2CH=CHCHO и арсенова киселина в силно кисела среда (напр. концентрирана H2SO4) и вода при 105-115 °C, съгласно ЕР 0206802.
Когато А=СООА1к, съединения (1) трябва да са хидролизирани до съответните А=СООН, преди изпълнение на етап f. Всички съединения (1) имат R=H, а получените съединения (5) имат R3=H.
Етап llg
R2CH(Hal)-CH(R3)COOH в протен разтворител (напр. вода) в присъствието на силна основа, като напр. NaOH при 100-125 °C, следва циклизация на изолираните съединения β-анилинопропионови киселини с предварително загрята полифосфорна киселина при 120125 °C или с фосфорен петоксид във висококипящ апротен разтворител (напр. ксилен) при 120-140 °C. В някои случаи е подходящо да се започне от съединения (1), където R=mo3UA или на други подходящи защитни групи; получените съединения (6), където R=mo3UA, могат лесно да се превърнат в съединения (6), където R=H, чрез хидролиза със силна киселина (напр, НСГ) в протен разтворител (напр. АсОН) под обратен хладник.
Когато А=СООА1к, се получават съединения (6), притежаващи
А=СООН.
Eman llh
R2CHO u етилен в АсОН и НС1 при 25-30 °C, съгласно К. D. Hesse, Liebig. Arm. Chem., 741, 117 (1970). Където съединения (1) имат R=H, се получават изходни вещества (7) с R=R3=H.
епихлорохидрин, следва циклизация на изолираните анилинопропанолови производни βΝ,Ν-диетиланилин под обратен хладник или о-дихлоробензен в присъствието на акцептор на протони (напр. NEt3), съгласно S. D. Boyd et al., J. Org. Chem. 30, 2801 (1965), В този случаи се получават съединения (7) с R=R2=H и R3=OH;
Етап 1Н чрез хидриране в присъствието на катализатор (напр. платинов оксид) в протен разтворител (напр. EtOH) при 20-30 °C и
2-4 atm, съгласно G. М. Coppola,/. Heter. Chem. 15, 645, 1978.
Когато A=NO2, се получават съединения (7) с A=NH2.
Така получените съединения (4), (6) и (7) могат да се превърнат до съответните производни, притежаващи А=СООН или NH2, съгласно методите от реакционна схема 1, етап lg.
Синтезът на простите съединения (7) от реакционна схема 11, притежаващи R=H и А=СООН, може да се проведе също, като се използва методът, показан в реакционна схема 12:
Схема 12
А \ о о
W = СН2 или Връзка 2 3
Етап 12а
Оксалилхлорид В полярен разтворител (напр. THF) под обратен хладник, следва вътрешно ацилиране no Friedel-Crafts на непречистения хлорооксалиламид с киселина на Люис (напр. А1С13) в неполярен разтворител (напр. CS2) под обратен хладник, съгласно ЕР 0402859;
Етап 12Ь
30-35% воден Н2О2 и силна основа (напр. NaOH) в полярен разтворител (напр. вода) при 20-30 °C, следва добавяне на силна киселина (напр. НС1), както е докладвано в ЕР 0402859.
По реакционни схеми 13 и 14 могат да се получат прости изходни вещества, в които X представлява иминогрупа, a W представлява валентна връзка. В тези две реакционни схеми, А има същото значение, както в реакционна схема 1.
Схема 13
A
1
Етап 13а
С1СН2С(С1)=СН2 В присъствието на К2СО3 при 40-80 °C, съгласно L. Purdie,/. Chem. Soc. (С) 1970, 1126.
Етап 13b
R2COHal в пиридин или в хлориран разтворител (напр. дихлорометан) в присъствие на акцептор на протони (напр. NEt^) при 20-100 °C или в полярен разтворител (напр. ацетон) в присъствието на К2СО3 при 20-80 °C.
Етап 13с
BF3 в МеОН при 130 до 155 °C;
загряване при 100 до 110 °C.
Съединенията (5), получени по етап 13с имат винаги R2=CH3. Етап 13d
R2COCH(OAlk)2 в неполярен разтворител (напр. толуен) в присъствието на йод като катализатор под обратен хладник в азеотропни условия, следва редукция на изолираното (или неизолирано) имино-съединение с NaBH4 в полярен разтворител (напр. МеОН), в присъствието на NaOH като катализатор, под обратен хладник. Ако А=СООА1к се хидролизира до СООН.
*’ Етап 13е
WtT ! I I.. I· I———-——Натриев амид във висококипящ разтворител (напр. Ν,Νдиетиланилин) при 220-250 °C, съгласно F. Piozzi et al., Gazz. Chim. It., 93, 1382, 1963;
калиев трет-бутоксид в полярен разтворител (напр. DMF) при 20-100 °C, съгласно ЕР 0042298.
Етап 13f
BF3 в неполярен разтворител (напр. бензен) при 5 до 10 °C. Етап 13%
Zn или Fe на прах в кисела среда (напр. АсОН) и вода при 70100 °C. Ако Α=Ν09, то ще се редуцира go NH9.
Eman 13h
Тионилхлорид nog обратен хладник. Получените ацилхлориди се изолират н взаимодействат с натриев азид в кисела среда (напр. АсОН) при 10-20 °C, след това загряване при 50-70 °C Етап 13i диазотиране с NaNO2 в концентрирана H2SO4, следва добавяне на воден ZnCl2 при 5-10 °C и взаимодействие на изолирания диазониеви соли с CH2=C(R2)COOH в полярен разтворител (напр. ацетон) в присъствието на медна сол (напр. СиС12) при 25-30 °C. Примери от етапи 13g, 13h и 13i са дадени от A. Allais et al., Eur. J. Med. Chem., 10, 187, 1975.
Eman 13j
R2CH2NO2 в полярен разтворител (напр. EtOH) в присъствието на основа (напр. п-бутиламин) и каталитични количества от киселина (напр. АсОН) под обратен хладник.
Така получените съединения (5) могат да се превърнат в съответните производни, притежаващи А=СООН или NH2, съгласно методите на реакционна схема 1, етап lg.
По отношение на реакционна схема 14, трябва да се има пред вид, че съединения (4) с R2=H, съответстват на съединения (5) от реакционна схема 13.
Схема 14
R = Alkyl
Етап 14а
NaNO2 във водна кисела среда (напр. НС1) при -5 до +5 °C;
изоамилов нитрит в полярен разтворител (напр. EtOH) при 510 °C;
Етап 14Ъ воден разтвор на SO2 при 0-10 °C, съгласно Pfannstiel et al., Ber. 75, 1096, 1942;
трифенилфосфин и загряване на изолираната фосфониева сол във водно-алкохолен разтвор на НС1 под обратен хладник, съгласно Horner et al., Ber. 85, 1073, 1953.
Eman 14c
R2COCH(R3)Hal в основен висококипящ разтворител (напр. Ν,Ν-диетиланилин) при 160-180 °C или при обикновено загряване при 180 °C без разтворител;
R3CC)CH(R9)Hal в полярен разтворител (напр. ацетон) в присъствието на подходящ акцептор на протони (напр. К2СО3) под обратен хладник, следва циклизация на изолирани междинни βанилинокетони с току-що смлян ZnCl2 в протен разтворител (напр. EtOH) под обратен хладник;
R2CH(Hal)CN в присъствието на ВС19 и киселина на Люис (напр. TiCl4) в неполярен разтворител (напр. бензен) под обратен хладник, следва циклизация на изолираните съединения 2-амино-ахалогеноацетофенони с подходящ редуктор (напр. NaBH4) в полярна среда (напр. диоксан-вода) под обратен хладник, съгласно Т. Sagusawa et al., J. Org. Chem., 44, 578, 1979. По горния метод се получават съединения (4) с R3 = H;
R2COCH(R3)Hal (половин еквивалент) в полярен разтворител (напр. МеОН) под обратен хладник, следва циклизация на изолираните междинни Шифови бази със силна киселина (напр. CF3COOH) при 20-30 °C;
Eman 14d
R2COCH2R3 чрез загряване при 100 °C без разтворители или под обратен хладник в полярен разтворител (напр. МеОН), следва циклизация на изолираните хидразонови съединения с полифосфорна киселина при 100-130 °C, или при обикновено загряване в етиленгликол или водна мравчена киселина или етанолна мравчена киселина.
Циклизацията може да се проведе чрез загряване в етанолна НС1 под обратен хладник, или в смес от АсОН/НС1 под обратен хладник, или в ортофосфорна киселина при 95-105 °C, или чрез обикновено загряване с безводен ZnCl2 при 100-220 °C. Когато А=СООА1к, могат да се получат съединения (4) с А=СООН. Етап 14е бор-пиридинов комплекс при 0-30 °C, следва добавяне на протониращ агент (напр, НС1);
калай или цинк и водна НС1 при 50-100 °C;
NaBH4 в присъствието на киселина на Люис (напр. А1С1Д в пиридин при 0-30 °C или алтернативно в присъствието на сол като кобалтов или цинков хлорид;
натриев бороцианохидрид в АсОН при 20-80 °C;
водород в присъствието на катализатор (напр. Pt) в полярен разтворител (напр. EtOH) при 20-80 °C.
Други обиди методи са докладвани от Houlihan в Heterocyclic Compounds, част първа, Ed. Wiley-Interscience: ’’Indoles, стр. 462 (1972). Когато A=NO2, съединения (4) могат да се редуцират до съответните съединения (5) с A=NH2;
Етап 14f
NaH и RHal в безводен полярен разтворител (напр. DMF) при 20-80 °C;
RHal в присъствието на калиев карбонат в полярен разтворител (напр. ацетон) под обратен хладник;
натриев амид и RHal в полярен безводен разтворител (напр. THF) при ниска температура (-70 °C).
Съединения (4), които имат други реакционни групи, като напр. NH2 или ОН, трябва да се защитят, като се използват подходящи защитни групи, които могат селективно да се премахнат накрая чрез методи за премахване на защитата;
Етап 14g
RHal в присъствието на алкални метални карбонати (напр. калиев карбонат), както е докладвано от Houlihan в Heterocyclic Compounds, част 2, Ed. Wiley- Interscience'', стр. 90 (1972) и литературата, цитирана там.
Съединения (5), конто имат други реакционни групи като напр. NH2 или ОН, трябва да се защитят, както се докладва горе; Етап 14h тетрахлоро-[1,4]-бензохинон в полярен разтворител (напр. етиленгликолмонометилетер) под обратен хладник;
меден (II) хлорид в пиридин под обратен хладник, съгласно Kikugawa et al., J. Heter. Chem., 16, 1325, 1979.
Съединения (6), които имат R2 u R3 различни от Н, могат да се редуцират до съответните изходни съединения (7) с помощта на литиевоалуминиев хидрид, съгласно Н. С Printy et al., J. Am. Chem. Soc., 71, 3206, 1949.
Съединения (4) от реакционна схема 14, притежаващи R2 = H и R3=OH могат да се получат от съединения (7) от реакционна схема 11, притежаващи R=R2=H и R3=OH, чрез свиване на пръстена, като се използва окислител (напр. натриев период ат) и основа (напр. NaOH) във воден EtOH под обратен хладник, съгласно
S. D. Boyd et al.,J. Org. Chem., 30, 2801, 1965.
Изходните материали (4), (5), (6) и (7) могат да се превърнат в съответните А-СООН или NH9 по метода от реакционна схема
1, етап lg и от тях - в алтернативните крайни съединения.
Когато присъства NH, и може да взаимодейства в следващите реакции, тя трябва да се защити, както се докладва от Т. W. Green в Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981. Алтернативно, нереактивни групи (напр. NO2) могат да се превърнат в реактивни такива (напр. NH2) като краен етап от схемата.
Изходни материали, в които W представлява валентна връзка, X представлява иминогрупа, а заместителят в 7-ма позиция е карбоксиметилова група, могат да се получат съгласно реакционна схема 15,
Схема 15
Етап 15а
Водород в присъствието на 10% катализатор Pd/C при 45 lbs във вода, съдържаща един еквивалент NaOH, следва диазотиране с натриев нитрит в НС1 при 0-5 °C и калаен хлорид. Циклизацията се провежда по време на подкисляването на калаената сол с H2S и свършва при работа под обратен хладник в ксилен, вж. Н. Е. Baumgarten et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3977, 1960.
Eman 15b
R3CH2COR2 в присъствието на киселина (напр. оцетна киселина) в полярен разтворител (напр. EtOH) под обратен хладник, както е докладвано от W. J. Welstead et al., J. Med. Chem., 22, 1074 (1979) за R2=CH2 u R3=C6H5, където са докладвани етапи 15с и 15d;
Етап 15c
Нисш алкохол (напр. MeOH, EtOH) под обратен хладник в присъствието на поток от хлороводород;
Етап 15d силна основа (напр. КОН) в полярен разтворител (напр. вода) под обратен хладник.
Получаването на прости изходни вещества с R3=хидроксиалкил и/или на съответните етери може да се извърши чрез взаимодействие на едно от съединенията (3) от реакционна схема 1, съединения (2), (4) или (5) от реакционна схема 2, съединения (4) от реакционна схема 6, 10, 11 и 15, съединения (5) от реакционна схема 13 и съединения (4) и (6) от реакционна схема 14, притежаващи R3=H, СН3, съгласно реакционна схема 16, където А и В имат същите значения, както в реакционна схема 1, R4 представлява алкилова или аралкилова група и Rs представлява Н или алкилова група:
Схема 16
R4 = Aik, Araik
R 5 = H, Aik
Етап 16а
R3 = H, W=CO, CS (u не присъстваш активирани фенилови пръстени):
формалдехид и НС1 във вода, EtOH или АсОН при 50-100 °C; хлорометил метилов етер и димяща сярна киселина, при 50-70 °C (Н. Nakarumo et al., Bull Chem. Soc. Jpn., 57, 2323, 1984);
R3=CH3, W=CO, CS, връзка без други метилови групи в молекулата:
N-бромосуксинимид в присъствието на бензоилпероксид или 2,2'-азобисизобутиронитрил в СС14 при 50-80 °C;
Етап 16Ь
R3=H, У/=връзка, Х=О, S NH или N-Alk и в другите пръстени на молекулата не присъстват групи - донори на електрон:
фосфорен оксихлорид и DMF при 50-140 °C, или други реактиви на Vilsmeyer-Haack (вж. Jutz,A<iv. Org. Chem., 9,225, 1976);
R3=CH3, W=връзка, X=O, S, NH или N-Alk и няма други СН3-групи: облъчване с Hg лампа под високо налягане в протен разтворител (напр. АсОН) при 20-100 °C, както е докладвано от Frasca et al., Tetrahedron, ТЗ, 603, 1973.
Eman 16c натриев или калиев ацетат в апротен разтворител (напр. ацетон, DMF) при 40-120 °C.
Етап 16d
R5 в съединения (5)=Н:
редуциращ хидрид (напр. NaBH4) в полярен разтворител (напр.
МеОН или EtOH или диоксан) при 0-80 °C;
R5 в съединения (5) = алкил:
алкилмагнезиев бромид в апротен разтворител в апротни разтворители (напр. Et2O, THF) при 0-60 °См
Етап 16е
NaOH или LiOH в протни разтворители (напр. алкохоли, вода) или тяхна смес при 25-50 °C. (В този случай, когато А=СООА1к може веднага да се хидролизира до СООН);
Етап 16f същите методи, докладвани в етап lg от реакционна схема 1, но окислението на СН =СНСН3 до СООН е за съединения (5);
Етап 16g силна основа (напр. NAH) и реактив R4-L (където L представлява халогенен атом или тозилоксигрупа) в безводен апротен разтворител (напр. DMF или THF) при 20-140 °C;
Етап 16h
- R4OH и основа (напр. Na, NaH) в излишък от R4OH или в апротни разтворители (напр. DMF или THF) при 20-140 °C.
Получените по този начин прости съединения (6), притежаващи хидроксилалкилова група в позиция 3, могат да взаимодействат като такива или алтернативно да бъдат заместени при хидроксиметиловата група с известни реактиви и по известни методи, така че тази група да не пречи в следващите реакционни етапи за получаване на съединенията с формула (I), които имат защитена хидроксиалкилова група като напр. R3.
Защитените крайни съединения, накрая се превръщат чрез методи за премахване на защитата в съединения с формула (I), притежаващи R3=хидроксиалкилова група.
Пролекарствените средства, както се определени по-горе могат да се получат от съответните хидроксисъединения по метод 1, даден по-долу или от съответните амидни съединения по метод 2, даден по-долу.
Метод 1 чрез взаимодействие с хлороформиат, изоцианат, или изотиоцианат, карбонилхлорид или бромид или друго активирано киселинно производно (напр. анхидрид) в подходящ разтворител (напр. хлориран разтворител, DMF, THF, диоксан, ацетонитрил, пиридин) в присъствие или отсъствие на основа (напр. NEt3, пиридин4-диметиламинопиридин, NaOH, калиев карбонат или 1,10диазабициклоундецен или други неспецифицирани) при -20/100 °C;
чрез взаимодействие с карбоксилна киселина в горните разтворители, в присъствие на кондензиращо вещество, като напр. Ν,Ν-карбонилдиимидазол, карбодиимиди или други известни на специалистите в тази област;
чрез взаимодействие с диалкил- или диарилхлорофосфати или диалкилцианофосфати при същите условия, описани горе (за примери на такъв метод за получаване на производни вж. пример 144 по-долу и S. О. Thorberg et al., J. Med. Chem., 30,2008, 1987).
Метод 2
Пролекарствените средства c ’’киселинни NH-групи, както се дискутира по-горе, могат да се синтезират от съединения с формула I, като се получи Н-хидрокси(заместено)метилово производно и то взаимодейства по същия начин, както е описано горе за получаване на кислородо-производно.
Междинното N-хидрокси (заместено)метилово производно може да се изолира или да взаимодейства директно за получаване на желаното съединение. Н-хидрокси(заместено)метиловите производни от типа Ny-CHiR^jOH, където R4 = H или ССЦ могат да се получат чрез взаимодействие на подходящи съединения с формула I с формалдехид или СС13СНО, както е описано в Н. Е. Zaugg, Organic Reactions, 14,глава 2, 52 J. Wiley and Sons New York. 1965 или в J. P, Chupp,/. Org. Chem., 28. 2592, 1965.
В случаи, когато В4=фенил, споменатите съединения могат да се синтезират чрез взаимодействие с бензалдехид и цикличен амин (напр. морфолин) в МеОН или дихлорометан.МеОН 1:1 при 0 0 С до температура на кипене под обратен хладник и хидролизиране на междинното съединение с 0.1N НС1 при pH 4 (Р. Jacobssen, Annalen, 157, 243, 1884; Н. Bundgaart et al., Int. J. Pharm., 22, 45, 1984).
Всички горе описани реакционни схеми и етапи трябва да се имат пред вид като примери, които не ограничават обхвата на изобретението. Специалистите 6 тази област знаят, че споменатите химически превръщания се извършват върху полифувкционални субстрати и, че използваните реактиви могат да пречат, като реагират д други налични групи в молекулите. Напр. по желание чрез каталитично хидриране, нитрогрупите г могат да се превърнат в аминогрупи, но при това и изолирани двойни връзки могат да бъдат хидрирани, а халогенни атоми отстранени; литиево алуминиевият хидрид може при желание да редуцира спрегнати кетони до алкани (напр. етап 7с от редукционна схема 7), но също така и COOAlk-групите до СН2ОН или ЬЮ2-групите до -NfeN- и т.н. Нежеланите странични реакции могат да се избегнат, като се изберат подходящи условия или чрез алтернативни реактиви или други схеми на синтез. Ако този алтернативен път дава отрицателни резултати, то получените нежелани междинни вещества, трябва да се превърнат в полезни такива, като се използват методи, известни на специалистите в тази област.
Техническа същност на изобретението
Подробно описание на получаването на междинни съединения
8-(3-бромопропоксикарбонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение I) g 1,3-дибромопропан се добавя на капки при стайна температура към суспензия от 30 g от натриевЗ-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбоксилат в 150 ml диметилформамид и 35 ml вода. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 5 дни. Добавят се 100 ml вода и разбъркването продължава още 15 минути. Утайката се филтрува с вакуум, измива се с вода и се пречиства с бърза хроматография върху силикагел, елуира се с хлороформ: етилацетат 95:5. Обединените фракции се изпаряват до сухо под вакуум и остатъкът се прекристализира. Получават се 27.7 g от заглавното съединение. Точка на топене: 114-115 °C.
Използваната в горния синтез бензопиранкарбоксилатна сол се получава чрез разтваряне на 104 g на съответната киселина в 560 ml горещ метанол и добавяне на 280 ml воден разтвор от 31 g w натриев хидрогенкарбонат. 850 ml ацетон се добавят към разтвора за утаяване на желаната сол, която се отделя чрез вакуумна филтрация (62 g, т.т. >2280 °C). Съответната киселина се получава съгласно Da Re, Р et al.,/. Med. Pharm. hem., 2, 263, 1960. 8-хидроксиметил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение II)
467 ml 1.48N разтвор на натриев борохидрид в безводен диметилформамид се добавят в продължение на 30 минути, при разбъркване и стайна температура, към разтвор от 100 g от 3метокси-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбонилхлорид в 1 w литър безводен диметилформамид. Реакционната смес се бърка
2½ часа при стайна температура. Добавят се 88 ml 2N солна киселина при поддържане на температурата при 0-5 °C. След това се добавят 102 ml 12.7N разтвор на натриев хидроксид. Сместа се изсипва в 6 литра вода, бърка се 6 часа и се филтрува през бюхнерова фуния, филтърната утайка се измива с 4N разтвор на натриев хидроксид и след това с вода. Полученият твърд бял продукт се кристализира от метанол. Получават се 50 g от заглавното съединение. Точка на топене: 145-147 °C.
Е-8-(2-карбоксивинил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение III)
Разтвор от 9.2 g от междинно съединение III и 7,8 g от тионилхлорид в 75 ml толуен се вари под обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане до 20-25 °C, получените кристали се отделят чрез вакуумна филтрация, измиват се с ацетон и се сушат под вакуум. Получават се 6,8 g от заглавното съединение. Точка на топене: 196-198 °C след прекристализация от толуен.
Е-8-(2-хлорокарбонилвинил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение III)
Разтвор от 9.2 g от междинно съединение III и 7.8 g тионилхлорид в 75 ml толуен се бърка 3 часа под обратен хладник. След охлаждане до 20-25 °C, получените кристали се отделят чрез вакуумна филтрация, измиват се с ацетон и се сушат под вакуум. Получават се 6.8 g от заглавното съединение с.т.т.. (190) 196-198 0 С след прекристализиране от толуен. 8-ацетил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение V)
1,17 g магнезиеви стружки, 7.4 ml безводен етанол и 0.2 ml безводен тетрахлорметан се поставят в облодънна колба под поток от азот. Когато температурата започне да се повишава, се добавят 7.5 ml безводен хлоробензен, след което се подава бавно (25 минути) на капки разтвор от 5.28 ml от безводен диетилмалонат и 3.5 ml безводен хлоробензен в 16 ml безводен етанол. Реакционната колба се загрява до 75 °C за 2 часа, охлажда се до 25 0 С и бавно се добавя разтвор от 8.8 g 3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран-8-карбонилхлорид в 88 ml безводен хлоробензен, без да се превишават 35 °C. След това реакционната смес се бърка още два часа при 35 °C, след което се охлажда до 0 °C. Добавят се 13 ml вода и 1.9 ml сярна киселина (d=1.84). Полученият разтвор се отдекантира от неразтворимите неорганични вещества и се дестилира под вакуум.
Полученият суров ацилмалонат се вари nog обратен хладник 6 часа с 10.4 ml оцетна киселина, 7 ml вода и 1.3 ml сярна киселина (d = 1.84). След охлаждане, разтворът се изсипва в ледена вода и утайката се отделя с вакуумна филтрация и мие с воден разтвор от натриев карбонат. Кристализацията от 90% етанол води до получаване на 6.5 g от заглавното съединение. Точка на топене: 159-161 °C 8-бромоацетил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение VI)
Разтвор от 11.2 g бромин в 250 ml хлороформ се добавя в продължение на два часа, при 20-25 °C към: разтвор от 19.5 g от междинно съединение V в 700 ml хлороформ. След бъркане 1 час при 20-25 °C, разтворът се мие с 400 ml 2N воден разтвор на натриева основа и след това многократно с вода, суши се с безводен натриев сулфат и се дестилира под вакуум. Суровият продукт се суспендира в диетилов етер, отделя се чрез вакуумно филтруване и се кристализира от ацетон. Добив 16 g от заглавното съединение. Точка на топене: 134-135 °C.
8-(2-хидроксиетилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение VII)
Заглавното съединение се получава по същия начин, както междинно съединение XXXVI, но като се използва 2-аминоетанол вместо З-амънопропанол. Точка на топене: 206-208 °C.
3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-8-сулфонилхлорид (Междинно съединение VIII)
Разтвор от 4.55 g от натриев нитрит в 12 ml вода се добавя на капки при разбъркване към смес от 15.1 g от 8-аминоЗ-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран [получен, съгласно описанието в Da Re, Р et al., II. Farmaco (Ed. Sci.), 11, 670, 1956] в 150 ml солна киселина (d=1.18) при -5 °C Разбъркването продължава 30 минути при 0 °C Разтворът се изсипва в продължение на 10 минути и при -5 go 0 °C в 120 ml 30 m.% разтвор на серен guokcug в оцетна киселина, съдържаща 1.53 g меден II хлорид дихидрат и 13 ml вода. След 1 час при 0 °C и 1 час при 20-25 °C, към сместа се добавят 300 ml ледена вода. Образуваната утайка се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши в десикатор над натриева основа до постоянно тегло. Получават се 18 g от заглавното вещество като суров продукт. Точка на топене: 165-170 °C. Използва се без допълнително пречистване.
8-(3-хлоропропокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение IX)
Това съединение се получава по същия начин, както междинното съединение XI, но като се използва 1-бромо-Зхлоропропан вместо 1-бромо-2-хлороетан. Точка на топене: 98-102 0 С след измиване с петролеев етер:диетилов етер 7:3. 8-акриламидо-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение X)
Разтвор от 1.75 ml от акрилоилхлорид в 15 ml безводен тетрахидрофуран се добавя на капки при -10 °C, при разбъркване към 5 g от 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и 3 ml триетиламин в 60 ml безводен тетрахидрофуран. След загряване 1 час при 0 °C и 1 час при стайна температура, реакционната смес се изсипва във вод а и се филтрува с вакуум, филтърният кейк се мие с вода. След изсушаване се получават 5.5 g от заглавното съединение. Точка на топене: 229-230 °C.
8-(2-хлороетокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XI)
Смес от 7.52 g от 8-хидрокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран [получен, съгласно описанието в Da Re, Р. et al., Ann. Chim., 1962, cmp. 506 и следващи], 6.22 g от безводен калиев карбонат и 25.5 ml от 1-бромо-2-хлороетан в 70 ml диметилформамид се бърка при 60 °C в продължение на 25 часа.
Сместа се охлажда до 20-25 °C и изсипва в 600 ml вода.Органичният разтвор, получен чрез екстракция с дихлорометан, се мие с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат, разтворителите и излишният 1-бромо-2-хлороетан се изпаряват под вакуум. Получават се 8.8 g от заглавното съединение. Точка на топене: 141-142 °C след кристализация от хлороформ:хексан. 8-(2-азидоетокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XII)
Смес от 15.2 g от междинно съединение XI и 6.24 g натриев азит в 150 ml безводен диметилформамид се бърка 12 часа при 70-75 °C. След охлаждане до 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 1½ литра вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичният разтвор се мие с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителите се изпаряват под вакуум. Остатъкът се смесва с вода, отделя се чрез вакуумна филтрация и се суши. Получават се 14 g от заглавното съединение. Точка на топене: 119-120 °C.
8-[Х-(2-хидроксиетил)-Х-метилкарбамоил]-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XIII)
Разтвор от 1.6 ml от 2-метиламиноетанол в 10 ml вода се добавя на капки за 5 минути към суспензия от 6 g 8-хлорокарбонил-
3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и 1.52 g от калиев карбонат в 60 ml ацетон. След разбъркване в продължение на 2½ часа при 20-25 °C, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се смесва със 150 ml ацетон. Сместа се вари 15 минути под обратен хладник и след това се филтрува. Разтворителят се изпарява от филтрата и остатъкът се разтваря в 20 ml диметилформамид, обработен с 14 ml 1.4% разтвор на натриев карбонат, бърка се 30 минути при 20-25 °C и се разрежда чрез добавяне на 150 ml вода. Сместа се екстрахира с хлороформ и органичната фаза се мие с 0.5N солна киселина и след това с вода.
Разтворът се суши над безводен натриев сулфат и хлороформът се изпарява. Полученото масло се смесва с 200 ml диетилов етер и се бърка 2 часа при 20-25 °C. Твърдата фаза се отделя чрез филтрация и се кристализира от етилацетат. Получават се 4.97 g от заглавното съединение. Точка на топене: 128-130 °C.
8-(2-хлороетилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XIV)
Заглавното съединение се получава по същия начин както междинно съединение XXXVII, но като се използва междинно съединение VII вместо междинно съединение XXXVI и реакцията се провежда при стайна температура. Точка на топене: 181-182 °C (етилацетат). 8-(Х-метил-2-хлороетилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XV)
Разтвор от 1.1 ml тионилхлорид в 2 ml дихлорометан се добавя към разтвор от 3,37 g от междинно съединение XIII в 20 ml дихлорометан и сместа се бърка 4 часа при стайна температура. След отстраняване на разтворителя се получава масло, което се смесва с диетилов етер. Заглавното съединение се утаява като бяло твърдо вещество, отделя се чрез филтрация за употреба без допълнително пречистване. Точка на топене: (118) 126-128 °C (диетилов етер). 8-(4-бромобутокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XVI)
Смес от 5 g 8-хидрокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран, 4.2 g безводен калиев карбонат и 43.6 g от 1,4дибромобутан в 45 ml диметилформамид се бърка 2 часа при 75 °C, Сместа се охлажда до 20-25 °C, изсипва се в 100 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичният разтвор се мие с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителите и излишният 1,4-дибромобутан се изпаряват под вакуум. Остатъкът се промива с 55 ml петролеев етер:диетилов етер 7:4 и се отделя чрез вакуумна филтрация. Получават се 5.6 g от заглавното съединение. Точка на топене: 91-92 °C.
8-(5-бромопентилокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XVII)
Това съединение се получава по метода, описан за получаване на междинно съединение XVI, но като се използва 1,5дибромопентан вместо 1,4-дибромобутан и пречистване на суровото вещество чрез колонна хроматография със силикагел (елуиране с дихлорометан:етилацетат 99:1). Точка на топене: 7576 °C, след промиване с петролеев етер:диетилов етер 304. 8-(2-хлороетоксиметил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XVIII) ml тионилхлорид в 18 ml хлороформ се добавят при 0 °C, при разбъркване към разтвор от 23 g от междинно съединение XXII и 11 ml триетиламин в 185 nil хлороформ. Реакционната смес се загрява до 70 °C и се бърка 2 часа. След охлаждане до стайна температура, тя се изсипва във вода. Органичната фаза се отделя, мие се с разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Добив: 24 g от заглавното съединение. Проба, кристализирана от етанол има точка на топене 102-103 °C.
8-хлорометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XIX)
53.4 g от междинно съединение II и 38.8 ml безводен триетиламин се разтварят в 440 ml хлороформ. В този разтвор, поддържан при -10 до -2 °C се добавя на капки разтвор от 19.8 ml тионилхлорид в 80 ml безводен хлороформ. Реакционната смес се бърка 4 часа при стайна температура, след което се разрежда с 400 ml вода. Водната фаза се екстрахира с хлороформ и екстрактите се добавят към фазата с хлороформ. Разтворът с хлороформ се мие със солен разтвор, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Добив: 56 g от заглавното съединение, което след прекристализация от етанол показва точка на топене 112-113 °C.
8-метиламинометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XX)
Разтвор от 15.1 g безводен цинков хлорид и 14.5 g натриев цианоборохидрид в 400 ml безводен метанол се добавя на капки при 0 °C, при разбъркване към смес от 58.8 g 8-формил-3-метил-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран, 60.7 g метиламинхидрохлорид и 125 ml триетиламин в 600 ml безводен метанол. След бъркане в продължение на 5 часа при 20-25 °C, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се смесва с 200 ml вода и се отделя чрез вакуумно филтруване. Суровият продукт се разтваря във водна оцетна киселина, мие 1е с етилацетат и се утаява отново при добавяне на студен 6N разтвор на натриев хидроксид. Получават се 49 g от заглавното съединение. Точка на топене: 97-99 °C, след кристализация от 75% етанол.
8-(2-хлороетилтиометил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXI)
Разтвор от 37 g междинно съединение XIX и 10.5 g тиоуреа в 370 ml етанол се вари 1 час под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, при което спонтанно кристализират 42 g 8-амидинотиометил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран. Проба, прекристализирана от етанол, има точка на топене 233-235 °C.
ml от 35 % воден разтвор на натриев хидроксид се добавят към интензивно разбърквана суспензия от 35 g от така полученото съединение и 1.05 g бензилтриетиламониев хлорид в 440 ml 1,2дихлороетан. Сместа се бърка 2½ часа и след това се изсипва в 300 ml вода. Водната фаза се екстрахира с 1,2-дихлороетан и екстрактите се добавят към органичната фаза, която се мие с разтвор на натриев хидроксид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се кристализира от метанол. Получават се 22 g от заглавното съединение. Точка на топене: 82-83 °C.
8-(2-хидроксиетоксиметил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXII)
Приготвя се разтвор от 2.5 g от междинно съединение XIX в 25 ml ксилен и 3 ml диоксан. 0.15 g натрий се разтварят в 3.10 ml безводен етиленгликол и този разтвор се добавя на капки при стайна температура към разтвора на междинно съединение XIX. След 5½ часа варене под обратен хладник, реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва в 50 ml вода. Екстрахира се с дихлорометан и екстрактът се мие с разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Твърдият остатък се кристализира от етанол. Получават се 2.1 g от заглавното съединение. Точка на топене: 132-133 °C.
8-трифлуороацетамидо-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXIII)
Разтвор от 9.5 ml трифлуорооцетен анхидрид в 20 ml безводен дихлорометан се добавя на капки при -5 до 0 °C към разтвор от 5 g 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран в 50 ml в безводен дихлорометан. Реакционната смес се бърка 2 часа при 20-25 °C и след това се изсипва върху натрошен лед. Органичният разтвор, получен чрез екстракция с дихлорометан, се мие със студен 5% воден разтвор на натриев бикарбонат и с вода, и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се кристализира от етанол. Получават се 5.2 g от заглавното съединение. Точка на топене: 175-176 °C.
8-аминометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXIV)
Смес от 21 g от междинно съединение XXIX и 19 g трифенилфосфин в 160 ml тетрахидрофуран се бърка 8 часа при стайна температура. Тънкослойната хроматография показва изчезването на междинно съединение XXIX. Добавят се 3 ml вода и разбъркването продължава още 24 часа. Разтворителите се отстраняват с ротационен изпарител и остатъкът се разтваря във вода под формата на ацетат. Водният разтвор се мие с етилацетат, алкализира се с 37% разтвор на натриев хидроксид и се филтрува с бюхнерова фуния, филтърният кейк се мие с вода и се суши в десикатор. Получават се 18 g от заглавното съединение. Прекристализираният от етанол, хидрохлорид има точка на топене 156-258 °C.
8-(2-хлороетилсулфонилметил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXV)
41.6 ml 30% воден разтвор на водороден прекис се добавя на капки при 40 °C в продължение на 20 минути към разтвор от 26.2 g междинно съединение XXI в 300 ml ледена оцетна киселина. Сместа се загрява до 60 °C, бърка се при тази температура 41^ часа, охлажда се до стайна температура и се изсипва в 60 ml вода. След филтруване с бюхнерова фуния се получава филтърен кейк, който се мие с вода и суши в десикатор. Добив: 29.4 g от заглавното съединение. Проба, кристализирана от етанол, има т.т. (89) 159161 °C.
8-(2-хлороетилсулфинилметил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXVI) ml 30% воден разтвор на водороден прекис се добавя бързо на капки при 10 °C към разтвор от 12 g междинно съединение XXI в 84 ml ледена оцетна киселина. Реакционната смес се бърка 4 часа при стайна температура и след това се изсипва в 220 ml вода.
Заглавното съединение се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши в десикатор. Добив: 12.4 g, т.т: 142-145 °C (метанол).
8-1Х-метил-Х-(2-хлороетил)-аминометил]-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXVII)
Смес от 22 g междинно съединение XX, 66 ml 1-бромо-2хлороетан и 11 g безводен калиев карбонат в 88 ml диметилформамид се бърка 12 часа при 20-25 °C. След това реакционната смес се изсипва в 600 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се подкислява с етанол, наситен с хлороводород. Разтворителят и излишъкът от 1-бромо-2хлороетан се дестилират под вакуум при 70-80 °C. Остатъкът се смесва със студен 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичният разтвор се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум при 25-30 °C. Суровото заглавно съединение се пречиства чрез бърза течна хроматография върху силикагел, елуира се с етилацетат:петролеев етер 7:3. Получават се 18 g от заглавното съединение с т.т. 118-120 °C след кристализация от етанол.
1-(2-хидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин (Междинно съединение XXVIII)
Смес от 7 g 1-(2-метоксифенил)-пиперазин, 7.33 g безводен натриев карбонат, 1.75 g калиев йодид и 5.6 ml 1-хлоро-2-метил-2пропанол се бърка 90 минути при 70 °C и още 6 часа при 90°С. Реакционната смес се изсипва в ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Заглавното съединение се получава под формата на масло и е охарактеризирано като дихидрохлорид, кристализиран от етанол. Точка на топене: 225-227 °C,
8-азидометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXIX)
Смес от 22.8 g от междинно съединение XIX и 6.8 g натриев азид в 110 ml диметилформамид се бърка 3 часа при 100 °C След охлаждане до стайна температура, към реакционната смес се добавят 130 ml вода и 88 ml етанол. След 1 час кристалите се изолират чрез вакуумна филтрация, мият се с вода и се изсушават в десикатор. Добив: 22 g от заглавното съединение. Проба, прекристализирана от етанол има т.т. 132-134 °C. 8-[Х-(2-хидроксиетил)-аминометил]-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1Чиг бензопиран (Междинно съединение XXX)
Разтвор от 2.38 g от безводен цинков хлорид и 2.30 g от натриев цианоборохидрид в 71 ml в безводен метанол се добавя при разбъркване на капки към смес от 9.24 g 8-формил-3-метил-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран и 9.12 g етаноламин в 90 ml безводен метанол. Бъркането продължава 5 часа при 20-25 °C, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка се добавят 250 ml вода и неразтворената част се отделя чрез вакуумна филтрация и се мие с вода. Суровото вещество се разтваря в 1N оцетна киселина и разтворът се мие с етилацетат. След това водният разтвор се алкализира чрез добавяне на 2N разтвор на натриев хидроксид, утайката се събира чрез вакуумна филтрация и се мие с вода. Получават се 8.5 g от заглавното съединение. Точка на топене: 117-121 °C, след сушене при 60 °C.
8-(Х-метил-Х-хлорацетиламинометил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-
1-бензопиран (Междинно съединение XXXI)
Разтвор от 6 ml от хлорацетилхлорид в 60 ml 1,2-дихлороетан се добавя на капки при -5 до 0 С към разтвор от 20 g от междинно съединение XX и 10 ml триетиламин в 200 ml 1,2-дихлороетан. След разбъркване 2 часа при 20-25°С, към реакционната смес се добавят 150 ml вода и фазите се разделят. Органичната фаза се мие с вода и
Ί9 суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се кристализира от етанол. Получават се
22.5 g от заглавното съединение. Точка на топене: 146-148 °C. 8-хлороацетамидометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXXII)
Разтвор от 3.2 ml от хлороацетилхлорид в 32 ml 1,2дихлороетан се добавя на капки, при разбъркване при - 5°С към смес от 10 g междинно съединение XXIV и 5.5 ml триетиламин в 80 ml
1,2-дихлороетан. Реакционната смес се бърка 1 час при стайна температура, след което се добавят 150 ml вода, фазите се разделят; водната фаза се екстрахира с 1,2-дихлороетан и екстрактите се добавят към органичната фаза, която след това се мие със студен наситен разтвор на натриев бикарбонат, мие се с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се кристализира от етанол. Получават се
10.7 g от заглавното съединение. Точка на топене: 152-155 °C.
8-[N-ацетил-N- (2-хлороетил) - аминометил] -3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXXIII)
8.65 g междинно съединение XXX и 4.15 ml триетиламин се разтварят в 70 ml тетрахидрофуран. При -10 °C към този разтвор се добавя за 40 минути, на капки разтвор от 2.35 ml ацетилхлорид в 23 ml тетрахидрофуран. След 3 часа бъркане при 0-10 °C и 2 часа при 20-25 °C, разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка се добавят 100 ml вода. Екстрахира се с дихлорометан, органичните екстракти се събират и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 50 ml метанол. Добавят се 3 g калиев карбонат и 10 ml вода. След разбъркване 20 минути при 50 С. за да хидролизира образувалото се Ν-,Οдиацетил-производно, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва с вода и дихлорометан, както е описано по-горе. Разтворът с дихлорометан се изпарява отново до сухо,
Получават се 5.9 g 8-[П-ацетил-Х-(2-хидроксиетил)-аминометил]-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран с т.т. 171-172 °C. Към разтвор на така полученото съединение от 6.1 g в 70 ml дихлорометан се добавят на капки при 0 °C 3,6 ml тионилхлорид в 30 ml дихлорометан. След бъркане при 20-25 °C в продължение на 90 минути, сместа се измива с вода и се суши. Разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се суровото заглавно съединение, което се използва по-нататък без пречистване.
8-(3-хлоропропилтио)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXXIV)
Разтвор от 20.1 g от калаен двухлорид дихидрат в 18 ml солна киселина (d= 1.18) се добавя за 5 минути при 65 °C към разтвор от 6 g междинно съединение VIII в 70 ml оцетна киселина. След 10 минути, реакционната смес се охлажда до 30-35 °C и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря във вода и неразтворимата част се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши. Получават се 3.2 g 8-меркапто-
3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран с т.т. 115-118 °C след кристализация от етанол.
Смес от 8 g от така полученото съединение, 27 ml 1-бромо-Зхлоропропан, 0.2 g тетрабутиламониев бромид и 6.2 ml 35% разтвор на натриев хидроксид в 80 ml бензен, се бърка интензивно 4 часа при 20-25 °C. Добавят се 100 ml вода и 40 ml дихлорометан. Органичната фаза се отделя, мие се с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителите и излишният 1-бромо-Зхлоропропан се отстраняват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуира се с петролеев етер:етилацетат 9:1. Получават се 5,7 g от съединението от заглавието. След кристализация от метанол, то има т.т, 84-86 С.
8-(3-хлоропропилсулфонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XXXV) ml 30 % водороден прекис се добавят при 20-25 °C към разтвор от 3.45 g от междинно съединение XXXIV в 35 ml оцетна киселина. След бъркане в продължение на 4 часа при 60 °C, реакционната смес се охлажда до 20-25 °C. Добавят се 30 ml вода. Образува се утайка, която се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши. Получават се 3.4 g от съединението от заглавието. След кристализация от ацетон, съединението има т.т. 16-163 °C 8-(3-хидроксипропилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXXVI)
Разтвор от 7.6 ml от 3-аминопропанол в 50 ml вода се добавя на капки за 30 минути към суспензия от 30 g 3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбонилхлорид и 15.2 g калиев карбонат в 400 ml ацетон. Гъстата суспензия се бърка 3 часа при 20-25 °C. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря в 300 ml вода. След бъркане от 1час, утайката се отделя чрез вакуумна филтрация и се мие с вода. Суровото съединение се пречиства чрез кристализация от 95% етанол. получават се 23.8 g от съединението от заглавието. Точка на топене: 191-193 °C. Допълнително количество - 4.7 g, от това съединение се получава от кристализационния филтрат, който се концентрира под вакуум.
8-(3-хлоропропилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XXXVII)
Разтвор от 1.1. ml тионилхлорид в 2 ml хлороформ се добавя към врящ разтвор от 3.37 g междинно съединение XXXVI в 20 ml хлороформ. След разбъркване в продължение на 90 минути под обратен хладник, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се кристализира от ацетонитрил. Получават се 3 g чисто съединение от заглавието, т.т. (188) 193-194 °C 8-[1-хидрокси-4-(4-метилфенилсулфонилокси)-бутил]-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран (Междинно съединение XXXVIII)
1.12 g натриев цианид в 3 ml вода се добавят при 20-25 °C и разбъркване към смес от 3.96 g 8-формил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран, 2.61 g морфолин и 4.48 g р-толуенсулфонова киселина в 20 ml тетрахидрофуран и 30 ml 1,2-дихлороетан. Реакционната смес се вари под обратен хладник 4 часа, след което се добавят 10 ml студена вода. Тетрахидрофуранът се отдестилира при нормално налягане, след което се добавят 10 ml
1,2-дихлорометан и 10 ml хлороформ. Органичната фаза се отделя, мие се с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът се суспендира в диетилов етер, филтрува се и се кристализира от хлороформ:етилацетат. Добив: 3.55 g 8-(морфолиноцианометил)-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 236-238 °C.
3.5 ml 30% разтвор на калиев хидроксид в безводен метанол се добавят при разбъркване и стайна температура към суспензия от
22.8 g от така полученото съединение в 520 ml безводен тетрахидрофуран. 6.3 ml акрилонитрил в 20 ml тетрахидрофуран се подават на капки към тази суспензия и реакционната смес се бърка 1 час при стайна температура, разтворителите се изпаряват под вакуум. След кристализация на остатъка от метанол се получават
23.22 g 8-(1,3-дициано-1-морфолинопропил)-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н - 1-бензопиран.
23.2 g от така полученото съединение се разтварят в 250 ml диоксан. Добавят се 250 ml 6М солна киселина и сместа се вари под обратен хладник 21/? часа. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в 700 ml воден разтвор на натриев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се мият с воден разтвор на натриев хидроксид и се обработват със 700 ml 1М разтвор на натриев хидроксид. Водната фаза се мие с етилацетат и се подкислява с 37% солна киселина. Утайката се отделя чрез вакуумна филтрация и се кристализира от етанол. получават се
10.2 g 8-(3-карбокси-1-оксопропил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран, т.т. 191-192 °C.
Диборан, получен чрез изкапване на разтвор от 2.1 ml прясно дестилиран бортрифлуориддиетилов етер в 10 ml безводен диглим, в 19 ml 0.66М разтвор на натриев борохидрид в диглим, се W барбутира в суспензия от 2.28 g от така полученото съединение в 23 ml безводен тетрахидрофуран, разбърквана при 0 °C под азот. Разбъркването продължава 20 минути при 0 °C и още 20 минути при стайна температура. В сместа, при 0 °C, внимателно се изкапва метанол за прекъсване на реакцията. Разтворителите се отделят чрез изпаряване под вакуум. Остатъкът се пречиства с бърза течна хроматография върху силикагел, елуира се с петролеев етер:етилацетат 3:7. Обединените фракции се изпаряват под вакуум. Остават 2 g 8-(1,4-дихидроксибутил)-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран т.т. 133-134 °C.
** 2.8 g р-толуенсулфонилхлорид се добавят при 0 °C и разбъркване към разтвор от 3.17 g от така полученото съединение в 32 ml безводен пиридин. Сместа се бърка 6 часа при 0 °C и се оставя да престои през нощта при -4 °C без разбъркване. След това се изсипва в 200 ml воден разтвор на натриев хлорид, подкислява се с 10 ml 12N солна киселина и се филтрува под вакуум, филтърният кейк се разтваря в хлороформ, разтворът се мие с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отдестилира в ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез бърза течна хроматография върху силикагел, елуира се с петролеев етер:етилацетат 1:1. Отделените фракции се изпаряват до сухо под вакуум. Получават се 3.04 g чисто заглавно съединение, т.т. 123-124 °C.
4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутиралдехид (Междинно съединение XXXIX)
Разтвор от 5.4 g от 2-(3-хлоропропил)-диоксолан и 15.9 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 60 ml диметилформамид се бърка 4 часа при 80 °C. След охлаждане до 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 500 ml ледено студен 0.5N разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с дихлорометан:етанол 95:5, Получават се 9.8 g
2-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропил}-диоксолан под формата на масло.
NMR CDC13 (δ)
1.5-2.0 (4Н,т, СН2СН2СН)
2.2-3.2 (10Н,т,5 xCH2N)
3.7- 4.0 (7Н,т, OCH3u2xOCH2)
4.8 (lH,t, ОСНО)
6.7- 6.9 (4Н, т, ароматни протони)
Разтвор от 12.8 g от така полученото съединение в 200 ml тетрахидрофуран и 420 ml IN солна киселина се държат при 20-25 0 С в продължение на 24 часа. След това се алкализира е 5N разтвор на натриев хидроксид и незабавно се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с дихлорометан:метанол 97:3. Получават се 6.4 g от заглавното съединение под формата на масло.
NMR С1)С13 (δ)
1.5-2.0 (2H, m, CH2CH2CH2)
2.2-2.8 (8H, m, 3 x CH2N u CH2CHO)
2.9-3.2 (4H,m, 2 x CH2NAr)
3.8 (3H,s,OCH3)
6.8 (4H, s, ароматни протони)
9.3 (1H, s, CHO).
8-(2,3-епоксипропокси)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XL) ml 2,3 епоксипропилхлорид се добавят на капки при 20-25 °C и разбъркване към смес от 5 g 8-хидрокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-
1-бензопиран и 9.7 ml 2N натриев хидроксид в 10 ml етанол. След 6 часа при 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 100 ml вода и образуваната утайка се отделя чрез вакуумно филтруване. След изсушаване и пречистване с бърза хроматография върху силикагел (елуент петролеев етер:етилацетат 65:35) се получават 4.45 g от заглавното съединение, т.т. 128-129 °C.
8-[Х-метил-2-(4-метилфенилсулфонилокси)-етилсулфамоил]-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLI)
Разтвор от 5 g междинно съединение VIII в 60 ml дихлорометан и 20 ml тетрахидрофуран се добавя на капки при 0 °C към смес от 2.5 ml 2-метиламиноетанол и 2.1 ml триетиламин в 20 ml дихлорометан. След разбъркване 2 часа при 20-25 °C, към реакционната смес се добавят 100 ml вода и 100 ml дихлорометан. фазите се разделят и органичният разтвор се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елуира се с петролеев етер: етилацетат 3:7. Така се получават 4.5 g 8-(М-метил-2-хидроксиетилсулфамоил)-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран с т.т. 146-147 °C след кристализация от етанол.
Така полученото съединение се превръща в заглавното съединение чрез р-толуенсулфонилизация съгласно втория етап от метода за получаване на междинно съединение XLII, описан по-долу. Заглавното съединение се използва без допълнително пречистване, 8-[2-(4-метилфенилсулфонилокси)-етилсулфамоил]-3-метил-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLII)
Разтвор от 5 g междинно съединение VIII в 37 ml тетрахидрофуран се добавя на капки при 0 °C към смес от 25 ml тетрахидрофуран. След бъркане при 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 400 ml вода. Образува се утайка, която се отделя чрез w вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши на въздух. Получават се 4.6 g от 8-(2-хидроксиетилсулфамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран с т.т, 186-187 °C след кристализация от етилацетат.
2.1. g р-толуенсулфонилхлорид се добавят на порции при 0 °C към разтвор от 3.6 g от така полученото съединение в 25 ml пиридин. След 6 часа при 20-25 °C, реакционната смес се изсипва бавно върху натрошен лед, съдържащ малък излишък от солна киселина. Образува се утайка, която се отделя чрез вакуумна / филтрация и се мие с вода. Получават се 4.9 g от заглавното съединение с т.т. (163) 166-169 °C, след кристализация от етилацетат,
8-(3-аминопропилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиранхидрохлорид (Междинно съединение XLIIT)
Разтвор от 21.6 g 3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-8карбонилхлорид в 250 ml безводен тетрахидрофуран се изкапва при разбъркване и 0-10 °C в разтвор от 17 g 3-(2-метил-2пропоксикарбамоил)-пропиламин (получен, съгласно описанието в Saari, W. S. et al., J. Med. Chem.., 33, 97, 1990) r 13 ml триетиламин. След бъркане в продължение на 2 часа при стайна температура, реакционната смес се изсипва във вода и се филтрува, за да се получат 12.3 g 3-(2-метил-2-пропоксикарбамоил)-пропил-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбоксамид, който се прекристализира от етанол. Точка на топене: 178-180 °C.
Разтвор от 4.3 ml трифлуорооцетна киселина в 15 ml безводен дихлорометан се добавя на капки при -5 °C и разбъркване към разтвор от 3.3. g от така полученото съединение в 35 ml безводен дихлорометан. След загряване до стайна температура, сместа се бърка 8 часа. Дихлорометанът и излишната трифлуорооцетна киселина се изпаряват при 20-25 °C в ротационен изпарител. Масленият остатък се разтваря в дихлорометан и се добавя 1N разтвор на натриев хидроксид. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се филтрува. Към филтрата се добавя излишък от етанол, наситен с хлороводород и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се кристализира от етанол. Получават се 1.5 g от заглавното съединение. Точка на топене: 253-255 °C.
8-(2-хлороетилуреидо)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLIV) ml 2-хлороетилизоцианат се добавят при стайна температура и разбъркване към разтвор от 3.9 g 8-амино-З-метил-
4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран в 52 ml безводен диметилформамид. Разбъркването продължава 5 часа при 70 °C. Към реакционната смес се добавя вода, която след това се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се суспендира в диетилов етер при разбъркване. След това се филтрува заглавното съединение и се прекристализира от метанол. Добив 3.74 g, т.т. 213-214 °C. (2,Е)-8-{4-[2-(1,3-диоксанил)]-1-бутенил}-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран _Междинно съединение XLV)
1.6 ml 2.5N бутиллитии в хексан се добавя на капки при -20 °C към разтвор от 1.53 g 2-(2-(1,3-диоксанил)]-етилтрифенил88 фосфониев бромид в 10 ml безводен тетрахидрофуран. Сместа се бърка 20 минути при -20 °C. Към сместа се подава на капки разтвор от 0.8 g 8-формил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран в 11 ml безводен тетрахидрофуран, която след това се загрява за 90 минути до 0 °C и след това за 30 минути - до стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на метанол. Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с етилацетат:петролеев етер 3:7. Получава се заглавното съединение като смес от диастереоизомери Е и Z. Точка на топене: (93) 98-100 °C. Съотношението на двата изомера е определено чрез NMR спектроскопия и е E:Z = 65:35.
NMR, CDC13 (δ)
8.1- 8.2 (m, 1Η, CH в позиция 5 на бензопирановия пръстен)
7.2- 7.8 (т, 7Н, или ароматни СН-групи на бензопирановия и фениловия пръстени)
6.9 (dt, 1Н, Fl-СН на Е-изомера)
6.8 (dt, 1Н, Fl-СН на Z-изомера)
6.4 (dt, 1Н, F1-CH=CH на Е-изомера)
5.9 (dt, 1Н, F1-CH=CH на Z-изомера)
4.6- 4.7 (т, 1Н, ОСНО)
3.6- 4.2 (т, 4Н, ОСН2О на диоксановия пръстен)
2.4-2.7 (т, 2Н, СНСН2СН)
1.9-2.3 (т, 5Н, СН3 и СН2 в позиция 5 на диоксановия пръстен)
8-{4-[2-(1,3-диоксанил)]-бутил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XLVI)
Смес от 0.2 g от 10% катализатор Pd/C и lg междинно съединение XLV в 24 ml метанол се хидрира в апарат на Parr при стайна температура при 1.5 атмосфери налягане на водорода. След усвояване на теоретичното количество водород, катализаторът се отделя чрез филтруване и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се кристализира от циклохексан. получава се заглавното съединение с т.т. 118-119 °C.
8-карбоксиметил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бенз опиран (Междинно съединение XLVII)
4.5 g калиев перманганат се добавят на порции за Р/2 часа при разбъркване и температура 0-10 °C, към смес от 2.76 g 8-алил-Зметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Р. Da Re, US 3350411), 0.17 g Aliquat 336, 1.12 ml оцетна киселина, 56 ml дихлорометан, 3.2 ml сярна киселина (d= 1.84) и 60 ml вода,Разбъркването продължава 5 часа при стайна температура. 3.4 g натриев метабисулфит се добавят на порции при 0-5 °C за 15 минути. Органичната фаза се изолира, мие се с вода и се екстрахира с 60 ml IN воден разтвор на натриев хидроксид. водната фаза се подкислява чрез добавяне на разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат. След филтруване се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се обработва с тетрахлорметан и твърдата фаза се отделя чрез вакуумна филтрация. Получава се 1 g от заглавното съединение с т.т. 191-192 °C (ацетонитрил).
8-(4-хлоробутирамидо)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLVIII)
Заглавното съединение се получава по същия начин, както междинно съединение X, но като се използва 4-хлоробутирилхлорид вместо акрилоилхлорид. Полученото твърдо вещество, отделено от водата чрез филтрация и изсушено, се промива е горещ диетилов етер и се отделя чрез вакуумна филтрация. Получава се съеди-нението от заглавието. Проба, кристализирала от 50% воден раз-твор на етанол и измита с диетилов етер, има т.т. (153) 162-164%'.
8-метиламино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XLIX)
Разтвор от 0.5 g междинно съединение XXIII в 1.5 ml безводен диметилформамид се добавя на капки, при разбъркване, при -5°С към суспензия от 0.045 g натриев хидрид (80% в минерално масло). След 1 час бъркане при стайна температура, се добавят на капки 0.092 ml метилйодид в 0.6 ml безводен диметилформамид.След това реакционната смес се бърка 1 час при 50 °C, охлажда се до 20 °C, изсипва се във вода, филтрува се вакуумно и се суши при 60 °C за 3 часа. Получават се 0.6 g 8-(Х-метилтрифлуороацетамидо)-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран.
NMR (CDC13, δ)
8.15 (dd, 1Н, бензопиран CH в 5)
7.10-7.60 (m, 7H, друг бензопиран и фенил CHs)
3.30 (s, ЗН, CH3-N)
2.10 (s, ЗН, бензопиран СН3 в 3)
Смес от 0.44 g от горното съединение и 0.05 g натриев борохидрид в 4 ml етанол и 1 ml диметилсулфоксид се бърка 1 час при стайна температура и след това реакцията се прекъсва с излишък от 4N солна киселина. След изпаряването на етанола под вакуум, остатъкът се промива с вода, след това с 3N натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Твърдият остатък се кристализира от етанол. Получават се 0.22 g от заглавното съединение с т.т. 143-146 °C. 8-(Х-метилакриламидо)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение L) това съединение се получава по същия начин, както междинно съединение X, но като се използва междинно съединение XLIX вместо 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран. Вместо да се разреди с вода, THF се отстранява чрез вакуумно изпаряване и суровият остатък се разтваря в етилацетат и се мие с вода. Органичният разтвор се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, получава се заглавното съединение. Проба, пречистена чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент етилацетаттетролеев етер 4:6) и кристализирана от циклохексан, има т.т. 136-137 °C.
1-[2-(1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-илокси)-етил]-4-(2метоксифенил)-пиперазин (Междинно съединение LI)
Смес от 6.73 g N-хидроксифталимид, 3.73 g натриев ацетат и 10 g 1-(2-хлороетил)-4-(2-метоксифенил)-пипер азин в 100 ml безводен диметилсулфоксид се бърка 4 часа при 100 °C, След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се във вода и се екстрахира с етилацетат. Отделената органична фаза се мие с 1N натриев хидроксид. суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 7.58 g от заглавното съединение. Проба, кристализирана от циклохексан има т.т. (76) 80-83 °C
1-(2-аминооксиетил)-4-(метоксифенил)-пиперазинхидрохлорид (Междинно съединение LII)
Разтвор от 6.59 g междинно съединение LI и 1.10 ml 85% хидразинхидрат в 130 ml 95% етанол се вари под обратен хладник 4 часа. Етанолът се изпарява под вакуум. Остатъкът се промива с вода, след това с излишък от 37% солна киселина и се филтрува. Киселият воден разтвор се алкализира с 5% натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, получават се 4.3 g от заглавното съединение под формата на масло. Проба от това съединение се превръща в съответния хидрохлорид с помощта на етанолен хлороводород в дихлорометан. Разтворителите се отделят чрез изпаряване под вакуум и суровият продукт се кристализира от етанол. Получава се заглавното съединение с т.т. 208-209 °C.
8-(4-хлоробутилтио)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LIII)
Заглавното съединение се получава по същия начин както междинно съединение XXXIV, но като се използва 1-бромо-4хлоробутан вместо 1-бромо-З-хлоропропан. Точка на топене: 81-84 0 С (етанол). 8-(4-хлоробутилсулфинил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LIV)
Заглавното съединение се получава по същия начин, както междинно съединение XXVI, но като се използва междинно съединение LIII вместо междинно съединение XXI, Проба, кристализирана от циклохексан:бензен 0.5:1, има т.т. 124-125 °C, 8-карбокси-4-оксо-3-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LV)
Разтвор от 38,22 g сребърен нитрат в 75 ml вода се добавя на капки, при разбъркване, при 20-25 °C към разтвор от 22.5 g 8формил-4-оксо-3-фенил-4Н-1-бензопиран (получен, съгласно описанието на G. Atassi et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ter., 20, 393 (1985) в 150 ml 85% етанол u 450 ml диметилформамид. След това на капки, при разбъркване и 15-20 °C, се добавя 85% разтвор от 32.67 g калиев хидроксид в 195 ml вода. След допълнително бъркане при стайна температура, реакционната смес се филтрува вакуумно; матерната луга се подкислява с 37% солна киселина и се разрежда с 1,2 литра вода. След вакуумно филтруване и измиване с вода до неутрално, се получава заглавното съединение под формата на сурово вещество. То се суспендира в 150 ml етилацетат и се бърка с 444 ml О.ЗМ натриев хидрогенкарбонат до получаване на бистри фази, водната фаза се мие със 75 ml етилацетат, след това се подкислява с 37% солна киселина, филтрува се и се суши при 60-65 °C. Получават се 19.12 g от заглавното съединение с т.т. (215) 218 °C. Проба, кристализирана от етанол има същата т.т.
8-хлорокарбонил-4-оксо-3-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LVI)
Смес от 15.97 g от междинно съединение LV и 15.6 ml тионилхлорид 6 75 ml безводен толуен се бърка 4 часа при 80-85 °C. След отстраняване на разтворителите под вакуум, остатъкът се промива двукратно с 20 ml толуен и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 16 g от заглавното съединение с т.т. (126) 138-140 0 С, което се използва без допълнително пречистване. Точка на топене: (130) 138-140 °C (толуен).
8-(М-аи,етилкарбамоил)3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LVII)
Смес от 3.5 g от 8-карбамоил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (описан в JP 61-238783), 4.8 ml анхидрид на оцетната киселина и 0.25 ml сярна киселина (0 = 1=098) се бърка 3 минути при 140 °C. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода и се филтрува с вакуум. След измиване с вода и изсушаване в десикатор, се получават 3.88 g от заглавното съединение.
NMR (CDC13, δ)
10.50 (bs, 1Н, имиден NH)
8.35-8.70 (m, 2H, CH в позиция 5 и 7 на бензопирановия пръстен)
7.45-8.00 (т, 6Н, друг ароматен CHs)
2.60 (s, ЗН, СН3СО)
2.20 (s, ЗН, СН3 в позиция 3 на бензопирановия пръстен)
2- (2-метилтиофенокси) - ацеталдехид-диетилов ацетал (Междинно съединение LVIII)
Смес от 15.2 ml от 97% 2-бромоацеталдехид-диетилов ацетал, 14 g 2-(метилтио)-фенол, 13.7 g безводен натриев карбонат и 3.13 g трикаприлметиламониев хлорид в 140 ml безводен диметилформамид се бърка 38 часа при 95 °C. В края на този период, реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се в 1 литър вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, масленият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент петролеев етер:етилацетат 99:1. След изпаряване на обединените фракции под вакуум се получават 12.9 g от чистото заглавно съединение. Проба, кристализирана от п-хексан има т.т, 50-52 °C.
2-(2-метилтиофенокси)-ацеталдехид (Междинно съединение LIX)
Смес от 10.5 g междинно съединение LVIII и 140 ml 2N солна киселина в 85 ml безводен тетрахидрофуран се бърка 2 часа при 50 0 С. Органичният разтворител се изпарява под вакуум, а водният остатък се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 9.5 g от заглавното съединение под формата на твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване. Пробата, кристализирана от циклохексан представлява чистото заглавно съединение с т.т, 102-104 °C 8-(4-хлоробутилсулфонил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LX)
Заглавното съединение се получава по същия метод, както междинно съединение XXV, но като се използва междинно съединение LIII вместо междинно съединение XXI, Кристализира се от диизопропилов етер и има т.т, 112-115 °C. 8-етоксикарбонил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXI)
4.35 g метален натрий се добавят на парчета, при стайна температура към разтвор от 9.85 g етил-З-ацетил-2хидроксибензоат (синтезиран от З-ацетил-2-хидроксибен.зоена киселина, получен съгласно описанието на R. Е. Ford, J. Med. Chem., 29, 538, (1986), като се вари под обратен хладник 1.5 часа в 6N етанолна солна киселина, изпарява се до сухо под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент етилацетат:петролеев етер 8:2) - т.т. 47 °C (хексан)) в 98 ml етилформиат.
Реакционната смес започва да ври спонтанно под обратния хладник в продължение на 20 минути; след това се бърка 4 часа при стайна температура, след което се отстранява чрез изпаряване под вакуум етилформиат. Полученият суров продукт се промива с 120 ml етанол и 67 ml 5.67М етанолен хлороводород. Сместа се бърка 30 минути под обратен хладник; след това тя се охлажда до стайна температура и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с с елуент етилацетат:петролеев етер 3:7 до 6:4. Получават се 8.31 g от заглавното съединение. Проба, кристализирана от циклохексан има т.т. 88-89 °C.
8-карбокси-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXII) ml 6N солна киселина се добавя към разтвор от 4.0 g междинно съединение LXI в 30 ml диоксан и получената смес се бърка 5 часа под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва в 200 ml вода. След 12 часа престой при 0 до 5 °C, заглавното съединение се филтрува с вакуум. След миене с вода и диетилов етер се получават, след сушене в десикатор 2.8 g от заглавното съединение, което се използва без допълнително пречистване. Проба, измита с кипящ ацетонитрил:метанол 25:1, филтрувана и кристализирана от оцетна киселина има т.т. 253-254 °C.
8-карбокси-6-хидрокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXIII) (лмес от 1.5 g от 8-карбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран (получен, съгласно описанието в JP 61-15880) и 28 ml от 57% солна киселина в 47 ml оцетна киселина се бърка 18 часа под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва във вода; 1N натриев хидроксид се добавя за да се регулира pH до 4-5. Добавят се 2 g натриев тиосулфат и бъркането продължава 15 минути. След това, суровото заглавно съединение се филтрува с вакуум и се разтваря в 0.5М натриев хидроксид; алкалният разтвор се мие с етилацетат и се подкислява до pH 1 чрез добавяне на 37% солна киселина. Заглавното съединение се изолира чрез вакуумна филтрация и се суши в десикатор. Добив: 1.12 g заглавно съединение, което се използва по-нататък без допълнително пречистване и има т.т. 279-282 °C след кристализация от 50% етанол.
2-хидрокси-5-нитро-3-пропионилбензоена киселина (Междинно съединение LXIV)
97.1 g от 2-хидрокси-З-пропионилбензоена киселина, получена, съгласно описанието в Brit 1, 343, 119 (1974), се добавят за 5 минути към 500 ml сярна киселина (0 = 1.84), разбърквана при -25 °C, Смес от 40 ml 65% азотна киселина и 100 ml сярна киселина (0 = 1.84) се добавят за 40 минути, като температурата на реакционната смес се поддържа между -20 и -13 °C. Сместа се бърка допълнително 30 минути при -18 °C. След това, сместа се изсипва внимателно към смес от 2.0 kg натрошен лед и 500 ml вода, бърка се 10 минути и се филтрува. След миене с вода и сушене 6 часа при 50 °C се получава заглавното съединение. След кристализация на твърдото вещество от 50% етанол се получават 91.5 g от заглавното съединение с т.т. 186-189 °C, което се използва по-нататък без допълнително пречистване. Проба, която се прекристализира от 50% етанол има т.т. 189-191 °C.
етил-2-хидрокси-5-нитро-3-пропионилбензоат (Междинно съединение LXV)
Разтвор от 93.3 g междинно съединение LXIV и 25 ml сярна киселина (0 = 1.84) в 490 ml етанол се вари под обратен хладник 17 часа. След охлаждане до стайна температура на порции се добавя 'W97
47.7 g натриев карбонат и етанолът се изпарява под вакуум. Остатъкът се промива с 1.2 литра вода, алкализирана чрез добавяне на 37% натриев хидроксид и разбъркване 15 минути. Към тази суспензия се добавя 37% солна киселина за регулиране на рН до
6. След филтрация се получават 85.4 g от заглавното съединение, което се използва без допълнително пречистване (т.т. 75-77 °C). Проба, която се кристализира двукратно от етанол има т.т. 7677 °C.
8-етоксикарбонил-3-метил-6-нитро-4-окси-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXVI)
Смес от 48.1 g междинно съединение LXV, 63 ml бензоилхлорид и 85.6 g натриев бензоат се бърка 8 часа при 180 °C (температура на банята). Пастообразната смес се охлажда до 60-70 °C; добавят се 700 ml етанол и получената смес се бърка отново 30 минути при 50 °C; при 5 °C, като се осигурява температурата да не превиши 15 °C, се добавят 60 ml 35% натриев хидроксид. След вакуумна филтрация, последвана от измиване с 50% етанол и вода се получава сурово вещество, което се пречиства с двойно преминаване през хроматографска колона върху силикагел с елуент отначало дихлорометан:петролеев етер в съотношение 8:2 до 9:1, след това - с дихлорометан и накрая с дихлорометан:етилацетат 95:5, След изпаряване под вакуум на обединените фракции се получава заглавното съединение, което се мие със 140 ml етанол. Добив: 43 g, т.т, 132-133 °C (етанол).
8-карбокси-3-метил-6-нитро-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXVII)
Смес от 15,9 g междинно съединение LXVI и 48 ml IN натриев хидроксид в 320 nil етанол се бърка под обратен хладник 30 минути. Органичният разтворител се изпарява под вакуум и получената суспензия се разрежда с 200 ml вода и се подкислява с 37% солна киселина. След филтрация и миене с диетилов етер се получават
11,1 g om заглавното съединение c т.т. (258) 286-292 °C и се използва без следващо пречистване.След кристализация от диметилформамид:вода 6:4, заглавното съединение има същата точка на топене.
8-хлорокарбонил-3-метил-6-нитро-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXVIII)
Смес от 6.2 g междинно съединение LXVII, 5.2 ml тионилхлорид и 0.1 ml безводен диметилформамид в 60 ml толуен се бърка при 90 °C 2 часа. След изпаряване до сухо под вакуум и сушене в десикатор се получават 6.5 g от заглавното съединение с т.т. 161-162 °C, което се използва без допълнително пречистване. Проба, която се кристализира от толуен има същата точка на топене.
8-карбокси-7-метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXIX)
216 ml от О.ЗМ разтвор на калиев перманганат във вода се добавят на капки за 40 минути към смес от 7.94 g 8-формил-7метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, (получен, съгласно описание на Da Re et al.,Z Org. Chem., 25, 1097, 1960) u 54 ml om 5% натриев дихидрогенфосфат в 162 ml трет-бутанол, която се бърка при 75 °C. След още /ц часа бъркане при същата температура, реакционната смес се охлажда до стайна температура и към нея бавно се изкапват 81 ml 1М натриев дитионат. Сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие четирикратно със 160 ml 0.5N натриев хидроксид; обединените водни, алкални фази се мият с диетилов етер и се подкисляват с 37% солна киселина. Утаява се заглавното съединение. То се филтрува, мие се с вода и след сушене в десикатор се получават 3.3. g. Използва се в следващите реакции без допълнително пречистване.. Точка на топене: 180-181 °C след кристализация от 95% етанол.
Етил-3-пропионил-2-(4-трифлуорометилбензоилокси)-бензоат (Междинно съединение LXX)
Разтвор от 6.7 g 4-трифлуорометилбензоилхлорид (получен от съответната бензоена киселина и тионилхлорид в бензен под обратен хладник и се използва без допълнително пречистване) в 50 ml хлороформ се добавя на капки към разтвор от 7.13 g етил-2хидрокси-3-пропионил-бензоат и 4.9 ml триетиламин в 50 ml хлороформ. Сместа се бърка 2 часа при стайна температура.; след това разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография, върху силикагел с елуент петролеев етер: етилацетат 85:15. Обединените фракции се изпаряват до сухо под вакуум, при което се получават 7.4 g от заглавното съединение под формата на масло.
NMR спектър при 60 MHz (CDClj, δ)
7.6-8.5 (т, 6Н, ароматен CHs)
7.5 (t, Ш, фенолов пръстен, СН в 5)
4.2 (q, 2Н, СООСН2)
2.9 (q, 2Н, СОСН2)
1-1.3 (2t,6H,2xCH3)
8-етоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-(4-трифлуорометилфенил)-4Н-
1-бензопиран (Междинно съединение LXXI)
Смес от 6.96 g междинно съединение LXX и 2.58 g калиев трет-бутоксид в 35 ml пиридин се бърка 2 часа при 100 °C, След това, реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се в разтвор от 50 ml оцетна киселина в 600 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с 10% солна киселина и с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 6.9 g 1-(2-хидрокси-3етоксикарбонил)-2-метил-3-(4-трифлуорометилфенил)-1,3пропандион. Разтвор от така полученото съединение и 2.2. ml 37% солна киселина в 35 ml ледена оцетна киселина се бърка 1¾ часа при
100
100 °C. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в 630 ml IN натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент петролеев етер.-етилацетат 85:15. След изпаряване до сухо под вакуум се получават 2.95 g от заглавното съединение с т.т. 111-113 °C, след кристализация от циклохексан. 8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-(4-трифлуорометилфенил)-4Н-1бензопиран (Междинно съединение LXXII)
Смес от 2.95 g междинно съединение LXXI и 0.43 g литиев хидроксид монохидрат в 12.5 ml метанол и 12.5 ml тетрахидрофуран, съдържащ 8 ml вода се бърка l1^ часа при стайна температура. Сместа се изсипва в разтвор от 30 ml IN солна киселина в 300 ml вода и се филтрува с вакуум. Получават се 2.47 g от заглавното съединение, което се използва без допълнително пречистване. Проба, кристализирана от 60% етанол има т.т. 253-254 °C.
8-етоксикарбоксил-2-(4-бензоилфенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1бензопиран (Междинно съединение LXXIII)
Съединението се сишпезира, като се следва метода за получаване на междинно съединение LXX и LXXI в установения ред, но с изходно съединение 4-бензоилбензоилхлорид вместо 4трифлуорометилбензоилхлорид, като реакцията се провежда в 1,2дихлороетан, вместо в хлороформ и в присъствието на 4диметиламинопиридин, вместо триетиламин. След обичайната обработка, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:етилацетат 9:1.След изпаряване на обединените фракции до сухо под вакуум се получава заглавното съединение, което се използва без допълнително
101 пречистване. Проба, която кристализира от циклохексан има т.т. 125-136 °C (разл.).
8-карбокси-2-(4-бензоилфенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXIV)
Съединението се получава по същия начин, както междинно съединение LXXII, но като се изхожда от междинно съединение LXXIII вместо от междинно съединение LXXI. Пречиства се чрез разтваряне на суровото съединение в 0.5М натриев хидроксид, измиване на водната фаза с етилацетат и утаяване на чистото заглавно съединение чрез добавяне на 37% солна киселина. Проба, която кристализира от оцетна киселина има т.т. 260-262 °C.
Етил-2-(4-феноксибензоилокси)-3-пропионилбензоат (Междинно съединение LXXV)
Съединението се получава по метода, описан за междинно съединение LXX, но от 4-феноксибензоилхлорид, вместо от 4трифлуорометилбензоилхлорид. След изпаряване на разтворителя се получава чистото съединение от заглавието.
NMR спектър при 200 MHz (CDC13, δ)
8.17 (dd, ЗН, фенил CHs в орто позиция спрямо карбоксилатните групи)
7.92 (dd, 1Н, фенил СН в орто позиция спрямо групата CO)
7.38-7,48 (т, ЗН, фенил CHs в мета позиция спрямо карбоксилатните групи)
7.25 (d, 1Н, СН в 4-та позиция спрямо фенокси-пръстена)
7.05; 7.10 (2d, 4Н, друг CHs на фенокси-пръстена)
4.25 (q, 2Н,СН2О)
2.90 (q, 2Н, СН2)
1.05-1.20 (т, 6Н, 2хСН3)
102
8-етоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-(4-феноксифенил)-4Н-1бензопиран (Междинно съединение LXXVI)
Заглавното съединение се получава по същия начин, както междинно съединение LXXI, но като се изхожда от междинно съединение LXXV, вместо от междинно съединение, вместо от междинно съединение LXX. Пречиства се чрез колонна хроматография с елуент петролеев етер:етилацетат 6:4. След изпаряване под вакуум се получава заглавното съединение с т.т. 98100 °C.
8-карбоксиЗ-метил-4-оксо-2-(4-феноксифенил)-4Н-1-бензопиран W (Междинно съединение LXXVI I)
Това съединение се получава по същия начин, както междинно съединение LXXII, но като се изхожда от междинно съединение LXXVI, вместо от междинно съединение LXXI. Точка на топене: 216-218 °C.
8-карбокси-2-(трет-бутил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXVIII) ml пивалоилхлорид се добавят на капки, при разбъркване към разтвор от 8.9 g етил-2-хидрокси-З-пропионилбензоат в 20 ml безводен пиридин. Реакционната смес се бърка 6 часа при 80 °C, ‘Шй*' охлажда се до стайна температура и се изсипва в смес от 200 g натрошен лед и 30 ml 10 N солна киселина. След екстракция с диетилов етер, органичната фаза се мие със солен разтвор, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 11.4 g сурово съединение етил-2-пивалоилокси-Зпропионилбензо ат.
2.4 g от това съединение се разтварят в 4 ml безводен пиридин и към него се добавя 1 g безводен калиев трет-бутоксид. Получената смес се загрява 15 минути при 100 °C, охлажда се до стайна температура и се изсипва в 50 g ледена вода, съдържаща 8 ml 10N солна киселина. След екстракция с диетилов етер,
103 органичната фаза се мие със солен разтвор, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 2.1 g сурово съединение етил-2-хидрокси-3-(2-пивалоилпропионил)бензоат, които се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 2 g от така полученото съединение се загрява 15 минути при 100 °C, след като е разтворено в смес, съдържаща 15 ml оцетна киселина и 1.5 ml 37% солна киселина. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в 100 ml вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичната фаза се мие с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Получават се 11.6 g сурово съединение 8-етоксикарбонил-2-(трет-бутил)-3метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран.
1.5 g от горния естер се разтварят в 20 ml метанол. 3 ml 10 N натриев хидроксид се добавя бавно, като температурата се поддържа между 25 и 35 °C. След Р/2 часа при стайна температура, реакционната смес се разрежда със 100 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 3N солна киселина. Утайката се изолира с вакуумно филтруване, мие се с вода и се кристализира от етанол. Получават се 0.8 g от заглавното съединение с т.т. 225-228 °C.
8-карбокси-2-циклохексил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXIX)
Това съединение се получава съгласно реакционната схема и методите, описани за междинно съединение LXXVIII, но като се изхожда от хлорид на циклохексилкарбоксилната киселина вместо от пивалоилхлорид и с някои други по-малки различия. По-специално етил-2-циклохексилкарбонилокси-З-пропионилбензоат се получава при 8 часа разбъркване в пиридин, при стайна температура и се превръща в 2-хидрокси-З-(2-циклохексилк арбонилпропионил) бензоат при нагряване 2¼ часа е калиев трет-бутоксид при 100 °C.
104
При нагряване при 100 °C в продължение на Р/2 часа θ смес от оцетна и солна киселина, се провежда циклизация до 8етоксикарбонил-2-циклохексил-3-метил-4-оксо-4Н- 1-бензопиран, а хидролизата до заглавното съединение се провежда за 20 минути при стайна температура. Заглавното съединение има т.т. 224 °C след кристализация от 40% етанол.
8-етоксикарбонил-2-(2-фурил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXX)
Смес от 3.2 g междинно съединение ХС и 1.3 g безводен калиев трет-бутоксид в 8 ml безводен пиридин се бърка 15 минути при 60 0 С, охлажда се до стайна температура и се изсипва в 60 ml ледена вода, съдържаща 15 ml 10N солна киселина.След екстракция с етилацетат, органичната фаза се мие с 5% воден разтвор на натриев бикарбонат и вода и се суши над безводен натриев сулфат. След изпаряване под вакуум се получава суровото съединение 3-(2флуорилпропионил) -2-хидроксибензо ат.
2.5 g от така полученото съединение се бърка с 10 ml оцетна киселина и 0.7 ml 37% солна киселина в продължение на 30 минути при 100 °C. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в 180 ml вода. Заглавното съединение се утаява и се изолира чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се кристализира от изопропанол. Добив: 1.5 g с т.т. 137-139 °C.
8-карбокси-2-(2-фурил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXI)
Смес от 3.5 g междинно съединение LXXX и 6 ml 10 N натриев хидроксид в 40 ml метанол се бърка при стайна температура 1 час и се изсипва в 500 ml вода. След екстракция с етилацетат, водната фаза се подкислява с 3 N солна киселина. Заглавното съединение се утаява и се изолира чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се кристализира от смес 7:3 метанол:хлороформ. Добив: 2.55 g, т.т. 272-277 °C.
105
8-етоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-(2-тиенил)-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXII)
Това съединение се получава в два етапа, съгласно методите, докладвани за междинно съединение LXXX, но като се използва междинно съединение XCI, вместо междинно съединение ХС. След кристализация от изопропанол, заглавното съединение има точка на топене 116-118 °C.
8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-(2-тиенил)-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXIII)
Това съединение се получава, съгласно метода, описан за *** междинно съединение LXXXI, но като се използва междинно съединение LXXXII вместо междинно съединение LXXX. Точка на топене: 287-294 °C след кристализация от смес 7:3 метанол:хлороформ.
8-карбокси-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXIV)
Смес от 1 g 8-метоксикарбонил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (междинен продукт ХСП), 2.2 ml 12.5N натриев хидроксид, 15 ml метанол и 5 ml диоксан се бърка 2¼ часа при стайна температура. След изпаряване под вакуум, се добавя вода до пълно разтваряне и този разтвор се екстрахира с хлороформ.Отделената водна фаза се подкислява с разредена солна киселина до пълно утаяване на суровото съединение, което се филтрува и пречиства чрез кристализация от оцетна киселина. Добив: 0.62 g, т.т. 302 °C.
(Е)-8-етоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-(2-стирил)-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXV)
Това съединение се получава в три етапа, съгласно методите, описани за междинно съединение ХС (първи етап) и междинно съединение LXXX (втори и трети етап). В първия етап се използва (Е)-цинамоилхлорид вместо 2-фуроилхлорид и полученият (Е)-етил106
2-хидрокси-3-(2-стирилпропионил)-бензоат се използва за втория етап без пречистване. Заглавното съединение има т.т. 129-130 °C след кристализация от изопропанол.
(Е)-8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-стирил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXVI)
Това съединение се получава, съгласно метода, описан за съединение LXXXI, но като се използва междинно съединение LXXXV вместо от междинно съединение LXXX и и реакцията се поддържа 10 часа при стайна температура. Заглавното съединение има т.т, 284-286 °C след кристализация от етанол. 8-карбокси-3-метил-2-(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXVI I)
Смес от 1.9 g 2-хидрокси-З-пропионилбензоена киселина (получена, съгласно описание в Brit, 1, 343, 119. 1974), 5.2 g безводен натриев 4-метилбензоат и 3.9 ml 4-метилбензоилхлорид се бърка 81^ часа при 185-195 °C. След охлаждане до стайна температура, втвърдената маса се оставя да престои през нощта със 100 ml хлороформ. След това сместа се разклаща с 5% воден разтвор на натриев карбонат, който се добавя до достигане на pH 8.9. Органичната фаза се екстрахира отново с 3% натриев карбонат и водните фази се обединяват, екстрахират се многократно с диетилов етер и се подкисляват с 10 N солна киселина. Утайката се пречиства посредством бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 100:2 до 100:20. Полученото при изпарение под вакуум на обединените фракции, заглавно съединение има т.т. 249-251 °C след кристализация от етанол.
8-етоксикарбонил-2-(4-флуорофенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1бензопиран (Междинно съединение LXXXVIII)
Това съединение се получава в три етапа, съгласно методите, описани за междинно съединение ХС (първи етап) и междинно съединение LXXX (втори и трети етапи). В първия етап се
107 използва 4-флуоробензоилхлорид, вместо 2-фуроилхлорид и реакцията продължава 20 часа при стайна температура. Получава се 2-(4-флуоробензоилокси)-3-пропионилбензоат. Това съединение се използва във втория етап без пречистване. Заглавното съединение има т.т. 128-130 °C след промиване с диетилов етер и кристализация от етанол.
8-карбокси-2-(4-флуорофенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение LXXXIX)
Разтвор от 3.3 g междинно съединение LXXXVIII и 0.6 g литиев хидроксид хидрат в 50 ml тетрахидрофуран, 10 ml метанол ** и 10 ml вода се държи 5 часа при стайна температура и след това се изсипва в 300 ml IN солна киселина. Образуваната утайка се изолира чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и се суши. Получават се 2.3 g от заглавното съединение с т.т. 249-250 °C след кристализация от 95% етанол.
Етил-2-(2-фуроилокси)-3-пропионилбензоат (Междинно съединение ХС)
4.35 ml 2-фуроилхлорид се добавят на капки, при разбъркване и температура 10-15 °C към смес от 8.9 g етил-2-хидрокси-Зпропионилбензоат и 5.4 g 4-диметиламинопиридин в 25 ml дихлорометан.След 2 часа при стайна температура, реакцията се прекъсва с 200 ml вода. Органичният слои се мие с 5% разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с петролеев етер: етилацетат 4:1. Получават се 9.4 g от заглавното съединение под формата на твърдо вещество с ниска точка на топене, което се използва без допълнително пречистване в следващия етап.
NMR спектър при 60 Hz (CDCI3, δ)
8.2 (1Н, dd, СН в 4 позиция на бензеновия пръстен)
108
8.0 (IH, dd, CH 6 6 позиция на бензеновия пръстен)
7.7.-7.8 (IH, dd, CH 6 5 позиция на фурановия пръстен)
7.43 (IH, t, СН в 5 позиция на бензеновия пръстен)
7,45 (IH, s, СН в 3 позиция на фурановия пръстен)
6.6-6.8 (1Н, т, СН в 4 позиция на фурановия пръстен)
4.3 (2Н, q, СООСН2СН3)
2.9 (2Н, q, СОСН2СН3)
0.95-1.35 (6Н, т, 2х СН3)
Етил-З-пропионил-2- (2 -тиенилк арбонилокси) -бензо ат (Междинно съединение XCI)
Това съединение се получава по метода, описан за междинно съединение ХС, но като се използва хлорид на 2-тиенилкарбоксилна киселина вместо 2-фуроилхлорид.
NMR спектър при 60 Hz (CDC13, δ)
7.1-8.35 (6Н, т, ароматен CHs)
4.25 (2Н, q, СООСТ12СН3)
2.9 (2Н, q, СОСН2СН3)
0.95-1.3 (6Н,т,2хСН3)
8-метоксикарбонил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензотиопиран (Междинно съединение ХСП)
Смес от 16.8 ml метилтиосалицилат, 25.6 ml етилбензоилацетат и 360 g полифосфорна киселина се бърка 3 часа при 90 °C. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в натрошен лед и суровото съединение се отделя чрез филтрация, мие се с вода и се пречиства чрез кристализация от етанол. Точка на топене: 170-171 °C.
Елементен анализ за С 17H12O3S:
Изчислено (%'): С, 68.90; Н, 4.08; 8, 10.82 Намерено (%): С, 68.59; Н, 4.13; 8,10.69
NMR спектър при 200 Hz (CDC13, δ)
8.83-8.95 (dd, IH, бензотиопиран CH 6 5)
109
8.45- 8.53
7.68-7.80
7.55-7.65
7.45- 7.55
7.24
4.00 (dd, 1H, бензотиопиран CH в 7) (m, 2H, 2-фенил CHs в 2 и 6) (t, 1H, бензотиопиран CH в 6) (m. ЗН, 2-фенил CHs в 3, 4 и 5) (s, 1Н, бензотиопиран CH в 3) (s, ЗН, COOCH3)
8-етоксикарбонил-3-бромометил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение ХСШ)
Смес от 9.2 g 8-етоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (получен, съгласно описанието от Da Re, Р. et al., У. Med. Pharm. Chem., 263, 1960), 6.4 g N-бромосуксинимид u 0.04 g бензоилпероксид в 80 ml безводен тетрахлорметан се бърка под обратен хладник 1¾ часа. След охлаждане до стайна температура образуваният сукцинимид се отделя чрез вакуумна филтрация и се мие със студен тетрахлорметан. Матерната луга се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се промива с диетилов етер и се филтрува с вакуум. Получават се 9.2 g от заглавното съединение с т.т. 133-134 °C след кристализация от ацетон:п-хексан.
8-етоксикарбонил-3-ацетоксиметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XCIV)
Разтвор от 10.2 g натриев ацетат трихидрат в 30 ml вода се добавя на капки при стайна температура към разтвор от 29 g междинно съединение ХСШ в 300 ml диметилформамид. След разбъркване при 50 °C за Р/2 часа, реакционната смес се изсипва в 2 литра вода и утаеното заглавно съединение се отделя чрез вакуумна филтрация. След кристализация от ацетон се получават 20 g (две обединени добива), т.т. 151-152 °C.
8-карбокси-3-хидроксиметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XCV)
116 ml IN натриев хидроксид се добавя за 10 минути, при разбъркване към суспензия от 14.8 g междинно съединение XCIV в
110
300 ml 95% етанол. След това реакционната смес се загрява при 6065 °C за 15 минути, при което се получава бистър разтвор, който се държи при стайна температура още 1 час. След изпаряване под вакуум, остатъкът се разтваря в 200 ml вода и разтворът се подкислява посредством бавно добавяне на 10 ml солна киселина (d=1.18). След разбъркване в продължение на 1 час при стайна температура, заглавното съединение се отделя чрез вакуумна филтрация, мие се с вода и кристализира от изопропанол. Получават се 9.3 g с т.т. (225) 237-240 °C.
Етил-2-(4-нитробензоилокси)-3-пропионилбензоат (Междинно съединение XCVI)
Съединението се получава, съгласно схемата, описана за междинно съединение ХС, ни като се използва 4нитробензоилхлорид вместо 2-фуроилхлорид. Получава се под формата на твърдо вещество с ниска точка на топене (т.т. (40) 78-80 °C).
NMR спектър при 60 Hz (CDC13, δ)
7.85-8.5 (т, 6Н, ароматен CHs)
7.50 (t, 1Н, CHs е в 5 позиция на феноловия пръстен) Г 4.25 (q, 2Н, СН2О)
3.95 (q, 2Н,СН2)
0.95-1.3 (т, 6Н, СН3)
8-етоксикарбонил-3-метил-2-(4-нитрофенил)-4-оксо-4Н-1бензопиран (Междинно съединение XCVII)
Смес от 29.7 g междинно съединениеХСУ1 и 10.18 g6e3(3ogeH калиев трет-бутоксид в 89 ml безводен пиридин се бърка 13 часа при 100 °C. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се в 400 ml 4N солна киселина и се екстрахира е дихлорометан.Органичната фаза се мие многократно с вода, след това с 2.5% натриев хидрогенкарбонат, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сух·.' под ваксум. Суровото
Ill съединение се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел с елуент хексан:етилацетат 7:3. След изпаряване под вакуум на обединените фракции се получават 7 g от заглавното съединение с т.т.(130) 145-148 °C.
8-карбокси-3-метил-2-(4-нитрофенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение XCVIII)
Суспензия от 0.38 g междинно съединениeXCVII в 4.75 ml диоксан и 4.75 ml метанол се бъркат при 50 °C. Добавят се 1.29 ml IN натриев хидроксид и разбъркването продължава 3 часа при същата температура. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и към нея се добавя 3N солна киселина докато се достигне pH 1. След вакуумна филтрация се получават 0.13 g от заглавното съединение с т.т. 320-321 °C след кристализация от диоксан.
8-етоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-трифлуорометил-4Н-1бензопиран (Междинно съединение ХС1Х)
3.16 ml 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен се добавят на капки със спринцовка при 0 °C и бъркане към смес от 3 g етил-2-хидрокси-
3-пропионилбензоат и 5.53 ml трифлуорооцетен анхидрид. Реакционната смес се бърка 4 часа при 60 °C, След това се охлажда до стайна температура и се разрежда с етилацетат и вода. Органичната фаза се мие с 1N натриев хидроксид и вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент петролеев етер:етилацетат 95:5. Получават се 0.8 g от заглавното съединение.
NMR спектър при 200 Hz (CDClj, δ)
8.41;8.37 (2dd; 2Н, CHs в 5 и 7 позиция на бензопирановия пръстен) (t, 1Н, СН в 6 позиция на бензопирановия пръстен) -д. 211. С( )ОС11 , ·
7.51
4,46
112
2.22-2.27 (m, ЗН, JH F=2.16Hz, CH3 6 3 позиция на бензопирановия пръстен
1.39 (t, ЗН,СН2СН3)
8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-трифлуорометил-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение С)
Заглавното съединение се получава по същия метод, както междинно съединение LXII, но като се използва междинно съединение XCIX вместо междинно съединение LXI и след разреждането с вода се екстрахира с етилацетат вместо да се филтрува. След сушене над безводен натриев сулфат и изпаряване w на органичната фаза до сухо под вакуум се получава заглавното съединение под формата на твърдо вещество с т.т. 175-178 °C.
3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-Х-метилпропиламин (Междинно съединение CI) ml 35 % воден разтвор на метиламин се добавят към разтвор от 8.2 g 3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропилхлорид в 48 ml диметилформамид. Сместа се загрява 5 часа при 60 °C в затворен съд и след това се охлажда до 30 °C. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се бърка със 100 ml диетилов етер 30 минути. Чрез вакуумна филтрация се отделя твърдата фаза, която се разтваря в 200 ml ΧΛοροφορΜ:5Ν метанолен амоняк 100:3. След 30 минути разбъркване при стайна температура, разтворът се пропуска през хроматографска колона с елуент хлороформ: 5Ν метанолен амоняк в съотношение 100:5 до 100:15. фракциите, които съдържат заглавното съединение се събират и изпаряват под вакуум. Получават се 3 g междинно съединение CI под формата на гъсто масло..
NMR спектър при 60 Hz (С1)С13, δ)
6.80 (s, 4Н, CHs ароматен)
3.75 (s, ЗН, ОСН3)
3.20-2.75 (т, 4Н, пиперазинов CH?s в позиция 3,5)
113
2.75-2.10 (m, 8H, пиперазинов CH2s в позиция 2,6 и сн2сн2сн2)
2.40 (s, 1Н, NH)
2.30 (s, ЗН, NCH3)
1.80-1.40 (m, 2Н, СН2СН2СН2)
Етил-2-бензоил-3-етилбензо[Ь]фуран-7-карбоксилат (Междинно съединение СП)
Смес от 11.1 g етил-2-хидрокси-З-пропионилбензоат, 9.9 g фенацилбромид, 6.9 g безводен калиев карбонат и 200 ml ацетон се бъркат при температура на кипене, под обратен хладник - 7 часа. След охлаждане до стайна температура, неорганичните соли се отделят чрез филтрация и разтворът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент - толуен. Заглавното съединение се получава при изпаряване на обединените фракции, които го съдържат под вакуум и кристализация от 90% етанол. Добив: 9.8 g с т.т. 64-66 0 С.
7- карбокси-2-бензоил-3-етилбензо|Ъ]фуран (Междинно съединение СШ)
Смес от 7 g междинно съединение СП, 275 ml 0.95N натриев хидроксид и 400 ml диоксан се бърка под обратен хладник 4 часа. След охлаждане до стайна температура, диоксанът се изпарява под вакуум ц се замества със същото количество вода. След филтруване през въглен, разтворът се подкислява с разредена солна киселина и утайката се филтрува и пречиства чрез кристализация от ацетон. Добив 4.94 g с т.т. 193-195 °C.
8- метоксикарбонил-3-метил-2-(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-1бензопиран (Междинно съединение C1V)
Това съединение се получава в три етапа, съгласно методите, описани за междинно съединение ХС (първи етап) и междинно съединение LXXX (втори и трети етап). В първия етап се използва
114
4-метилбензоилхлорид вместо 2-фуроилхлорид и метил-2-хидрокси-
З-пропионилбензоат - вместо етил-2-хидрокси-З-пропионилбензоат. Реакцията продължава 4 часа при стайна температура. Получава се метил-2-(4-метилбензоилокси)-3-пропионилбензоат,Това съединение се използва без да се пречиства във втория етап, който продължава l1^ часа при 100 °C. В третия етап се използва 96% сярна киселина вместо 37% солна киселина. Заглавното съединение има т.т. 174-175 °C след кристализация от етанол.
8-етоксикарбонил-2-(4-бифенилил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение CV)
Това съединение се получава в три етапа, съгласно методите, описани за междинно съединение ХС (първи етап) и междинно съединение CIV (втори и трети етап), В първия етап се използва 4фенилбензоилхлорид вместо 2-фуроилхлорид и реакцията продължава 20 часа при стайна температура и 13 часа под обратен хладник. Пречистването се извършва чрез колонна хроматография, върху силикагел с елуент петролеев етер: етилацетат в съотношение 100:5 до 100:10. Получава се 2-(4-бифенилил)-3пропионилбензоат.Заглавното съединение има т.т. 165-167 °C след промиване с 95% етанол.
8-карбокси-2-(4-бифенилил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение CVI)
Смес от 4.3 g от междинно съединение CV и 35 ml 35% солна киселина в 50 ml 1,4-диоксан и 15 ml вода се бърка под обратен хладник 16 часа. След охлаждане, сместта се изсипва в 200 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се отделя и се екстрахира е 20% воден разтвор на натриев карбонат. Образуваната, при подкисляване с разредена солна киселина утайка се филтрува вакуумно, мие се с вода и се суши. Получават се 2.5 g от заглавното съединение с т.т. 242.5-244 °C
115
8-карбокси-2-(4-хидроксифенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран (Междинно съединение CVII)
Смес от 3 g 8-етоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-3-метил-4оксо-4Н-1-бензопиран (получен съгласно JP 58-225083) и 60 ml 48% бромоводородна киселина в 80 ml оцетна киселина се бъркат под обратен хладник 8 часа. След охлаждане, сместа се изсипва в 500 ml вода и утайката се изолира чрез вакуумна филтрация и се мие с вода. Суровото съединение се пречиства чрез бърза хроматография с елуент хлороформ.-изопропанол в съотношение 971 до 7:1, след което се елуира с метанол. Получава се 1 g от заглавното съединение с т.т. 300 °C.
4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1Ч-метилбутиламин (Междинно съединение CVIII)
Разтвор от 3.8 ml трифлуорооцетен анхидрид в 25 ml безводен дихлорометан се добавя на капки при разбъркване при 0 '(' към разтвор от 2.53 g 4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутиламин в 25 ml безводен дихлорометан. След 2 часа бъркане при стайна температура, реакционната смес се разрежда с дихлорометан и мие с вода. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и изпарява до сухо под вакуум. Получават се 3.3. g чист 4-(4-(2метоксифенил)-1-пиперазинил]-№трифлуороацетилбутиламин. NMR спектър при 60 Hz (С1)С13, δ)
7.70-8.00 (Os, III. NH)
6.80-7.20 (m, 4H, ароматен CHs)
3.85 (s, 3H, CH3O)
2.90-3.80 (m, 12H, пиперазин CH2s, CH2N u CH?NHCO)
1.50-2.05 (m, 4H, C-CH2CH2-C)
0.88 g 50% натриев хидрид се добавя на порции при разбъркване и 0 °C към разтвор от 3.3. g от горното междинно съединение в 46 ml безводен диметилформамид. След 1 час разбъркване при същата температура се добавят 0.57 ml
116
MemuAUogug. Реакционната смес се бърка още Р/2 часа при 0 °C, след което се изсипва във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, получават се 1.13 g сурово съединение 4-[4-(2-метоксифенил)- 1-пиперазинил]-№метилбутиламин, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 0.18 g натриев борохидрид се добавя към разтвор от
1.13 g от това междинно съединение в 30 ml етанол и получената смес се бърка 1 час при 60 °C. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се изсипва във вода и екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 0.82 g чисто заглавно съединение.
NMR спектър при 60 Hz (CDCl^, δ)
6.80-7.20 (т, 4Н, ароматен CHs)
3.85 (s, ЗН,СН3О)
2.90-3.20 (т, 4Н, пиперазин CH2s, позиции 3 и 5)
2.30-2.80 (т, 8Н, пиперазин CH9s, позиции 2 и 6; 2 CH2N)
2.50 (s, 3H,CH3N)
1.80 (s, 1H, NH)
1.40-1.80 (m, 4H, C-CH2-CH2-C)
1-(3- амино-2,2-диметилпропил)-4-(2-метокси фенил) -пипер азин
Заглавното съединение може да се получи чрез обработка на
1-(2-метоксифенил)-пиперазин с изобутиралдехид, 37% формалдехид във вода и оцетна киселина при 90-150 °C или същото в етанол, наситен с хлороводород (реакция no Mannich) за да се получи 1-(2формил-2-метилпропил)-4- (2-метоксифенил)-пипер азин, който се аминира чрез обработка с амоняк в излишък, в редукционни условия. Редукционни условия могат да бъдат водород и катализатор (напр. паладий/въглен, Раней никел или паладиев диоксид) в разтворител (напр. етанол, метанол, изопропанол, дихлорометан, хлороформ или
117 диметилформамид) при температура между стайна температура и 80 °C или метален хидрид (напр. натриев борохидрид, натриев или калиев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид) в разтворител (напр. метанол, етанол, хлороформ, бензен или 1,2дихлороетан) в присъствие на киселина (напр. газ хлороводород или оцетна киселина).
То може да реагира с 8-хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран по същия начин, както е описано в пример 12 подолу. Получава се 8-(2,2-диметил)-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. 8-трифлуороацетамидометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран
Това съединение може да се получи съгласно схемата, описана за междинно съединение XXIII, но като се използва междинно съединение XXIV вместо 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран. То може да се използва като изходно вещество, вместо междинно съединение XXIII, в реакцията, описана в пример 32, за да се получи 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етиламинометил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. 8-(2-хлороетилуреидометил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран
Това междинно съединение може да се получи, съгласно метода, описан за получаване на междинно съединение XLIV, но като се използва междинно съединение XXIV вместо 8-амино-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. То може да взаимодейства със съединение с формула Н-В, в съответствие с (а) за да се получат желаните крайни съединения,
8-етилсулфониламинометил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран
Това съединение може да се получи при взаимодействие на междинно съединение XXIV с 2-хлороетилсулфонилхлорид в
118 халогениран разтворител, като напр дихлорометан в присъствие на триетиламин при 0-40 °C, съгласно А.А. Goldberg, J. Chem. Soc., 464, 1945. то може да реагира с подходящи съединения Н-В, съгласно подетап (т) за да се получат съответните крайни съединения.
Като се процедира съгласно горното описание, но като изходно съединение се използва 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-
1-бензопиран, могат да се получат крайни съединения FP-Y36(СН2)2-В. 8-хлоросулфонилметил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Това междинно съединение може да се получи чрез вз аимод ействие на 8- амидинотиометил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран (чийто синтез е описан при междинно съединение XXI) с хлорен газ във вода при -10 до +10 °C, съгласно Т. В. Jonson et al., J. Chem. Soc., 61, 2548, 1939. При взаимодействие на това междинно съединение с подходящи съединения A-NH-Z-B, съгласно подетап п, могат да се получат желаните крайни съединения.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пииеразинил]-1-оксоетиА}-3-метиА-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Разтвор от 11.5 g 1-(2- метоксифенил)-пиперазин в 30 ml метанол се добавя на капки при 20-25 СС, при разбъркване към смес, съдържаща 21.4 g междинно съединениеУ1 и 4.1 g калиев карбонат в 120 ml метанол. След 4 часа разбъркване при стайна температура, реакционната смес се дестилира под вакуум. Остатъкът се екстрахира с хлороформ и органичният разтвор се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат/калциев хлорид, филтрува се и се дестилира под вакуум, полученото сурово съединение се разтваря в ацетон и към него се добавя слаб излишък на етанол, наситен с хлороводород. След отделяне чрез вакуумна филтрация и
119 прекристализация от 95% етанол, се получават 16.3 g от заглавното съединение с т.т. (189) 195-199 °C.
Пример 2 8-{2-[4-(2-метиАфенил)-1-пиперазиниА]-1-оксоетил}-3-метиА-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Това съединение се получава, съгласно пример 1, но като се използва 1-(2-метилфенил)-пипер азин вместо 1-(2-метоксифенил)пиперазин и провеждане на реакцията в диметилформамид за 1 час, вместо в метанол за 4 часа. Точка на топене: (194) 203-206 °C (изопропанол).
Пример 3 8-{2-[4-(2-етоксифениА)-1-пиперазиниА]-1-оксоетиА}-3-метиА-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Това съединение се получава, съгласно пример 1, но като се използва 1-(2-етоксифенил)-пиперазин вместо 1-(2-метоксифенил)пиперазин и провеждане на реакцията в диметилформамид за 2 часа, вместо в метанол за 4 часа. Точка на топене: 208-210 °C (изопропанол).
Пример 4 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-оксопропиА}-3-метил-
4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Разтвор от 10 ml 37% формалдехид в 15 ml етанол се изкапва за 3 минути при 0 в разтвор от 5.75 g 1-(2-метоксифенил)пиперазин в 10 ml метанол. След 12 часа при 0 °C, сместа се дестилира под вакуум и се разтваря отново в 15 ml метанол. Добавят се 20 ml 3.6N хлороводород в диетилов етер при 0 °C. След дестилация под вакуум, остатъкът се суспендира в 15 ml 1,4диоксан. При разбъркване и температура 20-25 °C се добавя разтвор от 8.3 g междинно съединение V в 100 ml 1,4-диоксан. След 8 часа бъркане под обратен хладник, реакционната смес се охлажда
120 go 30-40 °C. Добавят се 50 ml метанол и сместа се вари още 2 часа под обратен хладник. След охлаждане до 20-25 °C, полученият разтвор се разрежда с 300 ml диетилов етер. Разбъркването продължава още 3 часа при същата температура. Чрез вакуумна филтрация се отделя заглавното съединение и се прекристализира от етанол. Добив: 4 g с т.т. 209-210 °C.
Пример 5 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропоксикарбониА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид ** Смес от 4.24 g 8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран и 6,3 g безводен калиев карбонат в 60 ml диметилформамид се бърка 30 минути при 80 °C. След това се добавят 5.23 g 1-(3-хлоропропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин и разбъркването продължава 3V2 часа при 80 °C. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се в студена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се мият с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря . - в ета-нол и към разтвора се добавя излишък от етанол, наситен с хлоро-водород. Добив 8.16 g от заглавното съединение с т.т. 198203 °C.
Пример 6 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-етоксикарбонил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид
Процедира се както е описано в пример 5, но като се използва
1-(2-хлороетил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин вместо 1-(3- хлоропропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин. Получава се заглавното съединение с т.т. 200-203 °C от етанол.
121
Пример 7
8-{3-[4-(2-ХАорофенил)-1-пиперазиниА]-пропоксикарбониА}-3метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохАОрид
Смес от 2.8 g 1-(2-хлорофенил)-пиперазинхидрохлорид и 4.2 g безводен калиев карбонат в 25 ml диметилформамид се бърка 15 минути при стайна температура. Добавят се 4.81 g междинно съединение I и разбъркването продължава 2 дни. След това реакционната смес се изсипва в 200 ml студена вода и се екстрахира с диетилов етер и етилацетат. Органичните екстракти се мият последователно с воден разтвор на натриев хлорид 0.1N оцетна киселина, воден разтвор на натриев хлорид, 4% воден разтвор на натриев карбонат и вода и след това се сушат над безводен натриев сулфат. След изпаряване до сухо под вакуум, остатъкът се разтваря в 160 ml ацетонитрил и излишък от диетилов етер, наситен с хлороводород. Неразтворимото заглавно съединение се прекристализира от ацетонитрил. Добив: 3.6 g с т.т. 138-143 °C.
Пример 8 8-[3-(4-фениА-1-пиперазиниА)-пропоксикарбониА]-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид
Заглавното съединение се получава по метод, описан в пример 7, но като се използва 1-фенилпиперазин вместо 1-(2-хлорофенил)пиперазинхидрохлорид. След прекристализация от метанол се получава съединението с т.т, 229-231 °C.
Пример 9 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропоксикарбониА}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид
Процедира се както е описано в пример 7, но като се използва
1-(2-метоксифенил)-пиперазинхидрохлорид вместо 1-(2-хлорофенил)пиперазинхидрохлорид. получава се заглавното съединение. Това представлява алтернативен начин за получаване на веществото от пример 5,
122
Пример 10 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-2-метил-2-пропоксикарбонил}-3-мепшА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохАОрид
5.29 g междинно съединениeXXVIII в 25 ml 1,2-дихлороетан се добавя на капки, при 60 °C към разтвор от 6 g 8-хлорокарбонил-Зметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран в 22 ml 1,2-дихлороетан. Реакционната смес се вари под обратен хладник 16 часа. След това се охлажда до стайна температура и се изсипва в студен 0.5N разтвор на натриев хидроксид. Добавят се вода и дихлорометан. Органичната фаза се отделя мие се с воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителите се изпаряват и масленият остатък се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел и елуент петролеев етер:етилацетет 85:15. обединените фракции се изпаряват до сухо под вакуум и остатъкът се разтваря в етанол. Добавя се излишък от етанол, наситен с хлороводород за да се получат 6.71 g от заглавното съединение с т.т. 203-204 °C.
Пример 11 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-3метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид полухидрат
Смес от 6.28 g 1-(2-метоксифенил)-пиперазин и 5.34 §междинно съединение XXXVI] се загрява 5 часа при 180 °C. След охлаждане, тъмната маса се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол 100:3. Получените фракции, съдържащи заглавното съединение се обединяват, разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря в кипящ етанол. разтворът се филтрува, подкислява се с етанолен хлороводород и се оставя през нощта при 20-25 'С. Суровото съединение се отделя чрез филтрация и се кристализира от етанол. получават се 5 g от заглавното съединение е т.т. (177) 182-186 С.
123
Пример 12 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоиА}-3меишА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид полухидрат
Разтвор от 4,48 g 8-хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран в 40 ml хлороформ се добавя на капки за 10 минути, при стайна температура към разтвор от 3.74 g 3-(4-(2метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиламин, получен, съгласно описанието в GB 2161807, и 1.97 g триетиламин в 50 ml хлороформ. След 2 часа бъркане, разтворът се мие отначало с 0.5N солна киселина, след това с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и накрая с вода. Хлороформният разтвор се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се обработва, както е описано в пример 11 за да се получат 6.67 g от заглавното съединение с т.т. (117) 182-186 °C. това представлява алтернативен начин за получаване на съединението от пример 11.
Също така се получават и следните соли: монохидрохлорид-хидрат, т.т. 151-154 °C, монометансулфонат, т.т. 162-164 °C и (±)-полумалат-хидрат, т.т. 110-112 °C.
Този пример описва кондензацията на амина 3-(4-(2метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиламин с карбонилхлорида, 3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбонилхлорид. Би трябвало да се отбележи, че аминът може да кондензира със съответната свободна киселина или съответния етилов естер, като еквимоларни количества от тях се загряват с или без разтворител. Ако се използва разтворител, подходящ такъв е хидрофилен или хидрофобен разтворител с висока точка на кипене. хАминът може да кондензира при стайна температура с еквимоларно количество от съответната свободна киселина в присъствието на Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид и 4124 диметиламинопиридин в разтворител като дихлорометан, хлороформ, тетрахидрофуран или диметилформамид.
Пример 13 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-етилкарбамоил}-3метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-монохидрохлорид полухидрат
Съединението се получава по метод, описан в пример 16, но като се използва междинно съединение XIV вместо междинно съединение XV и при загряване 32 часа при 55-60 °C. Обработката се променя както следва: След отделяне на основата чрез филтрация се извършва пречистване чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 100:0.5 и след това 100:1. фракциите, които съдържат заглавното съединение се обединяват и разтворителите се отделят под вакуум. Остатъкът се кристализира от етанол. След филтруване, твърдото вещество се суспендира в кипяща вода и към него се добавя достатъчно количество разредена солна киселина до постигане на разтваряне. При охлаждане се отделя кристална сол, която се изолира чрез филтруване. Точка на топене: 119-123 °C Пример 14
8-{3-[2-(2-метоксифенокси)-етиАамино]-пропиАкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Процедира се съгласно описанието на пример 11, но като се използва 2-(2-метоксифенокси)-етиламин (получен съгласно Augstein, J et al., ./. Med. Chem., 8, 356, 1965) вместо 1-(2метоксифенил)-пиперазин, при загряване 2 часа вместо 5 часа и като се използва за елуент дихлорометан:метанол 100:5. Получава се заглавното съединение. Точка на топене: 200-202 °C (етанол). Пример 15
8-[3-(4-фениА-1-пиперазиниА)-пропилкарбамоиА]-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран-монохидрохлорид полухидрат
125
Процедира се както е описано в пример 11, но като се използва 1-фенилпиперазин вместо 1-(2-метоксифенил)-пиперазин и се загрява 2 часа вместо 5 часа. Като елуент се използва дихлорометан:метанол 100:4. получава се заглавното съединение. Точка на топене: (251) 255-258 сС с разлагане (87% етанол).
Пример 16 8-{М-мепшА-2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-етилкарбамоиА}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-монохидрохАорид
Смес от 3.56 g междинно съединение XV, 2.35 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин, 2.76 g безводен калиев карбонат и 1.66 g калиев йодид в 25 ml диметилформамид се бърка 6 часа при 100 °C. След охлаждане, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суспендира в 50 ml вода, бърка се още 1 час при стайна температура, отделя се чрез филтрация, мие се с вода и се кристализира от 95% етанол в присъствието на малко количество активен въглен (за обезцветяване). Основата се разтваря в 105 ml кипяща 0.086N солна киселина. След охлаждане кристализиралата сол се филтрува. Получават се 4.3 g от заглавното съединение с т.т. 201-203 °C.
Пример 17 8-{1-хидрокси-2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-етиА}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
1.36 g натриев борохидрид се добавя на порции при 0 до 5 °C към разтвор от 15.5 g от съединението, получено в пример 1 в 1500 ml метанол. След 90 минути разбъркване при 0 до 5 °C се добавя 3N солна киселина за да подкисли слабо реакционната смес, която след това се дестилира под вакуум. Остатъкът се разклаща с 2N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат/калциев хлорид, филтрува се, подкислява се с етанол, наситен с хлороводород и се дестилира под вакуум. След измиване с диетилов
126 етер се получава сурово вещество, което се кристализира от етанол и се получават 9.5 g от заглавното съединение с т.т. 248249 °C.
Пример 18 8-{1-хидрокси-2-[4-(2-метилфениА)-1-пиперазиниА] -етил}-3-метиА-
4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид
Това съединение се получава съгласно пример 17, но като изходно съединение се използва по-скоро полученото в пример 2, отколкото в пример 1. Точка на топене: 257-258 °C (етанол). Пример 19 w 8-{1-хидрокси-2-[4-(2-етоксифениА)-1-пиперазиниА]-етил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Това съединение се получава съгласно пример 17, но като изходно съединение се използва по-скоро полученото в пример 3, отколкото в пример 1. Точка на топене: 241-242 °C (метанол). Пример 20 8-{1-хидрокси-3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Това съединение се получава съгласно пример 17, но като изходно съединение се използва по-скоро полученото в пример 4, отколкото в пример 1. Суровата основа се пречиства чрез бърза хроматография, върху силикагел с елуент етилацетат:хлороформ 4:1. фракциите, съдържащи чистата основа се обединяват, подкисляват се с етанол, наситен с хлороводород и се дестилират под вакуум. Остатъкът се кристализира от етанол Точка на топене: (126) 156-160 °C .
Пример 21 8-{1-хидрокси-4-[4-(2-ме111оксифенил)-1-пиперазиниА]-бутил}-3метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид монохидрат
Разтвор от 3.04 g междинно съединение XXXVIII и 2.45 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 21 ml безводен диметилформамид се
127 бърка 5 часа при стайна температура. Добавят се допълнително
1.22 g 1-(2-метоксифенил)-пиперазин и сместа се бърка 4 часа, изсипва се в 300 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се мият с воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с воден разтвор на натриев хлорид и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства с бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 95:5. Обединените фракции се дестилират в ротационен изпарител и остатъкът се разтваря в 0.81М етанолен хлороводород и отново се дестилира под вакуум. Твърдият остатък се кристализира от вода:етанол 9:1. Получават се 2.43 g от заглавното съединение с т.т. 144-146 °C.
Пример 22 8>{1-етокси-2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-етил}-3метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид ml безводен диметилсулфоксид се добавят под азот към 6.55 g натриев хидрид (50% в минерално масло, многократно измито с хексан). Към сместа се добавя при 20-25 °C разтвор от 3 g от съединението, получено в пример 17 в 50 ml безводен диметилсулфоксид. След 1 час разбъркване при 20 °C се добавят 0.66 g етилбромид. Реакционната смес се бърка допълнително 20 минути при същата температура и след това се изсипва в ледена вода. След вакуумна филтрация се получава сурово съединение, което се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, елуент хлороформ:етилацетат 8:2). фракциите, съдържащи чистото заглавно съединение се обединяват, подкисляват се с етанол, наситен с хлороводород и се дестилират под вакуум. Остатъкът се кристализира от хлороформ:диетилов етер и се суши под вакуум при 140 °C. получават се 1.6 g от заглавното съединение с т.т. (155) 209 °C.
128
Пример 23 8-{Х-метиА-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-етиАаминометил}-3-меп1иА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохАОрид полухидрат
Смес от 5.2 g междинно съединение XXVII, 3.1 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин и 2.2. g безводен калиев карбонат в 50 ml диметилформамид се бърка 7 часа при 70 °C. След охлаждане до 2025 °C, реакционната смес се изсипва в 500 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат, разтворителят се отделя под вакуум. w Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 98:2. Заглавното съединение се получава при образуване на сол с етанолен хлороводород. Точка на топене: 217-219 °C.
Пример 24 8-{Х-ацетил-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етиламинометиА}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид
Смес от 5 g междинно съединение XXXIII и 5.3 g 1-(2метоксифенил)-пипер азин в 75 ml диметилформамид се бърка 2 часа при 95 °C. След охлаждане до 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 200 ml вода, алкализира се с калиев карбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел,, с елуент дихлорометан:метанол 100:0.2. Чистата основа образува сол с етанолния хлороводород, която се прекристализира от метанол. Получават се 4.4. g от заглавното съединение с т.т. (200) 227-228 °C, съдържащо един еквивалент метанол.
129
Пример 25
8-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниАацетамидометиА]-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Смес от 3.42 g междинно съединение XXXII, 2.74 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин и 0.71 g безводен калиев карбонат в 34 ml безводен диметилформамид се бърка 2 часа при 0 °C. Реакционната смес се изсипва във вода и се филтрува с вакуум. Полученото твърдо вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетаттетролеев етер 6:4. Обединените фракции се изпаряват под вакуум и остатъкът се кристализира от етилметилкетон. Получената основа се обработва с етанолен разтвор с моларен еквивалент на 2.25N солна киселина. Точка на топене: 168-170 °C.
Пример 26 8-(Х-метиА-\-|4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА|-аиетамидометиА}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид хидрат
Смес от 5 g междинно съединение XXXI, 2.9 g 1-(2 метоксифенил)-пиперазин и 2 g безводен калиев карбонат в 50 ml диметилформамид се бърка 3 часа при 20-25 °C. След това реакционната смес се изсипва в 500 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат: петролеев етер 6:4 и се кристализира от ацетон. Получават се 3.6 g основа на заглавното съединение с т.т. 144-145 °C. Основата се разтваря в етанол. Добавя се 8N солна киселина и вода. Получава се заглавното съединение с т.т. 218-220 °C след изсушаване при 100 °C под вакуум.
130
Пример 27
8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-етоксиметил}-3-метиА4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид
Смес от 4 g междинно съединение XVIII, 2.4 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин, 1.96 g калиев йодид и 1.65 g безводен калиев карбонат в 40 ml безводен диметилформамид се бърка 7 часа при 90 °C. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва във вода и се екстрахира с дихлорометан. Обединените екстракти се мият воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се кристализира от етилацетат и изолираните кристали се разтварят в етанол и се обработват с излишък от етанолен хлороводород. Получават се 5.21 g от заглавното съединение с т.т, 199-201 °C.
Пример 28 8-{2-[2-(2-етоксифенокси)-етиламино]-етоксиметиА}-3-метиА-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид
Процедира са както в пример 27, но като се използва2-(2етоксифенокси)-етиламин вместо 1-(2-метоксифенил)-пиперазин. Пречиства се чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетаптметанол 97:3. Получават се 4.25 g от заглавното съединение. Точка на топене: 191-193 °C.
Пример 29 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-етиАтиометил}-3метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
2.5 g калиев карбонат, 2.13 g калиев йодид и 3.15 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин се добавят към разтвор от 5 g междинно съединение XXI в 50 ml диметилформамид и сместа се бърка 41 > часа при 90 °C. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се изсипва в 450 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се мият с вода, сушат се
131 над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Разтвор от остатъка в ацетон се обработва с моларен еквивалент от 3.8N хлороводород в диетилов етер, филтрува се и се прекристализира от етанол. Получават се 6.15 g от заглавното съединение с т.т. (218) 223-224 °C.
Пример 30 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-етиАсуАфиниАмеп1иА}-3метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид полухидрат
Заглавното съединение се получава по метода, описан в /- пример 29, като се използва междинно съединение XXVI вместо междинно съединение XXI и за предпочитане се бърка 2V2 часа вместо 4^2 часа. След обичайната обработка, остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 97:3. Обединените фракции се подкисляват с излишък от етанолен хлороводород, изпаряват се до сухо под вакуум. Остатъкът се кристализира от етанол. Получават се 5.2 g от заглавното съединение с т.т. 170-172 °C. Това съединение съдържа 1 еквивалент етанол.
Пример 31 8-{2-[4-(2-метоксифе1ША)-1-пиперазиниА]-етилсулфониАметиА}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Смес от 4,5 g междинно съединение XXV, 2.36 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин и 0.84 g калиев карбонат в 45 ml безводен диметилформамид се бърка при стайна температура 21/2 часа. Реакционната смес се изсипва в 300 ml вода и се филтрува с вакуум, измива се с вода. Твърдата основа се кристализира от етанол и има т.т. 143-146 °C. Кристалите се разтварят в 1,2-дихлороетан и разтворът се подкислява с етанолен хлороводород. Получават се
4.4 g от заглавното съединение с т.т. 229-233 °C след прекристализация от метанол:вода 1:3.5.
132
Пример 32
8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-етиАамино}-3-метиА-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид
Разтвор от 3.7 g междинно съединение XXIII в 10 ml диметилформамид се добавя на капки при 0 °C към суспензия от 0.9 g натриев хидрид (50% в минерално масло) в 9 ml диметилформамид. Охлаждащата баня се отстранява и след 30 минути, при 20-25°С се добавя разтвор от 4.1 g 1-(2-хлороетил)-4(2-метоксифенил)-пиперазин в 10 ml диметилформамид. Сместа се бърка 5 часа при 90 °C и след това се охлажда до 20-25 °C. Добавя се допълнително количество от 0.25 g натриев хидрид (50% в минерално масло), след което - 1.36 g 1-(2-хлороетил)-4-(2метоксифенил)-пиперазин в 5 ml диметилформамид. Сместа се бърка 8 часа при 90 °C и отново се охлажда до 20-25 °C. Внимателно се добавят 200 ml вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент пхексангетилацетат 3:2. Получава се смес от основата на заглавното съединение и съответното N-трифлуороацетилово съединение,
3.8 g от тази смес се разтварят в 35 ml етанол и 35 ml диметилсулфоксид. Към този разтвор се добавят 0.55 g натриев борохидрид на порции при 20-25 °C, Сместа се бърка 3 часа при тази температура и след това се изсипва в 200 ml вода и се екстрахира е етилацетат. Органичните екстракти се мият с вода, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорометан. Добавят се 2 еквивалента етанолен хлороводород. Получава се заглавното съединение, което се прекристализира от етанол. Добив: 3,8 g с т.т. 231-234 0 С.
133
Пример 33 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиламино}-3-метиА4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид 2.75 хидрат
Съединението се получава, като се използва 1-(3-хлоропропил)4-(2-метоксифенил)-пиперазин вместо 1-(2-хлороетил)-4-(2метоксифенил)-пиперазин, но като се работи съгласно описанието в пример 32. Точка на топене: 206-208 °C (10% етанол).
Пример 34 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутиАамино}-3-метиА-4/ оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид полухидрат
Смес от 4.5 g междинно съединение XXXIX, 3.9 g 8-амино-Зметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8.3 g натриев триацетоксиборохидрид и 3.4 ml оцетна киселина в 40 ml 1,2дихлороетан се бърка 6 часа при 20-25 °C. След това се добавят 15 ml 5%> воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се бърка 10 минути. След това сместа се алкализира чрез добавяне на 0.5N разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се мият с вода и се сушат над безводен натриев сулфат, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуешп етилацетапъпетролеев етер 9:1. Получената основа се разтваря в дихлорометан и към нея се добавя 1 еквивалент етанолен хлороводород. След отделянето на разтворителя под вакуум, остатъкът се кристализира от 50% етанол, получават се 1.6 g от заглавното съединение. Точка на топене: (140) 151-153 °C.
Пример 35 8-{Х-метиА-3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАамино}-
3-метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид полухидрат
Смес от 4 g от съединението, получено в пример 33 под форма на неговата основа, 4.35 ml 37% воден разтвор на формалдехид и
134
1.15 g натриев цианоборохидрид в 25 ml ацетонитрил се бърка при 20-25 °C, като pH се поддържа в областта 5-6 чрез добавяне на оцетна киселина в процес на реакцията. След 4 часа разтворителят се изпарява под вакуум. Към остатъка се добавят 80 ml етилацетат и 200 ml леденостуден 1N разтвор на натриев хидроксид. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с етилацетат:петролеев етер 3:1. Получената чиста основа се разтваря в диетилов етер. Добавя се 1 еквивалент етанолен ч»· хлороводород и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се кристализира от вода, получават се 2 g от заглавното съединение с т.т. 186-187 °C.
Пример 36 8-А-аиетиА-3-|4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиламино}-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид хидрат
Смес от 4.8 g от съединението, получено в пример 33 под форма на неговата основа, 2.8 ml оцетен анхидрид и 33 ml пиридин се бърка 4 часа при 80 °C. След охлаждане до 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 200 gAegena вода, подкислява се с 10 N солна киселина и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се мият с вода, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуира се с етилацетат:метанол 95:5. Получената чиста основа се разтваря в дихлорометан. Добавя се 1 еквивалент етанолен хлороводород и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се кристализира от ацетонитрил. Получават се 3 g от заглавното съединение, съдържащи 0.33 еквивалента ацетонитрил, т.т. 208.5-210.5 С.
135
Пример 37
8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропионамидо}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензоииран-хидрохАОрид
Смес от 3.97 g междинно съединение X и 3.07 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 40 ml диметилформамид се бърка 6 часа при 60 °C. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва във вода. След екстракция с дихлорометан, органичната фаза се мие с вода и се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият остатък се кристализира от етанол. Получава се основата на заглавното съединение, която се разтваря в горещ етанол. Към разтвора се добавя 1 моларен еквивалент 0.81М етанолен хлороводород. Получават се 4 g от заглавното съединение с т.т. 255-257 °C.
Пример 38 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-етилуреидо}-3-метиА-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Смес от 3.34 g междинно съединение XLIV и 7.22 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин се бърка 5 часа при 100 °C. След това се добавя допълнително количество 1.8 g 1-(2-метоксифенил)пиперазин и бъркането продължава още 2 часа при 100 °C. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се изсипва във вода, екстрахира се с етилацетат. Органичната фаза се мие с воден разтвор на натриев хидроксид, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 98:2. Обединените фракции се изпаряват до сухо под вакуум и се кристализират от вода: етанол 4:6. Кристалите се разтварят отново в дихлорометан и се обработват с 1 моларен еквивалент метансулфонова киселина. След изпаряване под вакуум се получава суров метансулфонат,
136 който се кристализира от етилацетат:етанол 1:1. получават се
2.35 g от заглавното съединение с т.т. 191-193 °C.
Пример 39 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етокси}-3-метиА-4-оксо-
2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид хидрат
Смес от 6.61 g междинно съединение XI, 8.34 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин и 1.26 g натриев йодид в 70 ml диметилформамид се бърка 17 часа при 80 °C. След охлаждане до 2025 °C, реакционната смес се изсипва в 600 ml вода, алкализира се с 5% воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се измиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол 99:1, след това 98:2. фракциите, съдържащи основата на заглавното съединение се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол и към него се прибавя етанолен хлороводород. Заглавното съединение се кристализира и се отделя чрез вакуумно филтруване. Прекристализира се от 95% етанол. Добив: 6.5 g, т.т. 224-225 °C.
Елементен анализ:
Н амерено % : 0=66.38, Н=6.34, N=5.35, 01=6.76, Н2О = 3.35
Изчислено %: (' = 66.34, 11=6.14. N = 5.33, 01=6.75, 11,0 = 3.43
NMR спектър при 60 Hz (CI)CI3-CD3OD)
7.8-7.1 (т, 8Н, ароматни протони на бензопирановия пръстен)
7.1-6.6 (т, 4Н, ароматни протони на 2-метоксифениловата
група)
4.8-4.4 (т, 2Н, ОСН2)
4.4-4.1 (т, ЗН, 11,0 и N+H)
3.0-3. ιϊ (т, 10Н, 5 х CH-,N)
137
3.8 (s, ЗН,ОСН3)
2.1 (s, 3H,CH3)
Пример 40 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропокси}-3-метил-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохАОрид
Това съединение се получава по метода, описан в пример 39, но като се използва междинно съединение IX вместо междинно съединение XI. Пречистването с бърза хроматография се изпуска като ненужно в този случаи. Точка на топене: 226-227 °C.
Пример 41 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-бутокси}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-дихидрохлорид
Смес от 7.75 g междинно съединение XVI, 4.7 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин, 3.3. g калиев йодид и 2.8 g безводен калиев карбонат в 78 ml диметилформамид се бърка 2 часа при 75 °C. След охлаждане до 20-25 °C, реакционната смес се изсипва в 600 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се измиват с вода, сушат се над безводен натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуешп етилацетат. Получената по този начин основа на чистото заглавно съединение се превръща в дихидрохлорид чрез обработка с етанолен хлороводород. След кристализация от етанол се получават 6.5 g от заглавното съединение с т.т. 217-219 °C
Пример 42 8-{5-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пентиАокси}-3-метил-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Това съединение се получава по метода, описан в пример 41, но като се използва междинно съединение XVII вместо междинно съединение XVI. Точка на топене: 173 °C (етанол). Съответната основа е с т.т. 117-118 °C (етанол).
138
Пример 43
8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-оксо-1-пиперазиниА]-пропокси}-3метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран 1.75 хидрат
2,93 g магнезиев монопероксифталат в 10 ml вода се добавят на капки при - 15 °C към разтвор от 4.34 g от съединението, получено в пример 40, и 0.1 g бензил(триетил)-амониев хлорид в 20 ml дихлорометан и 20 ml метанол. Сместа се бърка 2 часа при 0 °C и след това се загрява до стайна температура. Изсипва се във вода и се алкализира чрез прибавяне на воден разтвор на натриев хидроксид. Екстракцията с дихлорометан, след обичайната обработка, води до получаване на твърдо вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография с елуент дихлорометан:метанол 9:1. Обединените фракции, съдържащи чистото съединение се изпаряват до сухо под вакуум и остатъкът се кристализира от ацетонитрил. Получават се 0.5 g от заглавното съединение, т.т. 89-92 °C.
Пример 44
8- {2-(2-(2,6-диметоксифенокси)-етиламино]-етокси}-3-метил-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Смес от 4.5 g междинно съединение XII, 3.7 g трифенилфосфин и 2.85 g 2,6-диметоксифеноксиацеталдехид (получен съгласно Nelson, W. L. et al.,.7 Med. Chem., 22.. 1125, 1979) в 45 ml бензен се бърка 18 часа при 20-25 °C и 5 часа под обратен хладник. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в 80 ml безводен метанол. Добавя се молекулно сито 3 Е. След това се прибавят 0.61 g натриев борохидрид при 0 °C. Сместа се оставя 1 час при 0 °C и 1 час при 20-25 °C, след това се изсипва в ледена вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се мият с вода и се сушат над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол
139
49:1. Получената основа се обработва с етанолен хлороводород. След кристализация от етанол се получава заглавното съединение. Добив: 40%, т.т. 200-202 °C.
Пример 45 8-{2-хидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропокси}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Разтвор от 3.7 g междинно съединение XL и 4.64 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 40 ml диметилформамид се бърка 3 часа при 80 °C. След охлаждане до 20-25 °C реакционната смес се изсипва в 400 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Водната фаза се алкализира с 1N разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични екстракти се измиват с вода и се сушат над безводен натриев сулфат.Разтворителите се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел и елуент етилацетат, фракциите, съдържащи заглавното съединение под формата на основа се обединяват и се дестилират под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и към него се прибавя 1 еквивалент етанолен хлороводород. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се кристализира от етанол. Получават се 5 g от заглавното съединение, съдържащи 1 моларен еквивалент етанол. Точка на топене: (122) 126-128 °C при разлагане.
Пример 46 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАтио}-3-меншА-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Разтвор от 4.4 g междинно съединение XXXIV и 2.5 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин, lg калиев йодид и 1.8 g безводен калиев карбонат в 40 ml диметилформамид се бърка 3 часа при 1U0 °C. След охлаждане до 20-25 °C реакционната смес се изсипва в 350 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се измиват с Вода и се сушат над безводен натриев сулфат и след
140 това разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 3:2 и чрез кристализация от етанол. Получават се 3.9 g от заглавното съединение, т.т. (70) 96-99 °C.
Пример 47 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАсулфониА}-3метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Разтвор от 3.8 g междинно съединение XXXV и 4 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 40 ml диметилфорл^амид се бърка 7 часа при 60 °C. След охлаждане до 20-25 °C реакционната смес се изсипва в 500 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се измиват с вода и се сушат над безводен натриев сулфат и след това разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 1:1. Получава се основата на заглавното съединение. Тя се разтваря в етанол и към нея се добавя 1 еквивалент етанолен хлороводород. Получават се
4.5 g от заглавното съединение, т.т. (215) 226-228 °C.
Пример 48 8-{2-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-етиАсулфамоил}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид
Разтвор от 4.5 g междинно съединение XLII и 3.8 g 1-(2метоксифенил)-пиперазин в 40 ml диметилформамид се бърка 7 часа при 70 °C. След охлаждане до 20-25 °C реакционната смес се изсипва в 150 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичният разтвор се измива с вода и се суши над безводен натриев сулфат и след това разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 3:7 и заглавното съединение се получава чрез образуване на сол с етанолен хлороводород. Добив 2.9 с , т.т. 236-238 (
141
Пример 49 8-{N-MemuA-2-[4-(2-Memokcu(l)eHUA)-l-nunepa3UHUA]-emuAсуАфамоиА}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАОрид
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 48, като се използва междинно съединение XLI вместо междинно съединение XLII. Точка на топене: 194-198 °C (етанол).
Пример 50 8-{М-карбамоиА-3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]пропиАамино}-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиранГ метансулфонат полухидрат
Смес от 4.06 g от съединение от пример 33 и 1.5 g калиев цианат в 42 ml ледена оцетна киселина се бърка 4 часа при 50 °C. Реакционната смес се изсипва в ледена вода и се алкализира. Утайката се отделя чрез вакуумна филтрация, суши се, и се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 98:2, фракциите, съдържащи заглавното съединение под формата на основа, се изпаряват до сухо под вакуум и след разтваряне в 30 ml дихлорометан се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина, разтворителят се изпарява под вакуум и ш остатъкът се кристализира от етанол. получават се 3.1 g от заглавното съединение, т.т. 157-160 °C при разлагане, това съединение съдържа 1 моларен еквивалешп етанол.
Пример 51 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-1-оксобупшА}-3-метиА-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Разтвор от 1,33 ml безводен диметилсулфоксид в 9 ml дихлорометан се прибавя при -70 °C към разтвор от 0.74 ml оксалилхлорид в 6 ml дихлорометан. ('лед бъркане в продължение на 15 минути при -70 °C се прибавя разтвор от 2.8 g от съединението от пример 21 (като основа) в 14 ml дихлорометан. След 15 минути при същата температура се прибавят 4.7 ml безводен
142 триетиламин и температурата се повишава до -30 °C в продължение на 30 минути. Разбъркването продължава при -30 °C още 30 минути. След като температурата се повиши до 0 °C, сместа се разрежда със 120 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография през колона със силикагел и елуент етилацетат:дихлорометан 9:1. фракциите, съдържащи заглавното съединение като основа, се изпаряват до сухо под вакуум, остатъкът се разтваря в 30 ml дихлорометан и се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се кристализира от етанол. Получават се 2.9 g от заглавното съединение, т.т. 194-195 °C, Пример 52
8-{3-(2-(1,4-бензодиоксанил)-мепшАамино]-пропилкарбамоил 1-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Смес от 5.56 g междинно съединение XLIII, като основа, 4.58 g
2-(р-толуенсулфонилоксиметил)-1,4-бензодиоксан и 1.9 g безводен калиев карбонат в 80 ml безводен диметилформамид се бърка 5 часа при 110 °C,Реакционната смес се охлажда до стайна температура, изсипва се във вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат, филтрува се и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография, като се използва колона със силикагел с елуент етил ацетат: метанол 95:5, фракциите, съдържащи заглавното съединение като основа се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол и към него се добавя 1 еквивалент метансулфонова киселина, разтворена в етилацетат. Кристализиралото вещество се филтрува и се прекристализира от етанол. Получават се 2.4 g от заглавното съединение, т.т. 172-174
С.
143
Пример 53
8-{4-[4_(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-бутил }-3-метил-4-оксо-
2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
Разтвор от 2.8 g от междинно съединение XLVI и 0.13 g ртолуенсулфонова киселина в 150 ml метанол се вари 5 часа под обратен хладник. След охлаждане до 20-25 °C се прибавят 0.8 g безводен калиев карбонат и бъркането продължава още 3 часа. След филтруване реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 2.5 g 8-(4,4-диметоксибутил)-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран.
NMR (CDC13, δ)
1.6-1.9 (4Н, т, СНСН2СН2СН)
2.2 (ЗН, s, флавон СН3)
2.9 (2H,t, F1-CH2)
3.3. (6Н, s, 2 х ОСН3)
4.4 (1Η, t, СН (О СН 3) τ)
7.3 (1Н, dd, флавон СН в 6)
7.5-7.8 (6Н, т, флавон СН в 7 и 5 х фенил СН)
8.1 (1Н, dd, флавон СН в 5)
Разтвор от 2.5 g от така полученото съединение в 10 mJ. вода и 30 ml оцетна киселина се загрява 2% часа при 50 °C. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се е ледена вода, алкализира се с воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат, филтрува се и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент петролеев етер:етилацетат 3:1. Получават се
2.1 g 8-(4-оксобутил)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран (>75% добив). Използва се без допълнително пречистване в следващия етап.
144
NMR (CDC13, δ)
1.9-2.1 (2Н, dd, СН2СН2СН2СНО)
2.2 (ЗН, s, флавон СН3)
2.5 (2Н, t, СН2СНО)
2.9 (2Н, t, FL-CH 2)
7.3 (1Н, dd, флавон СН в 6)
7.5-7.7 (6Н, т, флавон СН в 7 и 5 х фенил СН)
8.1 (1Н, dd, флавон СН в 5)
9.7 (lH,s, СНО)
2.3 ml 6 N солна киселина в етанол, разтвор от 2.1 g от така полученото съединение в 40 ml метанол и 0.45 g натриев цианоборохидрид се прибавят последователно към разтвор от 8 g
1-(2-метоксифенил)-пиперазин в 30 ml метанол. Реакционната смес се бърка 24 часа при стайна температура, изсипва се в 500 ml ледена вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография, като се използва колона със силикагел и елуент етилацетат:петролеев етер 9:1, Фракциите, съдържащи заглавното съединение като основа, се изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря в 30 ml дихлорометан и към разтвора се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се кристализира от ацетон. Получават се 2.35 g от заглавното съединение, т.т. 141-143 °C,
Пример 54 8-[3-(4-фениА-1-пиперидиниА)-пропиАкарбамоиА]-3-мен1ил-4-оксо-2фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, като се използва 4-фенилпиперидин вместо 1-(2-метоксифенил)пиперазин и реакцията се провежда за 1 час, вместо за 5 часа.
145
Пречистването се извършва чрез бърза хроматография, като се използва колона със силикагел и елуент дихлорометан:метанол 100:5. Точка на топене: 157-159 °C (етилацетат). Съответната основа се топи при (127) 147-149 °C (етанол).
Пример 55 8-[3-(4,4-дифенил-1-пиперидиниА)-пропилкарбамоиА]-3-метиА-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, като се използва 4,4-дифенилпиперидин вместо 1-(2-метоксифенил)пиперазин и реакцията се провежда за 2 часа, вместо за 5 часа. Точка на топене: 221-223 °C (етилацетат).
Пример 56 8-{3-[4-(4-фАуоробензоил)-1-пиперидиниА]-пропиАкарбамоиА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, като се използва 4-(4-флуоробензоил)-пиперидин вместо 1-(2метоксифенил)-пиперазин и реакцията се провежда за 30 минути, вместо за 5 часа. Пречистването се извършва чрез бърза хроматография, като се използва колона със силикагел и елуент guxAopoMemaH:5N метанолен амоняк в съотношение 100:1 до 100:20. Точка на топене: 181-183 °C (етанол).
Пример 57 8-{3-[4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)-1-пиперидинил]пропиАкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, като се използва 4-(2-оксо- 1-бензимидазолинил)-пиперидин вместо 1-(2-метоксифенил)-пиперазин Пречистването се извършва чрез бърза хроматография, като се използва колона със силикагел и елуент хлороформ:5N метанолен амоняк 100:3. Точка на топене: 238-241 °C (етанол).
146
Пример 58
8-{3-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоиА}-3метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, като се използва 1-(2-пиримидинил) -пиперазин вместо 1-(2метоксифенил)-пиперазин и реакцията се провежда за 2 часа. Пречистването се извършва чрез бърза хроматография, като се използва колона със силикагел и елуент хлороформ:метанол 100:3. Желаните фракции се разтварят в дихлорометан и към разтвора се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. След изпаряване на разтворителя под вакуум, остатъкът се вари 1 час с етилацетат и след това се отделя чрез филтруване. Точка на топене: 209-210 °C. Веществото съдържа 0.2 еквивалента етилацетат и 0.1 еквивалента вода. Съответната основа се топи при 178-180 °C (етанол).
Пример 59
8-{3-[4-(2-хидроксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Като се процедира, съгласно описанието в пример 11, но се използва 1-(2-хидроксифенил)-пиперазин вместо 1-(2метоксифенил)-пиперазин, загрява се Р/9 часа вместо 5 часа и се използва дихлорометан:метанол 100:3 до 100:10 като елуент за колонна хроматография, се получава заглавното съединение. Точка на топене: 118-120 °C (етанол 95%).
Пример 60
8-{ 4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутилкарбамоил }-3метиА-4-окео-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Това съединение се получава по метода описан в пример 12, но к ато се из п олзва 4-[4- (2-метоксифенил)-1 -пипер азинил ] -by тиламин вместо 3- [4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-пропиламин.
Реакционната смес се бърка 22 часа при стайна температура,
147 разрежда се с вода и се филтрува с вакуум, неразтворимите твърди вещества се измиват с вода. Суровият остатък се суши и се пречиства чрез колонна хроматография, върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 9:1. фракциите, съдържащи чистото вещество като основа се събират, изпаряват се до сухо под вакуум и се разтварят в дихлорометан. Към разтвора се прибавя метансулфонова киселина и солта се утаява чрез прибавяне на 2 обема етилацетат. филтрува се и се прекристализира от етанол. Получава се заглавното съединение с т.т. 230-232 °C. Това вещество съдържа 0.3 моларни еквивалента етанол.
Пример 61 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАсуАфамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Това съединение се получава съгласно описанието в пример 12, но като се използва междинно съединение VIII вместо 8хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и се бърка 24 часа вместо 2% часа. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 98.5:1.5. Обединените фракции, съдържащи чистото вещество като основа се изпаряват до сухо под вакуум и се разтварят в дихлорометан. Към разтвора се прибавя метансулфонова киселина и разтворителят се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Суровата сол се кристализира от етанол, като се получава заглавното съединение, т.т. (196) 198-200 °C.
Пример 62 8-{3-[М-метил-2-(2-метоксифенокси)-етиламиио]-пропиАкарбамоил}-3-мепшА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Разтвор от 10.5 ml 40% формалдехид във вода се прибавя към суспензия от 6.66 g от съединението, получено в пример 14, в 55 ml ацетонитрил н 20 ml вода. След бъркане 15 минути при стайна
148 температура към червения разтвор се прибавят 2.70 g 95% натриев цианоборохидрид и след още 15 минути бъркане при същите условия се прибавят 1.38 ml оцетна киселина. След 3 часа разбъркване, разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се промива с 250 ml вода и 250 ml хлороформ. След добавяне на 3N натриев хидроксид, органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира 2 пъти с хлороформ. Разтворителят се отстранява от обединените органични фази чрез изпаряване под вакуум и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ: 5.2N метанолен амоняк 100:0.5 до 100:2. Обединените фракции, съдържащи чистото заглавно съединение като основа, се изпаряват до сухо под вакуум и остатъкът се разтваря в горещ етанол. Разтворът се подкислява с етанолен хлороводород и след изпаряване на разтворителя под вакуум остатъкът се промива с диетилов етер и се бърка при стайна температура. Суровото вещество се отделя чрез филтруване и се кристализира от ацетонитрил. Получават се 3.1 g от заглавното съединение. Точка на топене: 146-148 °C.
Пример 63 8-{Х-метил-3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]пропионамидо}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиранметансулфонат
Като се процедира съгласно описанието в пример 37, но като се използва междинно съединение L вместо междинно съединение X и се бърка 4 часа при 90 °C вместо 6 часа при 60 °C се получава заглавното съединение като основа. След пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 95:5 се получава суров метансулфонат, както е описано в пример 61 и се кристализира от ацетон. Получава се заглавното съединение, т.т. 200-202 °C.
149
Пример 64 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоиА}-3фенил-4-оксо-4Н-1-бензоииран-диметансуАфонат
Това съединение се получава съгласно описанието в пример 12, но като се използва междинно съединение LVI вместо 8хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и се бърка 24 часа вместо 21^ часа. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография с елуент етилацетат:метанол 92:8. Обединените фракции, съдържащи чистото вещество като основа се изпаряват до сухо под вакуум и се разтварят в дихлорометан. Към разтвора се прибавят 2 еквивалента метансулфонова киселина. Суровият диметансулфонат, получен чрез изпаряване на разтворителя, се кристализира от ацетон, т.т. (200) 153-156 °C. Пример 65 8-{3-[(3,4-дихидро-1-оксо-2Н-нафтиА)-метиАамино]-пропилкарбам(шл}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Смес от 6 g от междинно съединение XLIII, 2.4 g 2-метилен-атетралон (получен според описанието в Org. Synth., 60, 88, 1981) и
3.14 ml триетиламин в 48 ml безводен диметилформамид се бърка 6 часа при стайна температура и след това 1 час при 50 °C. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичните фази се измиват с вода, сушат се над безводен натриев сулфат и се изпаряват до сухо под вакуум. Суровият остатък се пречиства два пъти чрез колонна хроматография, първо с елуент дихлорометан:метанол 95:5 и след това с елуент дихлорометан:метанол:5.8Х метанолен амоняк 98:2:0.2, Получават се 1.74 g от заглавното съединение като основа. Основата се превръща в метансулфонат по процедурата, описана в пример 61. Солта се прекристализира от ацетон и след това от ацетонитрил. Получава се заглавното съединение, т.т. (60) 157-159 С.
150
Пример 66
8-{2-| 4-(2-метоксифе1ША)-1-пиперазиниА|-егпоксикарбо1ШлмепшА}-
3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 5, но като се използва междинно съединение XLVII вместо 8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и 1-(2-хлороетил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин вместо 1-(3-хлоропропил)-4-(2метоксифенил)-пипер азин. Точка на топене: 193-196 °C от етанол:диетилов етер.
Пример 67 8-{4-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-бутилсуАфамоиА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-диметансуАфонат
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 61, но като пипер азинил]-бутиламин пипер азинил]-пропиламин.
се използва вместо Суровият
4- [4- (2-метокси фенил) -1 -
3- [ 4- (2-меток си фенил) -1 диметансулфонат се кристализира първо от ацетонитрил и след това от етанол.
Точка на топене: 172-174 °C.
Пример 68 8-{Х-(2-тетрахидропираниАокси)-3-[4-(2-метоксифениА)-1пиперазинил]-пропилкарбамоил }-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран-метансулфонат полухидрат
Разтвор от 3.6 g 1-(3-хлоропропил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин в 30 ml безводен диметилформамид се прибавя при разбъркване, при 0 °C на капки към смес от 3.92 g от О-(2тетрахидропиранил)-хидроксиламин (получен според описанието на
R. N. Watrener at al., Angewandte Chem. Ini. Ed., 5, 511, 1966), Разбъркването продължава 2 часа при 0 °C и след това 12 часа при 110 С Реакционната смес се охлажда до стайна температура и
151 диметилформамидът се отстранява чрез вакуумна дестилация. Остатъкът се промива с вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фази се измиват с вода и се сушат над безводен натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и се получават 4.39 g 1-[3-(2-тетрахидропиранилокси амино)-пропил] -
4- (2-метоксифенил) -пипер азин.
1H-NMR (CDC13, δ)
6.50-6.75 (т, 4Н,
5.20 (bs, IH,
4.60 (т, 1Н, (т, 4Н, ароматни протони) (bs, IH, NH) (т, 1Н, О-СН-О)
3.30- 4.00 (т, 5Н, ОСН3 и тетрахидропиран СН9О)
2.80-3,20 (т, 6Н, пиперазин 2 х СН2, алкилова верига CH2N)
2.20-2.80 (т, 6Н, пиперазин 2 х СН9, алкилова верига CH9N)
1.30- 2.00 (т, 8Н, тетрахидропиран 3 х СН?, алкилова верига
Разтвор от 2.79 g 8-хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран в 47 ml хлороформ се прибавя на капки при стайна температура към смес от 3.26 g от така полученото съединение и 1.42 g калиев карбонат в 47 ml хлороформ. Реакционната смес се бърка 3 часа и се разрежда със 75 ml хлороформ и се измива три пъти с 1М натриев хидроксид. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 98:2. Обединените фракции се изпаряват до сухо под ваксум. Получават се 2.99 g чисто заглавно съединение като основа. Основата се разтваря в дихлорометан и към разтвора се прибавя метансулфонова киселина. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване под вакуум и суровата сол се кристализира от етилацетат. Получава се заглавното съединение, т.т. 159-160 °C.
152
Пример 69 8-{4-[4-(2-метоксифениА)-1-оиперазиниА]-бутирамидо}-3-метил-4оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат полухидрат
Заглавното съединение се получава по метод, описан в пример 38, но като се използва междинно съединение XLVIII вместо междинно съединение XLIV и се бърка 1 час при 70 °C и 2 часа при 130 °C вместо 7 часа при 100 °C. След обичайната обработка, суровият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 95:5. фракциите, съдържащи чистото заглавно съединение като основа, се обединяват и изпаряват до сухо под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорометан и към разтвора се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. След изпаряване на разтворителя до сухо под вакуум суровата сол се кристализира от ацетон, т.т. 175176 С.
Пример 70 Е-8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етоксииминомеп1ил}-
3-метил-4-окео-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Разтвор от 5.4 g 8-формил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран и 5.13 g междинно съединение LII в 10 ml хлороформ, съдържащ молекулно сито ЗА, се бърка 6 часа под обратен хладник. Молекулното сито се отстранява чрез филтруване и разтворът се изпарява до сухо под вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 7:3. Обединяват се две групи от фракции и се изпаряват до сухо под вакуум. Първата елуирана група от фракции (по-малко полярни), съдържа почти чистото заглавно съединение; втората група (по-полярната) е смес 1:1 от Е и Z диастереомери, както е определено с NMR.
'H-NMR (CDCIj, δ)
8.75 (del. 0.5Η, бензопиран СН в 7, / >
153
8.65 (s, 0.5H, иминна CH, Е)
8.30 (dd, 1H, бензопиран CH в 5, E + Z)
8.15 (dd, 0.5H, бензопиран CH в 7, E) 8.00 (s, 0.5H, иминна CH, Z)
7.60-7.75 (m, 2H, фенил CH в 2’ u 6’, E + Z)
7.50-7.60 (m, ЗН, фенил CH в 3', 4’ u 5’, E + Z)
7.45 (dd, 0.5H, бензопиран CH в 6, Z)
7.41 (dd, 0.5H, бензопиран CH в 6, E)
6.70- 7.10 (m, 4H, фенилови протони, Е + Z)
4.41 (t,2H,CH2O, Е + Z)
3.86 (s, ЗН, CH3O, E + Z)
3.05-3,20 (m, 4H, пиперазин 2 x CH2, E + Z)
2.70- 2.90 (т, 6H, пиперазин 2 x CH? u CH2N, E + Z)
2.20 (s, 1.5H, бензопиран CH3 в 3, Z)
2.18 (s, 1.5H, бензопиран CH3 в 3, E)
Диастереомерът Е се кристализира от етанол:вода 2:1 u ce получават 2.5 g чисто заглавно съединение, т.т. 107-109 °C.
Пример 71 8-{51-хидрокси-3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]пропилкарбамоиА}-3-метил-4-окс()-2-фенил-4Н-1-бензопиранметансулфонат 0.25 Н2О
Разтвор от 2.04 g от съединение от пример 68 като основа в 104 ml 1.6N етанолен хлороводород се бърка 12 часа при стайна температура. Етанолът се отстранява чрез изпарване под вакуум и остатъкът се промива с 1N натриев хидроксид и дихлорометан. Органичната фаза се отделя, измива се с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Към разтвора на остатъка в дихлорометан се прибавя 1 моларен еквивалент метансулфонова киселина. Разтворителят се отстранява и суровият метансулфонат се кристализира от ацетон, получават
154 се 1.02 g заглавно съединение, m.m. 211-213 °C. Веществото съдържа 0.25 мола вода.
Пример 72 Е-8-<2-{2-[4-(2-мегпоксифениА)-1-пиперазинил]-етиАкарбамоиА}етенил>-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
1.2 Н2О
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 61, но като се използва междинно съединение IV вместо междинно съединение VIII и 2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]етиламин вместо съответния пропиламин в 1.1,2,2тетрахлороетилен като разтворител. Накрая реакционната смес се разрежда с вода и хлороформ и се измива с 1N воден разтвор на натриев хидроксид, след това с вода. След изсушаване над безводен натриев сулфат към органичната фаза се прибавя метансулфонова киселина и разтворителите се изпаряват под вакуум. Суровото вещество се кристализира 2 пъти от изопропанол. Получава се заглавното съединение, съдържащо 1.2 моларни еквивалента вода, т.т. 124-127 °C.
Пример 73 8-{4-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-бутиАсуАфинил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
Заглавното съединение се получава съгласно пример 38, но като се използва междинно съединение LIV вместо междинно съединение XLIV, при разбъркване 3 часа при 70 °C и още 3 часа при 90°С след добавяне на каталитично количество (0.01 еквивалента) калиев йодид. След пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетапгметанол 9:1 се получава заглавното съединение като основа. Към суровата основа, разтворена в дихлорометан, се прибавя 1 моларен еквивалент метансулфонова киселина. След отстраняване на разтворителя
155 чрез изпаряване nog вакуум получената сол се прекристализира от ацетон и се получава заглавното съединение, т.т. 183-184 °C.
Пример 74 8-{3-[3-(2-метоксифенокси)-пропиАамино]-пропиАкарбамоил}-3метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат поАухидрат
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 76, но като се използва 3-(2-метоксифенокси)-пропилхлорид (получен съгласно описанието в В. Willhalm, Tetrahedron, 20, 1185, 1964) вместо 2-(2,6-диметоксифенокси)-етилбромид. Остатъкът от екстракцията с дихлорометан се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол:5Х метанолен амоняк 9:1:0.3; чистата основа се превръща в метансулфонат, които се кристализира 2 пъти от етилацетат:ацетонитрил 9:1 и се получава заглавното съединение с т.т. (60) 87-90 °C.
Пример 75 8-{3-[2-(2-метиАшиофенокси)-етиАамино]-пропилкарбамоиА}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
1.85 g 95% натриев борохидрид се прибавят към разтвор от 7 g междинно съединение LIX в 70 ml метанол при разбъркване и 0 °C. След 1 час бъркане при същата температура, разтворителят се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода и 2N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, като се получават 6.6 g чист 2-(2-метилтиофенокси)-етанол под формата на масло. 8.57 g р-толуенсулфонилхлорид се прибавят на порции към разтвор от така полученото съединение в 35 ml пиридин, при разбъркване и 0 0 С. След 14 часа бъркане, при стайна температура реакционната смес се изсипва в студена 2N солна киселина и се екстрахира с
156 дихлорометан. Органичната фаза се измива 2 пъти с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Получават се 7.8 g от смес 3:1 2-(2-метилтиофенокси)-етил-ртолуенсулфонат и 2-(2-метилтиофенокси)-етилхлорид (анализирана с NMR) като нискотопящо се твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване.
Хомогенна смес от 3.3 g от горната смес и 8 g от междинно съединение XLIII се държи 20 минути в маслена баня при 140 °C. След това стопената маса се охлажда до стайна температура и се втвърдява. Твърдият остатък се промива с дихлорометан и 4N натриев хидроксид. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум.
Суровото вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол 9:1. Получават се 2.7 g от заглавното съединение като основа. Тя се превръща по обичайния начин в суров метансулфонат, които се кристализира първо от ацетон и след това от ацетонитрил. Точка на топене: 143-146 °C.
Пример 76 8-{3-[2-(2,6-диметоксифенокси)-етиламино]-пропиАкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохАорид
Хомогенна смес от 3.3, g 2-(2,6-диметоксифенокси)етилбромид (получен съгласно описанието в J. Augstein et al., J. Med. Chem., 8, 356, 1965) u 8.4 g междинно съединение XLIII се загрява 10 минути в маслена баня при 150 °C. Стопената маса се охлажда до стайна температура и се втвърдява. Твърдият остатък се промива с етилацетат и 2N натриев хидроксид. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Масленият остатък се пречиства 2 пъти чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент първо с етилацетат:метанол:51М метанолен амоняк 97:3:0.3 и след това с
157 дихлорометан:метанол:триетиламин 90:10:0.3. получават се 3.3. g чисто заглавно съединение като основа. Суровият хидрохлорид, получен по обичайния метод се кристализира от ацетон и след това - от ацетонитрил. Точка на топене: 179-181 °C.
Пример 77 8-{3-[4-(5-ХАОро-2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропиАкарбамоиА}-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава по метода, описан в пример 11, но като се използва 1-(5-хлоро-2-метоксифенил)-пиперазин вместо 1(2-мепаоксифенил)-пиперазин и реакцията се провежда за 6 часа вместо за 5 часа. Пречистването се извършва чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент ΧΛοροφορΜ:5Ν метанолен амоняк 100:1. Заглавното съединение се топи при 163-166 °C след кристализиране от 95% етанол.
Пример 78 (Е)-8-{4-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-1-бутениА}-3-метиА-
4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
33.4 ml от едномоларен разтвор от литиев бис(триметилсилил)амид в безводен тетрахидрофуран се прибавят на капки в продължение на 15 минути към суспензия от 6.4 g 3хидроксипропилтрифенилфосфониев бромид в 60 ml безводен тетрахидрофуран, охладен до -15 С. След това се прибавя на капки разтвор от 4 g 8-формил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран в 40 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се бърка 30 минути при 0 °C, след това Р/9 часа при стайна температура.
След прекъсване на реакцията с метанол и изпаряване до сухо под вакуум се получава остатък , който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 6:4. Обединените фракции се изпаряват под вакуум. Получават се 4.17 g 8-(4-хидрокси-1-бутенил)-3-метил-4-оксо-2
158 фенил-4Н-1-бензопиран като E-Z-диастереомерна смес със съотношение 3.5:1, определено чрез NMR.
'H-NMR, 200MHz (CDC13, δ)
8.10-8.20 (d, 1Н, бензопиран СН в 5, Е + Z)
7.30-7.80 (т, 7Н, други ароматни, Е + Z)
6.80; 7.00 (2d, 1Н, арил-СН = , Е + Z)
6.41 (dt, 0.78Н, СН-СН2, Е)
5.90 (dt, 0.22Н, СН-СН2, Е)
3.60-3.80 (т, 2Н,СН2О, Е + Z)
2.45-2.60 (т, 2Н, СН-СН2, Е + Z)
2.18 (s, ЗН, бензопиран СН3 в 3, Е + Z)
1.60-1.90 (sa, 1Н, ОН, Е + Z)
1.65 g р-толуенсулфонилхлорид се прибавя към разтвор от 2.2 g от горната смес в 24 ml безводен пиридин, при разбъркване и 0 °C. Бъркането продължава 48 часа при същата температура. След това реакционната смес се изсипва в студена 1N солна киселина и се филтрува под вакуум. Смолистото твърдо вещество се измива с вода и се промива с дихлорометан. Разтворът суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Получават се 2.30 g (Е, 2)-4-{8-[3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиранил]}-3бутенил-р-толуенсулфонат със същия диастереоизомерен състав, както горното междинно съединение.
Разтвор от 2.85 g на горния естер на р-толуенсулфоновата киселина и 2,98 g 1-(2-метоксифенил)-пиперазин в безводен диметилформамид се бърка 48 часа при стайна температура. След това сместа се изсипва в 250 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум до сухо. Получава се остатък, които се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев
159 етер 6:4. Отделените фракции се изпаряват под вакуум до сухо и суровият продукт се кристализира от 70% етанол. Получават се 1.48 g от заглавното съединение с т.т. 119-121 °C 11I-NMR, 200MHz (CDC13, δ)
8.14 (dd, 1Η, бензопиран CH в 5)
7.85 (dd, 1H, бензопиран CH в 7)
7.41-7.70 (m, 5H, фенил CHs)
7.34 (dd, 1H, бензопиран CH в 6)
6.70-7.10 (m, 5H, арил-СН= и метоксифенил CHs)
6.30-6.50 (dt, 1H, J = 16.5 Hz, CH-CH2)
3.86 (s,3H,CH3O)
3.00-3.15 (m, 4H, 2 пиперазин CH2)
2.50-2.80 (m, 8H, 2 пиперазин CH2, CHCH2CH2N)
Пример 79 (Е)-8-<2-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]етоксикарбонил}-етенил>-3-меп1иА-4-оксо-2-фениА-4Н-1бензопиран-метансулфонат
Заглавното съединение се получава съгласно пример 6, но като се използва междинно съединение III вместо 8-карбокси-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. След обичайната обработка остатъкът се кристализира 2 пъти от етанол; полученото твърдо вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:етилацетат 8:2. Получава се чиста основа, която се разтваря в хлороформ:етанол 1:1. Към разтвора се прибавя метансулфонова киселина и разтворителите се отстраняват чрез изпаряване под вакуум. Суровата сол се кристализира от изопропанол, при което се получава заглавното съединение с т.т. 193-195 °C. това съединение съдържа 0.33 еквивалента изопропанол и 0.25 еквивалента вода.
160
Пример 80 8-{2-[4(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-етиАкарбамоиАметил}-
4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансулфонат хидрат
Смес от 2.8 g междинно съединение XLVII и 1.28 g 1хидроксибензотриазол в 20 ml безводен диметилформамид се бърка 15 минути при 0-5 °C. Към сместа се прибавя на капки разтвор от
1.96 g дициклохексилкарбодиимид в 20 ml безводен диметилформамид в продължение на 40 минути. След 8 часа бъркане при стайна температура се прибавя разтвор от 2.24 g 1-(2аминоетил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин в 15 ml безводен диметилформамид. След 8 часа бъркане и престояване през нощта при същата температура, неразтворимото вещество се филтрува и филтратът се изсипва в около 300 ml вода и се алкализира чрез прибавяне на 1N натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с дихлорометан и органичната фаза се отделя, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 95:5. Към разтвора на суровата основа в етанол се прибавя 1 моларен еквивалент метансулфонова киселина, ; Прибавя се диетилов етер до кристализиране на солта. След това солта се филтрува и прекристализира от етанол:диетилов етер 1:2. Получават се 1.15 g от заглавното съединение, т.т. 160-162 °C.
Пример 81 8-{№-ацетиА-3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]пропилкарбамоил}-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Разтвор от 2.86 g междинно съединение LVII, 5.04 g 1-(3хлоропропил'-4-(2-метоксифенил)-пиперазин и 2.58 g безводен калиев карбонат в 50 ml диметилформамид се бърка 7 часа при 90 С След охлаждане до стайна температура реакционната смес се изсипва в 500 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява
161 go сухо nog вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 7:3. Получават се 1.89 g от заглавното съединение с т.т. (55) 62-63 °C.
Пример 82 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етиАсуАфониАамино}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
1.05 ml 2-хлороетансулфонилхлорид се прибавя на капки към разтвор от 5 g 8-амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и
1.4 ml триетиламин при разбъркване и 0 °C. Реакционната смес се бърка два дни при стайна температура. След филтруване на утаените твърди вещества, разтворът се изпарява до сухо под вакуум. Получава се суров остатък, съдържащ 8(етенилсулфониламино)-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, който се използва без допълнително пречистване. Смес от 7.54 g от този остатък и 5.8 g от 1-(2-метоксифенил)-пиперазин и 4.15 g калиев карбонат в 100 ml диметилформамид се бърка 4 часа при стайна температура, изсипва се в 600 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент петролеев етер:ацетон 8:2. Обединените фракции се изпаряват до сухо под вакуум и се кристализират от 70% етанол. Получават се 0.75 g от заглавното съединение като основа. Това твърдо вещество се разтваря в дихлорометан и към разтвора се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. Суровият метансулфонат, получен чрез изпаряване под вакуум, се кристализира от ацетон. Получават се 0.6 g от заглавното съединение с т.т. 202-203 °C.
Пример 83
8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАПшокарбамоиА}3-метиА-4-окео-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
162
Смес om 0.8 g 8-формил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран, 0.75 g 1-(3-аминопропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин и 0.14 g сяра в 5 ml пиридин, се вари 6 часа под обратен хладник при разбъркване. След изпаряване на разтворителя под вакуум, остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ. Полученото заглавно съединение като основа се разтваря в дихлорометан и към разтвора се прибавя 1 еквивалент метансулфонова киселина. Чрез изпаряване под вакуум и кристализация на остатъка от ацетонитрил се получава заглавното съединение. Добив: 0.7 g, т.т. 189-190 °C.
Пример 84 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-бутиАсуАфонил}-3метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат . 1/д Н2О
Заглавното съединение се получава съгласно пример 73, но като се използва междинно съединение LX вместо междинно съединение L1V. Пречистването му се извършва чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:петролеев етер 7:3. Към разтвора на суровата основа в дихлорометан се прибавя 1 моларен еквивалент метансулфонова киселина. След отстраняване на разтворителя чрез изпаряване под вакуум получената сол се кристализира от ацетон и се получава заглавното съединение, т.т, 212-214 °C.
Пример 85 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоил}-3хидроксиметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран . 0.4 етанол
Смес от 3.6 g междинно съединение XCV и 1.65 g 1хидроксибензотриазол в 35 ml безводен диметилформамид се бърка 15 минути при 0-5 °C. Прибавя се на капки разтвор от 2.5 g дициклохексилкарбодиимид в 35 ml безводен диметилформамид. След 1 час бъркане при същата температура се прибавя разтвор от 1-('3-аминопропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин. След 2 часа
163 бъркане при същата температура и престояване една нощ при стайна температура, реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент дихлорометан:метанол 100:3, след което се кристализира от етанол. Получават се 2.5 g от заглавното съединение, т.т. 152-154 °C.
Пример 86 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоиА}-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат . V4 Н2О г* 3.6 ml диетилов цианофосфонат се прибавят на капки при 0-5 0
С и разбъркване към разтвор от 4 g 8-карбокси-4-оксо-2-фенил-4Н1-бензопиран (получен съгласно описанието в Da Re et al., Вег., 99, 1962, 1966) и 3.75 g 1-(3-аминопропил)-4-(2-метоксифенил)-пиперазин в 35 ml безводен диметилформамид. Веднага след това се прибавят на капки 2.5 ml триетиламин при същата температура. След 30 минути бъркане при 0-5 °C и 1 час при стайна температура реакционната смес се изсипва в 350 ml 2.5% воден натриев карбонат. Получената утайка се бърка 1 час при стайна температура, отделя се чрез вакуумно филтруване и се кристализира от етанол. Така получената основа на заглавното съединение се разтваря в дихлорометан и към разтвора се прибавя един еквивалент метансулфонова киселина. След изпаряване под вакуум се получава стъкло образно вещество, което се натрошава и се вари 1 час в ацетон под обратен хладник. Получават се 5 g от заглавното съединение с т.т. 191-194 °C.
Пример 87 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил\2,3дихидро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-метансулфонат
Разтвор от 0.84 ml тионилхлорид в 17 ml безводен дихлорометан се прибавя на капки към разтвор от 2.0 g 8-карбокси-
2,3-дихидро-4-оксо-4Н-1 -бензопиран (получен съгласно Lichtenberger
164 et al., Bull. Chem. Soc. Fr., 275, 1963) u 1.75 ml триетиламин в 17 ml дихлорометан при разбъркване и стайна температура. Разбъркването продължава 1¾ часа при същата температура и след това реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум, получава се суровият 8-хлорокарбонил-2,3-дихидро-4-оксо-4Н-1бензопиран. Той се използва по метода от пример 10 вместо 8хлорокарбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран за да се получи основата на заглавното съединение, която се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:етанол 85:15. Получават се 1.91 g от чистата основа. След разтваряне в дихлорометан, подкисляване с метансулфонова киселина и изпаряване до сухо под вакуум, получената сурова сол се кристализира от ацетонитрил. Получават се 1.57 g от заглавното съединение с т.т. 175-177 °C.
Пример 88
8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-4оксо-4Н-1-бензопиран-метан£улфонат . 1.25 Н2О
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 87, но като се използва междинно съединение LXII вместо 8** карбокси-2,3-дихидро-4-оксо-4Н-1-бензопиран. Суровият метансулфонат се промива с диетилов етер, филтрува се и многократно се кристализира от ацетонитрил, т.т. 155-157°С
Пример 89 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкар0амоиА}-6бромо-3-метил-4-окео-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използва 8-к арбокси-6-бромо-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиран (получен съгласно описанието в ЕР 107804) вместо 8карбокси-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. То се пречиства като основа чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент
165 дихлорометан:метанол 100:3 и се кристализира от 95 % етанол, Т.т, (150) 154-159°С.
Пример 90 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоиА}-6метокси-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
1.01 ml диетилцианофосфат и 0.85 ml триетиламин се прибавят към разтвор от 1.7 g 8-карбокси-6метокси-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран (получен според описанието в JP 6115880) и 1.51 g 1-(2-метоксифенил)-4-(3-аминопропил)-пиперазин в 20 ml безводен диметилформамид при бъркане и 0 °C. След 1 час бъркане при 0 °C до стайна температура реакционната смес се изсипва в смес от 100 ml вода и 10 ml IN натриев хидроксид. Утаява се основата на заглавното съединение; тя се филтрува и се измива с вода. След изсушаване в десикатор тя се превръща по обичайния начин в метансулфонат, който се кристализира от ацетонитрил. Добив: 1.7 g; т.т. 185-186 °C.
Пример 91 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоил}-6хидрокси-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиранметансулфонат
0.8 g от съединението, получено в пример 114, и 5.8 ml от 1N натриев хидроксид в 10 ml метанол се бъркат 4 часа при стайна температура. След престояване една нощ се прибавят 15 ml IN натриев хидроксид и 15 ml метанол и сместа се бърка 1 час при стайна температура. Метанолът се изпарява под вакуум и към остатъка се прибавя вода. Суспензията се филтрува под вакуум и се получават 0.48 g от основата на заглавното съединение. Тя се превръща по обичайната процедура в метансулфонат, прекристализира се от ацетонитрил. Точка на топене: 200-202 °C.
166
Пример 92 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоил}-3,6диметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-метансуАфонат
Заглавното съединение се получава съгласно пример 90, но като се използва 8-карбокси-3,6-диметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран (получен съгласно описанието в Da Re et al., Arch. Pharm., 296, 714, 1963) вместо 8-карбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н- 1-бензопиран. Суровият метансулфонат се кристализира от ацетонитрил. Точка на топене: 196-197 °C.
Пример 93 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоиА}-3метиА-6-нитро-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Това вещество се получава по процедурата, описана в пример 12, но като се използва междинно съединение LXVIII вместо 8хлорок арбонил-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан и 1,1,2трихлороетан вместо хлороформ. След обичайната обработка суровото вещество се пречиства чрез колонна хроматография с елуент дихлорометан:метанол 98:2. След изпаряване под вакуум до сухо на обединените фракции и кристализиране от етанол се получава заглавното съединение, т.т. 159.5-161 °C.
Пример 94 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоиА}-6амино-3-метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Смес от 33 g от съединението, получено в пример 93, 109 ml IN солна киселина, 105 ml вода и 8.78 g Раней-никел в 950 ml етанол се хидрира в апарат на Parr, налягане на водорода 2 атмосфери, 12 часа бъркане при 40 °C. След това катализаторът се филтрува и се промива с 80% етанол. Матерната луга се изпарява под вакуум до 80 ml обем и се филтрува. Суровото вещество се мие с вода и сее суспендира във вода; добавя се 37% солна киселина докато pH достигне 1. Неразтвореното вещество се филтрува под вакуум и
167 филтратът се алкализира чрез прибавяне на 35% натриев xugpokcug. Утаява се заглавното съединение. Отделя се чрез филтруване и се мие с вода. След изсушаване в десикатор се получават 26 g с т.т. (108) 215-217,5 °C, които се използва в пример 95 без допълнително пречистване. За анализ 4.7 g от съединението се кристализира първо от етанол и след това от 85% етанол, като се получават 3 g от заглавното съединение, т.т. 218-219 °C.
Пример 95 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоиА}-6ацетамидо-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран с
Заглавното съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 36, но като се използва съединението, получено в пример 94, вместо това, получено в пример 33. Реакционната смес се разрежда с вода и филтрува под вакуум, твърдото вещество се промива с вода. След изсушаване в десикатор при 80 °C това вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 95:5, След изпаряване под вакуум на обединените фракции и кристализиране на остатъка от 95% етанол се получава заглавното съединение, т.т. (150) 218-220 0 <*- С.
Пример 96
8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоил}-6етиАамино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Смес от 8.42 g от съединението от пример 94, 0.45 ml ацеталдехид, 0.59 g от 85% натриев цианоборохидрид и 3,3 ml 4.85N етанолен хлороводород в 73 ml метанол се бърка 5 дни при стайна температура. След това реакционната смес се изсипва в студен 1.5N натриев хидроксид; суспензията се разрежда с вода и се филтрува под вакуум. След изсушаване в десикатор остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 100:3. ( .'лед изпаряване под вакуум и а
168 обединените фракции се получават 6 g от съединението от пример 94 и 2.67 g от заглавното съединение с т.т. 198-201 °C след прекристализиране от етанол.
Пример 97 8-{3-[4-(2-мегпоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоиА}-6диметиАамино-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран
Заглавното съединение се получава съгласно пример 35, но като се използва съединението, получено в пример 94, вместо това, получено в пример 33, взаимодействат 10 моларни еквивалента от 40% формалдехид вместо 7 моларни еквивалента и 3 мола натриев цианоборохидрид вместо 2 мола и се бърка 18 часа при стайна температура вместо 4^/2 часа. След обичайната обработка и пречистване чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 97:3, изпаряване под вакуум на обединените фракции и кристализиране на остатъка от етанол се получава заглавното съединение с т.т. 183-186 °C.
Пример 98 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоиА}-7метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
Заглавното съединение се получава съгласно процедурата, описана в пример 87, но като се използува междинно съединение LXIX вместо 8-карбокси-2,3-дихидро-4-оксо-4Н- 1-бензопиран. След обичайната обработка твърдият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетапъметанол 8:2. Отделените фракции се изпаряват до сухо под вакуум и остатъкът се кристализира от ацетонитрил, получава се заглавното съединение с т.т. 151-152°С
Пр имер 99 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбам(ША}-3метил-4-оксо-2-(4-трифлуорометиАфениА)-4Н-1-бензопиранметат сулфо н а т е ес к 6 их ид ра т
169
Заглавното съединение се получава, следвайки процедурата, описана в пример 90, но като се тръгне от междинно съединение LXXII, вместо от 8-карбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран. След кристализиране он ацетонитрил метансулфонатът е с т.т. (85) 90-120°С (разл.).
Пример 100 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоил}-2-(4бенз(ШАфениА)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-метансулфонат полухидрат
Заглавното съединение се получава, следвайки процедурата, С описана в пример 90, но като се тръгне от междинно съединение LXXIV, вместо от 8-карбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран. Суровият метансулфонат се кристализира от ацетонитрил. Т.т. 208-210 ('.
Пример 101 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА1-пропиАкарбамоиА}-3метиА-4-оксо-2-(4-феноксифенил)-4Н-1-бензопиранметансулфонат . 0.25 Н2О
Заглавното съединение се получава, следвайки процедурата, описана в пример 90, но като се тръгне от междинно съединение LXXVII, вместо от 8-карбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил4Н-1-бензопиран. Суровият метансулфонат се кристализира от ацетонитрил. Т.т. 200-202°С.
Пример 102 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-2,3диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува 8-карбокси-2,3-диметил-4-окс1.»-411- 1-бензопиран (получен съгласно Da Re, Farmaco Ed. Sci., 11, 678, 1956) вместо 8-карбокси-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и реакцията се провежда 5 часа при стайна температура. Пречиства се чрез бърза хроматография
170 върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 98:2 и се кристализира от ацетон, Т.т. 155-158.5°С.
Пример 103 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-2(трет-бутиА)-3-мепшА-4-оксо-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид guxugpam
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXVIII вместо 8-карбокси-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран. Основата се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1 и се превръща в дихидрохлорид в метанол:диетилов етер. Топи се при 226-229.5°С след прекристализиране от метанол: диетилов етер 1:1. Пример 104
8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоиА}-2цикАОхексиА-3-метиА-4-окео-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение TXXIX вместо 8-карбокси-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран и реакцията се провежда 5 часа при стайна температура. Пречиства се чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1 и се кристализира от ацетонитрил (т.т. 155-157°С).
Пример 105 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-2-(2фурил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXXI вместо 8-карбокси-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран и реакцията завършва за 5 часа при стайна температура. След прекъсване, заглавното съединение се изолира чрез екстрахиране с хлороформ и се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1 и се кристализира от ацетонитрил. Т.т. 151-1531>С
171
Пример 106 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоил}-3метиА-4-оксо-2-тиенил-4Н-1-бензопиран
ТоВа съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXXIII вместо 8-карбокси-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран. Пречиства се чрез разбъркване във вода (да се премахне напълно диметилформамидът) и след това чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1, кристализира се от ацетонитрил. Т.т. 174-175°С.
Пример 107 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоиА}-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензотиопиран
Смес от 2.8 g междинно съединение LXXXIV и 3.4 g 1,Гкарбонилдиимидазол в 60 ml безводен диметилформамид се бърка 1% часа при стайна температура под азотна атмосфера. След това се прибавят 2.7 g 1-(3-аминопропил)-4-(2-метоксифенил)пиперазин. След още 2 часа бъркане при стайна температура реакционната смес се изсипва в 300 ml вода и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1, измива се с вода и се кристализира от ацетонитрил. Получават се 2 g от заглавното съединение с т.т. 144-146°C,
Пример 108 (Е)-8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-3метиА-4-оксо-2-(2-стириА)-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXXVI вместо 8-карбокси-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран. Пречиства се чрез кристализиране от ацетонитрил. Т т. 191-194°С
172
Пример 109 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-ииперазинил]-пропиАкарбамоиА}-3метиА-2-(4-метиАфенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение LXXXVII вместо 8-карбокси-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и реакцията завършва за 4 часа при стайна температура. След прекъсване заглавното съединение се изолира чрез екстрахиране с етилацетат, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум, след което се промива с диетилов етер и се кристализира от ацетонитрил. Т.т. 161-163°С.
Пример 110 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоиА}-2-(4метоксифениА)-3-метиА-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува 8-карбокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1бензопиран (получен по описанието в ЕР 108986) вместо 8-карбокси4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и реакцията завършва за 3% часа при стайна температура. Пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 49:1 и се кристализира от ацетонитрил. Т.т. 158-16 ГС.
Пример 111 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоил}-2-(4фАуорофенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използува междинно съединение L.XXXIX вместо 8-карбокси-4-оксо-
2-фенил-4Н-1-бензопиран и реакцията завършва за 5 часа при стайна температура. Пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 100:2 до 100:6 и се кристализира от 95% етанол. Т.т. 166-168°C2
173
Пример 112 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоил}-6метансуАфониламино-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиранxutjpoxAOpug
0.032 ml метансулфонилхлорид 6 1 ml диметилформамид се прибавят на капки в продължение на 10 минути към разтвор от 0.21 g от съединението от пример 94 и 0.062 ml триетиламин в 4 ml диметилформамид при разбъркване и -20°С. Бъркането продължава З1^ часа при същата температура . След това реакционната смес се изсипва във вода и суспензията, се филтрува под вакуум. Получава се 0.1 g от заглавното съединение, което се прекристализира от 80% етанол. Т.т. 272-275°C.
Пример 113 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-3метил-2-(4-нитрофениА)-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Това съединение се получава,следвайки процедурата, описана в пример 90, но като се тръгне от междинно съединение XCVIII вместо от 8-карбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран. След 1 час бъркане при стайна температура реакционната смес се изсипва в студен 2% разтвор на натриев карбонат и утаеното твърдо вещество се изолира чрез филтруване под вакуум. След изсушаване в десикатор и кристализиране от етанол се получава заглавното съединение с т.т. (60) 185-187°С.
Пример 114 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоиА}-6диетоксифосфонилокси-3-меншА-4-оксо-2-фениА-4И-1-бензопиран
Това съединение се получава, следвайки процедурата, описана в пример 90, но като се тръгне от междинно съединение LXI11 вместо от 8-к арбокси-6-метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н -1бензопиран и се използуват 2 еквивалента диетилцианофосфат
174 вместо 1.1 еквивалента. След филтруване от вода се получава заглавното съединение с т.т. 48-50°С. Заглавното съединение може да се разглежда като пролекарствено средство на 8-{3-[4-(2метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропш\карбамоил}-6-хидрокси-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан.
Пример 115 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-трифлуорометиА-4Н-1-бензопиранметансулфонат
Като се процедира съгласно описанието в пример 90, но като се използва междинно съединение С вместо 8-карбокси-6-метокси-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, се получава суровата основа на заглавното съединение. След обичайната обработка чрез екстракция с етилацетат остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетапг.метанол 9:1. Тя се превръща в метансулфонат чрез обичайната процедура и се прекристализира от етилацетат. Точка на топене: 145-148 °C.
Пример 116 8-{М-метил-3-[4-(2-метоксифениА)Л-пиперазиниА]> *** пропилкарбамоиА}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиранхидрохлорид
Това съединение се получава съгласно пример 12, но като се използва междинно съединение С1 вместо 3-[4-(2-метоксифенил)-1пиперазинилфпропиламин. Суровата основа се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел е елуент ΧΛοροφορΜ:5Ν метанолен амоняк 100:1 и се превръща в хидрохлорид по обич пиния начин. След кристализиране от ацетон, т.т. 195-198 С.
Пример 117 7-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазинил]-пропиАкарбамоил}-2бен зоил-З-ет ил-бензо [ Ь] фуран
175
Това съединение се получава съгласно пример 86, но като се използва междинно съединение СШ вместо 8-карбокси-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран-8-карбок силна киселина и реакцията приключва за 4 часа при стайна температура. Пречиства се чрез кристализиране от етанол. Точка на топене: 165-166 °C.
Пример 118 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил\2-(4бифениАил)-3-метиА-4-оксо-4Н-1-бензопиран
Заглавното съединение се получава съгласно пример 86, но като се използва междинно съединение CVI вместо 8-карбокси-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран. Реакцията продължава 20 часа при стайна температура. Основата се пречиства чрез кристализиране от етанол (т.т. 164-166 °C).
Пример 119 8-{3-[4-(2-ме1поксифенил)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-(3-пиридил)-4Н-1-бензопиран
Смес от 6.2 g метил-З-пропионилсалицилат и 5.8 g никотиноилхлорид хидрохлорид в 18 ml безводен пиридин се бърка и загрява при 100 °C в продължение на 2 часа под азот. След това се прибавят 16 ml триетиламин и загряването продължава още 1 час при същата температура. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва в 600 ml вода. Утайката се отделя чрез вакуумна филтрация, измива се с вода, при което се получават 5.4 g метил-2-хидрокси-3-(2-никотиноилпропионил)бензоат, които се използва в следващия етап без допълнително пречистване. 3.4 g от така полученото съединение се загрява l1/? часа при 100 °C след разтваряне в смес, съдържаща 15 ml оцетна киселина и 1т1 37% солна киселина. След охлаждане до стайна температура, сместа се изсипва в 150 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това с вода, суши се над безводен
176 натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Получават се 1.3 g суров 8-метоксикарбонил-3-метил-4-оксо-2-(3-пиридил)-4Н-1-бензопиран.
g от този естер се разтваря в 9 ml метанол и 15 ml 1,4диоксан и бавно се добавят 1.7 ml 10N натриев хидроксид, като температурата се поддържа между 20 и 25 °C. След 1 час при 50 °C реакционната смес се изсипва в 150 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се подкислява с 1N солна киселина. Утайката се отделя чрез вакуумна филтрация. Получават се 0.6 g 8-карбокси-3-метил-4-оксо-2-(3-пиридил)-4Н- 1-бензопиран, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
Заглавното съединение се получава съгласно пример 86, но като се използва така получената киселина вместо 8-карбокси-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и провеждайки реакцията за 2 часа при стайна температура. Основата се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:метанол 98:2 и кристализиране от ацетон. Добив: 0.15 g, т.т. 134.5-137 °C.
Пример 120 8-{3-[4-(2-ацетоксифениА)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3меншл-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран g от съединението от пример 59 и 0.32 g 4диметиламинопиридин се разтварят в 10 ml дихлорометан. При поддържане на температурата между 8 и 10 °C, бавно се добавят 0.15 ml ацетилхлорид. След 2 часа при стайна температура реакционната смес се изсипва в 70 ml вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива е 5% воден натриев хидрогенкарбонат и след това с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, суровата основа се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетатметанол 9:1, след това чрез кристализиране от етанол. Добив: 0.74 g от заглавното съединение, т.т. 120-123 °C.
177
Пример 121
8-{3-[4-(2-метиламинокарбонилоксифенил)-1-пиперазиниА]пропилкарбамоиА}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиран g от съединението от пример 59 и 1.8 ml метилизоцианат се разтварят в 30 ml сух диметилформамид и се бърка 24 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с вода, бърка се два часа, след това се филтрува с вакуум:. Суровата основа се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент хлороформ:5И метанолен амоняк 100:3. След кристализиране от етанол заглавното съединение има т.т. 132-135 °C.
Пример 122 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоиА}-6ацетокси-3-метиА-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран
0.17 ml ацетилхлорид се прибавят на капки за 5 минути, при бъркане и 0 °C към разтвор от 1 g от съединение от пример 91 и 0.32 ml триетиламин в 36 ml хлороформ. След 2 часа бъркане при същата температура, реакционната смес се разрежда с дихлорометан и вода. Органичната фаза се отделя, измива се с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. След кристализиране на остатъка от ацетонитрил се получават 0.8 g от заглавното съединение, с т.т. 148-149 °C.
Пример 123 (К,8)-8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазиниА]пропилкарбамоиА}-2,3-дихидро-4-хидрокси-4Н-1-бензопиранметансулфонат
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 17, но като се използва съединението от пример 87 вместо съединението от пример 1. Реакционната смес се разтваря с вода и се бърка 15 минути; след това се екстрахира с етилацетат. След обичайната обработка се получава суров продукт, които се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент
178 дихлоромешан:метанол 95:5. След изпаряване на отделените фракции под вакуум се получава чистата основа, която се превръща в метансулфонат и се кристализира от ацетонитрил. Точка на топене: 172-175 °C.
Пример 124 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоиА}-2-(4аминофенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран
2.22 g от съединението от пример 113 и 0.56 g Ранеи-никел в 96 ml етанол и 4.8 ml оцетна киселина се хидрират в апарат на Parr (налягане на водорода = 1 атмосфера) при стайна температура. След 6 часа разклащане катализаторът се филтрува, филтратът се алкализира с 3N натриев хидроксид и се разрежда с вода. След 2 дни престои утаеното заглавно съединение се отделя чрез вакуумна филтрация, измива се с вода, суши се в десикатор и се прекристализира първо от етилацетат и след това от етанол. Добив: 1.5 g, т.т. 192-194 °C.
Пример 125 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-2-(4ацетиАаминофенил)-3-мепшА-4Н-1-бензопиран
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 36, но като се използва съединението, получено в пример 124 вместо това, получено в пример 33. Пречиства се чрез кристализация от 95% етанол. Точка на топене: 207-209 °C.
Пример 126 8-{3-[4-(2-метоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропиАкарбамоил}-2-(4хидроксифе1ША)-3-метил-4Н-1-бензопиран-дихидрохАорид монохидрат
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 86, но като се използва междинно съединение CVII вместо 8-карбокси-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, и реакцията се провежда за 14 часа при стайна температура като се използва
179 хексаметилфосфорамид като съразтворител, Изолираният диетилфосфонилестер на заглавното съединение се хидролизира чрез алкална обработка след което се неутрализира с разредена солна киселина. Суровата основа се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се мие с вода и се изпарява под вакуум. Солта се получава чрез прибавяне на етанолен хлороводород към разтвор на основата в ацетон, изпаряване до сухо и промиване с ацетон. Точка на топене: 193-205 °C.
Пример 127 8-{3-[4-(2-мегпоксифениА)-1-пиперазиниА]-пропилкарбамоиА}-2фениА-4,М1,М4-триоксо-4Н-1-бензотиопиран монохидрат
0.32 ml 30% водороден пероксид се прибавят към 0.8 g от съединението на пример 107 в 15 ml оцетна киселина. Сместа се бърка 3 часа при 50 °C. Към сместа се прибавят 0.48 ml 30% водороден пероксид на три еднакви порции за 2 часа. След охлаждане сместа се изсипва в 240 ml вода, неутрализира се (рН=7) с 5% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с хлороформ. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Получават се 0.18 g от ;* заглавното съединение с т.т, 172-175 °C, след кристализиране от ацетонитрил.
Пример 128
7- {3- [4-(2-метоксифенил) - 1-пиперазинил] -пропилкарбамоил }-2фенил-бензо[Ь] фуран
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 86, но като се използва 7-карбокси-2-фенил-бензо[Ь]фуран (получен според описанието в ЕР U306226) вместо 8-карбокси-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран и провеждайки реакцията за 1¼ часа при стайна температура. Пречиства се чрез кристализиране от тетрахлорметан. Точка на топене: 132-136 °C.
180
Пример 129
8-{N-MemuA-3-[4-(2-Memokcu(|)eHUA)-l-nunepa3UHUA]-nponuAсуАфамоил}-3-метил-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензопиранметансулфонат
2.29 g от междинно съединение VIII се прибавя на порции при бъркане и 0 °C към разтвор от 1.5 g от междинно съединение CI и 0.95 g триетиламин в 30 ml хлороформ. След 2 часа бъркане при стайна температура реакционната смес се разрежда с дихлорометан, вода и 0.5N натриев хидроксид. Органичната фаза се мие с вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел с елуент етилацетат:метанол 96:4. След изпаряване под вакуум на отделените фракции се полу-чава чистото заглавно съединение като основа. Тя се превръща в метансулфонат по обичайния метод. След това солта се кристализира от етилацетат. Получават се 2.75 g с т.т. 135-141 °C (разл,).
Пример 130 8-{М-метиА-4-[4-(2-метоксифениА)-1-пииеразинил]-бутилсуАфамоиА}-3-метиА-4-оксо-2-фениА-4Н-1-бензоииранметансулфонат
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 129, но като се използва междинно съединение CVIII вместо междинно съединение ('1. Кристализира се от ацетонитрил. Точка на топене: 173-175 °C.
фармакологични данни
Методология
Мъжки плъхове Sprague Dawley [Crl: CD’ BR) c тегло 20()-300 g, женски мишки Albino Swiss [Crl: CD-I (ICR) BR] c тегло 20-30 g u мъжки кучета Beagle (c тегло 10-12 kg) бяха получени от Charles River, Италия и съответно от Nossan (Корезана, Милано, Италия).
181
Животните се държаха при свободен достъп до храна и вода, и при ускорен цикъл светло-тъмно, при 22-24 °C до деня на опитите. Акутна токсичност
Акутната токсичност на синтезираните съединения беше оценена при женските мишки albino Swiss след интраперитонеално и орално даване. Четири логаритмични дози от съединенията се разтварят или суспендират в 0.5% Methocel и се дават в обем от 10 ml/kg на групите от по 4 мишки/доза. Регистрира се смъртност 7 дни след даването. Анализ на данните: стойностите LD^q и техните базови граници се изчисляват по метода на Weil (Biometrics, 8, 249, 1952).
Изследвания на. рецепторното свързване:
-[ HJprazosin свързване (а^ -рецептори)
Корите на главния мозък на плъхове се хомогенизират в 50 обема, спрямо оригиналното мокро тегло, на леденостуден 50 тМ mpuc-HCL буфер pH 7.4. Хомогенизираните проби се центрофугират при 48 000 х g за 10 минути и утаеният материал се суспендира отново в същия обем леденостуден буфер, центрофугира се и се суспендира отново още 2 пъти. Получените крайни утайки се суспендират отново в същия обем буфер и се инкубират съгласно условията, дадени в таблицата по-долу.
Горните изследвания на рецепторно свързване, както и докладваните no-долу експериментални данни от кучета доказват, че съединенията от изобретението са а^-блокери, т.е. те спадат към клас от вещества, които широко се използват като ашпихипертонични и анти-ВРН-агенти. Виж напр. Frishman, W. Н. et al., Medical Clinics of N. America, 72, 427, 1988 и цитираната там литература.
Т свързване (5HT^-рецептори)
Мозъчни коремчета (hippocampi) на плъхове се хомогенизират в 5U обема, спрямо оригиналното мокро тегло, от леденостуден 5(1
182 mM mpuc-HCL буфер pH 7.4. Хомогенизираните проби се центрофугират при 48 000 х g за 10 минути и утаеният материал се суспендира отново в същия обем леденостуден буфер, инкубира се 10 минути при 37 °C, центрофугира се и се суспендира отново още 2 пъти. Получените крайни утайки се суспендират отново в същия обем буфер и се инкубират съгласно условията, дадени в таблицата по-долу.
Тези изследвания на рецепторното свързване помагат да се докаже, че съединенията от настоящото изобретение предстаV вляват лиганди за 5НТ1А-рецептора. Както е докладвано по-рано, съединенията, които са 5НТ1А-лиганди проявяват анксиолитични и антидепресивни ефекти при животни и хора (Hamon, М. et al., Ann. Ν. Υ. Acad. Sci., 600, 114, 1990; Traber J. et al., T.I.P.S., 8, 437, 1987)
Р ецепто р/ли г анд Условия Изследвания на рецепторно свързване
а, адренергичен f-H] prazosin 5-НТ1Д се р отонер г ич ен f-H]8-OH-DPAT
[тМ]лиг анд 0.35 1.0
препарат (п.н.м) 1 ml 1ml
10 mg/ml 10 mg/ml
инкуб ационен буфер * трие- H Cl трие-Н Cl
50mM 50 mM
pH 7.4 pH 7.4
неспецифично prazosin 5-HT
свързване 2 μΜ 10 μ Μ
инкубиране 25 °C 25 ('
30 минути 30 минути
n.H.M. = приготвяне на необработени мембрани * = съдържа 1% аскорбинова киселина и 10 μΜ паргилин
183
Инкубациите завършват след определеното време (вж. таблицата) чрез бързо филтруване през филтри на Whatman GF/B като се използва апарат на Brandel. филтрите се измиват два пъти с 15 ml леденостуден буфер (вж. таблицата). Останалата по филтрите радиоактивност се определя чрез преброяване със сцинтилационна течност. Неспецифичното свързване (което обикновено възлиза на 10-30%) се оценява чрез добавяне на високи концентрации на специфични заместители (вж. таблица). Всички съединения се тестват първоначално при концентрация 1х10'6М и в присъствието на значителна активност на изместване. Получава се цялостна крива на конкуренция, (надолу до концентрация 10'11 М). Всички проби са проведени по три пъти.
Кривите за конкуренцията се анализираха винаги (за да се оцени IC^q) чрез нелинеино напасване на кривите на логистичното уравнение съгласно метода, докладван от De Lean et al. (Am. J. Phisiol., 235, E96, 1978), използвайки програмата ALLFIT [достъпна в National Institutes of Health (N.I.H.) Bethesda, Maryland, USA] за персонален компютър IBM.
Контракции на ивици от пикочния мехур на плъхове, предизвикани от К+
Отстранява се целият пикочен мехур на плъх и веднага се поставя в разтвор на Кребс, загрят до 37 °C. От свода на пикочния мехур се отрязват ивици на мускула за освобождаване на урината (detrusor) (с дължина 20-30 тт и ширина 1-2 тт). Всяка ивица се поставя в 10 ml баня за органи и се свързва при константно натоварване от 1 g с уред за измерване на изометрично разтягане (DY-1 Basile, Comerio, Varese, Italy). Контракциите се регистрират с помощта на полиграф на Rasilie 7о70. След 60 минути равновесен период, ивиците се излагат на действието на 80 тМ КС1 (крайна концентрация). Това предизвиква бърза фазова контракция, последвана от бавна настъпваща и поддържаща тонична
184 компонента. Когато тоничната контракция стане стабилна, ивиците се измиват и след 30 минути се предизвиква нова контракция. След като се регистрират два или повече възпроизводими резултата, към банята се добавя една концентрация от тестваните лекарства и 30 минути по-късно се предизвиква нова контракция. Експерименталните групи се състоят от поне два препарата, взети от различни животни за всяка концентрация на тестваното лекарство. Стойностите 1С30 на инхибиране на агонист-индуцираните контракции се оценяват чрез анализ на линейна регресия.
Ефекти върху уретралните контракции и кръвното налягане при кучета
Опитите се проведоха по метода на Imagawa et al. (J. Pharmacol. Methods, 22, 103-111, 1989) със съществени модификации както следва: Възрастни мъжки ловни кучета (beagle dogs) с тегло 8-10 kg се анестезират с натриев пентобарбитал (30mg/kg i.v. и 2 mg/kg/h i.v.) интубират се и спонтанно се вентилират със стаен въздух. За да се следи кръвното налягане на целия организъм, в аортата, през дясната сънна артерия, беше вкаран РЕ- катетър.
Колатерално на лявата бедрена вена се поставя канюла за инфузия на анестетик, а на дясната бедрена вена се поставя канюла за подаване на лекарствата. За интр а артериално инжектиране (1.а.) на норадреналин (NA) се вкарва PE-катетър в долната част на коремната (абдоминална) аорта през дясната външна илиачна артерия. Чрез тази процедура, NA се разпределя селективно в долния уринарен тракт. Пикочният мехур и проксималната уретра се разкриват чрез лапаротомия в средната линия. За да се предотврати напълването на мехура, на двата уретера се поставя канюла и урината се оставя да изтича навън. За да се регистрира уретралното налягане на простатата, в пикочния мехур през уретралния канал се вкарва катетър Mikro-tip
185 (6 F) u се изтегля, когато датчика за налягането е позициониран в уретрата на простатата. Осигурена е лигатура между шийката на пикочния мехур и уретрата за да се изолира реакцията на последната и да се избегне каквото и да е взаимодействие с мехура. Друга лигатура е поставена около катетъра MiJkro-tip на външния уретрален канал, за да осигури самия катетър. След период на стабилизиране след хирургичната процедура (30 минути), през който непрекъснато се следи артериалното налягане и уретралното налягане на простатата като базални стойности, на интервали от 10 минути се подава i.a. норадреналин. Избраната ’Чвм·' доза норадреналин е такава, че да предизвика повишаване най-малко 100% на уретралното налягане. Тестваните съединения се подават
i.v. кумулативно на интервали от 15-20 минути. Интраартериалните инжекции на NA се повтарят приблизително 5 минути след всяка доза от тестваното съединение. Построяват се кривите доза-ефект, като се изчислява процентното инхибиране спрямо повишението на уретралното налягане (индуциране от NA) и процентното спадане на кръвното налягане, предизвикано от тестваното съединение. Чрез линеен регресионен анализ се изчисляват ED?^ за диастоличното кръвно налягане (доза, индуцираща 25% намаляване) и IDSq (доза, индуцираща 50%> инхибиране на повишаването на уретралното налягане, индуциране от NA).
Резултати
Съединенията, получени съгласно примерите са изпитани по методите, докладвани по-горе, и резултатите са представени в таблиците по-долу заедно със сравнителни резултати за използваните цитирани стандарти. Съединенията, клитл имат рецепторен афинитет (1С50-стоиности) по-нисък от около SCO пМ, обикновено се считат, че имат добър афинитет. Обикновено се предпочитат съединенията с 1С50-стойности, по-малки от 100 пМ.
ш»·
186
Таблица I
Съединение Пример No. Рецепторно свързване ICsn (пМ) Акутна токсичност при мишки К+ стимулиране на
пикочен мехур на плъх 1с,7там) Контракции
ld50 ι.ρ. (mg/kg) р.о.
αι 5-НТ 1а
фазови тонични
4 550 55 346 1732
5 20 19 621 >3000
6 107 1000 233
7 8 6 155 384 1915
8 66 111 >500 1915
11 29 9 247 297 2.9 3.0
13 68 ; 229 >1000 >3000 10.0 10.0
14 61 1 6 140 559
15 8 131 306 496
16 220 1050 345 778 1.6 2.2
17 59 910 299 608 8.8 3 .8
18 270 >1000 457 3000
19 165 340 >1000 >3000
2 0 169 85 297 594 2.7 2.5
21 17 33 297 566
2 2 117 . 48 >500 >2000
24 690 212 >1000 >3000
2 6 270 >1000 >500 >2000
2 7 23 124 399 >3000 1.0 0.8
2 8 120 96 203 1127
29 86 45 730 >3000 10.0 10.0
3 2 119 46 301 >2000 10.0 >10
3 3 17 38 399 >2000 10.0 10.0
3 4 30 34 >500 2.8 3.6
3 5 15 8 329 959
3 6 18 54 >500 >2000
3 7 32 77 >500 >2000
3 8 20 344 >500 >2000
3 9 90 170 >1000 >3000
4 0 75 83 140 349 0.5 0.9
41 43 53 399 2241 0.7 1.4
4 2 111 39 459 2163 10.0 10.0
4 3 166 >1000
4 4 685 201 84 399 0 . 6 0.5
4 5 15 106 329 1727
4 6 86 23
4 7 36 23 330 1047 2 . 7 5.2
4 8 104 5 500 1914
4 9 152 9 432 >2000
5 0 39 300 211 299
51 22 84 >500 >2000
5 2 89 2 127 224
5 3 7 4 1 127 1020
5 4 35 14 3 10 6 421
5 5 291 >1000 128 >2000
5 6 25 748 >500
----------------—- __________________—....... _________________________________________ ____________________________________ .
187
Таблица 1 (продължение)
Съединение Пример No. Рецепторно свързване 1С<п (пМ) Акутна токсичност при мишки К+ стимулиране на пикочен мехур на плъх 1С50 (μΜ) Контракции фазови тонични
ι.ρ. (mg/kg) р.о.
αι 5-НТ, 1а
57 69 >1000 500 >2000
58 >1000 126 258 508
59 5 9 >500 278
60 25 45 203 329
61 36 11 315 592
62 252 278 128 344
--- 63 194 99 309 479
,..г 64 40 ii i
65 113 26
-- 66 57 56 601
67 4 4 508 1868
68 29 13
69 16 87 344
70 53 85 >500 1868
71 108 69
72 145 111 479 >2000
73 '6 89 202 462
74 178 482
75 147 15
78 18 116
79 77 141 >500 >2000
80 28 162
81 13 81
83 30 5
84 5 2
85 16 14
86 48 20
87 119 107 237 >500
88 216 11
93 47 38
94 39 66
98 103 12
99 44 5 !
102 56 18 ί
104 9 15 !
107 37 16
110 26 15 1 !
Flavoxate >>1000 >>1000 385 808
Таблица II
Влияние върху кошпракшилната способност на уретрата и върху кръвното налягане при кучета
Съединение пример No. Уретра EDsn (pg/kg) DBP ED,S (pg/kg) DBP/ypempa съотношение
5 37.0 1074 29.0
11 1.4 390 278.6
13 16.0 215 13.4
17 10.0 6.2 0.6*
21 6.6 127 19.2
27 3.2 9.8 3.1*
40 11.0 152 13.8
41 57.0 745 13.1
42 31.0 404 13.0
45 16.4 186 11.3
47 35.0 530 15.1
Prazosin 3.6 6.6 1.8*
Terflavoxate >10000 6060 -
Уретра: активна доза при инхибиране на 50% от контракциите на уретрата. предизвикани от норадреналин
DBP: активна доза при понижаване на диастоличното кръвно налягане с 25%
DBP/ypemp: ι: съотношение между активните дози (индекс на селективност) * неселективно: съществен ефект върхуг уретрата и DBP
Ефективни количества
По-долу са представени указания за ефективните орални, парентерални, интравенозни дози, изразени в mg/kg телесно тегло на ден, за следните приложения:
189 (а) При обспаруктивни разстройства на долния уринарен тракт:
Обикновено 0.001 - 20
Предпочитано 0.05 - 1
Н ай-предпочитано * *0.3 (б) Като антихипертензивни средства:
Обикновено 0.01 -20
Предпочитано 0.1 -5
Н аи-предпочитано * *1 (в) Като анксиолитици - антидепресанти:
Обикновено 0.01 -20
Предпочитано 0.05- 5
Н ай-предпочитано * *0.5 (г) Като спазмолитици на пикочния мехур:
Обикновено 0.01 -20
Предпочитано 0.02 -10
Н аи-предпочитано * *2 ** Най-предпочитани стойности за орално дозиране. Интравенозните дози трябва да са 10 до 100 пъти по-ниски.
Към пациентите, нуждаещи се от лечение с настоящите съединения и състави спадат и хора, които имат един или повече симптоми на депресия (както е дефинирано напр. в!1 arrison's Principles of Internal Medicine, XII Ed., McGrow-НШ, Inc., p. 2124) или хора, които проявяват симптоми на потиснатост (Harrison's, погоре, стр. 2131-2134).
Дози за селективно приложение, т.е. дози, които са активни в долния уринарен тракт без съществено влияние върху кръвното налягане в зависимост от използваното съединение, но обикновено от селективното ci единение може да се приложи до четири пъти ED30 без съществено влияние върху кръвното налягане. Допълнително уточняване и оптимизиране на дозите е възможно като се използват само рутинните експерименти.
190
Активните съединения от изобретението могат да се дават орално, напр. с инертен разредител или с ядивен носител, или те могат да бъдат включени в желатинови капсули, или могат да се пресоват на таблетки. За целите на оралното терапевтично приложение активните вещества от изобретението могат да се комбинират с ексципиенти и да се използват под формата на таблетки, пастили, капсули, тинктури, суспензии, сиропи, вафли, дъвки и др. подобни. Тези лекарствени форми трябва да съдържат най-малко 0.5% активно вещество, но количеството на активната съставка може да варира в зависимост от съответната форма и може да бъде между 5% до около 70% от теглото на една лекарствена форма. Количеството на активното вещество в такива състави е такова, че да се получи подходящо дозиране, въпреки че желаната доза може да се получи чрез даване на поголямо количество лекарствени форми. Предпочитани състави и лекарствени форми съгласно изобретението се приготвят така, че единица орална доза да съдържа между 1.0-300 милиграма активно съединение.
Таблетките, хапчетата, капсулите, пастилите и подобните могат да съдържат също напр. следните съставки: свързващо вещество като микрокристалинна целулоза, трагаканта или желатина; ексципиент като нишесте или лактоза, дезинтегратор като алгинова киселина, Primogel, зърнено нишесте и подобни; лубрикант като магнезиев сте ар ат или Sterotex; смазващо средство като колоиден силициев диоксид; може да се добави и подсладител като захароза или захарин може или ароматизатор като мента, метилсалицилат или портокалов ароматизатор. Когато лекарствената форма е капсула, тя може да съдържа освен веществата от горния вид и течен носител като масло. Други лекарствени форми могат да съдържат други различни вещества, които модифицират формата на лекарствената единица, напр.
191 покрития. Така, таблетките или хапчетата могат да бъдат покрити със захар, шеллак или други ентеросолвентни покрития. Освен активните вещества, сиропът може да съдържа като подсладител захароза и някои консерванти, бои, оцветители и ароматизатори. Веществата, използвани за приготвянето на тези различни състави трябва да са фармацевтично чисти и да не са токсични в количествата, в които се прилагат.
За целите на парентералното лечение, активните вещества от изобретението могат да се включат в разтвор или суспензия. Тези препарати трябва да съдържат най-малко 0.1% активно вещество, но може да се варира между 0.5 и около 30 пТегловни %.Количеството на активното вещество в такива състави е такова, че да се получи подходяща доза. Предпочитани състави и лекарствени форми съгласно изобретението се приготвят така, че единица парентерална доза да съдържа между 0.2-100 милиграма активно съединение. Разтворите или суспензиите могат да съдържат и следните съставки: стерилен разредител като вода за инжекции, солен разтвор, стабилни масла, полиетиленгликоли, глицерин, пропиленгликол или други синтетични разтворители; антибактериални вещества като бензилов алкохол; антиоксиданти като аскорбинова киселина или натриев бисулфит; хе лапани средства като етилендиаминтетраоцетна киселина; буфери като ацетати; цитрати или фосфати и средства за регулиране на напрежението като натриев хлорид или декстроза. Шишенцата за многократна доза могат да бъдат от стъкло или пластмаса.

Claims (16)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с обща формула I
    Y-Z-B където
    ------представлява единична или двойна връзка;
    X представлява кислороден или серен атом или имино-, алкилимино-, сулфинилова или сулфонилова група;
    W представлява валентна връзка или карбонилова, тиокарбонилова, метиленова или хидроксиметиленова група;
    R? представлява водороден атом или алкилова, заместена алкилова, алкенилова, заместена алкенилова, алкинилова, заместена алкинилова, карбоциклилова, заместена карбоциклилова, хетероциклилова, заместена хетероциклилова или ароилова група; заместителите на горе изброените заместени групи са един или повече халогенни атоми и/или една или повече алкилова, цианова, хидрокси-, алкокси-, фенилова, фенокси-, трифлуорометилова, нитро-, амино-, алкилами но-, д и алкиламино-, ациламино-, алкилсулфониламино- или бензоилова групи;
    R; представлява водороден атом или алкилова. хидроксиалкилова, алкоксиалкилова, аралкоксиалкилова, фенилова, хидрокси-, алкокси- или аралкоксигрупа;
    R6 представлява водороден или халогенен атом, или нитро-, амино-алкиламино-, ди алки л амино-, ациламино-, алкилсулфониламино-, циано- хидрокси-, алкокси- или алкилова група,
    R7 представлява водороден атом или алкоксигрупа;
    Y представлява една от следните групи, всяка от които е свързана с левия си край с хетеробицикличния пръстен, а с десния си край - с групата Z:
    (Ύ1) -СО-, (Y2) -СОО-, (Ύ3) -CONH-, (Y4) -CON(CH3)- (Y5) -CON(OH)- (Y6) -СН(ОН)-, (Y7) -СН(Оалкил)-, (Y8) -СН=СН-, (Y9) -сн=сн-соо-> (Y10) -CH=CH-CONH- (Y11) -CH-NO-, (Y12) -СН3~, (Ύ13) -СИ 2соо-, (Y14) -CH2CONH-, (Y15) -CH.NH-. * (Y16) -CH2N(CH3)-, (Ύ17) -CH2N(COCH3)-, (Y18) -CH2N(CONH2)-, (Ύ19) -CH2NHCO-, (Y20) -CH2N(CH3)CO-, (Y21) -CH2NH-CC)NH-, < Y22) -CH2NHSO2-, (Y23) -CH2O- (Y24) -CH2S-, (Y25) -CHoSO-, L. (Y26) -CH2SOy (Y27) -CH%O,NH-,
    з
    (Y28) -CH2SO2N(CH3)- (Y29) -NH-, (Y30) -N(CH3)-> (Y31) -N(COCH3)-, (Y32) -N(CONH2)-> (Y33) -NHCO-, (Y34) -N(CH3)CO-, (Y35) -NH-CONH-, (Y36) -nhso2-, (Y37) -0-, (Y38) -S-, (Y39) -SO-, (Y40) -SO 2-, (Y41) (Y42) -SO?NH-, -SO2N(CH3)-, (Y43) (Y44) -COM 1()-, -CON (COCH3)--, (Y45) (Y46) -CSNH-, -CSN(CH3)-, (Y47) O -CON (ΟΊ-'Χ
    (¥48) -NHCOO-, и (Y49) -COS-;
    Z представлява линейна или разклонена алкиленова верижна група е 1 до 6 въглеродни атоми и евентуално е един хидроксилен заместител; и
    В представлява една от следните групи; (В | \
    N— А /
    Q в която Q представлява метиленова или етиленова група и
    А представлява една от следните групи:
    (Aj) фенилова група, заместена с един или повече халогенни атоми и/или една или повече алкилови, алкокси- или хидроксигрупи, (А2) една 2-пиримидинилова група и (А3) една група с обща формула
    Аач
    I
    I
    I в която ------ има значението, определено горе, а Е представлява кислороден атом или валентна връзка, (В2) в която всяко L3 и L? независимо представлява водороден атом, фенилова, 4-флуоробензоилова или 2-оксо- 1-бензимидазолинилова група или група с обща формула (СН7) -О-А, в която п е U, 1 или 2, и А е дефинирано в тази претенция при условие, че Ц и L? не пр е д с т а вля в а т во д ο ρ о ден атом, (В3)
    R-io х
    -ν-(ϊ:ή2)ιΓο----4 *12 . ...
    R11 в която всяко Rjf) u Rj^ независимо представлява водороден атом или алкокси- или алкилтиогрупа, R12 представлява водороден атом или алкилова група, an е 2 или 3, в която R|2 е дефинирано в тази претенция, a R13 представлява водороден атом или алкоксигрупа, и (В5) о
    -N-Cll: ...JI...
    в която R12 е дефинирано в тази претенция.
    или пролекарствено средство, енантиомер, диастереоизомер, Nоксид или фармацевтично приемлива сол на такова съединение.
    9 Съединение, съ гласно претенция I, където —: представлява двойна връзка, X: представлява кислороден атом. W: представлява карбонилова група, R2: представлява фенилова група, R3: представлява метилова група, Ο представлява водороден атом, и R7; п peg cm а влява вод ород ен атом. П Л, Съединение, ei оласно претенция 1 или претенция 2, къде пред< .та вля в а една с :>т групите ¥2, Y3, ¥37, ¥40 или ¥41.
    4. Съединение, съгласно която и да е предходна претенция, където Z представлява триметиленова или тетраметиленова група.
    5. Съединение, съгласно която и да е предходна претенция, където В представлява една от групите В1 или ВЗ.
    6. Съединение, съгласно която и да е предходна претенция, където В представлява 4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинилова група.
    7. Съединение, съгласно която и да е предходна претенция, където Υ, Z и В заедно представляват 3-[4-(2-метоксифенил)-1пиперазинилфпропилкарбамоилова група.
    8. Всяко едно от следните съединения:
    8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]1-оксоетил}-3-метил-4оксо-2 -фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-{2-[4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил]'1-оксоетил}-3-метил-4-оксо-
  2. 2 - ф ени л- 4 Н-1 - б енз опи р ан,
    8-12-[4-(2-етоксифенил)-1 ,-пиперазинил |-1 ,-оксоетил}-3-метил-4-оксо2-фенил-4Н - 1-бензопиран,
    8-{ 3- [4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] - 1-оксопропил}-З-метил-4оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-(3-[ 4-(2-метоксифенил)- 1-пиперазинил]-пропоксикарбонил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етоксикарбонил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-{ 3-[4-(2-хлорофенил)-1-пиперазинил]-пропоксикарбонил}-3-метил-4ок со-2-фенил-4Н - 1-бензопиран,
    8-[ 3-( 4-фенил- 1-пиперазинил )-пропоксик арбонил]-3-метил-4-оксо-2фени л-4 Н - 1-бензопир ан,
    В-» 3-[4-( 2-метоксифенил)- 1-пиперазинил|-пропоксикарбонил}-3метил-4-ок со-2-фенил-4Н - 1-бензопи р ан,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-2-метил-2-пропоксикарбонил !-3-метиА-4-оксо-2-фен11А-4Н- 1-бензопиран, }
    8 - { 3 - [4 - (2 -метокси фенил) -1 -пипер азинил] -пропилк арб амоил} - 3 метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилкарбамоил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[2-(2-метоксифенокси)-етиламино]-пропилкарбамоил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-[3-(4-фенил-1-пиперазинил)-пропилкарбамоил]-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{N-метил-2-[4-(2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-етилк арб амоил } -
  3. 3- метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{1-хидрокси-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етил}-3-метил-
  4. 4- ок co -2- ф енил- 4 Н -1-6 ензопир ан,
    8- {1-хид рок си -2-[4-(2-метилфенил) - 1-пипер азинил]-етил} -З-метил-4оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8-{1-хидрокси-2-[4-(2-етоксифенил)-1-пиперазинил]-етил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{1-хидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропил}-3метил-4 - ок c o -2 - ф енил-4 Н -1 - бенз опир ан,
    8-{1-хидрокси-4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-{ 1-етокси-2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етил}-З-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- {N -метил-2- 14 - (2 -метокс ифенил) - 1-пипер азинил] -етил аминометил } -3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8 - {N- ацетил-2- [4- (2-меток сифен ил) -1 -пипер азинил] -етил аминометил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран.
    8-[4-(2-мепюксифенил)-1-пиперазинилацетамидометил]-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиран,
    8- ί К-метил-П-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-ацетамидомет и л ) - З-м е ти л- 4 - о к с о - 2 - ф ени л- 4 Н-1 - бенз ο п и р а н,
    8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етоксиметил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- {2- [2-- (2-етоксифенокси) -етиламино]-етоксиметил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран-хидрохлорид,
    8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилтиометил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилсулфинилметил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{2-[4-( 2-метоксифенил)- 1-пиперазинил]-етилсулфонилметил}-3w метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8-{2-[4-(2-метоксифенил) - 1-пипер азинил J-етиламино} -З-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиламино}-3-метил-4ок с о-2 -ф енил-4 Н -1 - б енз опи р ан,
    8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутиламино}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8 - { N -метил- 3 - [ 4 - (2-меток си ф енил) -1 -пипер азинил] -пр опил амино} - 3 метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8-{М-ацетил-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропиламино}-3ί метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пипе.разинил]-пропионамидо}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-{2-[4-(2-метока1фенил)-1-пиперазинил]-етилуреидо}-3-метил-4оксо-2-фенил-4 Н - 1-бензопир ан,
    8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1 -пипер азинил]-етокси }-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н - 1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропокси}-З-метил-4-оксо2 -фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутокси}-3-метил-4-оксо2-фенил-4Η -1 -бензоп и ран,
    8-{
  5. 5-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пеншилокси}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8-{ 3- [4- (2-метоксифенил)- 1-оксо- 1-пипер азинил] -пропокси} -3-метил4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8-{2-[2-(2,
  6. 6-диметоксифенокси)-етиламино]-етокси}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{2-хидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропокси}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{ 3-[4-(2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-пропилтио }-З-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилсулфонил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- {2- [4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -етилсулф амоил} -3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- { N-метил-2-[4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-етилсулф амоил} -
    3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- { N-k арб амоил-3- [4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]пропиламино}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-оксобутил}-3-метил-4** оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[2-(1,4-бензодиоксанил)-метиламино]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутил}-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8-[3-(4-фенил-1-пиперидинил)-пропилкарбамоил]-3-метил-4-оксо-2фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8- [ 3-(4,4-дифенил- 1-пиперидинил) -пропилк арб амоил]-З-метил-4-оксо2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- {3-[4-(4-флуоробензоил)- 1-пиперидинил]-пропилк арб амоил} -3мети л-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-{3-[4-(2-оксо- 1-бензимид азолинил)- 1-пиперидинил]-пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4~(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-хидроксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- { 4- [4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -бутилкарбамоил} -3-метил-
    4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилсулфамоил}-3, метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран, 8-{3-[М-метил-2-(2-метоксифенокси)-етиламино]-пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{Х-метил-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропионамидо}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3-фенил4-оксо-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[(3,4-дихидро-1-оксо-2Н-нафтил)-метиламино]-пропилк арб амоил} -3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинид]-етоксикарбонилметил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8- {4- [4- (2-меток сифенил) - 1-пипер азинил] -бутилсулф амоил} -3-метил4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- { N-(2-memp ахидропир анилокси) - 3-[4- (2-метоксифенил) -1пипер азинил]-пропилк арбамоил} -3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1бензопиран,
    8-{4-[4-(2-меток сифенил)- 1-пиперазинил]-бутирамидо}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан.,
    Е-8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етоксииминометил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8- {N-хидрокси-3-[4-(2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] пропилк арб амоил} -3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    Е-8-<2-{2-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилкарбамоил}етенил> -3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8-(4-(4-(2-меток сифенил)-1-пиперазинил]-бутилсулфинил}-3-метил4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран, 8-{3-[3-(2-метоксифенокси)-пропиламино]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[2-(2-метилтиофенокси)-етиламино]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-(3-(2-(2,6-диметоксифенокси)-етиламино]-пропилкарбамоил}-3W метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8-{3-[4-(5-хлоро-2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-
    3- метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопиран, (Е)-8-{4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-1-бутенил}-3-метил-4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, (Е)-8-<2-(2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етоксикарбонил}етенил>-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- {2-(4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -етилк арб амоилметил } -4оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{М-ацетил-3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-етилсулфониламино}-3метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- { 3- [4- (2-метоксифенил) -1 -пипер азинил] -пропилтиок арб амо ил } - 3метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8-(4-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-бутилсулфонил}-3-метил-
    4- оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- {3-[4-(2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -пропилк арб амоил} -3хидроксиметил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран,
    8 - {3 - [ 4-(2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-пропилк арбамоил} -4-оксо2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2,3guxugpo-4-okco-4H- 1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-4-оксо4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пш1еразиннл]-пропилкарбамоил}-6бромо-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{ 3-[4-(2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-пропилк арб амоил}-6метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6**** хидрокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3,6диметил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-6-нитро-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6амино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6ацетамидо-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6етиламино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н- 1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6диметиламино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- { 3- [4- (2-меток сифенил) - 1-пипер азинил] -пропилк арб амоил} - 7метокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- { 3-[4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-пропилк арбамоил} -3метил-4-оксо-2-(4-трифлуорометилфенил)-4Н- 1-бензопиран,
    8- { 3-[4-(2-меток сифенил) - 1-пипер азинил] -пропилк арб амоил} -2- (4бензоилфенил)-3-метил-4-оксо-4Н- 1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-(4-феноксифенил)-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2,3диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2(трет-бутил)-3-метил-4-оксо-4Н- 1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2циклохексил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-(2фурил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3ч- метил-4-оксо-2-тиенил-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-4-оксо2-фенил-4Н-1-бензотиопиран, (Е)-8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-(2-стирил)-4Н-1-бензопиран,
    8- { 3- [4 - (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -пропилк арб амоил} -3метил-2-(4-метилфенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран,
    8-{ 3-[4-(2-метоксифенил)-1-пипер азинил]-пропилк арб амоил}-2-(4метоксифенил)-3-метил-4-оксо-4Н- 1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-(4w флуорофенил)-3-метил-4-оксо-4Н- 1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6метансулфониламино-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
    8- {3-[4 - (2-метоксифенил)- 1-пипер азинил] -пропилк арб амоил} -3метил-2-(4-нитрофенил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6диетоксифосфонилокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-трифлуорометил-4Н - 1-бензопиран,
    8- {N-MemuA-3-[4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран,
  7. 7- { 3- [4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил] -пропилк арб амоил} -2 бензоил-3-етил-бензо[Ь]фуран,
  8. 8- (3-(4- (2-метоксифенил)- 1-пиперазинил]-пропилк арбамоил}-2-(4- бифенилил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-3метил-4-оксо-2-(3-пиридил)-4Н-1-бензопиран,
    8- { 3- [4- (2- ацетоксифенил) - 1-пипер азинил] -пропилк арб амоил} - 3метил-4-оксо-2-фенил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-{3-[4-(2-метиламинокарбонилоксифенил)-1-пиперазинил]пропилкарбамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, 8-(3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-6ацетокси-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран, (К.,8)-8-(3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-
    2,3-дихидро-4-хидрокси-4Н-1-бензопиран,
    8- {3-[4-(2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-пропилк арбамоил} -2- (4аминофенил)-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран,
    8-{3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-(4ацетиламинофенил) - 3-метил-4Н - 1-бензопир ан,
    8-(3-(4- (2-метоксифенил)- 1-пипер азинил]-пропилк арб амоил} -2- (4хидроксифенил)-3-метил-4Н-1-бензопиран
    8-(3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-фенил4 ,Ν1 ,N4-mpuokco-4H -1 -бензоти опиран
    7- (3-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]-пропилкарбамоил}-2-фенилбензо[Ь]фуран и
    8- ( N-MemuA-4-[4- (2-метоксифенил) - 1-пипер азинил]-бутилсулфамоил}-3-метил-4-оксо-2-фенил-4Н-1-бензопиран;
    или пролекарствено срество, енантиомер, диастереоизомер, Nоксид или фармацефтично приемлива сол на такова съединение.
  9. 9. фармацевтичен състав, съдържащ съединение, съгласно която и да е предходна претенция, или пролекарствено средство, енантиомер, диастереоизомер, N-okcug или фармацевтично приемлива сол на такова съединение, в смес с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  10. 10. Метод за получаване на съединение Fl-Y-Z-В, където Y, Z и В имат значенията, дефинирани в претенция 1, a F1 представлява група с обща формула където-----, X, W, R2, R3, R6 и R? имат значенията, дефинирани в претенция 1, характеризиращ се с това, че методът включва кондензация на съединение с обща формула F1-Y-Z-L, където L представлява халогенен атом или отцепваща се група, със съединение с обща формула Н-В,
  11. 11. Метод за получаване на съединение Fl-Y-Z-В, дефинирано в претенция 10, характеризиращ се с това, че методът включва кондензация на съединение Fl-Y-Н със съединение L-Z-B, където L има значението, дефинирано в претенция 10.
  12. 12. Метод за получаване на съединение Fl-Y-Z-В, където Z и В имат значенията, дефинирани в претенция 1, F1 има значението, дефинирано в претенция 10 и Y представлява една от групите Y3, Y4, Y5, ΥΙΟ, Y14, Y27, Y28, Y41, Y42 или Y44, дефинирани в претенция 1, характеризиращ се с това, че методът включва кондензация на съединения с обща формула F1-X-Q-C1, където X представлява валентна връзка или метиленова или виниленова група, a Q представлява карбонилова или сулфонилова група, със съединение с обща формула A-NH-Z-B, където А представлява водороден атом, алкилова група или група ОР , където Рг е защитна група.
  13. 13. Метод, съгласно която и да е претенция от 10 до 13, характеризиращ се с това, че се провежда в полярни разтворител в присъствие на основа при температура от 20 до 140 °C.
  14. 14. Метод, съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че основата е калиев карбонат или триетиламин.
  15. 15. Метод, съгласно претенция 13 или претенция 14, характеризиращ се с това, че разтворителят е диметилформамид, хлороформ, дихлорометан или метанол.
  16. 16. Метод за получаване на съединение Fl-Y-Z-В, дефинирано в претенция 10, характеризиращ се с това, че методът включва взаимодействие на съединение с обща формула Fl-X-COOH, F1-XСНО, F1-X-COC1, F1-X-NH2 или F1-X-OH, където X има значението, дефинирано в претенция 12, с подходящо съединение като H-Z-B, LZ-B, HS-Z-B, HO-Z-B, H2NO-Z-B, A-NH-Z-B, или HCO-Z-B, където L и А имат значенията, дефинирани съответно в претенции 10 и
BG98990A 1992-02-25 1994-08-19 Хетеробициклични съединения BG61946B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920408A IT1254469B (it) 1992-02-25 1992-02-25 Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US07/888,775 US5403842A (en) 1992-02-25 1992-05-26 Benzopyran and benzothiopyran derivatives
PCT/EP1993/000420 WO1993017007A1 (en) 1992-02-25 1993-02-23 Heterobicyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98990A true BG98990A (bg) 1995-05-31
BG61946B1 BG61946B1 (bg) 1998-10-30

Family

ID=26330842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98990A BG61946B1 (bg) 1992-02-25 1994-08-19 Хетеробициклични съединения

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0558245A1 (bg)
JP (1) JPH069606A (bg)
AU (2) AU3629693A (bg)
BG (1) BG61946B1 (bg)
CA (1) CA2090156A1 (bg)
CZ (1) CZ205994A3 (bg)
DZ (1) DZ1666A1 (bg)
EE (1) EE03177B1 (bg)
EG (1) EG20333A (bg)
FI (1) FI943876A0 (bg)
HR (1) HRP930210A2 (bg)
HU (1) HUT72448A (bg)
IL (1) IL104824A (bg)
LT (1) LT3038B (bg)
LV (1) LV10099B (bg)
MX (1) MX9300977A (bg)
NO (1) NO943140L (bg)
NZ (1) NZ245995A (bg)
PL (1) PL175556B1 (bg)
SG (1) SG65570A1 (bg)
SI (1) SI9300094A (bg)
SK (1) SK280143B6 (bg)
TW (1) TW382628B (bg)
WO (1) WO1993017007A1 (bg)
ZA (1) ZA931278B (bg)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
FR2689127B1 (fr) * 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
GB9317071D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Univ Strathclyde Flavonoids
US5716950A (en) * 1994-01-14 1998-02-10 Nippon Shoji Kabushiki Kaisha Diazacycloalkanealkylsulfonamide derivatives
FR2717175B1 (fr) * 1994-03-11 1996-06-14 Adir Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2101620B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
IL112764A0 (en) * 1994-03-18 1995-05-26 Ferrer Int New chromene derivatives
KR100349634B1 (ko) * 1994-03-30 2003-01-08 제리아 신야쿠 고교 가부시키 가이샤 인돌유도체및이를함유하는제제
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
GB9417135D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Medinnova S F Method
KR100502229B1 (ko) * 1995-02-28 2005-11-08 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤 아릴피페리딘및아릴피페라진유도체,및이를함유하는약제
GB9507288D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Sod Conseils Rech Applic Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
PT748800E (pt) * 1995-06-09 2001-10-30 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidinadiona pirimidinatriona triazinadiona como antagonistas do receptor alfa-1-adrenergico
JPH0967367A (ja) * 1995-06-23 1997-03-11 Suntory Ltd チオピラン誘導体
WO1997014419A1 (en) * 1995-10-20 1997-04-24 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
EP0888324A1 (fr) * 1996-03-08 1999-01-07 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
JP2000516629A (ja) * 1996-08-22 2000-12-12 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 選択的ドーパミンｄ４受容体リガンドとしてのトロポニルピペラジン
AU2002300904B2 (en) * 1997-05-12 2004-12-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
CN1515556A (zh) 1997-05-12 2004-07-28 ����-������ҩƷ��˾ 用以制备芳基取代哌嗪的中间体化合物
WO1998055459A1 (fr) 1997-06-04 1998-12-10 Azwell Inc. Procede pour produire des derives de piperazinesulfonamide et leurs sels
WO1999003833A1 (en) * 1997-07-15 1999-01-28 Sankyo Company, Limited Piperazine derivatives
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
IT1313581B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Recordati Chem Pharm Derivati tienopirancarbossamidici.
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
DE19941657A1 (de) * 1999-09-01 2001-03-08 Schwabe Willmar Gmbh & Co Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
IT1314192B1 (it) * 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici
JP2002113006A (ja) 2000-10-10 2002-04-16 Toshiba Medical System Co Ltd 診断機器設定方法および診断装置
CN1150176C (zh) * 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
CA2503720A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008506702A (ja) 2004-07-14 2008-03-06 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するための方法
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7645881B2 (en) 2004-07-22 2010-01-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2597616A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives
US9326986B2 (en) * 2008-09-29 2016-05-03 Glaxosmithkline Llc Quinazolinone, quinolone and related analogs as sirtuin modulators
CZ2012242A3 (cs) 2012-04-10 2013-09-04 Univerzita Palackého Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
US10588900B2 (en) 2016-02-09 2020-03-17 Pharmakea, Inc. Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
TW202031644A (zh) * 2018-11-06 2020-09-01 日商第一三共股份有限公司 苯并咪唑衍生物
EP4058425A4 (en) * 2019-11-11 2023-11-22 Southwest Research Institute RECRYSTALLIZED HI-6 DIMETHYL SULFATE
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
AR126073A1 (es) 2021-06-04 2023-09-06 Vertex Pharma N-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
CN115160279B (zh) * 2022-07-27 2023-11-24 中国药科大学 苯并吡喃酮类化合物、药物组合物和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
GB1156973A (en) 1965-07-06 1969-07-02 Quinazoline Derivatives
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ200981A (en) 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS60202872A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤
US4678787A (en) * 1985-01-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体
IL87451A0 (en) * 1987-09-04 1989-01-31 Tanabe Seiyaku Co Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5278174A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO943140D0 (no) 1994-08-25
IL104824A0 (en) 1993-06-10
EG20333A (en) 1998-10-31
MX9300977A (es) 1993-12-01
NO943140L (no) 1994-08-25
AU3377393A (en) 1993-08-26
LV10099A (lv) 1994-05-10
FI943876A (fi) 1994-08-23
LV10099B (en) 1995-02-20
SK100794A3 (en) 1995-04-12
CA2090156A1 (en) 1993-08-26
IL104824A (en) 1999-12-22
AU660067B2 (en) 1995-06-08
SG65570A1 (en) 1999-06-22
HU9402443D0 (en) 1994-10-28
NZ245995A (en) 1994-09-27
BG61946B1 (bg) 1998-10-30
TW382628B (en) 2000-02-21
SK280143B6 (sk) 1999-09-10
FI943876A0 (fi) 1994-08-23
CZ205994A3 (en) 1995-02-15
HRP930210A2 (en) 1995-06-30
SI9300094A (en) 1993-09-30
LTIP354A (lt) 1994-04-25
EE03177B1 (et) 1999-04-15
AU3629693A (en) 1993-09-13
HUT72448A (en) 1996-04-29
DZ1666A1 (fr) 2002-02-17
PL175556B1 (pl) 1999-01-29
ZA931278B (en) 1993-11-18
WO1993017007A1 (en) 1993-09-02
JPH069606A (ja) 1994-01-18
EP0558245A1 (en) 1993-09-01
LT3038B (en) 1994-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG98990A (bg) Хетеробициклични съединения
RU2128656C1 (ru) Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения
US5605896A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5474994A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
Buckle et al. Studies on 1, 2, 3-triazoles. 13.(Piperazinylalkoxy)-[1] benzopyrano [2, 3-d]-1, 2, 3-triazol-9 (1H)-ones with combined H1-antihistamine and mast cell stabilizing properties
US7671080B2 (en) 1-benzylindole-2-carboxamide derivatives
EP0354994B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
KR950011395B1 (ko) 이미드 유도체, 그의 제조방법 및 용도
JPH0653736B2 (ja) 新規な酸性インド−ル化合物
HUT71553A (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
DK162443B (da) 1,3-diacyl-2-oxindol-forbindelser samt 1-acyl-2-oxindol-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved deres fremstilling
BG66240B1 (bg) Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат
FI80691C (fi) Foerfarande foer framstaellning av bensotiofener och bensofuraner med antiallergisk aktivitet.
KR970011580B1 (ko) 항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜
WO1996023769A2 (en) Heterocyclic compounds possessing 5ht2c receptor antagonist activity
Kumar et al. Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and cyclooxygenase activities of novel quinazolinyl-Δ 2-pyrazolines
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US6506758B2 (en) Indole derivatives useful A.O. for the treatment of osteoporosis
MX2007015070A (es) Compuestos novedosos de indolina.
EP0543584B1 (en) Benzo(b)thiophene-2-carboxamides for the treatment of disorders of the central nervous system
GB2140414A (en) Condensed benzopyrone derivatives
AU8798998A (en) Alpha-(1-piperazinyl)acetamido arenecarboxylic acid derivatives as antidiabetic agents
BG60375B2 (bg) Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества
HU211665A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik.