JP3935502B2 - アリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体並びにそれらを含む医薬 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、新規なアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体に関し、更に詳しくは、細胞障害性のＣａ2+過剰負荷の強力な抑制作用を有し、例えば、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、または異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣ／ＣＡＢＧ等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈等の心筋虚血再灌流障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断等に基づく症状、または痙攣、癲癇、偏頭痛等に由来する症状の改善、治療に用いられる医薬品として有用なアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体及びその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬、虚血性疾患に基づく症状の改善、治療薬及びＣａ2+過剰負荷抑制剤に関する。
背景技術
高度の虚血による細胞障害においては、ＡＴＰの枯渇、細胞内ｐＨの低下、エネルギー依存性の細胞内外のイオン恒常性の維持機構の破綻により、細胞内への大量の２価Ｃａイオン（Ｃａ2+）の蓄積が発生する。Ｃａ2+の過剰負荷（Ｃａ2+オーバーロード）は、ミトコンドリアの機能障害をきたすと共に種々の酵素反応を無秩序に活性化し、更なるＣａ2+の過剰負荷を招くという悪循環を繰り返し、最終的には細胞膜への不可逆的障害を与え、細胞死を引き起こすと考えられている［Ｆ．Ｂ．Ｍｅｙｅｒ：Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１４，２２７（１９８９）；Ｅ．Ｂｏｄｄｅｋｅら：Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１０，３９７（１９８９）］。従って、細胞障害性のＣａ2+過剰負荷を抑制する薬物は、種々の虚血性疾患の有効な改善、治療薬となる。
さらに、脳循環改善剤として用いられているフルナリジン［Ｐ．Ｊ．Ｐａｕｗｅｌｓら：Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４８，１８８１（１９９１）；Ｇ．Ｅ．Ｂｉｌｌｍａｎ：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．，２１２，２３１（１９９２）］は、ドパミンＤ2受容体遮断作用に基づくパーキンソン氏病症状の発現が副作用として問題となっており、使用上の大きな欠点となっている。
発明の開示
従って本発明は細胞障害性のＣａ2+過剰負荷の強力な抑制作用を有し、副作用がなく、虚血性疾患の改善、治療薬として有用である新規なアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体並びにそれらの塩を提供することを目的とする。
本発明はまたこれらのアリールピペリジンもしくはアリールピペラジン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬、虚血性疾患の改善、治療薬及びＣａ2-過剰負荷抑制剤を提供することを目的とする。
本発明に従えば、一般式（Ｉ）：
〔式中、Ａ及びＢはカルボニル基またはスルホニル基を示し、
ｍ及びｐは異なって０又は１を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよい含酸素複素環基を示すか、又はＲ1及びＲ2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環基を形成してもよい（但し、この場合にはｍは１である）が、Ｂがスルホニル基のときはＲ2は水素原子を示さず、
ｎは１〜６の整数を示し、
Ｘはメチレン基または酸素原子を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは点線の結合が存在するときは炭素原子、点線の結合が存在しないときはCHまたは窒素原子を示す〕
で表されるアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体並びにその塩が提供される。
また、本発明に従えば、上記式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる医薬が提供される。
本発明に従えば、また、一般式（Ｉ’）：
（式中、Ａ及びＢはカルボニル基またはスルホニル基を示し、
ｍ及びｐは異なって０又は１を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよい含酸素複素環基を示すか、又はＲ1及びＲ2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環基を形成してもよいが、Ｂがスルホニル基のときはＲ2は水素原子を示さず、
ｎは１〜６の整数を示し、
Ｘはメチレン基または酸素原子を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは点線の結合が存在するときは炭素原子、点線の結合が存在しないときはCHまたは窒素原子を示す）
で表されるアリールピペリジンもしくはアリールピペラジン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含んで成る虚血性疾患の改善、治療薬及びCa2+過剰負荷抑制剤が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、虚血性疾患としては、脳虚血性疾患、例えば、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳内の機能性及び器質性疾患、虚血性心疾患、例えば、異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈等の心筋虚血再灌流障害、その他、臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、具体的には下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で表される。
一般式（Ｉａ）：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐは前記定義の通りである）
において、Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくは、炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、より好ましくは、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、これらは例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素数１〜８の分岐していてもよいアルキルアミノ基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基で置換されていてもよい。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基のさらに好ましい例としては、２−ベンジルフェニル基、２−ベンジル−６−メチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、１−ナフチル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、より好ましくは置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、メチレン基等で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基のさらに好ましい例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルビニル基、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４の含窒素複素環基、より好ましくは置換されていてもよいピリジル基、キノリル基、アクリジニル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基のさらに好ましい例としては、３−ピリジル基、３−キノリル基、９−アクリジニル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基としては、好ましくは、クロマニル基、イソクロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基のさらに好ましい例としては、４−クロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられる。
Ｒ1及びＲ2が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に形成する置換されていてもよい複素環基としては、好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン−２−イル基、オキシインドール−１−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン−２−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン−４−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。これらの置換されていてもよい複素環基のさらに好ましい例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基が挙げられる。
上記の定義のうち、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
ｎは、好ましくは１〜５の整数を示し、さらに好ましくは整数１、３または５である。
ＥまたはＹで示されるハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
一般式（Ｉｂ）：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐは前記定義の通りである）
において、Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくは、炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、より好ましくは、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、これらは例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素数１〜８の分岐していてもよいアルキルアミノ基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基で置換されていてもよい。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基のさらに好ましい例としては、２−ベンジルフェニル基、２−ベンジル−６−メチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、１−ナフチル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、より好ましくは置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、メチレン基等で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基のさらに好ましい例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルビニル基、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４の含窒素複素環基、より好ましくは置換されていてもよいピリジル基、キノリル基、アクリジニル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基のさらに好ましい例としては、３−ピリジル基、３−キノリル基、９−アクリジニル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基としては、好ましくは、クロマニル基、イソクロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基のさらに好ましい例としては、４−クロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられる。
Ｒ1及びＲ2が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に形成する置換されていてもよい複素環基としては、好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン−２−イル基、オキシインドール−１−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン−２−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン−４−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。これらの置換されていてもよい複素環基のさらに好ましい例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基が挙げられる。
上記の定義のうち、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
ｎは、好ましくは１〜５の整数を示し、さらに好ましくは整数１、３または５である。
ＥまたはＹで示されるハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
一般式（Ｉｃ）：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐは前記定義の通りである）
において、Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくは、炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、より好ましくは、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、これらは例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素数１〜８の分岐していてもよいアルキルアミノ基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基で置換されていてもよい。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基のさらに好ましい例としては、２−ベンジルフェニル基、２−ベンジル−６−メチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、１−ナフチル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、より好ましくは置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、メチレン基等で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基のさらに好ましい例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルビニル基、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４の含窒素複素環基、より好ましくは置換されていてもよいピリジル基、キノリル基、アクリジニル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基のさらに好ましい例としては、３−ピリジル基、３−キノリル基、９−アクリジニル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基としては、好ましくは、クロマニル基、イソクロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基のさらに好ましい例としては、４−クロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられる。
Ｒ1及びＲ2が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に形成する置換されていてもよい複素環基としては、好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン−２−イル基、オキシインドール−１−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン−２−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン−４−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。これらの置換されていてもよい複素環基のさらに好ましい例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基が挙げられる。
上記の定義のうち、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
ｎは、好ましくは１〜５の整数を示し、さらに好ましくは整数１、３または５である。
ＥまたはＹで示されるハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において好ましい例としてはＺがＣＨまたは窒素原子であるものが挙げられる。更に好ましい例としては、一般式（Ｉ）の置換基Ｒ1またはＲ2のいずれか一方が水素原子であるものが挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、特に好ましい例を列挙すれば以下の通りである。
（上記式中、Ｅ、Ｘ、Ｙ及びｎは前記定義の通りである。）
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には異性体、例えば光学異性体が存在するものが含まれるが、本発明においてはこれらの全ての個々の異性体及びそれらの混合物を含む。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の様にして合成することができる。以下、それらの方法を順次説明する。一般式（Ｉ）中、Ｚが炭素原子を示す化合物（Ｉａ）またはＺがＣＨを示す化合物（Ｉｂ）については、次の様にして得ることができる。公知の出発原料（ＩＩ）から化合物（ＩＶ）を得（工程１）、次いで化合物（ＩＶ）より化合物（Ｖ）を得る（工程２）。また、化合物（ＶＩ）に化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得（工程３）、次いで化合物（ＩＶ）と反応させることにより化合物（Ｉａ）が得られる（工程４）。化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｖ）から同様にして得ることができる（工程５）。
一般式（Ｉａ），（Ｉｂ）中、Ｂがカルボニル基またはスルホニル基、Ｒ1が水素原子を示し、ｐ＝１、ｍ＝０であるものについては、化合物（ＩＶ）より化合物（Ｉａ′）（工程６）、化合物（Ｖ）より化合物（Ｉｂ′）（工程７）を得ることができる。
一般式（Ｉ）中、Ｚが窒素原子を示す化合物（Ｉｃ）については、公知の出発原料（ＸＩＩＩ）から得ることができる（工程８）。
工程１：
公知の出発原料である（ＩＩ）から化合物（ＩＶ）が下記方法により合成できる。
（式中、Ｅ、Ｘ及びＹは前記定義の通りであり、Ｄはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセチル基を示す。）
すなわち、一般式（ＩＩ）で表される臭化アリール誘導体を常法により対応するアリールグリニャール試薬またはアリールリチウム試薬に変換後、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、−１００〜５０℃、好ましくは−７８℃〜室温で１〜１．５当量の公知の出発原料Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン、Ｎ−エトキシカルボニル−４−ピペリドンまたはＮ−アセチル−４−ピペリドンと１〜６時間反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
本反応に用いる出発物質（ＩＩ）は、マーチンら［Ｌ．Ｍａｒｔｉｎら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，１３４７（１９７９）］に記載されている公知化合物か、あるいは同様の方法で合成できるものである。例えば、４−ブロモジフェニルエーテル、
４−ブロモフェニルエーテル、４−ブロモー４′−クロロジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−メトキシジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−フルオロジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−トリフルオロジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−フルオロ−２−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−クロロ−２−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−メトキシ−２−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−２−メチル−４′−トリフルオロメチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−フルオロ−３−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−クロロ−３−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−メトキシ−３−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−３−メチル−４′−トリフルオロメチルジフェニルメタン等を用いることができる。
また、グリニャール試薬及び有機リチウム試薬を調製する条件としては、「コンペンディウム フォア オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用することができる。
上記の反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製してから利用してもよい。
次に、得られた化合物（ＩＩＩ）を無溶媒条件下またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、水、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で１〜２０当量の酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸または塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸で１〜１２時間処理することにより、あるいは化合物（ＩＩＩ）をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で１〜５当量の塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ｐ−トルエンスルホニル、オキシ塩化リン等の酸塩化物誘導体と１〜６時間反応させた後、上記と同様の酸処理による操作を行うことにより、一般式（ＩＶ）で表される化合物が得られる。
工程２：
工程１で得られた化合物（ＩＶ）を還元することにより化合物（Ｖ）を合成することができる。
（式中、Ｅ、Ｘ及びＹは前記定義の通りである。）
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＶ）を、パラジウム炭素、白金等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中、室温で水素添加することにより、一般式（Ｖ）で表される化合物へ変換することができる。また、本反応に於ては、必要に応じて酢酸、塩酸等の酸を添加してもよい。
工程３：
化合物（ＶＩ）に化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を合成することができる。
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ及びｐは前記定義の通りであり、Ｗ及びＷ’はアミノ基等と容易に反応しうる基を示す。）
すなわち、化合物（ＶＩ）をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基の存在下、−５０〜８０℃、好ましくは−２０℃〜室温で１〜１．５当量の化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
Ｗ及びＷ’は、アミノ基等と容易に反応する脱離基であり、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が例示される。
本反応に用いる化合物（ＶＩ）としては市販または公知の化合物を使用することができ、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、アミルアミン、イソプロピルアミン、３−ジメチルアミノプロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン、アニリン、Ｎ−アリルアニリン、Ｎ−メチルアニリン、ｏ−トルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、２−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−フルオロアニリン、ｏ−アニシジン、ｍ−アニシジン、ｐ−アニシジン、２−アミノベンゾトリフルオリド、３−アミノベンゾトリフルオリド、４−アミノベンゾトリフルオリド、４−シクロヘキシルアニリン、２，３−ジメチルアニリン、２，６−ジメチルアニリン、２，６−ジイソプロピルアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、３−フルオロ−２−メチルアニリン、３−フルオロ−ｏ−アニシジン、２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランアミン、３，４−（メチレンジオキシ）アニリン、２，４，６−トリメチルアニリン、１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン、２−フェノキシアニリン、３−フェノキシアニリン、４−フェノキシアニリン、１−アミノナフタレン、２−アミノナフタレン、Ｎ−エチル−１−ナフチルアミン、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、２，２−ジフェニルエチルアミン、３−フェニルプロピルアミン、３，３−ジフェニルプロピルアミン、４−フェニルブチルアミン、１−メチル−２−フェノキシエチルアミン、１−アミノインダン、２−アミノインダン、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、２−フルオロベンジルアミン、４−クロロベンズヒドリルアミン、１−ナフタレンメチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、２−ベンジルアニリン、２−ベンジル−６−メチルアニリン、５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルビニル）アミン、２−アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、４−（アミノメチル）ピリジン、３−アミノキノリン、５−アミノキノリン、６−アミノキノリン、８−アミノキノリン、９−アミノアクリジン、５−アミノイソキノリン、ベンズアミド、４−フルオロベンズアミド、４−メトキシベンズアミド、４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロベンズアミド、１−フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド、ベンゼンスルホンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン、オキシインドール、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンズオキサゼピン−５−オン、１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン等を用いることができる。
本反応に用いる化合物（ＶＩＩ）としては、市販または公知の化合物を使用することができ、例えば臭化ブロモアセチル、塩化ブロモアセチル、塩化クロロアセチル、臭化４−ブロモブチリル、塩化４−ブロモブチリル、塩化４−クロロブチリル、５−クロロバレリルクロリド、５−ブロモバレリルクロリド、塩化６−ブロモヘキサノイル、塩化３−クロロプロパンスルホニル、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモペンタン、１，６−ジブロモ−ｎ−ヘキサン、１−ブロモ−５−クロロペンタン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１−ブロモ−４−クロロブタン、１，４−ジメタンスルホニルオキシブタン−１,４−ジ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン等を使用することができる。
工程４：
工程１で得られた化合物（ＩＶ）に工程３で得られた化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることにより、一般式（Ｉ）中、Ｚが炭素原子である化合物（Ｉａ）を合成することができる。
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐは前記定義の通りである。）
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＶ）をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で０．９〜１．２当量の化合物（ＶＩＩＩ）と加熱撹拌することにより、一般式（Ｉａ）で表されるテトラヒドロピリジン誘導体が得られる。また、本反応に於ては、必要に応じてヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。
工程５：
工程２で得られた化合物（Ｖ）に工程３で得られた化合物（ＶＩＩＩ）を工程４と同様に反応させることにより、一般式（Ｉ）中、ＺがＣＨである化合物（Ｉｂ）を合成することができる。
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐは前記定義の通りである。）
工程６：
工程１で得られた化合物（ＩＶ）から、一般式（Ｉａ）中、Ｂがカルボニル基またはスルホニル基、Ｒ1が水素原子を示し、ｐ＝１、ｍ＝０である化合物（Ｉａ′）を合成することができる。
（式中、Ｂ、Ｅ、Ｒ2、Ｗ、Ｗ′、Ｘ、Ｙ及びｎは前記定義の通りである。）
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＶ）をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で０．９〜１．２当量の化合物（ＩＸ）と加熱攪拌することにより、一般式（Ｘ）で表されるニトリル誘導体が得られる。また、本反応に於いては、必要に応じてヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。
本反応に用いる化合物（ＩＸ）としては市販または公知の化合物を使用することができ、例えば、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル、ヨードアセトニトリル、３−クロロプロピオニトリル、３−ブロモプロピオニトリル、４−クロロブチロニトリル、４−ブロモブチロニトリル、５−クロロバレロニトリル、５−ブロモバレロニトリル等を用いることができる。
次に、得られた化合物（Ｘ）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の反応に関与しない溶媒中、−１００〜８０℃、好ましくは−７８℃〜室温で１〜５当量の水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、ボラン等にて１〜１２時間還元することにより、一般式（ＸＩ）で表されるジアミン誘導体が得られる。
更に、得られた化合物（ＸＩ）をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、−５０〜８０℃、好ましくは−２０℃〜室温で１〜１．５当量の化合物（ＸＩＩ）と反応させることにより、一般式（Ｉａ′）で表される化合物を得ることができる。
本反応に用いる化合物（ＸＩＩ）としては市販または公知の化合物を使用することができ、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、１−プロパンスルホニルクロリド、イソプロピルスルホニルクロリド、１−ブタンスルホニルクロリド、塩化アセチル、ブチリルクロリド、イソバレリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド、メトキシアセチルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、塩化ベンゾイル、４−フルオロベンゾイルクロリド、１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド、フェニルアセチルクロリド、ｏ−トルオイルクロリド、ｍ−トルオイルクロリド、ｐ−トルオイルクロリド、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、ｐ−アニソイルクロリド、１−ナフトイルクロリド、２−ナフトイルクロリド等を用いることができる。
工程：７
工程６と同様の方法によって、工程２で得られた化合物（Ｖ）から、一般式（Ｉｂ）中、Ｂがカルボニル基またはスルホニル基、Ｒ1が水素原子を示し、ｐ＝１、ｍ＝０である化合物（Ｉｂ′）：
を合成することができる。
工程８：
公知の出発原料である化合物（ＸＩＩＩ）から、一般式（Ｉ）中、Ｚが窒素原子である化合物（Ｉｃ）を合成することができる。
（式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ及びｐは前記定義の通りである。）
すなわち、一般式（ＸＩＩＩ）で表されるアニリン誘導体を、無溶媒条件下またはｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の反応に関与しない溶媒中、８０〜３００℃、好ましくは１５０〜２５０℃で１〜１．５当量の公知のビス−２−クロロエチルアミン塩酸塩と１〜１２時間反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物が得られる。
本反応に用いる出発物質（ＸＩＩＩ）は、市販または文献記載の公知化合物［Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉら：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，２２３９（１９６１）］か、あるいは例えば特公平６−２５１９１号公報に記載のような公知方法により合成することができる。例えば、４−フェノキシアニリン、４−ベンジルアニリン、４−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン、４−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン、４−（４−クロロフェニル）メチルアニリン、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアニリン、４−ベンジル−３−メトキシアニリン、４−（４−フルオロフェニル）メチル−３−メトキシアニリン、３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン、３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン、３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン等を用いることができる。
また、本反応に於ては、必要に応じて炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を添加してもよい。
上記の反応で得られた化合物（ＸＩＶ）は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製してから利用してもよい。
得られた化合物（ＸＩＶ）を工程４または工程６と同様の方法で処理することにより、一般式（Ｉｃ）で表されるアリールピペラジン誘導体へ変換することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物に含まれる個々の異性体は、通常の方法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、或いは光学活性試薬を用いた同様の方法により分割することが可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、適当な有機溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等に溶かし、無機酸または有機酸と処理することにより相当する塩を得ることができる。ここで用いられる無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過ヨウ素酸等が、また有機酸としてはギ酸、酢酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、プロピオン酸、吉草酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
本発明化合物は低毒性である。例えば、常法によりｄｄＹ系マウス（雄、６週齢）に薬物を静脈内投与し、投与後２４時間までの死亡率から、化合物番号５３の化合物について急性毒性の５０％致死量ＬＤ50を算出したところ、４６．５ｍｇ／ｋｇであった。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、低毒性であり、それ自体単独で使用してもよいが、所望により他の通常の薬理学的に許容される公知慣用の担体と共に、虚血性疾患に起因する症状の改善、治療を目的とする製剤に調製することができる。例えば、有効成分を単独、または慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的または非経口的に投与することができる。例えば、カプセル剤は、粉末状の原体を乳糖、澱粉またはその誘導体、セルロ−ス誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰めて調製する。また、錠剤は、上記賦形剤の他にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とした後、更にタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて調製する。注射による非経口投与に際しては、有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水または滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質等を含有させてもよい。
本発明の医薬、虚血性疾患の改善、治療薬及びＣａ2+過剰負荷抑制剤の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、年齢、投与経路、剤形、投与回数等に依存するが、通常、０．１〜１０００ｍｇ／日／人、好ましくは１〜５００ｍｇ／日／人が適当である。
実施例
以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
参考例１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フェノキシフェニル）−４−ピペリジノール（１）（注：表１の化合物番号１（以下同じ））の合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン３．５ｇの１００ｍｌテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、４−ブロモジフェニルエーテルより調製した４−フェノキシフェニルマグネシウムブロミド（０．６ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液）３５ｍｌを滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製することにより標題化合物（１）を２．９２ｇ（収率４５％）得た。
参考例２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−ピペリジノール（２）の合成
４−ブロモー４’−フルオロジフェニルメタン２．５ｇの２５ｍｌエーテル溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液）６．５ｍｌを徐々に滴下した。−２０℃まで昇温して１時間撹拌後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１．８ｇの８ｍｌテトラヒドロフラン溶液を滴下した。０℃で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍｌを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより標題化合物（２）を２．６９ｇ（収率７７％）得た。
参考例３：４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３）の合成
氷冷下、参考例１で合成した化合物（１）７７２ｍｇの３ｍｌ塩化メチレン溶液にトリフルオロ酢酸３ｍｌを滴下した。室温で２時間攪拌後、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝９〜１０に調整し、エーテルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を得、エーテル／塩化メチレンから再結晶することにより標題化合物（３）を２５０ｍｇ（収率４７％）得た。
参考例４：４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（４）の合成
参考例３で合成した化合物（３）３．５１ｇの１００ｍｌメタノール溶液にパラジウム炭素２００ｍｇ及び酢酸１ｍｌを加え、常圧、室温で水素添加した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶かし、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝９〜１０に調整後、振盪した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて精製することにより標題化合物（４）を２．３２ｇ（収率６６％）得た。
参考例５：１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペラジン（５）の合成
４−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン５００ｍｇとビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩４４５ｍｇの混合物を１００℃で２時間攪拌後、徐々に昇温して２００℃で更に２時間攪拌した。室温まで冷却後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水（２％酢酸）＝６５：３５：５）にて精製することにより標題化合物（５）を５０３ｍｇ（収率７５％）得た。
参考例６：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（６）の合成
参考例２で合成した化合物（２）より、参考例３と同様にして製造した。
参考例７：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペリジン（７）の合成
参考例６で合成した化合物（６）より、参考例４と同様にして製造した。
参考例８：５−（２−ブロモアセチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（８）の合成
５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン［特開平４−１７８３８１］１５０ｍｇ及びトリエチルアミン０．１５ｍｌの５ｍｌ塩化メチレン溶液に、氷冷下、臭化ブロモアセチル０．０８ｍｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを添加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：１）にて精製することにより標題化合物（８）を１６５ｍｇ（収率６５％）得た。
参考例９：５−（４−クロロブチリルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（９）の合成
５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピンと塩化４−クロロブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１０：５−（３−クロロプロピルスルファモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（１０）の合成
５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピンと塩化３−クロロプロパンスルホニルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１１：２−ベンジル−１−（４−ブロモブチリルアミノ）ベンゼン（１１）の合成
２−ベンジルアニリンと塩化４−ブロモブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１２：２−ベンジル−１−（６−ブロモヘキサノイルアミノ）ベンゼン（１２）の合成
２−ベンジルアニリンと塩化６−ブロモヘキサノイルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１３：２−ベンジル−１−（２−ブロモアセチルアミノ）−６−メチルベンゼン（１３）の合成
２−ベンジル−６−メチルアニリン［Ａ．Ｗ．Ｈ．Ｗａｒｄｒｏｐら：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１２，１２７９（１９７６）］と臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１４：２−ベンジル−１−（４−クロロブチリルアミノ）−６−メチルベンゼン（１４）の合成
２−ベンジル−６−メチルアニリンと塩化４−クロロブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１５：５−（２−ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（１５）の合成
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン［Ｅ．Ｋ．Ｏｒｌｏｖａら：Ｋｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，９，１２９６（１９７５）：Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，８４，５９４１１］と臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１６：５−（４−クロロブチリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（１６）の合成
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピンと塩化４−クロロブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１７：５−（３−クロロプロピルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（１７）の合成
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピンと塩化３−クロロプロパンスルホニルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１８：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモアセタミド（１８）の合成
２，６−ジメチルアニリンと臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１９：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ブロモブチルアミド（１９）の合成
２，６−ジメチルアニリンと臭化４−ブロモブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２０：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイルメチルブロミド（２０）の合成
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピルアミンと臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２１：Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−ブロモブチルアミド（２１）の合成
２，４，６−トリメチルアニリンと臭化４−ブロモブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２２：４−クロロブチリル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２２）の合成
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン［Ｅ．Ｈｏｎｋａｎｅｎら：Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１４，１２１４（１９６０）；Ｕ．Ｓ．３９１１１２６］と塩化４−クロロブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２３：Ｎ−フェニル−２−ブロモアセタミド（２３）の合成
アニリンと臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２４：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−ブロモアセタミド（２４）の合成
２，６−ジイソプロピルアニリンと臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２５：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルビニル）−２−ブロモアセタミド（２５）の合成
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルビニル）アミンと臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２６：１−シアノメチル−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（２６）の合成
参考例４で合成した化合物（４）３００ｍｇの８ｍｌジメチルホルムアミド溶液にクロロアセトニトリル９３ｍｇ、ヨウ化ナトリウム３５５ｍｇ、炭酸カリウム１９６ｍｇを加え、２時間加熱還流した。反応液に氷水１０ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）にて精製することにより、標題化合物（２６）を３１３ｍｇ（収率９１％）得た。
参考例２７：１−（２−アミノエチル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（２７）の合成
参考例２６で合成した化合物（２６）３１０ｍｇの４ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１２１ｍｇの８ｍｌテトラヒドロフラン懸濁液に徐々に滴下した。室温で２時間攪拌後、５％水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した。反応液をセライトで濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製することにより、標題化合物（２７）を２４９ｍｇ（収率７９％）得た。
実施例１：５−［２−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（２８）の合成
参考例８で合成した化合物（８）１９０ｍｇの５ｍｌアセトニトリル溶液に参考例４で合成した化合物（４）１８４ｍｇとトリエチルアミン０．１４ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液に氷水１０ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残漬を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：１）にて精製することにより、標題化合物（２８）を３００ｍｇ（収率９８％）得た。
実施例２：５−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチリルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（２９）の合成
参考例９で合成した化合物（９）と参考例３で合成した化合物（３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３：５−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（３０）の合成
参考例９で合成した化合物（９）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例４：５−［３−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルスルファモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（３１）の合成
参考例１０で合成した化合物（１０）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例５：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（３２）の合成
参考例１１で合成した化合物（１１）と参考例３で合成した化合物（３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例６：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（３３）の合成
参考例１１で合成した化合物（１１）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例７：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（３４）の合成
参考例１１で合成した化合物（１１）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例８：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（３５）の合成
参考例１１で合成した化合物（１１）と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例９：２−ベンジル−１−［６−（４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ヘキサノイルアミノ］ベンゼン（３６）の合成
参考例１２で合成した化合物（１２）と参考例３で合成した化合物（３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１０：２−ベンジル−１−［６−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ヘキサノイルアミノ］ベンゼン（３７）の合成
参考例１２で合成した化合物（１２）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１１：２−ベンジル−１−［６−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサノイルアミノ］ベンゼン（３８）の合成
参考例１２で合成した化合物（１２）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１２：２−ベンジル−１−［２−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］−６−メチルベンゼン（３９）の合成
参考例１３で合成した化合物（１３）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１３：２−ベンジル−１−［２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセチルアミノ］−６−メチルベンゼン（４０）の合成
参考例１３で合成した化合物（１３）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１４：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］−６−メチルベンゼン（４１）の合成
参考例１４で合成した化合物（１４）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１５：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリルアミノ］−６−メチルベンゼン（４２）の合成
参考例１４で合成した化合物（１４）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１６：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジンアセタミド（４３）の合成
参考例１８で合成した化合物（１８）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１７：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−ピペラジンアセタミド（４４）の合成
参考例１８で合成した化合物（１８）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１８：Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）アセタミド（４５）の合成
Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−ブロモアセタミド［ＵＳ５０２８６１０］と参考例６で合成した化合物（６）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１９：Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−ピペリジンアセタミド（４６）の合成
Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−ブロモアセタミド［ＵＳ５０２８６１０］と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２０：２，６−ジメチル−１−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（４７）の合成
参考例１９で合成した化合物（１９）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２１：２，６−ジメチル−１−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（４８）の合成
参考例１９で合成した化合物（１９）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２２：２，４，６−トリメチル−１−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（４９）の合成
参考例２１で合成した化合物（２１）と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２３：５−［２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５０）の合成
参考例１５で合成した化合物（１５）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２４：５−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５１）の合成
参考例１６で合成した化合物（１６）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２５：５−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５２）の合成
参考例１６で合成した化合物（１６）と１−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン［ＤＥ２６３１８８５］より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２６：５−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５３）の合成
参考例１６で合成した化合物（１６）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２７：５−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５４）の合成
参考例１６で合成した化合物（１６）と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２８：５−［３−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル］スルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５５）の合成
参考例１７で合成した化合物（１７）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２９：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジンアセタミド（５６）の合成
参考例２０で合成した化合物（２０）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３０：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−ピペリジンアセタミド（５７）の合成
参考例２０で合成した化合物（２０）と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３１：４−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（５８）の合成
参考例２２で合成した化合物（２２）と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３２ Ｎ−フェニル−４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジンアセタミド（５９）の合成
参考例４で合成した化合物（４）と参考例２３で合成した化合物（２３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３３ Ｎ−フェニル−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−ピペリジンアセタミド（６０）の合成
参考例７で合成した化合物（７）と参考例２３で合成した化合物（２３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３４ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジンアセタミド（６１）の合成
参考例４で合成した化合物（４）と参考例２４で合成した化合物（２４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３５ １−（２−ベンゾイルアミノエチル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（６２）の合成
参考例２７で合成した化合物（２７）６７５ｍｇの２０ｍｌ塩化メチレン溶液に、氷冷下、０．９５ｍｌトリエチルアミン、０．２７ｍｌ塩化ベンゾイルを滴下した。室温で３０分間攪拌後、氷水３０ｍｌを添加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）にて精製することにより、標題化合物（６２）を６３０ｍｇ（収率６８％）得た。
実施例３６ １−［２−（１−フェニル−１−シクロプロピルカルボキシアミノ）エチル］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（６３）の合成
参考例２７で合成した化合物（２７）と１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリドより、実施例３５と同様にして製造した。
実施例３７ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルビニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジンアセタミド（６４）の合成
参考例４で合成した化合物（４）と参考例２５で合成した化合物（２５）より、実施例１と同様にして製造した。
参考例、実施例で得た化合物の物性データを表Ｉに示す。
上記の合成化合物の抗ベラトリジン作用、Ｔ型Ｃａ2-チャネル阻害作用、ドパミンＤ2受容体遮断作用を以下の方法で評価した。結果をそれぞれ表II、表III及び表IVに示した。
ベラトリジン誘発ナトリウムチャネル活性化阻害作用
Ａｉｕｃｈｉらの方法［Ｔ．Ａｉｕｃｈｉら：Ｂｉｏｃｈｉｍｉ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，７７１，２２８（１９８４）］に準じ、Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雄、１０〜１２週齢）大脳皮質より作製したシナプトゾームの膜電位を膜感受性蛍光色素、ロ−ダミン６Ｇを用いて測定し、ベラトリジン誘発脱分極応答に対する化合物の抑制効果を評価した。結果を表IIに示す。
Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用
Ｔａｋａｈａｓｈｉらの方法［Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉら：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５６，１６９（１９９１）］に準じ、Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雌雄、１週齢）より海馬ＣＡ１錐体細胞を急性単離し、ホールセル変法によるパッチクランプ法を用いて膜電位固定下のＴ型カルシウム電流を記録した。化合物の効果は、コンセントレーションクランプ法を用いて適用１分後のピーク電流の抑制率から評価した。結果を表IIIに示す。
ドパミンＤ 2 受容体遮断作用
Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（６週齢）の線条体より調整した膜画分５７μｌを化合物及び１．０ｎＭ［3Ｈ］ラクロプライドと共に緩衝液中、２５℃で１時間インキュベーションした。ＧＦ／Ｃグラスフィルター（０．１％ポリエチレンイミン処理）を用いてＢ／Ｆ分離を行い、ベータプレートより放射活性を測定し、化合物の効果を評価した。結果を表ＩＶに示す。
産業上の利用可能性
本発明によれば、細胞障害性のＣａ2+過剰負荷の強力な抑制作用を有し、副作用がなく、虚血性疾患に基づく症状並びに痙攣、癲癇、偏頭痛由来の症状の改善、治療薬として有用である新規なアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体並びにそれらの塩を得ることができる。
本発明は、新規なアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体に関し、更に詳しくは、細胞障害性のＣａ2+過剰負荷の強力な抑制作用を有し、例えば、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、または異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣ／ＣＡＢＧ等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈等の心筋虚血再灌流障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断等に基づく症状、または痙攣、癲癇、偏頭痛等に由来する症状の改善、治療に用いられる医薬品として有用なアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体及びその塩、並びにそれらを有効成分とする医薬、虚血性疾患に基づく症状の改善、治療薬及びＣａ2+過剰負荷抑制剤に関する。
背景技術
高度の虚血による細胞障害においては、ＡＴＰの枯渇、細胞内ｐＨの低下、エネルギー依存性の細胞内外のイオン恒常性の維持機構の破綻により、細胞内への大量の２価Ｃａイオン（Ｃａ2+）の蓄積が発生する。Ｃａ2+の過剰負荷（Ｃａ2+オーバーロード）は、ミトコンドリアの機能障害をきたすと共に種々の酵素反応を無秩序に活性化し、更なるＣａ2+の過剰負荷を招くという悪循環を繰り返し、最終的には細胞膜への不可逆的障害を与え、細胞死を引き起こすと考えられている［Ｆ．Ｂ．Ｍｅｙｅｒ：Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１４，２２７（１９８９）；Ｅ．Ｂｏｄｄｅｋｅら：Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１０，３９７（１９８９）］。従って、細胞障害性のＣａ2+過剰負荷を抑制する薬物は、種々の虚血性疾患の有効な改善、治療薬となる。
さらに、脳循環改善剤として用いられているフルナリジン［Ｐ．Ｊ．Ｐａｕｗｅｌｓら：Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４８，１８８１（１９９１）；Ｇ．Ｅ．Ｂｉｌｌｍａｎ：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．，２１２，２３１（１９９２）］は、ドパミンＤ2受容体遮断作用に基づくパーキンソン氏病症状の発現が副作用として問題となっており、使用上の大きな欠点となっている。
発明の開示
従って本発明は細胞障害性のＣａ2+過剰負荷の強力な抑制作用を有し、副作用がなく、虚血性疾患の改善、治療薬として有用である新規なアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体並びにそれらの塩を提供することを目的とする。
本発明はまたこれらのアリールピペリジンもしくはアリールピペラジン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬、虚血性疾患の改善、治療薬及びＣａ2-過剰負荷抑制剤を提供することを目的とする。
本発明に従えば、一般式（Ｉ）：
ｍ及びｐは異なって０又は１を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよい含酸素複素環基を示すか、又はＲ1及びＲ2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環基を形成してもよい（但し、この場合にはｍは１である）が、Ｂがスルホニル基のときはＲ2は水素原子を示さず、
ｎは１〜６の整数を示し、
Ｘはメチレン基または酸素原子を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは点線の結合が存在するときは炭素原子、点線の結合が存在しないときはCHまたは窒素原子を示す〕
で表されるアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体並びにその塩が提供される。
また、本発明に従えば、上記式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる医薬が提供される。
本発明に従えば、また、一般式（Ｉ’）：
ｍ及びｐは異なって０又は１を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよい含酸素複素環基を示すか、又はＲ1及びＲ2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環基を形成してもよいが、Ｂがスルホニル基のときはＲ2は水素原子を示さず、
ｎは１〜６の整数を示し、
Ｘはメチレン基または酸素原子を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは点線の結合が存在するときは炭素原子、点線の結合が存在しないときはCHまたは窒素原子を示す）
で表されるアリールピペリジンもしくはアリールピペラジン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含んで成る虚血性疾患の改善、治療薬及びCa2+過剰負荷抑制剤が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、虚血性疾患としては、脳虚血性疾患、例えば、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳内の機能性及び器質性疾患、虚血性心疾患、例えば、異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈等の心筋虚血再灌流障害、その他、臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、具体的には下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で表される。
一般式（Ｉａ）：
において、Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくは、炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、より好ましくは、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、これらは例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素数１〜８の分岐していてもよいアルキルアミノ基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基で置換されていてもよい。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基のさらに好ましい例としては、２−ベンジルフェニル基、２−ベンジル−６−メチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、１−ナフチル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、より好ましくは置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、メチレン基等で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基のさらに好ましい例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルビニル基、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４の含窒素複素環基、より好ましくは置換されていてもよいピリジル基、キノリル基、アクリジニル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基のさらに好ましい例としては、３−ピリジル基、３−キノリル基、９−アクリジニル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基としては、好ましくは、クロマニル基、イソクロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基のさらに好ましい例としては、４−クロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられる。
Ｒ1及びＲ2が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に形成する置換されていてもよい複素環基としては、好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン−２−イル基、オキシインドール−１−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン−２−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン−４−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。これらの置換されていてもよい複素環基のさらに好ましい例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基が挙げられる。
上記の定義のうち、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
ｎは、好ましくは１〜５の整数を示し、さらに好ましくは整数１、３または５である。
ＥまたはＹで示されるハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
一般式（Ｉｂ）：
において、Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくは、炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、より好ましくは、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、これらは例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素数１〜８の分岐していてもよいアルキルアミノ基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基で置換されていてもよい。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基のさらに好ましい例としては、２−ベンジルフェニル基、２−ベンジル−６−メチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、１−ナフチル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、より好ましくは置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、メチレン基等で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基のさらに好ましい例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルビニル基、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４の含窒素複素環基、より好ましくは置換されていてもよいピリジル基、キノリル基、アクリジニル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基のさらに好ましい例としては、３−ピリジル基、３−キノリル基、９−アクリジニル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基としては、好ましくは、クロマニル基、イソクロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基のさらに好ましい例としては、４−クロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられる。
Ｒ1及びＲ2が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に形成する置換されていてもよい複素環基としては、好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン−２−イル基、オキシインドール−１−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン−２−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン−４−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。これらの置換されていてもよい複素環基のさらに好ましい例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基が挙げられる。
上記の定義のうち、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
ｎは、好ましくは１〜５の整数を示し、さらに好ましくは整数１、３または５である。
ＥまたはＹで示されるハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
一般式（Ｉｃ）：
において、Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくは、炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、より好ましくは、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、これらは例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の炭素数１〜８の分岐していてもよいアルキルアミノ基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基で置換されていてもよい。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基、より好ましくは置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアリール基のさらに好ましい例としては、２−ベンジルフェニル基、２−ベンジル−６−メチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、１−ナフチル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、より好ましくは置換されていてもよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルエチル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、メチレン基等で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよいアラルキル基のさらに好ましい例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルビニル基、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基としては、好ましくは、置換されていてもよい炭素数６〜１４の含窒素複素環基、より好ましくは置換されていてもよいピリジル基、キノリル基、アクリジニル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基、ベンジル基等の炭素数７〜１０のアラルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含窒素複素環基のさらに好ましい例としては、３−ピリジル基、３−キノリル基、９−アクリジニル基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基としては、好ましくは、クロマニル基、イソクロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。Ｒ1またはＲ2で示される置換されていてもよい含酸素複素環基のさらに好ましい例としては、４−クロマニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−イル基が挙げられる。
Ｒ1及びＲ2が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に形成する置換されていてもよい複素環基としては、好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン−２−イル基、オキシインドール−１−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン−２−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５−オン−４−イル基が挙げられ、これらは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、フェノキシ基等の炭素数６〜１２のアリールオキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基で置換されていてもよい。これらの置換されていてもよい複素環基のさらに好ましい例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５−イル基が挙げられる。
上記の定義のうち、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
ｎは、好ましくは１〜５の整数を示し、さらに好ましくは整数１、３または５である。
ＥまたはＹで示されるハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基としては、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において好ましい例としてはＺがＣＨまたは窒素原子であるものが挙げられる。更に好ましい例としては、一般式（Ｉ）の置換基Ｒ1またはＲ2のいずれか一方が水素原子であるものが挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、特に好ましい例を列挙すれば以下の通りである。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には異性体、例えば光学異性体が存在するものが含まれるが、本発明においてはこれらの全ての個々の異性体及びそれらの混合物を含む。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の様にして合成することができる。以下、それらの方法を順次説明する。一般式（Ｉ）中、Ｚが炭素原子を示す化合物（Ｉａ）またはＺがＣＨを示す化合物（Ｉｂ）については、次の様にして得ることができる。公知の出発原料（ＩＩ）から化合物（ＩＶ）を得（工程１）、次いで化合物（ＩＶ）より化合物（Ｖ）を得る（工程２）。また、化合物（ＶＩ）に化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより化合物（ＶＩＩＩ）を得（工程３）、次いで化合物（ＩＶ）と反応させることにより化合物（Ｉａ）が得られる（工程４）。化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｖ）から同様にして得ることができる（工程５）。
一般式（Ｉａ），（Ｉｂ）中、Ｂがカルボニル基またはスルホニル基、Ｒ1が水素原子を示し、ｐ＝１、ｍ＝０であるものについては、化合物（ＩＶ）より化合物（Ｉａ′）（工程６）、化合物（Ｖ）より化合物（Ｉｂ′）（工程７）を得ることができる。
一般式（Ｉ）中、Ｚが窒素原子を示す化合物（Ｉｃ）については、公知の出発原料（ＸＩＩＩ）から得ることができる（工程８）。
工程１：
公知の出発原料である（ＩＩ）から化合物（ＩＶ）が下記方法により合成できる。
すなわち、一般式（ＩＩ）で表される臭化アリール誘導体を常法により対応するアリールグリニャール試薬またはアリールリチウム試薬に変換後、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、−１００〜５０℃、好ましくは−７８℃〜室温で１〜１．５当量の公知の出発原料Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン、Ｎ−エトキシカルボニル−４−ピペリドンまたはＮ−アセチル−４−ピペリドンと１〜６時間反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
本反応に用いる出発物質（ＩＩ）は、マーチンら［Ｌ．Ｍａｒｔｉｎら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，１３４７（１９７９）］に記載されている公知化合物か、あるいは同様の方法で合成できるものである。例えば、４−ブロモジフェニルエーテル、
４−ブロモフェニルエーテル、４−ブロモー４′−クロロジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−メトキシジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−フルオロジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−トリフルオロジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−フルオロ−２−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−クロロ−２−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−メトキシ−２−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−２−メチル−４′−トリフルオロメチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−フルオロ−３−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−クロロ−３−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４′−メトキシ−３−メチルジフェニルメタン、４−ブロモ−３−メチル−４′−トリフルオロメチルジフェニルメタン等を用いることができる。
また、グリニャール試薬及び有機リチウム試薬を調製する条件としては、「コンペンディウム フォア オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用することができる。
上記の反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製してから利用してもよい。
次に、得られた化合物（ＩＩＩ）を無溶媒条件下またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、水、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で１〜２０当量の酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸または塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸で１〜１２時間処理することにより、あるいは化合物（ＩＩＩ）をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で１〜５当量の塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ｐ−トルエンスルホニル、オキシ塩化リン等の酸塩化物誘導体と１〜６時間反応させた後、上記と同様の酸処理による操作を行うことにより、一般式（ＩＶ）で表される化合物が得られる。
工程２：
工程１で得られた化合物（ＩＶ）を還元することにより化合物（Ｖ）を合成することができる。
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＶ）を、パラジウム炭素、白金等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中、室温で水素添加することにより、一般式（Ｖ）で表される化合物へ変換することができる。また、本反応に於ては、必要に応じて酢酸、塩酸等の酸を添加してもよい。
工程３：
化合物（ＶＩ）に化合物（ＶＩＩ）を反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を合成することができる。
すなわち、化合物（ＶＩ）をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基の存在下、−５０〜８０℃、好ましくは−２０℃〜室温で１〜１．５当量の化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
Ｗ及びＷ’は、アミノ基等と容易に反応する脱離基であり、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が例示される。
本反応に用いる化合物（ＶＩ）としては市販または公知の化合物を使用することができ、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、アミルアミン、イソプロピルアミン、３−ジメチルアミノプロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン、アニリン、Ｎ−アリルアニリン、Ｎ−メチルアニリン、ｏ−トルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、２−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−フルオロアニリン、ｏ−アニシジン、ｍ−アニシジン、ｐ−アニシジン、２−アミノベンゾトリフルオリド、３−アミノベンゾトリフルオリド、４−アミノベンゾトリフルオリド、４−シクロヘキシルアニリン、２，３−ジメチルアニリン、２，６−ジメチルアニリン、２，６−ジイソプロピルアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、３−フルオロ−２−メチルアニリン、３−フルオロ−ｏ−アニシジン、２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランアミン、３，４−（メチレンジオキシ）アニリン、２，４，６−トリメチルアニリン、１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン、２−フェノキシアニリン、３−フェノキシアニリン、４−フェノキシアニリン、１−アミノナフタレン、２−アミノナフタレン、Ｎ−エチル−１−ナフチルアミン、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、２，２−ジフェニルエチルアミン、３−フェニルプロピルアミン、３，３−ジフェニルプロピルアミン、４−フェニルブチルアミン、１−メチル−２−フェノキシエチルアミン、１−アミノインダン、２−アミノインダン、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、２−フルオロベンジルアミン、４−クロロベンズヒドリルアミン、１−ナフタレンメチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、２−ベンジルアニリン、２−ベンジル−６−メチルアニリン、５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルビニル）アミン、２−アミノピリジン、３−アミノピリジン、４−アミノピリジン、４−（アミノメチル）ピリジン、３−アミノキノリン、５−アミノキノリン、６−アミノキノリン、８−アミノキノリン、９−アミノアクリジン、５−アミノイソキノリン、ベンズアミド、４−フルオロベンズアミド、４−メトキシベンズアミド、４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、２，６−ジフルオロベンズアミド、１−フェニル−１−シクロプロパンカルボキサミド、ベンゼンスルホンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−オン、オキシインドール、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンズオキサゼピン−５−オン、１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン等を用いることができる。
本反応に用いる化合物（ＶＩＩ）としては、市販または公知の化合物を使用することができ、例えば臭化ブロモアセチル、塩化ブロモアセチル、塩化クロロアセチル、臭化４−ブロモブチリル、塩化４−ブロモブチリル、塩化４−クロロブチリル、５−クロロバレリルクロリド、５−ブロモバレリルクロリド、塩化６−ブロモヘキサノイル、塩化３−クロロプロパンスルホニル、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモペンタン、１，６−ジブロモ−ｎ−ヘキサン、１−ブロモ−５−クロロペンタン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１−ブロモ−４−クロロブタン、１，４−ジメタンスルホニルオキシブタン−１,４−ジ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン等を使用することができる。
工程４：
工程１で得られた化合物（ＩＶ）に工程３で得られた化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることにより、一般式（Ｉ）中、Ｚが炭素原子である化合物（Ｉａ）を合成することができる。
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＶ）をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で０．９〜１．２当量の化合物（ＶＩＩＩ）と加熱撹拌することにより、一般式（Ｉａ）で表されるテトラヒドロピリジン誘導体が得られる。また、本反応に於ては、必要に応じてヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。
工程５：
工程２で得られた化合物（Ｖ）に工程３で得られた化合物（ＶＩＩＩ）を工程４と同様に反応させることにより、一般式（Ｉ）中、ＺがＣＨである化合物（Ｉｂ）を合成することができる。
工程６：
工程１で得られた化合物（ＩＶ）から、一般式（Ｉａ）中、Ｂがカルボニル基またはスルホニル基、Ｒ1が水素原子を示し、ｐ＝１、ｍ＝０である化合物（Ｉａ′）を合成することができる。
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＶ）をベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で０．９〜１．２当量の化合物（ＩＸ）と加熱攪拌することにより、一般式（Ｘ）で表されるニトリル誘導体が得られる。また、本反応に於いては、必要に応じてヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。
本反応に用いる化合物（ＩＸ）としては市販または公知の化合物を使用することができ、例えば、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル、ヨードアセトニトリル、３−クロロプロピオニトリル、３−ブロモプロピオニトリル、４−クロロブチロニトリル、４−ブロモブチロニトリル、５−クロロバレロニトリル、５−ブロモバレロニトリル等を用いることができる。
次に、得られた化合物（Ｘ）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の反応に関与しない溶媒中、−１００〜８０℃、好ましくは−７８℃〜室温で１〜５当量の水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、ボラン等にて１〜１２時間還元することにより、一般式（ＸＩ）で表されるジアミン誘導体が得られる。
更に、得られた化合物（ＸＩ）をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基の存在下、−５０〜８０℃、好ましくは−２０℃〜室温で１〜１．５当量の化合物（ＸＩＩ）と反応させることにより、一般式（Ｉａ′）で表される化合物を得ることができる。
本反応に用いる化合物（ＸＩＩ）としては市販または公知の化合物を使用することができ、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、１−プロパンスルホニルクロリド、イソプロピルスルホニルクロリド、１−ブタンスルホニルクロリド、塩化アセチル、ブチリルクロリド、イソバレリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド、メトキシアセチルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、塩化ベンゾイル、４−フルオロベンゾイルクロリド、１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド、フェニルアセチルクロリド、ｏ−トルオイルクロリド、ｍ−トルオイルクロリド、ｐ−トルオイルクロリド、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド、ｐ−アニソイルクロリド、１−ナフトイルクロリド、２−ナフトイルクロリド等を用いることができる。
工程：７
工程６と同様の方法によって、工程２で得られた化合物（Ｖ）から、一般式（Ｉｂ）中、Ｂがカルボニル基またはスルホニル基、Ｒ1が水素原子を示し、ｐ＝１、ｍ＝０である化合物（Ｉｂ′）：
工程８：
公知の出発原料である化合物（ＸＩＩＩ）から、一般式（Ｉ）中、Ｚが窒素原子である化合物（Ｉｃ）を合成することができる。
すなわち、一般式（ＸＩＩＩ）で表されるアニリン誘導体を、無溶媒条件下またはｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の反応に関与しない溶媒中、８０〜３００℃、好ましくは１５０〜２５０℃で１〜１．５当量の公知のビス−２−クロロエチルアミン塩酸塩と１〜１２時間反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物が得られる。
本反応に用いる出発物質（ＸＩＩＩ）は、市販または文献記載の公知化合物［Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉら：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，２２３９（１９６１）］か、あるいは例えば特公平６−２５１９１号公報に記載のような公知方法により合成することができる。例えば、４−フェノキシアニリン、４−ベンジルアニリン、４−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン、４−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン、４−（４−クロロフェニル）メチルアニリン、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアニリン、４−ベンジル−３−メトキシアニリン、４−（４−フルオロフェニル）メチル−３−メトキシアニリン、３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン、３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン、３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン等を用いることができる。
また、本反応に於ては、必要に応じて炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を添加してもよい。
上記の反応で得られた化合物（ＸＩＶ）は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製してから利用してもよい。
得られた化合物（ＸＩＶ）を工程４または工程６と同様の方法で処理することにより、一般式（Ｉｃ）で表されるアリールピペラジン誘導体へ変換することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物に含まれる個々の異性体は、通常の方法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、或いは光学活性試薬を用いた同様の方法により分割することが可能である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、適当な有機溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等に溶かし、無機酸または有機酸と処理することにより相当する塩を得ることができる。ここで用いられる無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過ヨウ素酸等が、また有機酸としてはギ酸、酢酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、プロピオン酸、吉草酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
本発明化合物は低毒性である。例えば、常法によりｄｄＹ系マウス（雄、６週齢）に薬物を静脈内投与し、投与後２４時間までの死亡率から、化合物番号５３の化合物について急性毒性の５０％致死量ＬＤ50を算出したところ、４６．５ｍｇ／ｋｇであった。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、低毒性であり、それ自体単独で使用してもよいが、所望により他の通常の薬理学的に許容される公知慣用の担体と共に、虚血性疾患に起因する症状の改善、治療を目的とする製剤に調製することができる。例えば、有効成分を単独、または慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的または非経口的に投与することができる。例えば、カプセル剤は、粉末状の原体を乳糖、澱粉またはその誘導体、セルロ−ス誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰めて調製する。また、錠剤は、上記賦形剤の他にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とした後、更にタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて調製する。注射による非経口投与に際しては、有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水または滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質等を含有させてもよい。
本発明の医薬、虚血性疾患の改善、治療薬及びＣａ2+過剰負荷抑制剤の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、年齢、投与経路、剤形、投与回数等に依存するが、通常、０．１〜１０００ｍｇ／日／人、好ましくは１〜５００ｍｇ／日／人が適当である。
実施例
以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
参考例１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フェノキシフェニル）−４−ピペリジノール（１）（注：表１の化合物番号１（以下同じ））の合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン３．５ｇの１００ｍｌテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、４−ブロモジフェニルエーテルより調製した４−フェノキシフェニルマグネシウムブロミド（０．６ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液）３５ｍｌを滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製することにより標題化合物（１）を２．９２ｇ（収率４５％）得た。
参考例２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−ピペリジノール（２）の合成
４−ブロモー４’−フルオロジフェニルメタン２．５ｇの２５ｍｌエーテル溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液）６．５ｍｌを徐々に滴下した。−２０℃まで昇温して１時間撹拌後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１．８ｇの８ｍｌテトラヒドロフラン溶液を滴下した。０℃で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍｌを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより標題化合物（２）を２．６９ｇ（収率７７％）得た。
参考例３：４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３）の合成
氷冷下、参考例１で合成した化合物（１）７７２ｍｇの３ｍｌ塩化メチレン溶液にトリフルオロ酢酸３ｍｌを滴下した。室温で２時間攪拌後、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝９〜１０に調整し、エーテルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を得、エーテル／塩化メチレンから再結晶することにより標題化合物（３）を２５０ｍｇ（収率４７％）得た。
参考例４：４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（４）の合成
参考例３で合成した化合物（３）３．５１ｇの１００ｍｌメタノール溶液にパラジウム炭素２００ｍｇ及び酢酸１ｍｌを加え、常圧、室温で水素添加した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶かし、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝９〜１０に調整後、振盪した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて精製することにより標題化合物（４）を２．３２ｇ（収率６６％）得た。
参考例５：１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペラジン（５）の合成
４−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン５００ｍｇとビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩４４５ｍｇの混合物を１００℃で２時間攪拌後、徐々に昇温して２００℃で更に２時間攪拌した。室温まで冷却後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水（２％酢酸）＝６５：３５：５）にて精製することにより標題化合物（５）を５０３ｍｇ（収率７５％）得た。
参考例６：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（６）の合成
参考例２で合成した化合物（２）より、参考例３と同様にして製造した。
参考例７：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペリジン（７）の合成
参考例６で合成した化合物（６）より、参考例４と同様にして製造した。
参考例８：５−（２−ブロモアセチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（８）の合成
５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン［特開平４−１７８３８１］１５０ｍｇ及びトリエチルアミン０．１５ｍｌの５ｍｌ塩化メチレン溶液に、氷冷下、臭化ブロモアセチル０．０８ｍｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを添加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：１）にて精製することにより標題化合物（８）を１６５ｍｇ（収率６５％）得た。
参考例９：５−（４−クロロブチリルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（９）の合成
５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピンと塩化４−クロロブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１０：５−（３−クロロプロピルスルファモイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（１０）の合成
５−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピンと塩化３−クロロプロパンスルホニルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１１：２−ベンジル−１−（４−ブロモブチリルアミノ）ベンゼン（１１）の合成
２−ベンジルアニリンと塩化４−ブロモブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１２：２−ベンジル−１−（６−ブロモヘキサノイルアミノ）ベンゼン（１２）の合成
２−ベンジルアニリンと塩化６−ブロモヘキサノイルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１３：２−ベンジル−１−（２−ブロモアセチルアミノ）−６−メチルベンゼン（１３）の合成
２−ベンジル−６−メチルアニリン［Ａ．Ｗ．Ｈ．Ｗａｒｄｒｏｐら：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１２，１２７９（１９７６）］と臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１４：２−ベンジル−１−（４−クロロブチリルアミノ）−６−メチルベンゼン（１４）の合成
２−ベンジル−６−メチルアニリンと塩化４−クロロブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１５：５−（２−ブロモアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（１５）の合成
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン［Ｅ．Ｋ．Ｏｒｌｏｖａら：Ｋｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，９，１２９６（１９７５）：Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，８４，５９４１１］と臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１６：５−（４−クロロブチリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（１６）の合成
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピンと塩化４−クロロブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１７：５−（３−クロロプロピルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（１７）の合成
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピンと塩化３−クロロプロパンスルホニルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１８：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモアセタミド（１８）の合成
２，６−ジメチルアニリンと臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例１９：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ブロモブチルアミド（１９）の合成
２，６−ジメチルアニリンと臭化４−ブロモブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２０：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル）カルバモイルメチルブロミド（２０）の合成
ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピルアミンと臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２１：Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−ブロモブチルアミド（２１）の合成
２，４，６−トリメチルアニリンと臭化４−ブロモブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２２：４−クロロブチリル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（２２）の合成
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン［Ｅ．Ｈｏｎｋａｎｅｎら：Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，１４，１２１４（１９６０）；Ｕ．Ｓ．３９１１１２６］と塩化４−クロロブチリルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２３：Ｎ−フェニル−２−ブロモアセタミド（２３）の合成
アニリンと臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２４：Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−ブロモアセタミド（２４）の合成
２，６−ジイソプロピルアニリンと臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２５：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルビニル）−２−ブロモアセタミド（２５）の合成
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルビニル）アミンと臭化ブロモアセチルより、参考例８と同様にして製造した。
参考例２６：１−シアノメチル−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（２６）の合成
参考例４で合成した化合物（４）３００ｍｇの８ｍｌジメチルホルムアミド溶液にクロロアセトニトリル９３ｍｇ、ヨウ化ナトリウム３５５ｍｇ、炭酸カリウム１９６ｍｇを加え、２時間加熱還流した。反応液に氷水１０ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）にて精製することにより、標題化合物（２６）を３１３ｍｇ（収率９１％）得た。
参考例２７：１−（２−アミノエチル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（２７）の合成
参考例２６で合成した化合物（２６）３１０ｍｇの４ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１２１ｍｇの８ｍｌテトラヒドロフラン懸濁液に徐々に滴下した。室温で２時間攪拌後、５％水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下した。反応液をセライトで濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精製することにより、標題化合物（２７）を２４９ｍｇ（収率７９％）得た。
実施例１：５−［２−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（２８）の合成
参考例８で合成した化合物（８）１９０ｍｇの５ｍｌアセトニトリル溶液に参考例４で合成した化合物（４）１８４ｍｇとトリエチルアミン０．１４ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液に氷水１０ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残漬を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：１）にて精製することにより、標題化合物（２８）を３００ｍｇ（収率９８％）得た。
実施例２：５−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチリルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（２９）の合成
参考例９で合成した化合物（９）と参考例３で合成した化合物（３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３：５−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（３０）の合成
参考例９で合成した化合物（９）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例４：５−［３−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピルスルファモイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン（３１）の合成
参考例１０で合成した化合物（１０）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例５：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（３２）の合成
参考例１１で合成した化合物（１１）と参考例３で合成した化合物（３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例６：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（３３）の合成
参考例１１で合成した化合物（１１）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例７：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（３４）の合成
参考例１１で合成した化合物（１１）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例８：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（３５）の合成
参考例１１で合成した化合物（１１）と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例９：２−ベンジル−１−［６−（４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）ヘキサノイルアミノ］ベンゼン（３６）の合成
参考例１２で合成した化合物（１２）と参考例３で合成した化合物（３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１０：２−ベンジル−１−［６−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ヘキサノイルアミノ］ベンゼン（３７）の合成
参考例１２で合成した化合物（１２）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１１：２−ベンジル−１−［６−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサノイルアミノ］ベンゼン（３８）の合成
参考例１２で合成した化合物（１２）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１２：２−ベンジル−１−［２−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］−６−メチルベンゼン（３９）の合成
参考例１３で合成した化合物（１３）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１３：２−ベンジル−１−［２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセチルアミノ］−６−メチルベンゼン（４０）の合成
参考例１３で合成した化合物（１３）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１４：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］−６−メチルベンゼン（４１）の合成
参考例１４で合成した化合物（１４）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１５：２−ベンジル−１−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリルアミノ］−６−メチルベンゼン（４２）の合成
参考例１４で合成した化合物（１４）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１６：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジンアセタミド（４３）の合成
参考例１８で合成した化合物（１８）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１７：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−ピペラジンアセタミド（４４）の合成
参考例１８で合成した化合物（１８）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１８：Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）アセタミド（４５）の合成
Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−ブロモアセタミド［ＵＳ５０２８６１０］と参考例６で合成した化合物（６）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１９：Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−ピペリジンアセタミド（４６）の合成
Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−ブロモアセタミド［ＵＳ５０２８６１０］と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２０：２，６−ジメチル−１−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（４７）の合成
参考例１９で合成した化合物（１９）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２１：２，６−ジメチル−１−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（４８）の合成
参考例１９で合成した化合物（１９）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２２：２，４，６−トリメチル−１−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリルアミノ］ベンゼン（４９）の合成
参考例２１で合成した化合物（２１）と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２３：５−［２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５０）の合成
参考例１５で合成した化合物（１５）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２４：５−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５１）の合成
参考例１６で合成した化合物（１６）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２５：５−［４−（４−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５２）の合成
参考例１６で合成した化合物（１６）と１−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン［ＤＥ２６３１８８５］より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２６：５−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５３）の合成
参考例１６で合成した化合物（１６）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２７：５−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５４）の合成
参考例１６で合成した化合物（１６）と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２８：５−［３−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル］スルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン（５５）の合成
参考例１７で合成した化合物（１７）と参考例５で合成した化合物（５）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例２９：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジンアセタミド（５６）の合成
参考例２０で合成した化合物（２０）と参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３０：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニル−１−シクロプロピル）−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−ピペリジンアセタミド（５７）の合成
参考例２０で合成した化合物（２０）と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３１：４−［４−（４−（４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ブチリル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（５８）の合成
参考例２２で合成した化合物（２２）と参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３２ Ｎ−フェニル−４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジンアセタミド（５９）の合成
参考例４で合成した化合物（４）と参考例２３で合成した化合物（２３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３３ Ｎ−フェニル−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−ピペリジンアセタミド（６０）の合成
参考例７で合成した化合物（７）と参考例２３で合成した化合物（２３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３４ Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジンアセタミド（６１）の合成
参考例４で合成した化合物（４）と参考例２４で合成した化合物（２４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例３５ １−（２−ベンゾイルアミノエチル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（６２）の合成
参考例２７で合成した化合物（２７）６７５ｍｇの２０ｍｌ塩化メチレン溶液に、氷冷下、０．９５ｍｌトリエチルアミン、０．２７ｍｌ塩化ベンゾイルを滴下した。室温で３０分間攪拌後、氷水３０ｍｌを添加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）にて精製することにより、標題化合物（６２）を６３０ｍｇ（収率６８％）得た。
実施例３６ １−［２−（１−フェニル−１−シクロプロピルカルボキシアミノ）エチル］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（６３）の合成
参考例２７で合成した化合物（２７）と１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリドより、実施例３５と同様にして製造した。
実施例３７ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルビニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−１−ピペリジンアセタミド（６４）の合成
参考例４で合成した化合物（４）と参考例２５で合成した化合物（２５）より、実施例１と同様にして製造した。
参考例、実施例で得た化合物の物性データを表Ｉに示す。
ベラトリジン誘発ナトリウムチャネル活性化阻害作用
Ａｉｕｃｈｉらの方法［Ｔ．Ａｉｕｃｈｉら：Ｂｉｏｃｈｉｍｉ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，７７１，２２８（１９８４）］に準じ、Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雄、１０〜１２週齢）大脳皮質より作製したシナプトゾームの膜電位を膜感受性蛍光色素、ロ−ダミン６Ｇを用いて測定し、ベラトリジン誘発脱分極応答に対する化合物の抑制効果を評価した。結果を表IIに示す。
Ｔａｋａｈａｓｈｉらの方法［Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉら：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５６，１６９（１９９１）］に準じ、Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雌雄、１週齢）より海馬ＣＡ１錐体細胞を急性単離し、ホールセル変法によるパッチクランプ法を用いて膜電位固定下のＴ型カルシウム電流を記録した。化合物の効果は、コンセントレーションクランプ法を用いて適用１分後のピーク電流の抑制率から評価した。結果を表IIIに示す。
Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（６週齢）の線条体より調整した膜画分５７μｌを化合物及び１．０ｎＭ［3Ｈ］ラクロプライドと共に緩衝液中、２５℃で１時間インキュベーションした。ＧＦ／Ｃグラスフィルター（０．１％ポリエチレンイミン処理）を用いてＢ／Ｆ分離を行い、ベータプレートより放射活性を測定し、化合物の効果を評価した。結果を表ＩＶに示す。
本発明によれば、細胞障害性のＣａ2+過剰負荷の強力な抑制作用を有し、副作用がなく、虚血性疾患に基づく症状並びに痙攣、癲癇、偏頭痛由来の症状の改善、治療薬として有用である新規なアリールピペリジン及びアリールピペラジン誘導体並びにそれらの塩を得ることができる。
Claims (13)
- 一般式（Ｉ）：
（式中、Ａ及びＢはカルボニル基またはスルホニル基を示し、
ｍ及びｐは異なって０又は１を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよい含酸素複素環基を示すか、又はＲ1及びＲ2は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環基を形成してもよい（但し、この場合にはｍは１である）が、Ｂがスルホニル基のときはＲ2は水素原子を示さず、
ｎは１〜６の整数を示し、
Ｘはメチレン基または酸素原子を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは点線の結合が存在するときは炭素原子、点線の結合が存在しないときはCHまたは窒素原子を示す）
で表される化合物またはその塩。 - 一般式（Ｉ）においてＺがCHまたは窒素原子である請求の範囲第１項に記載の化合物またはその塩。
- 一般式（Ｉ）においてＸがメチレン基である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物またはその塩。
- 一般式（Ｉ）においてＸが酸素原子である請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物またはその塩。
- 一般式（Ｉ）の置換基Ｒ1またはＲ2のいずれか一方が水素原子である請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
- 一般式（Ｉ）の置換基Ｒ1またはＲ2のいずれか一方が水素原子であり他方が置換されていてもよいアラルキル基である請求の範囲第５項に記載の化合物またはその塩。
- 一般式（Ｉ）の置換基Ｒ1またはＲ2のいずれか一方が水素原子であり他方が置換されていもよいアリール基である請求の範囲第５項に記載の化合物またはその塩。
- 一般式（Ｉ）の置換基Ｒ1またはＲ2が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環基を形成する請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
- 一般式（Ｉ）で表される請求の範囲第１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる医薬。
- 一般式（Ｉ’）：
（式中、Ａ及びＢはカルボニル基またはスルホニル基を示し、
ｍ及びｐは異なって０又は１を示し、
Ｒ 1 及びＲ 2 は同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよい含酸素複素環基を示すか、又はＲ 1 及びＲ 2 は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環基を形成してもよいが、Ｂがスルホニル基のときはＲ 2 は水素原子を示さず、
ｎは１〜６の整数を示し、
Ｘはメチレン基または酸素原子を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは点線の結合が存在するときは炭素原子、点線の結合が存在しないときはCHまたは窒素原子を示す）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる虚血性疾患に基づく症状の改善または治療薬。 - 一般式（Ｉ’）：
（式中、Ａ及びＢはカルボニル基またはスルホニル基を示し、
ｍ及びｐは異なって０又は１を示し、
Ｒ 1 及びＲ 2 は同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよい含酸素複素環基を示すか、又はＲ 1 及びＲ 2 は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環基を形成してもよいが、Ｂがスルホニル基のときはＲ 2 は水素原子を示さず、
ｎは１〜６の整数を示し、
Ｘはメチレン基または酸素原子を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは点線の結合が存在するときは炭素原子、点線の結合が存在しないときはCHまたは窒素原子を示す）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなるCa2+過剰負荷抑制剤。 - 虚血性疾患に基づく症状の改善または治療薬の製造のための一般式（１’）：
（式中、Ａ及びＢはカルボニル基またはスルホニル基を示し、
ｍ及びｐは異なって０又は１を示し、
Ｒ 1 及びＲ 2 は同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラキル基、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよい含酸素複素環基を示すか、又はＲ 1 及びＲ 2 は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環基を形成してもよいが、Ｂがスルホニル基のときはＲ 2 は水素原子を示さず、
ｎは１〜６の整数を示し、
Ｘはメチレン基または酸素原子を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは点線の結合が存在するときは炭素原子、点線の結合が存在しないときはCHまたは窒素原子を示す）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 - Ca2+過剰負荷抑制剤の製造のための一般式（Ｉ’）：
（式中、Ａ及びＢはカルボニル基またはスルホニル基を示し、
ｍ及びｐは異なって０又は１を示し、
Ｒ 1 及びＲ 2 は同一または異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよい含酸素複素環基を示すか、又はＲ 1 及びＲ 2 は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に置換されていてもよい複素環基を形成してもよいが、Ｂがスルホニル基のときはＲ 2 は水素原子を示さず、
ｎは１〜６の整数を示し、
Ｘはメチレン基または酸素原子を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、
Ｚは点線の結合が存在するときは炭素原子、点線の結合が存在しないときはCHまたは窒素原子を示す）
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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