SI9300094A - Heterocyclic compounds - Google Patents

Heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
SI9300094A
SI9300094A SI19939300094A SI9300094A SI9300094A SI 9300094 A SI9300094 A SI 9300094A SI 19939300094 A SI19939300094 A SI 19939300094A SI 9300094 A SI9300094 A SI 9300094A SI 9300094 A SI9300094 A SI 9300094A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
benzopyran
oxo
methyl
methoxyphenyl
piperazinyl
Prior art date
Application number
SI19939300094A
Other languages
English (en)
Inventor
Amedeo Leonardi
Gianni Motta
Carlo Riva
Rodolfo Testa
Original Assignee
Recordati S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI920408A external-priority patent/IT1254469B/it
Application filed by Recordati S.A. filed Critical Recordati S.A.
Publication of SI9300094A publication Critical patent/SI9300094A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Heteroatom X je prednostno kisik, vendar ima lahko druge pomene. Skupina W je prednostno karbonilna skupina, vendar ima lahko druge pomene. Prednostni heterociklični obroč je tako 4-okso-4H-1 -benzopiranov obroč. Ta ima lahko različne substituente R2, R3, R6 in R7. Y je povezalna skupina, izbrana iz najrazličnejših, vendar vključuje -COO-, -CONH-, -SO,2- in -SO2- in -SO2NH-. Z je alkilenska veriga in B je kompleksni amin. Te spojine in njihova predzdravila, enantiomeri, diastereoizomeri, N-oksidi in farmacevtsko sprejemljive soli so uporabne za zdravljenje hipertenzije in motenj urinarnega trakta, ki so v zvezi z benigno hipertrofijo prostate, in za zdravljenje drugih bolezni.
-f.
RECORDATI S.A., Chemical and Pharmaceutical Company
Heterobiciklične spojine
Opis
Izum se nanaša na heterobiciklične spojine in na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo.
Flavoksat, ki je 8-(2-piperidinoetoksikarbonil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran in ima formulo
uporabljajo kot farmacevtsko sredstvo pri motnjah urinamega trakta in ima učinek relaksacije gladkega mišičja, ki ga lahko pripišemo njegovemu učinku kalcijevega antagonista. Ta učinek deluje na gladko mišičje svoda mehurja ali je lahko povezan s centrom za uriniranje v centralnem živčevju.
Spodaj opisane spojine v smislu izuma vključujejo namesto piperidino skupine bistveno več delov kompleksnih aminov. Nadaljnje spremembe vključujejo alternative etoksikarbonilni skupini, ki deli amino del od benzopiranovega obroča, alternativne vzorce 2-, 3-, 6- in 7-substitucije v benzopiranovem obroču, nadomestitev obročnega heteroatoma z atomom žvepla ali s sulfinilno, sulfonilno ali imino skupino in/ali 2,3-dihidrogeniranje benzopiranovega obroča. Te strukturne variacije dajejo novim spojinam sposobnost interakcije z različnimi biološkimi sistemi, kot je podprto z afiniteto novih spojin za ax-adrenergne in 5HT1A-serotoninergne receptorje. Flavoksalat je praktično brez afinitete za te receptorje.
Spojine v smislu izuma
Spojine v smislu izma imajo splošno formulo I .R.
v kateri —- pomeni enojno ali dvojno vez;
X pomeni atom kisika ali žvepla ali imino, alkilimino, sulfinilno ali sulfonilno skupino;
W pomeni valenčno vez ali karbonilno, tiokarbonilno, metilensko ali hidroksimetilensko skupino;
R2 pomeni atom vodika ali alkilno, substituirano alkilno, alkenilno, substituirano alkenilno, alkinilno, substituirano alkinilno, karbociklilno, substituirano karbociklilno, heterociklilno, substituirano heterociklilno ali aroilno skupino; pri čemer so substituenti za prej omenjene substituirane skupine en ali več atomov halogena in/ali ena ali več alkilnih, ciano, hidroksi, alkoksi, fenilnih, fenoksi, trifluorometilnih, nitro, amino, alkilamino, diaUdlamino, acilamino, alkilsulfonilamino ali benzoilnih skupin;
R3 pomeni atom vodika ali alkilno, hidroksialkilno, alkoksialkilno, aralkoksialkilno, fenilno, hidroksi, alkoksi ali aralkoksi skupino;
R6 pomeni atom vodika ali halogena ali nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, acilamino, alkilsulfonilamino, ciano, hidroksi, alkoksi ali alkilno skupino;
R? pomeni atom vodika ali alkoksi skupino;
Y pomeni eno od naslednjih skupin, od katerih je vsaka dobljena tako, da je njen levi konec konec, ki se veže na heterobiciklični obroč, in njen desni konec konec, ki se veže na skupino Z
(Yl) -CO-,
(Y2) -COO-,
(Y3) -CONH-,
(Y4) -CON(CH3)-,
(Y5) -CON(OH)-,
(Y6) -CH(OH)-,
(Y7) -CH(Oalkil)-,
(Y8) -CH=CH-,
(Y9) -CH=CH-COO-,
(Υ10) -CH=CH-CONH-,
(Υ11) -CH=NO-,
(Υ12) -ch2-,
(Υ13) -ch2coo-,
(Υ14) -ch2conh-,
(Υ15) -CH2NH-,
(Υ16) -CHjNCCH^-,
(Υ17) -CH2N(COCH3)-,
(Υ18) -CH2N(CONH2)-,
(Υ19) -ch2nhco-,
(Υ20) -CH^CH^CO-,
(Υ21) -ch2nh-conh-,
(Υ22) -ch2nhso2-,
(Υ23) -CRjO-,
(Υ24) -CHjS-,
(Υ25) -CH2SO-,
(Υ26) -ci^so,-,
(Υ27) -CH^NH-,
(Υ28) -CH2SO2N(CH3)-,
(Υ29) -NH-,
(Υ30) -N(CH3)-,
(Υ31) -N(COCH3)-,
(Υ32) -NCCONH^-,
(Υ33) -NHCO-,
(Υ34) -N(CH3)CO-,
(Υ35) -NH-CONH-,
(Υ36) -nhso2-,
(Υ37) -0-,
(Υ38) -S-,
(Υ39) -S0-,
(Υ40) -S02-,
(Υ41) -so2nh-,
(Υ42) -SO2N(CH3)-,
(Υ43) -CONHO-,
(Υ44) -CON(COCH3)-,
(Υ45) -CSNH-,
(Υ46) -CSN(CH3)-,
(Υ47) -CON(O-p
(Υ48) -NHCOO- in
(Υ49) -COS-;
Z pomeni nerazvejeno ali razvejeno alkilensko skupino z 1 do 6 atomi ogljika, ki ima v danem primeru en hidroksi substituent; in
B pomeni eno od naslednjih skupin:
(BI)
v kateri Q pomeni metilensko ali etilensko skupino in A pomeni eno od naslednjih skupin:
(Al) fenilno skupino, substituirano z enim ali več atomi halogena in/ali eno ali več alkilnih, alkoksi ali hidroksi skupin, (A2) 2-pirimidinilno skupino in (A3) skupino s splošno formulo
Ο
kjer je definirana kot zgoraj in E pomeni atom kisika ali valenčno vez, (B2)
v kateri pomenita vsak od Lx in L2 neodvisno atom vodika, fenilno, 4-fluorobenzoilno ali 2-okso-l-benzimidazolilno skupino ali skupino s splošno formulo (CH2)n-O-A, kjer je n 0, 1 ali 2 in je A definiran kot zgoraj, pod pogojem, da Lj in L2 ne pomenita oba atomov vodika, (B3)
v kateri pomeni vsak od R10 in Rn neodvisno atom vodika ali alkoksi ali alkiltio skupino, R12 pomeni atom vodika ali alkilno skupino in n je 2 ali 3,
v kateri je R12 definiran kot zgoraj in R13 pomeni atom vodika ali alkoksi skupino, in (B5)
v kateri je R12 definiran kot zgoraj.
Če pomeni dvojno vez, W pomeni karbonilno skupino in X pomeni imino skupino, se obroč lahko tavtomerizira, da nastane 4-hidroksi-kinolinska struktura; take tavtomerne spojine so vključene v izum.
Izum vključuje tudi predzdravila (prodrugs), enantiomere, diastereoizomere, N-okside in farmacevtsko sprejemljive soli spojin s splošno formulo I.
Izraz predzdravilo uporabljamo tukaj tako, da pomeni derivat spojine s splošno formulo I, v kateri so bile reaktivne skupine, kot amino, imino ali hidroksi skupine (zlasti kot deli W, R2, R3, R6, Z, BI in B2 ali v njih) ali kislinske imino skupine (npr. tiste, ki so prisotne v Y3, ΥΙΟ, Υ19, Υ27, Υ36 in Υ41) maskirane; derivat, ki sprošča spojino samo v živem telesu in ima potemtakem isti farmakološki učinek na telo kot spojina sama. Predzdravila lahko pripravimo tako, da spremenimo farmakokinetične lastnosti spojine, npr. tako, da pripravimo obliko spojine z retardnim sproščanjem ali protrahiranim sproščanjem ali na kak drug način modificiramo metabolizem, adsorpcijo, porazdelitev in plazemski razpolovni čas spojine.
Spojine, pripravljene v primerih 114 in 120 do 122 spodaj, so primeri predzdravil.
Skupino
bomo v nadaljevanju okrajšali kot Fl. Prednostni pomeni substituentov v skupini Fl so tile:
-—: dvojna vez,
X: atom kisika,
W: karbonilna skupina,
R2: fenilna skupina,
R3: metilna skupina,
R6: atom vodika in
R?: atom vodika.
Skupina, ki ima vse te prednostne substituente, je 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-ilna skupina.
Prednostni skupini, ki ju lahko pomeni Z, sta trimetilen in tetrametilen. Y prednostno pomeni eno od skupin Y2, Y3, Υ37, Υ40, Υ41 ali Υ42. B prednostno pomeni eno od skupin BI ali B3, zlasti l-(2-metoksifenil)-piperazinilno skupino.
Druge konvencionalne kratice, ki jih uporabljamo tukaj, vključujejo Me za metil, Et za etil, Ac za acetil, Alk za alkil, THF za tetrahidrofuran, DMF za dimetilformamid in DMSO za dimetilsulfoksid.
Učinek adrenergnega antagonista spojin v smislu izuma jih dela uporabne kot sredstva, ki delujejo na telesna tkiva, ki so posebno bogata z «j-adrenergnimi receptorji (kot ožilje, prostata in uretra). Zato so lahko antiadrenergne spojine v okviru izuma, za katere smo na osnovi njihovega profila vezave na receptorje ugotovili, da so take, koristna terapevtska sredstva za zdravljenje npr. hipertenzije in motenj pri uriniranju, ki so v zvezi z obstruktivnimi motnjami spodnjega urinarnega trakta, ki vključujejo tiste, ki jih povzroča benigna hipertrofija prostate, vendar niso omejene samo nanje.
Serotoninergni učinek spojin v smislu izuma jih dela uporabne kot sredstva, ki delujejo na tkiva, zlasti v centralnem živčevju, kjer delujejo receptorji 5HT1A. Smatramo, da receptorji 5HT1A uravnavajo delovanje in sproščanje serotonina kot tudi sproščanje drugih živčnih posrednikov in najdemo jih tako presinaptično kot postsinaptično. Spojine v smislu izuma imajo biološki učinek, ker blokirajo vezavo med temi receptorji in njihovimi različnimi specifičnimi ligandi (npr. serotoninom). V skladu s tem so lahko spojine v smislu izuma, ki kažejo medsebojno delovanje z receptorjem 5HTJA (ugotovljeno kot tako na osnovi njihovega profila receptorske vezave), koristna terapevtska sredstva za zdravljenje tesnobnih motenj in depresije.
Presenetljivo kažejo spojine v smislu izuma (zlasti tiste, ki kažejo afiniteto tako za o^-adrenergne kot za 5HT1A-serotoninergne receptorje) visoko selektivnost za sesalski spodnji urinarni trakt, to je, znatno bolj učinkovite so pri antagoniziranju kontrakcij uretre kot pri zniževanju krvnega tlaka. Nasprotno pa znani α1antagonisti, kot prazosin, ki je l-(4-amino-6,7-dimetoksi-2-kinazolinil)-4-(2-furoil)piperazin (GB 1156973), ne kažejo take selektivnosti (in dejansko povzročajo hipotenzijo kot najobičajnejši stranski učinek), medtem ko derivati flavona, ki so strukturno podobni flavoksatu, kot terflavoksat, ki je
8-(l,l-dimetil-2-piperidino-etoksikarbonil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid (EP 0072620), nimajo učinka na kontrakcije uretre. Seveda so tiste spojine v smislu izuma, ki niso selektivne za spodnji urinarni trakt, prednostne kot antihipertenzivna sredstva, vendar lahko celo selektivne spojine pogosto uporabljamo kot antihipertenzive zaradi njihove majhne toksičnosti.
Spojine v smislu izuma so pokazale tudi dober učinek antagonista proti kontrakcijam traka podganjega mehurja, povzročenim s kalijevim kloridom. Ta učinek lahko pripišemo antagonističnemu učinku na kalcij in nove spojine napravi koristne kot spazmolitike spodnjega urinarnega trakta (t.j. koristne pri zdravljenju uriname inkontinence, sindroma tiščanja na vodo in drugih podobnih motenj).
Večina spojin v smislu izuma kaže majhno toksičnost. Zato jih lahko uporabimo v večjih množinah, kar je prednost, ki pogosto več kot kompenzira sorazmerno nizek nivo učinkovitosti, ki ga imajo nekatere od teh spojin. Seveda so prednostne spojine, ki kažejo istočasno velik učinek in majhno toksičnost.
Izum zagotavlja nadalje farmacevtski pripravek, ki obsega spojino v skladu z izumom ali predzdravilo, enantiomer, diastereoizomer, N-oksid ali farmacevtsko sprejemljivo sol take spojine, ki ji je primešano farmacevtsko sprejemljivo razredčilo ali nosilec.
Sinteza spojin v smislu izuma
Spojine v skladu z izumom lahko na splošno pripravimo (razen če so skupine R6 in substituenti pri R2 OH, NH2 ali aminoalkil in je Υ = Υ15 ali Υ29) takole:
Pot a:
S kondenziranjem spojin Fl-Y-Z-L> kjer L pomeni atom halogena ali odhodno skupino, kot toziloksi skupino, s spojino H-B. Kondenzacijo izvedemo prednostno, vendar ne nujno, pri temperaturi v območju od 20 do 140 °C, v polarnem topilu, kot dimetilformamidu ali metanolu, običajno v prisotnosti baze, kot kalijevega karbonata. Take kondenzacije so prikazane niže v primerih 1 do 3, 7 do 9,11,13 do 16, 21, 23 do 31, 38 do 42, 46 do 49, 54 do 59, 69, 73, 77, 78 in 84. Glej tudi Gibsonovo poglavje v Patai, The Chemistry of the Amino Group, str. 45 in dalje, Wiley Interscience, New York, 1968.
Alternativna metoda za pripravo spojin v smislu izuma je kondenzacija (pod enakimi pogoji, kot so opisani v prejšnjem odstavku) spojine Fl-Y-H s spojino L-Z-B, kjer je L tak, kot je definirano zgoraj. Ta kondenzacija je prikazana niže v primerih 5, 6,66,79 in 81. Po tej poti lahko pripravimo tudi spojine, kjer je Y=Y15 ali Υ29 (glej Gibsonovo poglavje v Patai, zgoraj).
Spojine s formulo (I), ki nosijo skupino NH2 v R6 ali kot substituent v R2, lahko pripravimo z redukcijo ustreznih spojin (I), kjer sta R6 ali substituent v R2 skupini NO2. Tako redukcijo lahko izvedemo z Ni-Raneyevim katalizatorjem v protičnem topilu, izbranem izmed metanola, etanola, izopropanola, vode in njihovih zmesi; ali z SnCl2, H2O, v danem primeru v prisotnosti klorovodikove kisline, bodisi v protičnem topilu, kot metanolu, etanolu, izopropanolu, vodi, ocetni kislini ali njihovi zmesi, ali v aprotičnem topilu, kot etil acetatu; ali z Fe in vodno klorovodikovo kislino v protičnem topilu, kot metanolu, etanolu, izopropanolu, vodi in njihovih zmeseh.
Temperature gornjih reakcij bomo izbrali v območju med 20 in 100 °C (J. March, Advanced Organic Chemistry, III Ed., stran 1103, Wiley Interscience, 1985). Primeri za to redukcijo so navedeni v primeru 94 in 124.
Spojine s formulo (I), ki imajo skupino NHAlk kot substituent v R6, lahko pripravimo z monoalkiliranjem iz ustreznih matičnih spojin (I), kjer je R6=NH2> To lahko napravimo npr. tako, da najprej presnovimo amino spojino (I) s prebitkom anhidrida trifluoroocetne kisline, nato presnovimo dobljeni trifluoroacetilni derivat z reagentom alkil-L in končno odstranimo zaščito s tako dobljenega trifluoroacetilno alkiliranega derivata z obdelavo s kalijevim karbonatom v metanolu ali z natrijevim borohidridom v metanolu ali dimetilsulfoksidu. Te presnove so opisane v primerih 32 in 33, kjer so bile izvedene na skupinah Y.
Alternativno lahko dobimo spojine s formulo (I), ki imajo skupine NHAlk ali N(Alk)2 kot substituent R6 ali kot substituent v fenilni skupini v R2, z alkiliranjem ustreznih matičnih spojin (I), kjer je R6=NH2, s primernimi alkanali v prisotnosti reducirnega sredstva, kot natrijevega cianoborohidrida. Opisi teh presnov so navedeni niže v primerih 96 in 97.
Spojine, ki nosijo skupino OH kot R6 ali kot substituent v Rj, lahko pripravimo iz ustreznih matičnih spojin (I), ki so v teh legah substituirane z alkoksi. To lahko dosežemo tako, da matične spojine obdelamo npr. z BBr3 v diklorometanu pri 0-40 °C (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, stran 87, Wiley Interscience, 1981) ali v skladu z drugimi metodami, opisanimi v isti referenci.
Spojine s splošno formulo I, v kateri —- pomeni enojno vez, lahko dobimo bodisi s selektivnim hidrogeniranjem ustreznih spojin, v katerih — pomeni dvojno vez, ali s pretvorbo primernih izhodnih materialov, v katerih je vez 2,3 že nasičena, pri čemer lahko take izhodne materiale dobimo v skladu z reakcijskimi shemami 4, 6 do 9, 11, 12 in 14 niže. Ta druga pot je prikazana v primeru 87 niže, in je zlasti prednostna, če vsebuje spojina, za katero gre, nitro skupino, ker bi hidrogeniranje lahko pretvorilo nitro skupino v amino skupino. Selektivna hidrogeniranja lahko izvedemo ob uporabi bodisi vodika v prisotnosti katalizatoija iz kovine ali kovinskega oksida (npr. paladija na oglju ali platinovega dioksida) v protičnem topilu pri 20 do 120 °C (E. H. Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVB, stran 903, Elsevier, 1959); bodisi di(izobutil)aluminijevega hidrida v aprotičnem topilu (npr. tetrahidrofuranu in/ali diklorometanu) pri -70 do 0 °C (H. Sarges et al., J. Med. Chem., 33, 1859,1990).
Spojine, v katerih W pomeni hidroksimetilensko skupino in je vez 2,3 nasičena, lahko dobimo z redukcijo ustreznih spojin, v katerih W pomeni karbonilno skupino in je vez 2,3 nasičena, z natrijevim borohidridom, kot je navedeno niže v primeru 123.
V nekaterih primerih lahko spojina s splošno formulo I lahko pripravimo s pretvorbo drugih (matičnih) spojin v smislu izuma. Take pretvorbe vključujejo:
Potb: Fl-CO-Z-B F1-CH(OH)-Z-B z redukcijo, kot je prikazano niže v primerih 17 do 20.
Pot c: F1-CH(OH)-Z-B-> Fl-CH(Oalkil)-Z-B z zaetrenjem, kot je prikazano niže v primeru 22.
Pot d: Fl-(CH2)n-NH-Z-B^ Fl(CH2)n-N(CH3)-Z-B kjer je n = 0 ali 1, z N-metiliranjem, kot je prikazano niže v primeru 35.
Pot e: Fl-(CH2)n-NH-Z-B^ Fl-(CH2)n-N(COCH3)-Z-B kjer je n = 0 ali 1, z N-acetiliranjem, kot je prikazano niže v primeru 36.
Potf: Fl-CCH^-NH-Z-B-► Fl-iCH^-h^CONH^-Z-B kjer je n = 0 ali 1, s presnovo s kalijevim izocianatom, kot je prikazano niže v primeru 50.
Pot g: F1-CH(OH)-Z-B -> Fl-CO-Z-B z oksidacijo, kot je prikazano niže v primeru 51.
Pot h: Fl-Y-Z-B-> Fl-Y-Z-B(N-oksid) z oksidacijo, kot je prikazano niže v primerih 43 in 122.
Poti: H2N-F1-Y-Z-B^ CH3CONH-F1-Y-Z-B (kjer HjN-Fl pomeni skupino Fl, v kateri je R6 amino skupina, ali vključuje R2 amino skupino) ob uporabi metode N-aciliranja, opisane niže v primerih 36 in 95.
Pot i: F1(R6 = ΝΗ^-Υ-Ζ-Β - F1(R6 = CH3SO2NH)-Y-Z-B z amidifikacijo ob uporabi metode, opisane niže v primeru 112.
Pot k:
ali
7l-Y-Z-N~-C52
z-N(Aik)-cs2- r °Tf ali Fi-Υ—Ζ—Nn-C
-> ?l-Y-Z-N(Alk)-Cai
z N-alkiliranjem ob uporabi postopka, opisanega niže v primerih 35 in 62.
Nekatere spojine lahko pripravimo z adicijskimi reakcijami. Npr. tiste, v katerih vsebuje Z hidroksi substituent, lahko pripravimo z adicijo preko epoksi skupine.
Poti: Fl-V-CI^-CH-ČI^ + H-B-> F1-Y-CH2-CH(OH)-CH2-B kot je prikazano niže v primeru 45.
Možna je tudi adicija preko dvojne vezi, npr.
Pot m: Fl-V-CH-O^ + H-B - F1-Y-CH2-CH2-B kot je prikazano niže v primerih 37,63 in 82.
Druge sintezne sheme vključujejo tvorbo Y, Z ali B med reakcijo, npr.:
Pot n: F!-(X)-(Q)-C1 + A-HN-Z-B F1-(X)-(Q)-N(A)-Z-B (kjer je X = vez, CH2 ali CH=CH, Q = CO ali SO2 in A = H, alkil ali OPr, kjer je Pr zaščitna skupina) kot je prikazano v primeru 12 (posebno prednostno) in v primerih 60,61,64,67,68,72,87,88,93,
98,116,129 in 130.
Iste spojine lahko pripravimo tudi po drugih poteh, vključno F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B v prisotnosti pripajalnega sredstva (npr. dicikloheksilkarbodiimida, Ν,Ν’-karbonildiimidazola ali dietil cianofosfonata), v danem primeru v prisotnosti promotoija (npr. 4-dimetilaminopiridina ali Nhidroksibenzotriazola) v aprotičnem ali kloriranem topilu (npr. dimetilforma13 midu, kloroformu) pri -10/140 °C (Albertson, Org. React., 12, 205-218, 1962; Doherty et al., J. Med. Chem., 35, 9,1992; Staab et al., Newer Methods Prep. Org. Chem., 5, 61,1968; Ishihara, Chem. Pharm. Buli., 39, 3236,1991); kot je prikazano v primerih 80, 86, 89, 90, 92, 99 do 111, 113 do 115, 117 do 119 in 128.
F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B brez topila pri 150-220 °C (Mitchell et al., J. Am. Chem. Soc. 53, 1879, 1931) ali v etrnih topilih z visokim vreliščem (npr. diglime);
Fl-(X)-COO-Alk + A-NH-Z-B, v danem primeru v prisotnosti pripajalnega sredstva (npr. trimetilaluminija) v aprotičnem in/ali kloriranem topilu (npr. heksanu, diklorometanu) pri -10/80 °C ali brez topil pri 80 do
180 °C (S. M. Weinreb et al., Tetrahedron, 4171, 1977); M. F. Lipton et al., Org. Synth. 59,49,1979);
F1-(X)-COOH + aHrilkloroformiat v prisotnosti terciarnega amina (npr. trietilamina), čemur sledi adicija A-NH-Z-B pri 0 do 80 °C; v danem primeru lahko pred dodatkom amina dodamo promotor (npr. 1-hidroksipiperidin) (Albertson, Org. React., 12,157,1962).
Pot o: F1-COC1 + HS-Z-B Fl-Υ49-Ζ-Β
Pot p: F1-COC1 + HO-Z-B -> Η-Υ2-Ζ-Β kot je prikazano niže v primeru 10.
Pot q: F1CHO + HjNO-Z-B-* Fl-ΥΠ-Ζ-Β kot je prikazano niže v primeru 70.
Potr: Fl-CHO + A-HN-Z-BF1-CS-N(A)-Z-B (kjer je A = H ali CH3) v prisotnosti žvepla v aprotičnem topilu, npr. DMF ali piridinu, pri 60-120 °C (M. Carmack et al., Org. Reaction., 83, 1947; R. Benassi et al., Org. Magn. Res., 15, 25,1981), kot je prikazano niže v primeru 83.
Pot s: Fl-NHj + HCO-Z-B - Π-Υ29-Ζ-Β kot je prikazano niže v primeru 34.
Pott: F1-Y-CH3 + HO-CH2-B -* F1-Y-CH2-CH2-B kot je prikazano niže v primeru 4.
Potu: F1-CH=CH-CONH2 + HOCH2-BFl-Y10-CH2-B.
Pot v:
Fl-Y-Z-N3 + HCO
K
Fl-Y-Z-B3 pred redukcijskimi pogoji, kot je prikazano niže v primeru 44.
Pot w:
R.c
F1-Y-Z-NH2 + L-(CH2)n-0 fi-y-z-b3
K..
kot je prikazano niže v primerih 74,75 in 76.
Fl-Υ-Ζ-ΝΗ + L-CH2
- Fl-Y-Z-B4
Fl-Υ-Ζ-Β kot je prikazano niže v primeru 52.
Potx: .
. F1-Y-Z-HN2+ VJM kot je prikazano niže v primeru 65.
Pot v: F1-Y-Z-CHO + HB -» Fl-Υ-Ζ-Β kot je prikazano niže v primeru 53.
Pot z: F1-(X=S)-Y-Z-B - F1(X=SO ali SO2)-Y-Z-B z oksidacijo z vodikovim peroksidom v ocetni kislini ali drugimi oksidirnimi sredstvi v prisotnosti kisline.
Strokovnjak s tega področja se bo zavedal, da lahko vse gornje sintezne poti b) do y) poenostavimo pod pogojem, da intermediat, ki reagira, ne nosi dodatnih skupin, občutljivih za iste reaktante (npr. skupin CO, NHj, NHAlk ali OH). Spojine s formulo I, ki nosijo take reaktivne skupine, lahko pripravimo po poteh b) do y) pod pogojem, da reaktivne skupine, ki so prisotne v izhodnih materialih, predhodno zaščitimo in potem po presnovi zaščito odstranimo, kot je prikazano v primeru 71. Različne primere za zaščito in odstranjevanje zaščite za različne reaktivne skupine lahko najdemo v T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley
Interscience, 1981 (2nd Edition 1991).
Alternativno lahko nereaktivne skupine (npr. NO2) pustimo nepretvorjene med prvo presnovo in jih nato pretvorimo v reaktivne (npr. NH2) kot končno stopnjo poti. Glej npr. pot a).
Kateri sintezni tehniki bomo dali prednost, zavisi od spojine, ki jo želimo sintetizirati, vendar je pot n) na splošno prednostna za spojine, ki jih lahko pripravimo po njej. Strokovnjakom s tega področja bodo očitne dodatne sintezne metode.
Izhodni materiali
Izhodne materiale (Fl-Y-Z-L in Fl-Y-H in druge), ki jih uporabljamo v zgoraj opisanih pripravah, lahko po njihovi plati pripravimo iz enostavnih spojin, kot F1-C00H, F1-CH0, F1-COC1, F1-NH2 in F1-0H s pretvorbami, ki so strokovnjaku znane. Številne take pretvorbe so podrobno opisane niže. Mnogo teh enostavnih spojin (Fl-COOH, F1-CH0, F1-COC1, F1-NH2 in F1-0H) je komercialno dostopnih ali pa so o njihovi sintezi poročali v literaturi. Tiste, ki niso na razpolago, lahko sintetiziramo po eni ali več od naslednjih reakcijskih shem 1 do 16.
Reakcijska shema 1 vodi do spojin, v katerih W pomeni karbonilno skupino in X pomeni atom kisika.
SHEMA 1
A = co2ch3, co2c2h5, no2 , ch=chch3, B = CO2H, NH2
Stopnja la
Postopek brez izolacije intermediarnega fenil estra:
R3CH2COC1 ali (R3CH2CO)2O in Lewisova kislina (npr. A1C13 ali
ZnCl2), brez topila ali v aprotičnem topilu (npr. nitrobenzenu ali kloriranem topilu) pri 20 do 180 °C.
Postopek z izolacijo intermediarnega fenil estra:
RgCI^COCl ali (R3CH2CO)2O segrevamo z izhodnim materialom, ali po drugih metodah zaestrenja, kot je Schotten-Baumanov postopek. Izolirani ester nato segrevamo v nitrobenzenu ali drugem neprotičnem topilu (npr. kloriranem topilu) ali sploh brez topila pri 20 do 180 °C v prisotnosti Lewisove kisline, kot A1C13 ali ZnCl2 (A.M. Blatt, Org. React., 1,342,1942).
Stopnja lb
R2COC1 ali (R2CO)2O in R2COONa sami ali v neprotičnem topilu z visokim vreliščem (kot o-diklorobenzenu) pri 150 do 220 °C; ta presnova tudi omogoča direktno pretvorbo spojin (2) v spojine (6), če imajo spojine (2) A=COOH;
R^OAlkjj v prisotnosti HC1O4 pri 20-40 °C ali v piridinu v prisotnosti piperidina pri 60 do 80 °C;
I^COCl ali (R2CO)2O v kloriranem topilu pri -10 do 120 °C v prisotnosti baze, kot 1,8-diazabicikloundecena (DBU).
Stopnja lc
RjCOCl v piridinu pri 20 do 100 °C ali neprotičnem topilu pri 0 do 80 °C, v danem primeru v prisotnosti baze, kot NEt3 ali 4-dimetilaminopiridina.
Stopnja ld
K^COg v acetonu ali metil etil ketonu pri 20 do 80 °C;
NaH v DMSO ali THF pri 0 do 40 °C;
KOH ali kalijev t-butoksid v piridinu pri 20 do 100 °C.
Stopnja le
HCl ali H2SO4 v AcOH pri refluksu ali v alkoholu (MeOH, EtOH, izopropanol) pri 20 °C do temperature refluksa;
CF3COOH v diklorometanu pri 20 do 40 °C; p-toluensulfonska kislina v benzenu ali toluenu pri refluksu.
Stopnja lf
RjCOCl in K^COj ali KOH v vodi in katalizator faznega transfera v benzenu ali toluenu pri refluksu;
R2COOAlk in litijev bis(trimetilsilil)amid ali litijev diizopropilamid v THF pri -78doO°C.
Stopnja lg
Če je A skupina COOCH3 ali COOC2H5:
NaOH v vodnem EtOH in 0 do 75 °C;
LiOH v vodnem DMF, MeOH ali THF ali njihovi zmesi pri 10 do 100 °C;
HCl v aprotičnem topilu, kot dioksanu, pri 60 do 120 °C.
Če je A skupina NO2:
Redukcija z Ni-Raneyevim katalizatorjem v protičnem topilu (npr. izopropanolu) ali zmesi protičnih topil pri 20 do 100 °C.
Redukcija z vodikom in katalizatorjem (npr. Raneyevim nikljem ali Pd/C) v protičnem topilu (npr. MeOH, EtOH, izopropanolu ali njihovi zmesi) pri 20 do 100 °C.
Redukcija z SnCl2 v prisotnosti vodne HCl v protičnem topilu (npr. AcOH) pri 20 do 100 °C.
Redukcija v prisotnosti Fe in vodne HCl v protičnem topilu pri 20 do 100 °C. Če je A skupina CH=CHCH3:
Oksidacija z Na2Cr2O7 ali drugimi oksidacijskimi sredstvi, kot KMnO4 v acetonu/H2SO4 pri 0 do 100 °C.
Reakcijska shema 2 vodi do spojin, v katerih X pomeni atom žvepla ali sulfinilno ali sulfonilno skupino in W pomeni karbonilno skupino. Izhodni o-merkaptobenzoati (1) so komercialno dostopni ali jih lahko pripravimo po znanih metodah, npr. s pretvorbo ustreznih o-alkoksikarbonil-benzendiazonijevih soli po obdelavi s kalijevim etilksantatom (M.S. Cohen et al., J. Org. Chem., 18,1394,1953).
SHEMA 2
O
O O
Stopnja 2a
R2COCH(R3)CN ali R2COCH(R3)COOAlk v polifosfotjevi kislini pri 50 do 120 °C.
R2C= C-COOAlk in A12O3 v aprotičnem topilu (npr. Et2O) pri 0 do 40 °C. R2C=C-COO Alk in baza v aprotičnem topilu (npr. THF ali DMF) pri 20 do 140 °C.
V obeh zadnjih možnostih sledi obdelava s polifosforjevo kislino pri 50 do 120 °C. Stopnja 2b
NaOH v vodnem EtOH pri 40 do 75 °C.
LiOH v vodnem DMF pri 40 do 100 °C.
Stopnja 2c
Stehiometrični 30 %-ni H2O2 v AcOH pri 25 do 60 °C. m-kloroperbenzojska kislina v kloroformu pri 0 do 30 °C.
Stopnja 2d %-ni H2O2 v AcOH pri 50 do 80 °C.
Reakcijska shema 3 vodi do spojin, v katerih R? pomeni metoksi skupino, W pomeni karbonilno skupino in X pomeni atom kisika ali žvepla. Spojine (1) lahko pripravimo po reakcijskih shemah 1 in 2 iz ustreznih fenolov ali tiofenolov (nesubstituiranih v legi 2 ali 6 s COO Alk ali NO2).
SHEMA 3
O
CK.
CJ
II
Stopnja 3a
HCHO in plinast HCl v AcOH, ki vsebuje vodno HCl (d=1,18) pri 50 do 100 °C (P. Da Re et al., Ann. Chim., 46,904,1956).
To metodo lahko uporabimo, če je R3 različen od H ali CH2OH.
Dobljene intermediate 2 lahko pretvorimo ob uporabi znanih metod v izhodne materiale, primerne za to, da dobimo želene spojine v smislu izuma (glej intermediat LXIX).
Enostavne 2,3-dihidro intermediate (—- = enojna vez) lahko pripravimo po reakcijski shemi 4 pod pogojem, da so bile druge reaktivne skupine, ki so morebiti prisotne (npr. NH2, OH), predhodno zaščitene, kot je bilo opisano prej. Tako dobljene spojine (4) lahko pretvorimo po metodi iz stopnje lg v ustrezne derivate, kjer je A=COOH ali NH2.
SHEMA 4
7
Stopnja 4a
R2-CHO, vodni NaOH v EtOH ali drugem protičnem topilu.
R--CHO, NaH ali kalijev t-butoksid v THF (ali drugem dipolarnem aprotičnem topilu) pri 0 do 150 °C.
Stopnja 4b
Mineralna kislina (npr. HCI ali H2SO4) v vodi ali drugem protičnem topilu (npr. EtOH, AcOH) pri 0 do 100 °C.
Stopnja 4c
R2-CHO, 0, IN do IN vodni NaOH ali druga primerna baza v protičnem topilu.
R2-CHO, pirolidin v protičnem (npr. MeOH) ali polarnem aprotičnem topilu pri 0 do 100 °C (H.J.Kabbe, Synthesis, 1978, str. 886).
Stopnja 4d
Litijev diizopropilamid v THF pri 0 do 20 °C, nato trimetilsilil klorid in organska baza (npr. NEt3) (S.E. Kelly et al., J. Org. Chem., 56,1325,1991).
Stopnja 4e
R2-CHO v kloriranem topilu (npr. diklorometanu) pri -78 °C, nato TiCl4 ali druga Lewisova kislina (S.E. Kelly et al., J. Org. Chem., 56,1325,1991).
Stopnja 4f
Litijev diizopropilamid v THF pri -78 °C, nato R2-CHO (A. Banerij et al., Tetrahedron Letter, 1979,3685).
Stopnja 4g
R2-CH=CR3COC1, Lewisova kislina (npr. A1C13) v primernem topilu (npr. nitrobenzenu) ali brez topila pri 20 do 180 °C.
Stopnja 4h
R2-CH=CR3COOAlk, trietilbenzilamonijev hidroksid v aprotičnem topilu (npr. benzenu) ali brez topila pri 50 do 150 °C, nato vodni NaOH v MeOH pri 20 do 50 °C ali LiOH v vodnem DMF. (V tem primeru se spojine, ki imajo A=COOH3 ali COOC2H5, tudi hidrolizirajo v spojine, ki imajo A=COOH).
Stopnja 4i
Koncentrirana H2SO4 ali P2O5 ali polifosfoijeva kislina ali Levvisova kislina v nitrobenzenu ali toluenu ali brez topila pri 0 do 180 °C. (Tudi v tem primeru pride do hidrolize A= COO Alk v A=COOH).
Enostavne izhodne materiale, kjer je R3=OH ali ORg, kjer je Rg alkil ali aralkil, lahko pripravimo po reakcijski shemi 5, kjer ima A isti pomen kot v reakcijski shemi 1. Spojine (1) in (2) (ki so enake, kot (2) in (4) v reakcijski shemi 4, vendar je R3=H) lahko pripravimo po reakcijski shemi 4 iz ustreznih fenolov ali tiofenolov, kjer je R3=H. Spojine (4), ki jih uporabljamo v reakcijski shemi 5, lahko pripravimo po znanih metodah iz ustreznih salicilatov ali tiosalicilatov (glej J.March, Advanced Organic Chemistry, 486, John Wiley and Sons, New York, 1985; L. Rene et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ter., 4, 385, 1977 in tam navedene reference). Substituent A v spojinah (3) in (6) reakcijske sheme 5 lahko pretvorimo s postopki iz stopnje lg v substituent B, kot je definiran v reakcijski shemi 1.
SHEMA 5
Stopnja 5a
Vodni NaOH v alkoholnem topilu (npr. MeOH ali EtOH), nato pa 30 %-ni H2O2 pri -10 do -78 °C (N.D. Meyer et al., J. Med. Chem., 34,736,1991 in tam navedene reference). (Ne, če je A CH=CH-CH3; če je A=COOR, se istočasno pretvori v COOH).
Stopnja 5b
Če je —- = enojna vez:
Amil nitrit ali drug alkil nitrit brez topila ali v primernem topilu (npr. EtOH ali benzenu) v prisotnosti katalizatorja, kot 37 %-ne HCI (Org. React., 7, 327, 1953 in tam navedene reference); nato vodna H2SO4 v protičnem topilu (npr. AcOH) pri 10 do 100 °C (Acheson R.M., An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 347, John Wiley and Sons, New York, 1976).
Če ie —- = dvojna vez:
Litijev diizopropilamid v suhem THF pri -78 °C, nato AcOH in 30 %-ni H2O2 (B.D.M. Cunningham et al., Anti-Cancer Drug Design, 7,365,1992).
Stopnja 5c
R2-CH=CH-NO2 (1 do 1,5 ekvivalenta) v primernem topilu (npr. diizobutil etru, DMSO ali DMF) v prisotnosti baze (npr. KOH li NaOH) v katalitski ali stehiometrični množini pri 20 do 150 °C (glej L. Rene, zgoraj, in T. Sakakibara et al., Buli. Chem. Soc. Jpn., 51,3095,1978).
Stopnja 5d %-ni H2O2, NaOH ali druga baza (npr. NEt3), v protičnem topilu, kot MeOH, pri 20 do 100 °C (S.R. Deshpande et al., Synthesis, 835, 1983) ali fotoliza ali alkalna hidroliza (Rao T.S. et al., Heterocycles, 22,1377,1984), ali KO2 v benzenu, ki vsebuje 18-krona-6 eter, pri 20 do 100 °C (Rao T.S., Heterocycles, 26,2117,1987). (Ne, če je A CH=CH-CH3; če je A=COOR, se istočasno pretvori v COOH).
Stopnja 5e
R8L, kjer L pomeni odhodno skupino (npr. alkilsulfat, halogen, tožil) in baza (npr. K^CO^ NaH, KOH, NaOH ali LiOH) v primernem topilu (npr. THF, DMSO, DMF, benzenu) v prisotnosti ali odsotnosti katalizatorja faznega transfera (npr. benziltrietilamonijevega bromida) pri 0 do 180 °C.
Stopnja 5f
Po metodah iz stopnje lb.
Reakcijska shema 6, v kateri ima A isti pomen kot v reakcijski shemi 1, vodi do spojin, v katerih W pomeni tiokarbonilno skupino. Spojine (1) in (2) iz reakcijske sheme 6 lahko pripravimo po reakcijskih shemah 1, 2, 4 in 5. Substituent A v spojini (4) v reakcijski shemi 6 lahko pretvorimo po postopkih iz stopnje lg v substituent B, kot je definiran v reakcijski shemi 1.
SHEMA 6
O O
3
Stopnja 6a
P2S5 v piridinu pri 50 do 100 °C (Stavaux et al., Buli. Soc. Chim. Fr., 2082, 1967).
Stopnja 6b
P2S5 ali B2S3 ali SiS2 ali Lawessonov reagent v kloriranem topilu (npr. kloroformu) ali v aromatskem topilu (npr. benzenu, toluenu, ksilenu), pri refluksu (Dean et al., J. Chem. Soc. C, 2192,1963; R.K. Razdan et al., J. Med. Chem., 21, 643,1978; K. Clausen et al., Tetrahedron, 37,3635,1991).
Stopnja 6c
COC12 brez topila ali z inertnim topilom (npr. benzenom) pri 40 do 90 °C (A. Schonberg et al., Chem. Ber., 101,701,1968).
Stopnja 6d
Tioocetna ali tiobenzojska kislina ali kalijev dietilksantogenat v primernem topilu (npr. benzenu) pri refluksu (A. Schonberg, zgoraj).
Reakcijska shema 7, v kateri ima A enak pomen v kot reakcijski shemi 1, vodi do spojin, v katerih W pomeni metilensko ali hidroksimetilensko skupino. Spojine (1), (2) in (4) iz reakcijske sheme 7 lahko pripravimo po reakcijskih shemah 1, 2, 5 in 6. Substituent A v spojinah (7) reakcijske sheme 7 lahko pretvorimo po postopkih iz stopnje lg v substituent B, kot je definiran v reakcijski shemi 1.
Stopnja 7a
1.2- etanditiol ali 1,3-propanditiol v aprotičnem topilu (npr. diklorometanu ali benzenu ali toluenu) pri 0 do 110 °C v prisotnosti katalizatorja (npr. p-toluensulfonske kisline ali borovega trifluorid eterata).
Stopnja 7b
R2COCH2R3 v primerni zmesi topil (npr. EtOAc ali diklorometan plus EtOH ali MeOH), nasičeni s plinastim HCI, pri 0 do 40 °C, nato vodna HC1O4 v AcOH pri 20 do 100 °C (L. Jurd, Tetrahedron, 28,493,1972).
Stopnja 7c
LiAlH4 v THF pri refluksu (če je A različen od COOR in NO2).
ZnJ2 in natrijev cianoborohidrid (6 ekvivalentov) v kloriranem topilu (npr.
1.2- dikloroetanu) pri sobni temperaturi do refluksa (C.K. Lau et al., J. Org. Chem., 51, 3083,1986).
Stopnja 7d
Raneyev nikelj v alkoholnem topilu (npr. izopropanolu), pri sobni temperaturi do refluksa (Hilton et al., J. Am. Chem. Soc., 90,6887,1968).
Stopnja 7e
NaBH4 v primernem topilu (npr. MeOH ali EtOH ali DMSO) pri -10 do 50 °C (L. Jurd, zgoraj).
LiAlH4 v THF (ali drugem primernem topilu) pri 0 do 50 °C (če je A različen od COOR ali NOJ (Degani et al., Ann. Chim., 61, 793,1971; Kurosawa, Buli. Chem. Soc. Jpn., 51,1175,1978).
Stopnja 7f
Tritil perklorat v acetonitrilu pri sobni temperaturi (Degani et al., zgoraj). Stopnja 7g
Taljenje s P2O5 pri 80 do 180 °C (Hortmann et al., J. Am. Chem. Soc., 96, 6118,1974).
Stopnja 7h
NaBH4 v EtOH ali drugem primernem topilu pri 0 °C do refluksa (K. Hanaya, Buli. Chem. Soc. Jpn., 40,1884,1967).
Vodik (0,98 do 9,8 bara) v EtOH (ali drugem primernem topilu) v prisotnosti katalizatorja, kot 5 %-nega ali 10 %-nega Pd/C ali Raneyevega niklja ali PtO2, pri sobni temperaturi do 80 °C (K. Hanaya, zgoraj). Ne, če je A CH=CHCH3. Če je A=NO2, se istočasno reducira v NH2.
Aluminijev triizopropoksid v izopropanolu pri sobni temperaturi do 92 °C.
Reakcijska shema 8 kaže pripravo enostavnih izhodnih materialov, kot (4), (5), (6) in (9), kjer ima A iste pomene kot v reakcijski shemi 1. Spojine (1), (2), (3), (7) in (8) lahko pripravimo po reakcijski shemi 1, 2, 4, 5, 7, 9 in 11. Substituent A v spojinah (4), (5), (6) in (9) iz reakcijske sheme 8 lahko pretvorimo po postopkih iz stopnje lg v substituent B, kot je definiran v reakcijski shemi 1.
SHEMA 8
R8 = H, Ac
Stopnja 8a
Pb(OAc)4 v primernem topilu (npr. benzenu, toluenu), pri refluksu (G.A. Russel et al., J. Am. Chem. Soc., 1906,1975).
Stopnja 8b
NaBH4 v alkoholih (glej reakcijsko shemo 7, stopnja 7a), nato alkalna hidroliza (če je A=COOR, se lahko istočasno pretvori v COOH).
Aluminijev izopropoksid, kot je opisano v reakcijski shemi 7, stopnja 7f. Diboran v THF pri -10 °C do sobne temperature, nato vodni H2O2 v prisotnosti NaOH (ne, če je A CH=CH-CH3; če je A=COOR, se istočasno pretvori v COOH). (Kirkiacharian et al., C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C, 289, 227,1979).
LiAlH4 in A1C13 v primernem topilu (npr. THF), pri 0 °C do refluksa (ne za A=COOR ali NOJ (Bokadia et al., J. Chem. Soc., 4663,1961).
Stopnja 8c
Vodik (98 barov), bakrov kromit v EtOH pri 140 °C, glej M.A. Vickars, Tetrahedron, 20, 2873, 1964. Če je A=NO2, se istočasno pretvori v skupino NH2.
Stopnja 8d
KMnO4 v t-butanolu (ali drugem primernem topilu) v prisotnosti vodnega NaOH pri -10 do 0 °C (K. Hanaya, Buli. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967). (Ne, če je A CH=CH-CH3). (Glej tudi A.H. Haines, Methods for the Oxidation of Organic Compounds, Academic Press Inc, (London), 1985, poglavje 3.2.2).
Osmijev tetroksid (glej A.H. Haines, zgoraj, poglavje 3.2.1) v primernem topilu (npr. EtOJ pri sobni temperaturi (Baranton et al., Buli. Soc. Chim. Fr., 4203,1968) (ne, če je A CH=CH-CH3).
Vodni H2O2 v mravljinčni ali ocetni kislini pri -20 do -50 °C; nato NaOH, H2O, 45 °C (Baranton et al., zgoraj; A.H. Haines, zgoraj, poglavje 3.2.7). (Ne, če je A CH=CH-CH3; če je A=COOR, se istočasno pretvori v COOH). Srebrov acetat in jod v vlažni AcOH pri 0 do 20 °C (K. Hanaya, zgoraj; A.H. Haines, zgoraj, poglavja 3.2.3,3.2.4,3.2.9) (ne, če je A CH=CH-CH3).
Stopnja 8e %-ni H2O2 v prisotnosti NaHCO3 v benzonitrilu pri 0 do 110 °C, nato LiAlH4 v THF pri 0 do 40 °C (ne za A=COOR in CH=CH-CH3) (Clark et al., Austr. Journ. of Chem., 27, 865,1974).
Stopnja 8f
Vodik (0,98 do 49 barov) v primernem topilu (npr. EtOH) v prisotnosti kovinskega katalizatorja (npr. PdCl2) pri sobni temperaturi do 78 °C. Če je A=NO2, se istočasno pretvori v NH2). (Bolger et al., Tetrahedron, 23, 341, 1967).
Stopnja 8g
Glej stopnjo 8b (Clark et al., zgoraj).
Stopnja 8h
0,4 M cerijev triklorid heptahidrat v MeOH, v primernem topilu (npr. MeOH); nato NaBH4 pri 0 do 78 °C (WO 89/06650).
NaBH4 v diglime pri 0 °C do refluksa (G.P. Thakar, Indian J. Chem., 3, 74, 1965) (če je A=NO2, se pretvori v NH2).
NaBH4 in A1C13 v primernem topilu (npr. THF ali benzenu) pri 0 °C do refluksa (ne z A=COOR) (G.P. Thakar, zgoraj).
Diboran pri THF pri sobni temperaturi (ne, če je A CH=CH-CH3) (G.P. Thakar, zgoraj).
Enostavne izhodne materiale, ki imajo W=CH2 in enojno vez v legi 2,3, lahko pripravimo po reakcijski shemi 9, kjer ima A iste pomene kot v reakcijski shemi 1. Spojine (1) iz reakcijske sheme 9 lahko pripravimo po reakcijski shemi 6. Spojine (1) iz reakcijske sheme 9 lahko alternativno dobimo iz spojin (2) s pretvorbo le-teh v ester 4-toluensulfonske kisline ali ester metansulfonske kisline ali v halogeno derivat, ki ga lahko pretvorimo z nukleofilno substitucijo s tiolom v tioetrni derivat (1). Te enostavne pretvorbe lahko izvedemo po tehnikah, ki so strokovnjaku znane. Spojine (2) iz reakcijske sheme 9 lahko pripravimo po reakcijski shemi 7. Spojine (3) iz reakcijske sheme 9, kjer je P=OC(S)-aril ali OC(S)-heteroaril ali OC(S)O-alkil ali OC(S)O-aril ali OC(S)S-alkil, lahko dobimo tako, da presnovimo spojine (2) s primernim klorotioformiatom ali klorotiokarbonatom ali 1,1’tiokarbonildiimidazolom, kot je opisano v J. Org. Chem., 55, 924, 1990 in Synthesis, 362,1991 in tam navedenih referencah. Spojine (4) lahko dobimo iz spojin (1) ali (3) z enostavnimi eliminacijskimi reakcijami z bazami. Spojine (5) lahko dobimo po reakcijski shemi 4. Substituent A v spojinah (6) iz reakcijske sheme 9 lahko pretvorimo po postopkih iz stopnje lg v substituent B, kot je definiran v reakcijski shemi 1.
SHEMA 9
r8
P = alkil, aril, heteroaril, H ali nič = halogen, O-tozil, O-mezil, OC(S)aril, OC(S)heteroaril, 1-imidazolil, OC(S)O-aril, OC(S)O-heteroaril
Stopnja 9a
Raneyev nikelj v primernem topilu (npr. izopropanolu) pri sobni temperaturi do 100°C.ČejeANO2, se istočasno pretvori v NH^
Trietilkositrov hidrid v benzenu ali drugem aromatskem topilu pri 30 do 150 °C. Za druge metode podobno nikljev klorid in NaBH4 v MeOH ali boranpiridinski kompleks v trifluoroocetni kislini ali v diklorometanu v prisotnosti A1C13, glej J. March, Advanced Organic Chemistry, stran 728, J. Wiley in Sons, New York, 1992 in tam navedene reference. (Ne, če je A CH=CH-CH3).
Stopnja 9b
Vodik s katalizatorjem po reakcijski shemi 8, stopnja 8f. Če je A NO2, se istočasno pretvori v NH2.
Stopnja 9c
Če je P derivat O-C:
Tributilkositrov hidrid ali tris(trimetilsilil)silan v prisotnosti azaizobutironitrila v primernem topilu (npr. toluenu) pri 80 do 150 °C (M. Drescher, Synthesis, 362,1991; M. Sekine, J. Org. Chem., 55, 924,1990).
Silan (npr. trietilsilan ali difenilsilan) v primernem topilu (npr. diklorometanu) pri -20 °C do refluksa v prisotnosti CF3COOH ali BF3 (F.M. Mauser, J. Org. Chem., 55,555,1990).
Trietilklorosilan, natrijev jodid v acetonitrilu; nato Zn prah v AcOH in acetonitrilu pri sobni temperaturi do 80 °C (T. Morita et al., Synthesis, 32, 1981).
Če je P halogen ali derivat O-S:
Redukcijsko sredstvo (npr. natrijev cianoborohidrid v heksametilfosforiltriamidu ali NaBH4 v DMSO), izbrano izmed tistih, navedenih v J. March, Advanc. Org. Chem., J. Wiley, New York, 1992, poglavje 0-76,0-77.
Stopnja 9d
Vodik (0,98 do 4,9 bara) v primernem topilu (npr. EtOH) v prisotnosti katalizatoija (npr. 10 % Pd/C pri 50 do 78 °C) (Sarcevic, Helv. Chim. Acta, 56, 1457,1973). (ČejeA=NO2, se istočasno pretvori v NH2).
Zn in plinast HCl v Et2O, ali Ac2O v toluenu pri 0 do 80 °C. (Todah, Buli. Chem. Soc. Jpn., 45,264,1972) (ne za A=NO2).
Stopnja 9e
Zn in vodna HCl v primernem topilu (npr. EtOH) pri 0 do 78 °C.
V skladu s stopnjo 9d zgoraj (če je A=NO2, se istočasno pretvori v NH2). Hidrazin, NaOH v etan-l,2-diolu pri 200 °C (Chemical Abstracts, 74, (1971): 22699) (ne za A=COOR, NO2) ali druge metode, navedene v J.March, zgoraj (ne za A=COOR, NO2).
V skladu s stopnjo 7c (ne za A=NO2).
Reakcijska shema 10 kaže poti do spojin, v katerih pomeni W valenčno vez in X pomeni atom kisika ali atom žvepla.
SHEMA 10
A = COOAlk, NO2, CH3 B = COOH, NH2
Stopnja lOa
V skladu s stopnjo la, vendar ob uporabi R3COC1 ali (R3CO)2O namesto R3CH2COCl ali (R3CH2CO)2O, z izolacijo intermediamega fenilestra ali brez nje.
Heksametilentetramin v CF3COOH pri refluksu, ki mu sledi dodatek vodne HCl. Če je A=COOAlk, se lahko v takih močno kislih pogojih hidrolizira do COOH in ga je zato pred stopnjo lOc treba ponovno zaestriti z ustreznim alkoholom (npr. ob uporabi tionilklorida pri temperaturi refluksa).
Stopnja lOb
R3COCH(R2)Hal v acetonu ali metil etil ketonu ali diklorometanu ali kloroformu v prisotnosti primerne baze, kot K^CO^ NEt3 ali NaH, pri 20 do 80 °C.
Stopnja lOc
R2CH(Hal)COOAlk v aprotičnem topilu, npr. DMF, v prisotnosti baze, npr. Κ^Ο3, pri 70 do 100 °C, čemur sledi hidroliza surovih intermediatov z močno bazo (npr. KOH) v protičnem topilu, kot EtOH, pri refluksu, in končno obdelava v pogojih dekarboksilacije - dehidratacije ob uporabi neprotičnega topila (npr. ksilena) in kislega katalizatoija (npr. p-toluensulfonske kisline) pri refluksu ali preprosto segrevanje pri 240 °C v kinolinu.
R2CH2Hal in KOH v EtOH ob refluksu, nato pa ciklizacija izoliranega intermediarnega fenil(tio)etra z natrijevim metoksidom v zmesi vrelega DMF/MeOH. Če je A COOAlk, lahko dobimo intermediate (4), kjer je A=COOH.
Ob uporabi ArCOCH2Br in K^COj v acetonu pri refluksu dobimo spojine (4), kjer je R^ArCO.
Stopnja lOd
Močno mešanje v predhodno segreti polifosfoijevi kislini pri 90 do 140 °C. Lewisova kislina (npr. A1C13) v klorobenzenu pri 70 do 90 °C. Ciklizacije, izvedene na spojinah (3), kjer je R3=C1, z Lewisovo kislino (npr. A1C13) v o-diklorobenzenu pri 45 °C ali z BF3 v Et2O pri 20 do 25 °C, dajo spojine (4), kjer je R3=OH, kot navaja K. Davies, J. Chem. So. P.T. 1, 2624, 1957 za spojine, v katerih je X=S in R2=H.
Stopnja lOe
Natrijev alkoholat (1 ekvivalent) v istem alkoholu pri 0 do 90 °C. Če je A=COOAlk, je lahko primemo uporabiti kot reakcijsko topilo ustrezni AlkOH.
Če sta R2=COOAlk in X=S, lahko spojine (4) hidroliziramo v ustrezni
1^2=COOH z zmesjo žveplove in ocetne kisline (če je prisoten A=COOAlk, lahko da tudi A=COOH), in jih lahko selektivno dekarboksiliramo z bakrom v brezvodnem kinolinu pri 210 do 220 °C, da dobimo spojine (4), kjer je R2=H, v skladu z J.Cooperjem et al., J. Chem. Soc. (C) 1971, 3405.
Stopnja lOf
R2CH2XH in en ekvivalent natrija v EtOH pri refluksu ali z NaHCO3 v zmesi EtOH:voda pri 60 do 90 °C.
Stopnja lOg
Če je A=COO Alk ali NO2, lahko uporabimo metode, opisane v stopnji lg. Treba je upoštevati, da lahko redukcija skupine NO2 v skupino NH2 s katalitskim hidrogeniranjem istočasno povzroči hidrogeniranje dvojne vezi v legi 2-3, kot navajajo S.L. Meisel et al., Heterocyclic Compounds, Ed. Interscience Publ.: Compounds with Condensed Thiophene Rings, stran 34, (1954) in M. Ahmed, prav tam, Ed. Wiley-Interscience: Benzofurans, str. 56, (1974).
Če je A=NO2 in R2=COAr, da redukcija, izvedena z vodikom v prisotnosti Pt na oglju kot katalizatorjem, 2,3-dihidro spojine (5), kjer je B=NH2 in R2=CH2Ar, kot je navedeno v WO 86/07056.
Če je A=CH3 in R2, R3 in R6 niso CH3, ali R2 ne nosi skupine CH3, lahko spojine pretvorimo v ustrezne:
A=CH2Br z reakcijo z N-bromosukcinimidom v CC14 in 2,2’azobisizobutironitrilom ali benzoil peroksidom kot katalizatorjem pri refluksu;
A=CHO z reakcijo gornjih spojin s heksametilentetraminom v kloroformu ob refluksu, čemur sledi kisla hidroliza soli v vrelem AcOH, ali z reakcijo spojin, kjer je A=CH3, s tetrabutilamonijevim dikromatom v kloroformu ob refluksu v skladu s Valentijem et al, Arzneim. Forsch., 40.122 (1990);
A=COOH z oksidacijo gornjih spojin (A=CHO) s srebrovim oksidom v zmesi protičnega vodnega topila (npr. EtOH-DMF pri 0 do 70 °C v skladu s H.R. Rodriguezom et al. Tetrahedron 24, 6587 (1968)) ali s KMnO4 v t-butanolu v prisotnosti vodne raztopine NaH2PO4 pri 70 do 75 °C v skladu z S. Maruzamo et al., Tetrahedron Letters 27.4537 (1986).
Spojine (4) iz gornje reakcijske sheme 10, v katerih je R3=C6H5 ali t-butil, R2=H in X=O, lahko pretvorimo v ustrezne intermediate, kjer je R^CJij ali t-butil in R3=H, s presnovo s polifosforjevo kislino pri 132 °C po Daviesu et al. J. Chem. Soc., 1958,822.
Če X pomeni atom dušika in ima W druge pomene, za katere zahtevamo zaščito, razen valenčne vezi, lahko enostavne izhodne materiale pripravimo po sledeči reakcijski shemi 11.
SHEMA 11
A = COOAJk, N02
R = H, alkil
Stopnja lla
EtOC(R2)=C(COOEt)2 pri 80 do 140 °C brez topil ali v polarnem topilu (npr. izopropanolu).
Stopnja llb
R2COC(R3)COOAlk in p-toluensulfonska kislina ali metansulfonska kislina v kloriranem topilu (npr. kloroformu ali diklorometanu) ali aprotičnem topilu (npr. benzenu) pri refluksu pod azeotropskimi pogoji.
Stopnja lic
Segrevanje v Ph2O v prisotnosti p-toluensulfonske kisline ali fosforjeve kisline ali ZnO kot katalizatorjev pri 245-255 °C v skladu s Hung. Teljies 6251 (Chemical Abstracts, 79,92026v, 1973).
Segrevanje v topilu z visokim vreliščem (npr. Ph2O), ki mu sledi hidroliza neizoliranih spojin (4) (R3=COOEt) z močno kislino (npr. HCl) v protičnem topilu (npr. ocetni kislini) pri refluksu, da dobimo spojine (IV), kjer je R3=COOH. Gornje izolirane spojine lahko dekarboksiliramo z segrevanjem v topilu z visokim vreliščem (npr. Ph2O), da dobimo spojine (4), kjer je R3=H, v skladu z R. Albrechtom et al. Ber. 105,3118 (1972).
Stopnja lld
Segrevanje v topilu z visokim vreliščem (npr. Ph2O) pri 255 °C.
Če je R=Alk, dobimo spojine (4) direktno iz spojin (1) brez izolacije spojin (3) s kondenzacijo z R2COCH(R3)COOAlk v polifosfotjevi kislini pri 90 do 150 °C v skladu z F. Piozzijem et al., Gazz. Chim. It., 100,678,1970.
Stopnja Ile
Amalgan Al/Hg v vodni raztopini EtOH pri refluksu, čemur sledi nakisanje z močno kislino (npr. HCl) in obdelava z FeCl3 pri refluksu v skladu z W.A. Dennyjem et al., J. Med. Chem., 32,396,1989.
Če je A=COOAlk, je treba spojine (4) pred izvedbo stopnje Ile hidrolizirati v ustrezni A=COOH.
Če je A=NO2, dobimo intermediate (5), kjer je A=NH2·
Stopnja llf
R2CH=CHCHO in arzenova kislina v močno kislem mediju (npr. koncentrirani H2SO4) in vodi pri 105 do 115 °C v skladu z EP 0206802.
Če je A=COOAlk, je treba spojine (1) pred izvedbo stopnje f hidrolizirati v ustrezni A=COOH. Vse spojine (1) imajo R=H in dobljene spojine (5) imajo R3=H.
Stopnja lig
R2CH(Hal)-CH(R3)COOH v protičnem topilu (npr. vodi) v prisotnosti močne baze, kot NaOH, pri 100 do 125 °C, čemur sledi ciklizacija izoliranih spojin, /3-anilinopropionskih kislin, s predhodno segreto polifosforjevo kislino pri 120 do 125 °C, ali s fosforjevim pentoksidom v aprotičnem topilu z visokim vreliščem (npr. ksilenu) pri 120 do 140 °C. V nekaterih primerih je koristno izhajati iz spojin (1), kjer je R=tozil ali druge primerne zaščitne skupine; dobljene spojine (6), kjer je R=tozil, lahko s hidrolizo z močno kislino (npr. HCl) v protičnem topilu (npr. AcOH) pri refluksu, zlahka pretvorimo v spojine (6), kjer je R=H.
Če je A=COOAlk, dobimo spojine (6), kjer je A=COOH.
Stopnja lih
R2CHO in etilen v AcOH in HCl pri 25 do 30 °C v skladu s K.D. Hessejem, Liebigs Ann. Chem. 741, 117 (1970). Če je v spojinah (1) R=H, dobimo izhodne materiale (7), kjer je R=R3=H.
Epiklorohidrin, ki mu sledi ciklizacija izoliranih anilinopropanolnih derivatov v Ν,Ν-dietilanilinu ali o-diklorobenzenu ob refluksu v prisotnosti akceptorja protonov (npr. NEt3) v skladu z S.D. Boydom et al., J. Org. Chem. 30, 2801 (1965). V tem primeru dobimo spojine (7), kjer je R=R2=H in R3=OH.
Stopnja lli
S hidrogeniranjem v prisotnosti katalizatorja (npr. platinovega oksida) v protičnem topilu (npr. EtOH) pri 20 do 30 °C in 1,96 do 3,92 bara v skladu z
G.M. Coppolo, J. Heter. Chem. 15, 645,1978. Če je A=NO2, dobimo spojine (7),kjerjeA=NH2.
Tako dobljene spojine (4), (6) in (7) lahko v skladu z metodami iz reakcijske sheme 1, stopnja lg, pretvorimo v ustrezne derivate, kjer je A=COOH ali NH,.
Sintezo enostavnih spojin (7) iz reakcijske sheme 11, kjer je R=H in A=COOH, lahko izvedemo tudi ob uporabi metode, prikazane v reakcijski shemi 12.
SHEMA 12
W =CH2 ali vez
Stopnja 12a
Oksalil klorid v polarnem topilu (npr. THF) pri refluksu, čemur sledi notranje Friedel-Craftsovo aciliranje surovega klorooksalilamida z Lewisovo kislino (npr. A1C13) v nepolarnem topilu (npr. CS2) pri refluksu v skladu z EP 0402859.
Stopnja 12b do 35 %-ni vodni H2O2 in močna baza (npr. NaOH) v polarnem topilu (npr. vodi) pri 20 do 30 °C, čemur sledi dodatek močne kisline (npr. HCI), kot je navedeno v EP 0402859.
Reakcijski shemi 13 in 14 vodita do enostavnih izhodnih materialov, v katerih X pomeni imino skupino in W pomeni valenčno vez. V teh dveh reakcijskih shemah ima A iste pomene kot v reakcijski shemi 1.
SHEMA 13
Stopnja 13a
C1CH2C(C1)=CH2 v prisotnosti K^COg pri 40 do 80 °C v skladu z L. Purdiejem, J. Chem. Soc. (C) 1970,1126.
Stopnja 13b
RgCOHal v piridinu ali kloriranem topilu (npr. diklorometanu) v prisotnosti akceptorja protonov (npr. NEt3) pri 20 do 100 °C, ali v polarnem topilu (npr. acetonu) v prisotnosti KjCOg pri 20 do 80 °C.
Stopnja 13c
BF3 v MeOH pri 130 do 155 °C; segrevanje pri 100 do 110 °C.
V spojinah (5), dobljenih s stopnjo 13c, je R2 vedno CH3.
Stopnja 13d
R2COCH(OAlk)2 v nepolarnem topilu (npr. toluenu) v prisotnosti joda kot katalizatorja pri refluksu v azeotropskih pogojih, čemur sledi redukcija izolirane (ali neizolirane) imino spojine z NaBH4 v polarnem topilu (npr. MeOH) v prisotnosti NaOH kot katalizatorja pri refluksu. Če je A=COOAlk, se bo hidroliziral v COOH.
Stopnja 13e
Natrijev amid v topilu z visokim vreliščem (npr. Ν,Ν-dietilanilinu) pri 220 do 250 °C v skladu s F. Piozzijem et al., Gazz. Chim. It., 93.1382,1963.
Kalijev t-butoksid v polarnem topilu (npr. DMF) pri 20 do 100 °C v skladu z EP 0042298.
Stopnja 13f
BF3 v apolamem topilu (npr. benzenu) pri 5 do 10 °C.
Stopnja 13g
Zn ali Fe prah v kislem mediju (npr. AcOH) in vodi pri 70 do 100 °C. Če je A=NO2, se bo reduciral v NH2.
Stopnja 13h
Tionil klorid pri refluksu. Nastale acil kloride izoliramo in presnovimo z natrijevim azidom v kislem mediju (npr. AcOH) pri 10 do 20 °C, nato pa segrevamo pri 50 do 70 °C.
Stopnja 13i
Diazotiranje z NaNO2 v koncentrirani H2SO4, čemur sledi dodatek vodnega ZnCl2 pri 5 do 10 °C in presnova izoliranih diazonijevih soli s CH2-C(R2)COOH v polarnem topilu (npr. acetonu) v prisotnosti bakrove soli (npr. CuCl2) pri 25 do 30 °C. Primere stopenj 13g, 13h in 13i navajajo A. Allais et al., Eur. J. Med. Chem., 10.187,1975.
Stopnja 13j
R2CH2NO2 v polarnem topilu (npr. EtOH) v prisotnosti baze (npr. n-butilamina) in katalitskih množin kisline (npr. AcOH) pri refluksu.
Tako dobljene spojine (5) lahko pretvorimo v ustrezne derivate, kjer je A=COOH ali NH2, v skladu z metodami iz reakcijske sheme 1, stopnja lg.
Z ozirom na reakcijsko shemo 14 je mišljeno, da spojine (4), kjer je R3=H, ustrezajo spojinam (5) iz reakcijske sheme 13.
SHEMA 14
R = alkil
Stopnja 14a
NaNO2 v vodnem kislem mediju (npr. HCl) pri -5 do +5 °C.
Izoamil nitrit v polarnem topilu (npr. EtOH) pri 5 do 10 °C.
Stopnja 14b
Vodna raztopina SO2 pri 0 do 10 °C v skladu s Pfannstielom et al., Ber. 75, 1096,1942.
Trifenilfosfin in segrevanje izolirane fosfonijeve soli v vodno-alkoholni raztopini HCl pri refluksu v skladu s Homerjem et al., Ber. 85,1073,1953.
Stopnja 14c
R2COCH(R3)Hal v bazičnem topilu z visokim vreliščem (npr. N,Ndietilanilinu) pri 160 do 180 °C ali s preprostim segrevanjem brez topil pri 180 °C.
R3COCH(R2)Hal v polarnem topilu (npr. acetonu) v prisotnosti primernega akceptorja protonov (npr. K^CC^) pri refluksu, čemur sledi ciklizacija izoliranih β-anilinoketonskih intermediatov s sveže staljenim ZnCl2 v protičnem topilu (EtOH) pri refluksu.
R2CH(Hal)CN v prisotnosti BC13 in Lewisove kisline (npr. TiCl4) v nepolarnem topilu (npr. benzenu) pri refluksu, čemur sledi ciklizacija izoliranih 2amino-a-haloacetofenonov. Spojine s primernim redukcijskim sredstvom (npr. NaBH4) v polarnem mediju (npr. dioksanu-vodi) pri refluksu v skladu s T. Sagusawo et al., J. Org. Chem., 44, 578, 1979. Z gornjo metodo dobimo spojine (4), kjer je R3=H.
R2COCH(R3)Hal (pol ekvivalenta) v polarnem topilu (npr. MeOH) pri refluksu, čemur sledi ciklizacija izoliranih intermediatov Schiffovih baz z močno kislino (npr. CF3COOH) pri 20 do 30 °C.
Stopnja 14d
R2COCH2R3 s segrevanjem pri 100 °C brez topil ali pri refluksu v polarnem topilu (npr. MeOH), čemur sledi ciklizacija izoliranih hidrazonskih spojin s polifosfoijevo kislino pri 100 do 130 °C, ali z enostavnim segrevanjem v etilen glikolu ali vodni mravljinčni kislini ali etanolni mravljinčni kislini.
Ciklizacijo lahko izvedemo tudi s segrevanjem v etanolni HCl pri refluksu ali v zmesi AcOH/HCl pri refluksu ali v ortofosfoijevi kislini pri 95 do 105 °C ali s preprostim segrevanjem z brezvodnim ZnCl2 pri 100 do 220 °C. Če je A=COOAlk, lahko dobimo spojine (4), kjer je A=COOH.
Stopnja 14e
Boran-piridinski kompleks pri 0 do 30 °C, čemur sledi dodatek protonizacijskega sredstva (npr. HCl).
Kositer ali cink in vodna HCI pri 50 do 100 °C.
NaBH4 v prisotnosti Lewisove kisline (npr. A1C13) v piridinu pri 0 do 30 °C ali alternativno v prisotnosti soli, kot kobaltovega ali cinkovega klorida.
Natrijev borocianohidrid v AcOH pri 20 do 80 °C.
Vodik v prisotnosti katalizatorja (npr. Pt) v polarnem topilu (npr. EtOH) pri 20 do 80 °C.
Druge splošne metode navaja Houlihan v Heterocyclic Compounds, part one, Ed. Wiley-Interscience: Indoles, str. 462 (1972). Če je A=NO2, lahko spojine (4) reduciramo v ustrezne spojine (5), kjer je A=NH2.
Stopnja 14f
NaH in RHal v brezvodnem polarnem topilu (npr. DMF) pri 20 do 80 °C. RHal v prisotnosti kalijevega karbonata v polarnem topilu (npr. acetonu) pri refluksu.
Natrijev amid in RHal v polarnem brezvodnem topilu (npr. THF) pri nizki temperaturi (-70 °C).
Spojine (4), ki imajo druge reaktivne skupine, kot NH2 ali OH, je treba zaščititi ob uporabi primernih zaščitnih skupin, ki jih na koncu lahko selektivno odcepimo z metodami za odstranitev zaščite.
Stopnja 14g
RHal v prisotnosti karbonatov alkalijskih kovin (npr. kalijevega karbonata), kot navaja Houlihan v Heterocyclic Compounds, part two, Ed. WileyInterscience: Indoles, stran 90 (1972), in tam navedene reference.
Spojine (5), ki imajo druge reaktivne skupine, kot NH2 ali OH, je treba zaščititi, kot je navedeno zgoraj.
Stopnja 14h
Tetrakloro-[l,4]-benzokinon v polarnem topilu (npr. etilen glikol monometil etru) pri refluksu.
Bakrov (II) klorid v piridinu pri refluksu v skladu s Kikugawo et al. J. Heter. Chem., 16,1325,1979.
Spojine (6), kjer sta R2 in R3 različna od H, lahko reduciramo v ustrezne izhodne materiale (7) z litijevim aluminijevim hidridom v skladu s H.C. Printyjem et al., J. Am. Chem. Soc., 71,3206,1949.
Spojine (4) iz reakcijske sheme 14, kjer je R2=H in R3=OH, lahko dobimo iz spojin (7) iz reakcijske sheme 11, kjer je R=R2=H in R3=OH, s skrčenjem obroča ob uporabi oksidanta (npr. natrijevega peijodata) in baze (npr. NaOH) v vodnem EtOH pri refluksu v skladu z S.D. Boydom et al., J. Org. Chem., 30,2801,1965.
Izhodne materiale (4), (5), (6) in (7) lahko pretvorimo v ustrezni A=COOH ali NH2 po metodi iz reakcijske sheme 1, stopnja lg, in iz njih v alternativne končne produkte. Če je prisoten NH in bi lahko motil sledeče reakcije, ga lahko zaščitimo, kot navaja T.W. Green v Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981. Alternativno lahko nereaktivne skupine (npr. NOJ pretvorimo v reaktivne (npr. NHJ kot končno stopnjo v poti.
Izhodne materiale, v katerih W pomeni valenčno vez, X pomeni imino skupino in je 7-substituent karboksimetilna skupina, lahko dobimo po reakcijski shemi 15.
SHEMA 15
Ηοοσ
Stopnja 15a
Vodik v prisotnosti 10 % Pd/C kot katalizatorja pri 20 barih v vodi, ki vsebuje 1 ekvivalent NaOH, čemur sledi diazotiranje z natrijevim nitritom v HCl pri 0 do 5 °C in kositrovim kloridom. Ciklizacijo izvedemo med nakisanjem kositrove soli s H2S in dokončamo z refluktiranjem v ksilenu, glej H.E. Baumgarten et al., J. Am. Chem. Soc., 82,3977,1960.
Stopnja 15b
RgCH^COR^ v prisotnosti kisline (npr. ocetne kisline) v polarnem topilu (npr. EtOH) pri refluksu, kot navajajo WJ. Welstead et al., J. Med.Chem., 22,1074 (1979) za R2=CH3 in R3=C6H5, kjer sta navedeni tudi stopnji 15c in 15d.
Stopnja 15c
Nižji alkanol (npr. MeOH, EtOH) pri refluksu v prisotnosti toka klorovodika. Stopnja 15d
Močna baza (npr. KOH) v polarnem topilu (npr. vodi) pri refluksu.
Pripravo enostavnih izhodnih materialov, kjer je R3=hidroksialkil, in/ali ustreznih etrov, lahko izvedemo tako, da presnovimo bodisi spojine (3) iz reakcijske sheme 1, spojine (2), (4) ali (5) iz reakcijske sheme 2, spojine (4) iz reakcijskih shem 6, 10, 11 in 15, spojine (5) iz reakcijske sheme 13 in spojine (4) in (6) iz reakcijske sheme 14, kjer je R3=H, CH3, v skladu z reakcijsko shemo 16, kjer imata A in B iste pomene kot v reakcijski shemi 1, R4 pomeni alkilno ali aralkilno skupino in R5 pomeni H ali alkilno skupino.
SHEMA 16
\
j
R4=Alk, aralkil R5=H, Alk
Stopnja 16a
R3=H, W=CO, CS (in ni prisoten noben aktiviran fenilni obroč):
Formaldehid in HCI v vodi, EtOH ali AcOH pri 50 do 100 °C.
Klorometil metil eter in kadeča se žveplova kislina pri 50 do 70 °C (H. Nakarumo et al., Buli. Chem. Soc. Jap., 57,2323,1984).
R3=CH3, W=CO, CS, vez, in ni nobenih drugih metilnih skupin v molekuli:
N-bromosukcinimid v prisotnosti benzoil peroksida ali 2,2’-azobisizobutironitrila v CC14 pri 50 do 80 °C.
Stopnja 16b
R3=H, W=vez, X=O, S, NH ali N-Alk in na drugih obročih molekule niso prisotne nobene skupine, ki so donorji elektronov:
Fosforjev oksiklorid in DMF pri 50 do 140 °C ali drugi Vilsmeyer - Haackovi reagenti (glej Jutz, Adv. Org. Chem., 9,225,1976).
R3=CH3, W=vez, X=O, S, NH ali N-Alk in ni prisotnih nobenih drugih skupin CH3: Obsevanje z visokotlačno živosrebrovo svetilko v protičnem topilu (npr. AcOH) pri 20 do 100 °C, kot navajajo Frasca et al., Tetrahedron, 23, 603, 1973.
Stopnja 16c
Natrijev ali kalijev acetat v aprotičnih topilih (npr. acetonu, DMF) pri 40 do 120 °C.
I
Stopnja 16d
R5 v spojinah (5) = H:
Reducimi hidrid (npr. NaBH4) v polarnem topilu (npr. MeOH ali EtOH ali dioksanu) pri 0 do 80 °C.
R5 v spojinah (5) = alkil:
Alkil magnezijev bromid v aprotičnih topilih (npr. Et2O, THF) pri 0 do 60 °C.
Stopnja 16e
NaOH ali LiOH v protičnih topilih (npr. alkoholih, vodi) ali njihovi zmesi pri 25 do 50 °C. (V tem primeru, če je A= COO Alk, se bo istočasno hidroliziral v COOH).
Stopnja 16f
Iste metode, kot so navedene v stopnji lg reakcijske sheme 1, vendar oksidacija CH=CHCH3 v COOH za spojine (5).
Stopnja 16g
Močna baza (npr. NaH) in reagent R4-L (kjer je L atom halogena ali toziloksi skupina) v brezvodnih aprotičnih topilih (npr. DMF ali THF) pri 20 do 140 °C.
Stopnja 16h
R4OH in baza (npr. Na, NaH) v prebitku R4OH ali v aprotiČnih topilih (npr. DMF ali THF) pri 20 do 140 °C.
Enostavne spojine (6), ki imajo hidroksialkilno skupino v legi 3, dobljene na ta način, lahko presnovimo kot take ali alternativno derivatizirane na hidroksimetilni skupini z znanimi reagenti in metodami, tako da ta skupina ne moti v nadaljnih reakcijskih stopnjah, potrebnih za pripravo tistih spojin s formulo (I), ki nosijo zaščiteno hidroksi alkilno skupino, kot Ry
Zaščitene končne spojine končno pretvorimo z metodami za odstranitev zaščite v spojine v formulo (I), kjer je R3=hidroksialkilna skupina.
Predzdravila, kot so definirana zgoraj, lahko pripravimo iz ustreznih hidroksi spojin po spodnji metodi 1 ali iz ustreznih amidnih spojin po spodnji metodi 2.
Metoda 1
S presnovo s kloroformiatom, izocianatom ali izotiocianatom, karbonil kloridom ali bromidom ali drugim aktiviranim kislinskim derivatom (npr. anhidridom) v primernem topilu (npr. kloriranem topilu, DMF, THF, dioksanu, acetonitrilu, piridinu) v prisotnosti ali odsotnosti baze (npr. NEt3, piridina, 4-dimetilaminopiridina, NaOH, kalijevega karbonata ali 1,10-diazabicikloundecena ali drugih, ki niso posebej navedene) pri -20/100 °C.
S presnovo s karboksilno kislino v istih topilih kot zgoraj v prisotnosti kondenzimega sredstva, kot Ν,Ν’-karbonildiimidazola, karbodiimidov ali drugih, ki so strokovnjaku znana.
S presnovo z dialkil ali diaril klorofosfatom ali dialkil cianofosfonatom pri enakih pogojih, kot so opisani zgoraj (za primere takih metod derivatizacije glej primer 114 niže in S.O. Thorberg et al., J. Med. Chem., 30.2008,1987.
Metoda 2
Predzdravilne derivate kislih skupin NH v skladu s poglavjem Spojine v smislu izuma lahko sintetiziramo iz spojin s formulo I, o katerih je govor v tem poglavju, s tem, da pripravimo N-hidroksi(substituiran)metilni derivat in tega presnovimo v natančno enakih pogojih, kot so opisani zgoraj za derivatizacijo kisika.
Intermediami N-hidroksi(substituiran)metilni derivat lahko izoliramo ali direktno presnovimo, da dobimo želeno spojino. N-hidroksi(substituirane)metilne derivate tipa Ny-CH(R1)OH, kjer je RX=H ali CC13, lahko dobimo tako, da presnovimo primerne spojine s formulo I s formaldehidom ali CC13CHO, kot je opisano v H.E. Zaugg, Organic Reactions, 14, Chapter 2, 52 J. Wiley and Sons New York, 1965 ali v J. P. Chupp, J. Org. Chem., 28, 2592,1965.
V primeru, da je Rx = fenil, lahko sintetiziramo te spojine s presnovo z benzaldehidom in cikličnim aminom (npr. morfolinom) v MeOH ali diklorometanu/MeOH 1:1 pri 0 °C do refluksa in s hidrolizo intermediata z 0,1 N HCI pri pH 4. (O. Jacobseen, Annalen, 157, 243,1884; H. Bundgaard et al. Int. J. Pharm., 22, 45,1984).
Vse zgoraj opisane reakcijske poti in stopnje so mišljeni kot primeri in ne omejujejo obsega izuma. Strokovnjaki s tega področja se bodo zavedali, da izvajamo te kemijske pretvorbe na polifunkcionalnih substratih in da bodo uporabljeni reagenti lahko motili, ker bodo reagirali tudi z drugimi skupinami, prisotnimi v molekulah. Npr., katalitsko hidrogeniranja lahko pretvori nitro skupine v amino skupine, kot je zaželeno, vendar pa lahko pride tudi do hidrogeniranja posameznih dvojnih vezi in odstranitve atomov halogenov. Litijev aluminijev hidrid lahko reducira konjugirane ketone do alkanov, kot je zaželeno (npr. stopnja 7c v reakcijski shemi 7), lahko pa tudi skupine COO Alk v CH2OH ali skupine NO2 v -N=N- itd. Nezaželenim stranskim reakcijam se lahko izognemo ali pa jih spravimo na najmanjšo možno mero s tem, da izberemo ustrezne pogoje ali s tem, da uporabimo alternativne reagente ali drugačne poti sinteze. Če bi dal ta alternativni pristop negativne rezultate, je treba nezaželene dobljene intermediate pretvoriti v koristne ob uporabi metod, ki so strokovnjaku s tega področja znane.
PODROBNA PRIPRAVA INTERMEDIATOV
8-(3-bromopropoksikarbonil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat
D g 1,3-dibromopropana smo dodali po kapljicah pri sobni temperaturi k suspenziji 30 g natrijevega 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karboksilata v 150 ml dimetilformamida in 35 ml vode. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 5 dni. Dodali smo 100 ml vode in z mešanjem nadaljevali še 15 minut. Oborino smo odfiltrirali z odsesanjem, sprali z vodo in očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:etilacetatom 95:5. Zbrane frakcije smo uparili v vakuumu do suhega in preostanek prekristalizirali iz etanola, da smo dobili 27,7 g naslovne spojine, tal. 114 do 115 °C.
Benzopiran karboksilatno sol, ki smo jo uporabili v gornji sintezi, smo pripravili tako, da smo raztopili 104 g ustrezne kisline v 560 ml vročega metanola in dodali 280 ml vodne raztopine 31 g natrijevega hidrogen karbonata. K raztopini smo dodali 850 ml acetona, da smo oborili želeno sol, ki smo jo zbrali s filtracijo z odsesanjem (62 g, tal. > 280 °C). Ustrezno kislino smo pripravili v skladu z Da Re, P. et al., J. Med. Pharm. Chem., 2,263,1960.
8-hidroksimetil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat II)
467 ml 1,48N raztopine natrijevega borohidrida v brezvodnem dimetilformamidu smo dodali v teku 30 minut ob mešanju pri sobni temperaturi k raztopini 100 g 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karbonil klorida v 11 brezvodnega dimetilformamida. Reakcijsko zmes smo mešali 2 V2 ure pri sobni temperaturi. Dodali smo 88 ml 2 N klorovodikove kisline, pri čemer smo vzdrževali temperaturo pri 0 do 5 °C. Nato smo dodali 102 ml 12,7 N raztopine natrijevega hidroksida. Zmes smo zlili v 61 vode, mešali 3 ure in filtrirali skozi Buchnerjev lij. Filtrsko pogačo smo sprali s 4 N raztopino natrijevega hidroksida in nato z vodo. Nastalo belo trdno snov smo kristalizirali iz metanola, da smo dobili 50 g naslovne spojine, tal 145 do 147 °C.
E-8-(2-karboksivinil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat III)
Zmes 7,92 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana (pripravljenega, kot je opisano v Uneyama, K. et al., Buli. Chem. Soc. Jap., 58, 2361,1985), 3,75 g malonske kisline in 0,46 ml piperidina v 15 ml brezvodnega piridina smo mešali pri 100 °C 3 ure. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v zmes 90 g zdrobljenega ledu in 33 ml klorovodikove kisline (d = 1,18). Nastalo oborino smo zbrali s filtracijo z odsesanjem, sprali z vodo in kristalizirali 2-krat iz 95 %-nega etanola, da smo dobili
5,5 g naslovne spojine, tal. 226-229 °C.
E-8-(2-klorokarbonilvinil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat IV)
Raztopino 9,2 g intermediata III in 7,8 g tionil klorida v 75 ml toluena smo refluktirali 3 ure. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo nastale kristale zbrali s filtracijo z odsesanjem, sprali z acetonom in posušili v vakuumu, da smo dobili 6,8 g naslovne spojine, tal. (190) 196 do 198 °C po prekristalizaciji iz toluena.
8-acetil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat V)
1,17 g magnezijevih opilkov, 7,4 ml brezvodnega etanola in 0,2 ml brezvodnega ogljikovega tetraklorida smo dali pod tokom dušika v bučo z okroglim dnom. Ko se je začela temperatura dvigati, smo dodali 7,5 ml brezvodnega klorobenzena, nato pa počasi dokapavali (25 minut) raztopino 5,28 ml brezvodnega dietil malonata in 3,5 ml brezvodnega klorobenzena v 16 ml brezvodnega etanola. Reakcijsko bučo smo segrevali na 75 °C 2 uri, ohladili na 25 °C in počasi dodali, ne da bi prekoračili 35 °C, raztopino 8,8 g 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karbonil klorida v 88 ml brezvodnega klorobenzena. Reakcijsko zmes smo mešali še 2 uri pri 35 °C in jo nato ohladili na 0 °C. Dodali smo 13 ml vode in 1,9 ml žveplove kisline (d = 1,84). Dobljeno raztopino smo oddekantirali od netopnih anorganskih snovi in hlapne deleže izgnali v vakuumu.
Dobljeni neprečiščeni acilmalonat smo refluktirali 6 ur z 10,4 ml ocetne kisline, 7 ml vode in 1,3 ml žveplove kisline (d = 1,84). Po ohlajenju smo raztopino zlili v ledeno vodo in oborino zbrali s filtracijo z odsesanjem in sprali z vodnim natrijevim karbonatom. Kristalizacija iz 90 %-nega etanola je dala 6,5 g naslovne spojine, tal. 159161 °C.
8-bromoacetil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H- 1-benzopiran (Intermediat VI)
Raztopino 11,2 g broma v 250 ml kloroforma smo dodali v teku 2 ur pri 20 do 25 °C k raztopini 19,5 g intermediata V v 700 ml kloroforma. Po 1 uri mešanja pri 20 do 25 °C smo raztopino sprali s 400 ml 2N vodne raztopine natrijevega hidroksida in nato večkrat z vodo, posušili z brezvodnim natrijevim sulfatom in hlapne deleže izgnali v vakuumu. Neprečiščeni produkt smo obdelali z dietil etrom, zbrali s filtracijo z odsesanjem in kristalizirali iz acetona, da smo dobili 16 g naslovne spojine, tal. 134-135 °C.
8-(2-hidroksietilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran flntermediat
VII)
Naslovno spojino smo pripravili na enak način kot intermediat XXXVI, le da smo uporabili 2-aminoetanol namesto 3-aminopropanola. Tal. 206-208 °C.
3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-sulfonil klorid (Intermediat VIII)
Raztopino 4,55 g natrijevega nitrita v 12 ml vode smo po kapljicah dodali med mešanjem k zmesi 15,1 g 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana (pripravljenega, kot je opisano v Da Re, P. et al., II. Farmaco (Ed. Sci.), 11, 670, 1956] v 150 ml klorovodikove kisline (d = 1,18) pri -5 °C. Z mešanjem smo nadaljevali pri 0 °C 30 minut. Raztopino smo vlili v teku 10 minut in pri -5 do 0 °C v 120 ml 30 mas.%-ne raztopine žveplovega dioksida v ocetni kislini, ki je vsebovala 1,53 g bakrovega (II) klorida dihidrata in 13 ml vode. Po 1 uri pri 0 °C in 1 uri pri 20 do 25 °C smo zmesi dodali 300 ml ledene vode. Tvorila se je oborina, ki smo jo zbrali s filtracijo z odsesanjem, sprali z vodo in sušili v eksikatoiju nad natrijevim hidroksidom do kostantne mase, da smo dobili 18 g neprečiščenega naslovnega produkta, tal. 165 do 170 °C, za uporabo brez dodatnega čiščenja.
8-(3-kloropropoksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat IX)
To spojino smo pripravili na enak način kot intermediat XI, le da smo uporabili l-bromo-3-kloropropan namesto l-bromo-2-kloroetana. Tal. 98 do 102 °C po spiranju s petrol etrom: dietil etrom 7:3.
8-akrilamido-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat X)
Raztopino 1,75 ml akriloil klorida v 15 ml brezvodnega tetrahidrofurana smo med mešanjem pri -10 °C po kapljicah dodali k zmesi 5 g 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopirana in 3 ml trietilamina v 60 ml brezvodnega tetrahidrofurana. Po 1 uri mešanja pri 0 °C in 1 uri pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes zlili v vodo in filtrirali z odsesanjem. Filtrsko pogačo smo sprali z vodo. Sušenje je dalo 5,5 g nas62 lovne spojine, tal. 229-230 °C.
8-(2-kloroetoksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XI)
Zmes 7,52 g 8-hidroksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana (pripravljenega, kot je opisano v Da Re, P. et al., Ann. Chim., 1962, str. 506 in dalje), 6,22 g brezvodnega kalijevega karbonata in 25,5 ml l-bromo-2-kloroetana v 70 ml dimetilformamida smo mešali pri 60 °C 25 ur. Zmes smo ohladili na 20 do 25 °C in zlili v 600 ml vode. Organsko raztopino, dobljeno z ekstrakcijo z diklorometanom, smo sprali z vodno raztopino natrijevega klorida in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topila in prebitni l-bromo-2-kloroetan smo odparili v vakuumu, da smo dobili 8,8 g naslovne spojine, tal. 141 do 142 °C po kristalizaciji iz kloroforma:heksana.
8-(2-azidoetoksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XII)
Zmes 15,2 g intermediata XI in 6,24 g natrijevega azida v 150 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali pri 70 do 75 °C 12 ur. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 1½ litra vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko raztopino smo sprali z vodno raztopino natrijevega klorida in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topila smo odparili v vakuumu. Preostanek smo prevzeli v vodi, zbrali s filtracijo z odsesanjem in posušili, da smo dobili 14 g naslovne spojine, tal. 119-120 °C.
8-[N-(2-hidroksietil)-N-metil-karbamoil1-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XIII)
Raztopino 1,6 ml 2-metilamino-etanola v 10 ml vode smo po kapljicah dodali v teku 5 minut k suspenziji 6 g 8-klorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in
1,52 g kalijevega karbonata v 60 ml acetona. Po 2½ ure mešanja pri 20 do 25 °C smo topilo odstranili v vakuumu in preostanek prevzeli v 150 ml acetona. Zmes smo refluktirali 15 minut in jo nato filtrirali. Topilo smo odparili iz filtrata in preostanek raztopili v 20 ml dimetilformamida, obdelali s 14 ml 1,4 %-ne raztopine natrijevega karbonata, mešali 30 minut pri 20 do 25 °C in razredčili z dodatkom 150 ml vode. Zmes smo ekstrahirali s kloroformom in organski sloj sprali z 0,5 N klorovodikovo kislino in nato z vodo. Raztopino smo sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in kloroform odparili. Nastalo olje smo prevzeli v 200 ml dietil etra in mešali 2 uri pri 20 do 25 °C. Trdne snovi smo zbrali s filtracijo in kristalizirali iz etil acetata, da smo dobili 4,97 g naslovne spojine, tal. 128-130 °C.
8-(2-kloroetilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XIV)
Naslovno spojino smo pripravili na enak način, kot intermediat XXXVII, le da smo uporabili intermediat VII namesto intermediata XXXVI in izvedli reakcijo pri sobni temperaturi. Tal. 181-182 °C (etil acetat).
8-(N-metil-2-kloro-etilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XV)
Raztopino 1,1 ml tionil klorida v 2 ml diklorometana smo dodali k raztopini 3,37 g intermediata XX v 20 ml diklorometana in zmes mešali 4 ure pri sobni temperaturi. Odstranitev topila je dala olje, ki smo ga prevzeli v dietil etru. Naslovna spojina se je oborila kot bela trdna snov, ki smo jo zbrali s filtracijo za uporabo brez dodatnega čiščenja. Tal. (118) 126-128 °C (dietil eter).
8-(4-bromobutoksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XVI)
Zmes 5 g 8-hidroksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana, 4,2 g brezvodnega kalijevega karbonata in 43,6 g 1,4-dibromobutana v 45 ml dimetilformamida smo mešali pri 75 °C 2 uri. Zmes smo ohladili na 20 do 25 °C, zlili v 100 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko raztopino smo sprali z vodno raztopino natrijevega klorida in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topila in prebitni 1,4dibromobutan smo odparili v vakuumu. Preostanek smo sprali s 55 ml petrol etra:dietil etra 7:4 in zbrali s filtracijo z odsesanjem, da smo dobili 5,6 g naslovne spojine, tal. 91 do 92 °C.
8-(5-bromopentiloksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XVII)
To spojino smo pripravili po metodi, opisani za pripravo intermediata XVI, le da smo uporabili 1,5-dibromopentan namesto 1,4-dibromobutana in očistili surovi produkt s kolonsko kromatografijo na silikagelu (elucija z diklorometanom:etil acetatom 99:1). Tal. 75 do 76 °C, po spiranju s petrol etrom:dietil etrom 30:4.
8-(2-kloroetoksimetil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XVIII) ml tionil klorida v 18 ml kloroforma smo dodali pri 0 °C med mešanjem k raztopini 23 g intermediata XXII in 11 ml trietilamina v 185 ml kloroforma. Reakcijsko zmes smo segreli na 70 °C in mešali 2 uri. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo jo zlili v vodo. Organski sloj smo ločili, sprali z raztopino natrijevega klorida, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Dobitek: 24 g naslovne spojine. Vzorec, kristaliziran iz etanola, je imel tališče 102 do 103 °C.
8-klorometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XIX)
53,4 g intermediata II in 38,8 ml brezvodnega trietilamina smo raztopili v 440 ml kloroforma. V to raztopino, ki smo jo vzdrževali pri -10 do -2 °C, smo dokapali raztopino 19,8 ml tionil klorida v 80 ml brezvodnega kloroforma. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 4 ure in jo nato razredčili s 400 ml vode. Vodno fazo smo ekstrahirali s kloroformom in ekstrakte dodali k kloroformski fazi. Kloroformsko raztopino smo sprali s slanico, posušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Dobitek: 56 g naslovne spojine, ki je imela po prekristalizaciji iz etanola tališče 112 do 113 °C.
8-metilaminometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XX)
Raztopino 15,1 g brezvodnega cinkovega klorida in 14,5 g natrijevega cianoborohidrida v 400 ml brezvodnega metanola smo po kapljicah dodali pri 0 °C med mešanjem k zmesi 58,8 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana, 60,7 g metilamin hidroklorida in 125 ml trietilamina v 600 ml brezvodnega metanola. Po 5 urah mešanja pri 20 do 25 °C smo topilo odparili v vakuumu in preostanek prevzeli v 200 ml vode in zbrali s filtracijo z odsesanjem. Neprečiščeni produkt smo raztopili v vodni ocetni kislini, sprali z etil acetatom in ponovno oborili z dodatkom mrzle raztopine 6 N natrijevega hidroksida. Dobili smo 49 g naslovne spojine. Tal. 97 do 99 °C po prekristalizaciji iz 75 %-nega etanola.
8-(2-kloroetiltiometil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXI)
Raztopino 37 g intermediata XIX in 10,5 g tiosečnine v 370 ml etanola smo refluktirali 1 uro. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo in spontano je izkristaliziralo 42 g 8-amidinotiometl-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana. Vzorec, prekristaliziran iz etanola, je imel tališče 233 do 235 °C.
ml 35 %-ne vodne raztopine natrijevega hidroksida smo dodali med močnim mešanjem k suspenziji 35 g tako pripravljene spojine in 1,05 g benzil trietilamonijevega klorida v 440 ml 1,2-dikloroetana. Zmes smo mešali 2½ uri in nato zlili v 300 ml vode. Vodni sloj smo ekstrahirali z 1,2-dikloroetanom in ekstrakte dodali organskemu sloju, ki smo ga sprali z raztopino natrijevega klorida, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo kristalizirali iz metanola, da smo dobili 22 g naslovne spojine, tal. 82-83 °C.
8-(2-hidroksietoksimetil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat
XXII)
Pripravili smo raztopino 2,5 g intermediata XIX v 25 ml ksilena in 3 ml dioksana. 0,15 g natrija smo raztopili v 3,10 ml brezvodnega etilen glikola in to raztopino po kapljicah dodali pri sobni temperaturi k raztopini intermediata XIX. Po 5½ ure refluktiranja smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo in zlili v 50 ml vode. Ekstrahirali smo jo z diklorometanom in ekstrakt sprali z raztopino natrijevega klorida, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Trdni preostanek smo kristalizirali iz etanola, da smo dobili 2,1 g naslovne spojine, tal. 132-133 °C.
8-trifluoroacetamido-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXIII j
Raztopino 9,5 ml anhidrida trifluoroocetne kisline v 20 ml brezvodnega diklorometana smo po kapljicah dodali pri -5 do 0 °C k raztopini 5 g 8-amino-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopirana v 50 ml brezvodnega diklorometana. Reakcijsko zmes smo mešali 2 uri pri 20 do 25 °C in jo nato zlili na zdrobljen led. Organsko raztopino, ki smo jo dobili z ekstrakcijo z diklorometanom, smo sprali z mrzlo 5 %-no vodno raztopino natrijevega bikarbonata in z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek kristalizirali iz etanola, da smo dobili 5,2 g naslovne spojine, tal. 175-176 °C.
8-aminometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXIV)
Zmes 21 g intermediata XXIX in 19 g trifenilfosfina v 160 ml tetrahidrofurana smo mešali pri sobni temperaturi 8 ur. Tankoslojna kromatografija je pokazala izginitev intermediata XXIX. Dodali smo 3 ml vode in z mešanjem nadaljevali še 24 ur. Topila smo odstranili na rotacijskem uparjalniku in preostanek raztopili v vodi kot acetat. Vodno raztopino smo sprali z etil acetatom, naalkalili s 37 %-no raztopino natrijevega hidroksida in filtrirali na Buchnetjevem liju. Filtrsko pogačo smo sprali z vodo in posušili, da smo dobili 18 g naslovne spojine. Hidroklorid, prekristaliziran iz etanola, je imel tališče 256-258 °C.
8-(2-kloroetilsulfonilmetil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat
XXV)
41,6 ml vodnega 30 %-nega vodikovega peroksida smo po kapljicah dodali pri 40 °C v teku 20 minut k raztopini 26,2 g intermediata XXI v 300 ml ledaste ocetne kisline. Zmes smo segreli na 60 °C, mešali pri tej temperaturi 4½ ure, ohladili na sobno temperaturo in zlili v 60 ml vode. Filtracija na Buchnerjevem liju je dala filtrsko pogačo, ki smo jo sprali z vodo in posušili, da smo dobili 29,4 g naslovne spojine. Vzorec smo kristalizirali iz etanola. Tal. (89) 159-161 °C.
8-(2-kloroetilsulfinilmetil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat
XXVI) ml vodnega 30 %-nega vodikovega peroksida smo hitro dodali po kapljicah pri 10 °C k raztopini 12 g intermediata XXI v 84 ml ledaste ocetne kisline. Reakcijsko zmes smo mešali 4 ure pri sobni temperaturi in nato zlili v 220 ml vode. Naslovno spojino smo zbrali s filtracijo z odsesanjem, sprali z vodo in posušili. Dobitek: 12,4 g, tal. 142-145 °C (metanol).
8-[N-metil-N-(2-kloroetil)-aminometill-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXVII)
Zmes 22 g intermediata XX, 66 ml l-bromo-2-kloroetana in 11 g brezvodnega kalijevega karbonata v 88 ml dimetilformamida smo mešali pri 20 do 25 °C 12 ur. Reakcijsko zmes smo nato zlili v 600 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in nakisali z etanolnim klorovodikom. Topilo in prebitek l-bromo-2-kloroetana smo oddestilirali v vakuumu pri 70 do 80 °C. Preostanek smo prevzeli v mrzli IN vodni raztopini natrijevega hidroksida in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko raztopino smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili do suhega v vakuumu pri 25 do 30 °C. Neprečiščeni naslovni produkt smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 7:3, da smo dobili 18 g naslovne spojine, ki se je talila pri 118 do 120 °C po kristalizaciji iz etanola.
l-(2-hidroksi-2-metilpropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazin (Intermediat XXVIII)
Zmes 7 g l-(2-metoksifenil)-piperazina, 7,33 g brezvodnega kalijevega karbonata, 1,75 g kalijevega jodida in 5,6 ml l-kloro-2-metil-2-propanola smo mešali 90 minut pri 70 °C in nato še 6 ur pri 90 °C. Reakcijsko zmes smo zlili v ledeno vodo in ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo sprali z vodno raztopino natrijevega klorida, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili do suhega v vakuumu. Naslovni produkt smo dobili kot olje in ga karakterizirali kot njegov dihidrokiorid, ki se, kristaliziran iz etanola, tali pri 225 do 227 °C.
8-azidometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXIX)
Zmes 22,8 g intermediata XIX in 6,8 g natrijevega azida v 110 ml dimetilformamida smo mešali 3 ure pri 100 °C. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo dodali reakcijski zmesi 130 ml vode in 88 ml etanola. Po 1 uri smo kristale zbrali z vakuumsko filtracijo, sprali z vodo in posušili. Dobitek: 22 g naslovnega produkta. Vzorec, prekristaliziran iz etanola, je imel tališče 132 do 134 °C.
8-[N-(2-hidroksietil)-aminometil1-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXX)
Raztopino 2,38 g brezvodnega cinkovega klorida in 2,30 g natrijevega cianoborohidrida v 71 ml brezvodnega metanola smo po kapljicah med mešanjem dodali k zmesi 9,24 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in 9,12 g etanolamina v 90 ml brezvodnega metanola. Z mešanjem smo nadaljevali pri 20 do 25 °C 5 ur, predno smo topilo odstranili v vakuumu. Preostanku smo dodali 250 ml vode in netopno zbrali s filtracijo z odsesanjem in sprali z vodo. Neprečiščeni produkt smo raztopili v 1 N ocetni kislini in raztopino sprali z etil acetatom. Vodno raztopino smo nato naalkalili z dodatkom 2N raztopine natrijevega hidroksida in oborino zbrali s filtracijo z odsesanjem in sprali z vodo, da smo dobili 8,5 g naslovne spojine, tal. 117 do 121 °C po sušenju pri 60 °C.
8-(N-metil-N-kloroacetil-aminometil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXXI)
Raztopino 6 ml kloracetil klorida v 60 ml 1,2-dikloroetana smo pri -5 do 0 °C po kapljicah dodali k raztopini 20 g intermediata XX in 10 ml trietilamina v 200 ml 1,2dikloroetana. Po 2 urah mešanja pri 20 do 25 °C smo dodali reakcijski zmesi 150 ml vode in fazi ločili. Organsko fazo smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek kristalizirali iz etanola, da smo dobili 22,5 g naslovne spojine, tal. 146 do 148 °C.
8-kloracetamidometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXXII)
Raztopino 3,2 ml kloracetil klorida v 32 ml 1,2-dikloroetana smo pri -5 °C po kapljicah dodali med mešanjem k zmesi 10 g intermediata XXIV in 5,5 ml trietilamina v 80 ml 1,2-dikloroetana. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro in nato dodali 150 ml vode. Fazi smo ločili. Vodno fazo smo ekstrahirali z 1,2-dikloroetanom in ekstrakte dodali k organski fazi, ki smo jo nato sprali z mrzlo nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata, sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili do suhega v vakuumu. Preostanek smo kristalizirali iz etanola, da smo dobili 10,7 g naslovne spojine, tal. 152-155 °C.
8-(N-acetil-N-(2-kloroetil)-aminometil1-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXXIII)
8,65 g intermediata XXX in 4,15 ml trietilamina smo raztopili v 70 ml tetrahidrofurana. Tej raztopini smo pri -10 °C dodali po kapljicah v teku 40 minut raztopino 2,35 ml acetil klorida v 23 ml tetrahidrofurana. Po 3 urah mešanja pri 0 do 10 °C in 2 urah pri 20 do 25 °C smo topilo odparili v vakuumu. Preostanku smo dodali 100 ml vode in izvedli ekstrakcijo z diklorometanom, pri čemer smo zaporedne organske ekstrakte zlili skupaj in nato odstranili topilo v vakuumu. Preostanek smo raztopili v 50 ml metanola in dodali 3 g kalijevega karbonata in 10 ml vode. Po 20 minutah mešanja pri 50 °C, da smo hidrolizirali nastali Ν,Ο-diacetilni derivat, smo topilo odstranili v vakuumu in preostanek obdelali z vodo in diklorometanom, kot je opisano zgoraj. Diklorometansko raztopino smo ponovno uparili do suhega in dobili 5,9 g 8-[N-acetil-N-(2-hidroksietil)-aminometil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirana, tal. 171-172 °C. K raztopini 6,1 g tako pripravljene spojine v 70 ml diklorometana smo dodali po kapljicah pri 0 °C 3,6 ml tionil klorida v 30 ml dik69 lorometana. Po 90 minutah mešanja pri 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes sprali z vodo in posušili. Topilo smo odstranili v vakuumu, da smo dobili neprečiščen naslovni produkt za uporabo brez dodatnega čiščenja.
8-(3-kloropropiltio)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXXIV)
Raztopino 20,1 g kositrovega (II) klorida dihidrata v 18 ml klorovodikove kisline (d = 1,18) smo dodali v teku 5 minut pri 65 °C k raztopini 6 g intermediata VIII v 70 ml ocetne kisline. Po 10 minutah smo reakcijsko zmes ohladili na 30 do 35 °C in topilo odstranili v vakuumu. Preostanek smo prevzeli v vodi, netopne snovi smo zbrali s filtracijo z odsesanjem, sprali z vodo in posušili. Dobitek: 3,2 g 8-merkapto-3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana, ki se tali po kristalizaciji iz etanola pri 115 do 118 °C.
Zmes 8 g tako pripravljene spojine, 27 ml l-bromo-3-kloro-propana, 0,2 g tetrabutilamonijevega bromida in 6,2 ml 35 %-nega natrijevega hidroksida v 80 ml benzena smo močno mešali 4 ure pri 20 do 25 °C. Dodali smo 100 ml vode in 40 ml diklorometana. Organski sloj smo ločili, sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topila in prebitek l-bromo-3-kloro-propana smo odstranili v vakuumu. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 9:1 in dobili 5,7 g naslovne spojine. Po kristalizaciji iz metanola je imela tališče 84 do 86 °C.
8-(3-kloropropilsulfonil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat
XXXV) ml 30 %-nega vodikovega peroksida smo dodali pri 20 do 25 °C k raztopini 3,45 g intermediata XXXIV v 35 ml ocetne kisline. Po 4 urah mešanja pri 60 “C smo reakcijsko zmes ohladili na 20 do 25 °C. Dodali smo 30 ml vode. Nastala je oborina, ki smo jo zbrali s filtracijo z odsesanjem, sprali z vodo in posušili, da smo dobili 3,4 g naslovne spojine. Po kristalizaciji iz acetona je imela tališče 160 do 163 °C.
8-(3-hidroksipropilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat
XXXVI)
Raztopino 7,6 ml 3-aminopropanola v 50 ml vode smo v teku 30 minut po kapljicah dodali k suspenziji 30 g 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karbonil klorida in 15,2 g kalijevega karbonata v 400 ml acetona. Gosto suspenzijo smo mešali 3 ure pri do 25 °C. Topila smo odstranili v vakuumu in preostanek prevzeli v 300 ml vode. Po 1 uri mešanja smo oborino zbrali s filtracijo z odsesanjem in sprali z vodo. Surovi produkt smo očistili s kristalizacijo iz 95 %-nega etanola in dobili 23,8 g naslovne spojine, tal. 191 do 193 °C. S koncentriranjem kristalizacijskega filtrata v vakuumu smo dobili dodatnih 4,7 g naslovne spojine.
8-(3-kloropropilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XXXVII)
Raztopino 1,1 ml tionil klorida v 2 ml kloroforma smo dodali k vreli raztopini 3,37 g intermediata XXXVI v 20 ml kloroforma. Po 90 minutah mešanja pod refluksom smo topilo odstranili v vakuumu in preostanek kristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili 3 g čiste naslovne spojine, tal. (188) 193-194 °C.
8-fl-hidroksi-4-(4-metilfenilsulfoniloksi)-butil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran (Intermediat XXXVIII)
1,12 g natrijevega cianida v 3 ml vode smo dodali pri 20-25 °C med mešanjem k zmesi 3,96 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana, 2,61 g morfolina in 4,48 g p-toluensulfonske kisline v 20 ml tetrahidrofurana in 30 ml 1,2-dikloroetana. Reakcijsko zmes smo refluktirali 4 ure in nato dodali 10 ml mrzle vode. Tetrahidrofuran smo oddestilirali pri normalnem tlaku in dodali 10 ml 1,2-diklorometana in 10 ml kloroforma. Organsko fazo smo ločili, sprali z vodno raztopino natrijevega klorida, sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in v vakuumu uparili do suhega. Preostanek smo suspendirali v dietiletru, odfiltrirali in kristalizirali iz kloroforma:etil acetata. Dobitek: 3,55 g 8-(morfolino-cianometil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirana, tal. 236-238 °C.
3,5 ml 30 %-ne raztopine kalijevega hidroksida v brezvodnem metanolu smo med mešanjem pri sobni temperaturi dodali k suspenziji 22,8 g tako pripravljene spojine v 520 ml brezvodnega tetrahidrofurana. V to suspenzijo smo dokapali 6,3 ml akrilonitrila v 20 ml tetrahidrofurana in reakcijsko zmes mešali pri sobni temperaturi 1 uro. Topila smo odparili v vakuumu. Kristalizacija preostanka iz metanola je dala 23,22 g 8-(l,3-diciano-l-morfolino-propil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana. 23,2 g tako pripravljene spojine smo raztopili v 250 ml dioksana. Dodali smo 250 ml 6M klorovodikove kisline in zmes refluktirali 2½ ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo zmes zlili v 700 ml vodne raztopine natrijevega klorida in ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakte smo sprali z vodno raztopino natrijevega klorida in obdelali s 700 ml IM raztopine natrijevega hidroksida. Vodni sloj smo sprali z etil acetatom in nakisali s 37 %-no klorovodikovo kislino. Oborino smo zbrali s filtracijo z odsesanjem in kristalizirali iz etanola, da smo dobili 10,2 g 8-(3-karboksi-l-oksopropil)-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopirana, tal. 191-192 °C.
Diboran, ki smo ga razvijali z vkapavanjem raztopine 2,1 ml sveže destiliranega borovega trifluorid dietil eterata v 10 ml brezvodnega diglime v 19 ml 0,66 M raztopine natrijevega borohidrida v diglime, smo prepihavali skozi suspenzijo 2,28 g tako pripravljene spojine v 23 ml brezvodnega tetrahidrofurana, ki smo jo mešali pri 0 °C pod tokom dušika. Z mešanjem smo nadaljevali 20 minut pri 0 °C in še 20 minut pri sobni temperaturi. V zmes smo pri 0 °C previdno dokapavali metanol, da smo prekinili reakcijo. Topila smo odstranili z uparevanjem v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 3:7. Zbrane frakcije smo uparili v vakuumu, da smo dobili 2 g 8-(l,4-dihidroksibutil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana, tal. 133-134 °C.
Med mešanjem smo k raztopini 3,17 g tako pripravljene spojine v 32 ml brezvodnega piridina dodali pri 0 °C 2,8 g p-toluensulfonil klorida. Zmes smo mešali 6 ur pri 0 °C in jo pustili stati preko noči pri -4 °C brez mešanja. Nato smo jo zlili v 200 ml vodne raztopine natrijevega klorida, nakisali z 10 ml 12M klorovodikove kisline in filtrirali z odsesanjem. Filtrsko pogačo smo raztopili v kloroformu in raztopino sprali z vodno raztopino natrijevega klorida in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo oddestilirali na rotacijskem uparjalniku. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom: etil acetatom 1:1. Zbrane frakcije smo uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili 3,04 g čiste naslovne spojine, tal. 123-124 °C.
4-i4-(2-metoksifenil)-l-piperazinill-butiraldehid (Intermediat XXXIX)
Raztopino 5,4 g 2-(3-kloropropil)-dioksolana in 15,9 g l-(2-metoksifenil)-piperazina v 60 ml dimetilformamida smo mešali pri 80 °C 4 ure. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 500 ml ledeno mrzle 0,5 N raztopine natrijevega hidroksida in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko fazo smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:etanolom 95:5. Dobili smo 9,8 g 2-{3-[4-(2-metoksifenil)-lpiperazinil]-propil}-dioksolana kot olje.
NMR CDC13 (δ)
1,5-2,0 (4H, m, CH2CH2CH)
2.2- 3,2 (10Η, m,5xCH2N)
3.7- 4,0 (7H, m, OCH3 in 2 x OCH2)
4.8 (IH, t, OCHO)
6.7- 6,9 (4H, m, aromatski protoni)
Raztopino 12,8 g tako pripravljene spojine v 200 ml tetrahidrofurana in 420 ml IN klorovodikove kisline smo vzdrževali pri 20 do 25 °C 24 ur. Nato smo jo naalkalili s 5N raztopino natrijevega hidroksida in takoj ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odparili v vakuumu in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo na silikageiu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 97:3. Dobili smo 6,4 g naslovne spojine kot olje.
NMR CDC13 (S)
1,5-2,0 (2H, m, CH2CH2CH2)
2.2- 2,8 (8H, m, 3 x CH2N in CH2CHO)
2,9-3,2 (4H, m,2xCH2NAr)
3.8 (3H, s, OCH3)
6.8 (4H, s, aromatski protoni)
9,3 (IH, s, CHO).
8-(2<3-epoksipropoksi)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XL) ml 2,3-epoksipropil klorida smo pri 20 do 25 °C po kapljicah dodali med mešanjem k raztopini 5 g 8-hidroksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in 9,7 ml 2N natrijevega hidroksida v 10 ml etanola. Po 6 urah pri 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 100 ml vode in oborino, ki je nastala, zbrali s filtracijo z odsesanjem. Po sušenju in čiščenju z bliskovito kromatografijo na silikageiu (eluent:petrol eter: etil acetat 65:35), smo dobili 4,45 g naslovne spojine, tal. 128-129 °C.
8-[N-metil-2-(4-metilfenilsulfoniloksi)-etilsulfamoil1-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran (Intermediat XLI)
Raztopino 5 g intermediata VIII v 60 ml diklorometana in 20 ml tetrahidrofurana smo po kapljicah dodali pri 0 °C k zmesi 2,5 ml 2-metilaminoetanola in 2,1 ml trietilamina v 20 ml diklorometana. Po 2 urah mešanja pri 20 do 25 °C smo reakcijski zmesi dodali 100 ml vode in 100 ml diklorometana. Fazi smo ločili in organsko raztopino sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 3:7. Tako smo dobili 4,5 g 8-(N-metil-2hidroksietilsulfamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana, ki se po kristalizaciji iz etanola tali pri 146 do 147 °C.
Tako pripravljeno spojino smo pretvorili v naslovno spojino s p-toluensulfoniliranjem v skladu z drugo stopnjo postopka, opisanega niže za pripravo intermediata XLII. Naslovno spojino smo uporabili brez dodatnega čiščenja.
8-i2-(4-metilfenilsulfoniloksi)-etilsulfamoill-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XLII)
Raztopino 5 g intermediata VIII v 37 ml tetrahidrofurana smo po kapljicah dodali pri 0 °C k zmesi 2,5 ml etanolamina in 2,5 ml trietilamina v 25 ml tetrahidrofurana. Po mešanju pri 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 400 ml vode. Nastala je oborina, ki smo jo zbrali s filtracijo z odsesanjem, sprali z vodo in sušili na zraku, da smo dobili
4,6 g 8-(2-hidroksietilsulfamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana, ki se po kristalizaciji iz etil acetata tali pri 186 do 187 °C.
K raztopini 3,6 g tako pripravljene spojine v 25 ml piridina smo dodali pri 0 °C po obrokih 2,1 g p-toluensulfonil klorida. Po 6 urah pri 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes počasi zlili na zdrobljen led, ki je vseboval majhen prebitek klorovodikove kisline. Nastala je oborina, ki smo jo zbrali s filtracijo z odsesanjem in sprali z vodo. Dobili smo 4,9 g naslovne spojine, ki se tali po kristalizaciji iz etil acetata pri (163) 166-169 °C.
8-(3-aminopropilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid (Intermediat XLIII)
Raztopino 21,6 g 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karbonil klorida v 250 ml brezvodnega tetrahidrofurana smo dokapali pri 0 do 10 °C med mešanjem v raztopino 17 g 3-(2-metil-2-propoksikarbamoil)propilamina (pripravljenega, kot je opisano v Saari, W.S. et al., J. Med. Chem. 33, 97,1990) in 13 ml trietilamina. Po 2 urah mešanja pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes zlili v vodo in filtrirali, da smo dobili 12,3 g 3-(2-metil-2-propoksikarbamoil)-propil-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran-8-karboksamida, ki smo ga prekristalizirali iz etanola. Tal. 178-180 °C.
Med mešanjem pri -5 °C smo k raztopini 3,3 g tako pripravljene spojine v 35 ml brezvodnega diklorometana dodali po kapljicah raztopino 4,3 ml trifluoroocetne kisline v ml brezvodnega diklorometana. Po segretju na sobno temperaturo smo zmes mešali 8 ur. Diklorometan in prebitek trifluoroocetne kisline smo odparili pri 20 do 25 °C ob uporabi rotacijskega uparjalnika. Oljnati preostanek smo raztopili v diklorometanu in dodali IN raztopino natrijevega hidroksida. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in filtrirali. Filtratu smo dodali prebitni etanolni klorovodik in topilo odstranili v vakuumu. Preostanek smo kristalizirali iz etanola, da smo dobili 1,5 g naslovne spojine, tal. 253 do 255 °C.
8-(2-kloroetilureido)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XLIV)
K raztopini 3,9 g 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana v 52 ml brezvodnega dimetilformamida smo med mešanjem pri sobni temperaturi dodali 4 ml 2-kloroetil izocianata. Z mešanjem smo nadaljevali pri 70 °C 5 ur. Reakcijski zmesi smo dodali vodo in jo potem ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo suspendirali med mešanjem v dietil etru. Naslovno spojino smo nato odfiltrirali in prekristalizirali iz metanola. Dobitek: 3,74 g, tal. 213 do 214 °C.
(Z,E)-8-{4-[2-(l,3-dioksanil)]-l-butenil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XLV)
1,6 ml 2,5N butillitija v heksanu smo po kapljicah dodali pri -20 °C k raztopini 1,53 g 2-(2-(1,3-dioksanil)]-etil-trifenilfosfonijevega bromida v 10 ml brezvodnega tetrahidrofurana. Zmes smo mešali 20 minut pri -20 °C. V zmes smo dokapali raztopino 0,8 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana v 11 ml brezvodnega tetrahidrofurana in zmes nato segreli v teku 90 minut na 0 °C in nato v teku 30 minut na sobno temperaturo. Reakcijo smo prekinili z dodatkom metanola. Topila smo odparili v vakuumu in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 3:7, da smo dobili naslovno spojino kot zmes diastereoizomerov E in Z, tal. (93) 98-100 °C. Razmerje med obema izomeroma smo določili z NMR spektroskopijo in znašalo je E:Z = 65:35.
NMR, CDC13 (S)
8.1- 8,2 (m, IH, CH v legi 5 benzopiranovega obroča)
7.2- 7,8 (m, 7H, druge aromatske CH skupine benzopiranovega in fenilnega obroča)
6,9 (dt, IH, F1’-CH E-izomera)
6,8 (dt, IH, Ff-CH Z-izomera)
6.4 (dt, IH, F1’-CH=CH E-izomera)
5,9 (dt, IH, F1’-CH=CH Z-izomera)
4.6- 4,7 (m, IH, OCHO)
3.6- 4,2 (m, 4H, OCH2O dioksanovega obroča)
2,4-2,7 (m, 2H, CHCH2CH)
1,9-2,3 (m, 5H, CH3 in CH2 v legi 5 dioksanovega obroča)
8-{4-f2-(l,3-dioksanil)]-butil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XLVI)
Zmes 0,2 g katalizator a, 10 %-nega paladija na oglju in 1 g intermediata XLV v 24 ml metanola smo hidrogenirali v Parrovem aparatu pri sobni temperaturi s tlakom vodika 1,47 bara. Po teoretski porabi vodika smo katalizator odfiltrirali in topilo odstranili z uparevanjem v vakuumu. Preostanek smo kristalizirali iz cikloheksana, da smo dobili naslovno spojino, tal. 118 do 119,5 °C.
8-karboksimetil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XLVII)
4.5 g kalijevega permanganata smo po obrokih dodali v teku 1½ ure med mešanjem pri 0 do 10 °C k zmesi 2,76 g 8-alil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana (P. Da Re, US 3,350,411), 0,17 g Aliquata 336,1,12 ml ocetne kisline, 56 ml diklorometana, 3,2 ml žveplove kisline (d=l,84) in 60 ml vode. Z mešanjem smo nadaljevali pri sobni temperaturi 5 ur. Po obrokih smo pri 0 do 5 °C v teku 15 minut dodali 3,4 g natrijevega metabisulfita. Organski sloj smo ločili, sprali z vodo in ekstrahirali z 60 ml IN vodne raztopine natrijevega hidroksida. Vodno fazo smo nakisali z dodatkom razredčene klorovodikove kisline in ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in po filtraciji uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo obdelali z ogljikovim tetrakloridom in trdno snov zbrali s filtracijo z odsesanjem, da smo dobili 1 g naslovne spojine, tal. 191 do 192 °C (acetonitril).
8-(4-klorobutiramido)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XLVIII)
Naslovno spojino smo pripravili na enak način kot intermediat X, le da smo namesto akriloil klorida uporabili 4-klorobutiril klorid. Dobljeno trdno snov, ki smo jo filtrirali iz vode in posušili, smo sprali z vročim dietil etrom in zbrali z odsesanjem, da smo dobili naslovno spojino. Vzorec, ki smo ga kristalizirali iz 50 %-nega vodnega etanola in sprali z dietil etrom, seje talil pri (153) 162-164 °C.
8-metilamino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XLIX)
Raztopino 0,5 g intermediata XXIII v 1,5 ml brezvodnega dimetilformamida smo med mešanjem pri -5 °C po kapljicah dodali k suspenziji 0,045 g natrijevega hidrida (80 %-nega v mineralnem olju). Po 1 uri mešanja pri sobni temperaturi smo po kapljicah dodali 0,092 ml metil jodida in 0,6 ml brezvodnega dimetilformamida. Nato smo reakcijsko zmes mešali pri 50 °C 1 uro, ohladili na 20 °C, zlili v vodo, filtrirali z odsesanjem in sušili 3 ure pri 60 °C, da smo dobili 0,6 g 8-(Nmetiltrifluoroacetamido)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana.
NMR (CDC13, (δ)
8,15 (dd, IH, benzopiranski CH v 5)
7,10-7,60 (m, 7H, drugi benzopiranski in fenilni CH)
3,30 (s, 3H, CH3-N)
2,10 (s, 3H, benzopiranski CH3 v 3)
Zmes 0,44 g gornje spojine in 0,05 g natrijevega borohidrida v 4 ml etanola in 1 ml dimetilsulfoksida smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro in nato polili s prebitkom 4N klorovodikove kisline. Po odstranitvi etanola z uparevanjem v vakuumu smo preostanek splaknili z vodo, nato s 3N natrijevim hidroksidom in ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Trdni preostanek smo kristalizirali iz etanola, da smo dobili 0,22 g naslovne spojine, ki se tali pri 143 do 146 °C.
8-(N-metilakrilamido)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat L)
To spojino smo pripravili na enak način kot intermediat X, le da smo uporabili intermediat XLIX namesto 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana. Namesto da bi razredčili z vodo, smo odstranili THF z uparevanjem v vakuumu in neprečiščeni preostanek raztopili v etil acetatu in sprali z vodo. Organsko raztopino smo sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili naslovno spojino. Vzorec, ki smo ga očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu (eluiranje z etil acetatom:petrol etrom 4:6) in kristalizirali iz cikloheksana, se je talil pri 136-137 °C.
l-[2-(l,3-dihidro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-iloksi)-etil]-4-(2-metoksifenil)-piperazin (Intermediat LI)
Zmes 6,73 g N-hidroksiftalimida, 3,73 g natrijevega acetata in 10 g l-(2-kloroetil)-4(2-metoksifenil)piperazina v 100 ml brezvodnega dimetilsulfoksida smo mešali pri 100 °C 4 ure. Reakcijsko zmes smo nato ohladili na sobno temperaturo, zlili v vodo in ekstrahirali z etil acetatom. Zbrane organske sloje smo sprali z IN natrijevim hidroksidom, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili 7,58 g naslovne spojine. Vzorec smo kristalizirali iz cikloheksana in ugotovili, da se tali pri (76) 80 do 83 °C.
l-(2-aminooksietil)-4-(2-metoksifenil)-piperazin hidroklorid (Intermediat Lil)
Raztopino 6,59 g intermediata LI in 1,10 ml 85 %-nega hidrazin hidrata v 130 ml 95 %-nega etanola smo refluktirali 4 ure. Etanol smo odstranili z uparevanjem v vakuumu. Preostanek smo splaknili z vodo in nato s prebitkom 37 %-ne klorovodikove kisline in filtrirali. Kislo vodno raztopino smo naalkalili s 5 %-nim natrijevim hidroksidom in ekstrahirali s kloroformom. Organski sloj smo sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili do suhega v vakuumu, da smo dobili 4,3 g naslovne spojine kot olje. Vzorec smo pretvorili v hidroklorid s tem, da smo ga pretvorili v sol z etanolnim klorovodikom v diklorometanu. Topila smo odstranili z uparevanjem v vakuumu in neprečiščeni ostanek kristalizirali iz etanola, da smo dobili naslovno spojino, tal. 208-209 °C.
8-(4-klorobutiltio)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat LIH)
Naslovno spojino smo pripravili na enak način kot intermediat XXXIV, le da smo uporabili l-bromo-4-klorobutan namesto l-bromo-3-kloropropana. Tal. 81-84 °C (etanol).
8-(4-klorobutilsulfinil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat LIV)
Naslovno spojino smo pripravili na enak način kot intermediat XXVI, le da smo uporabili intermediat LIH namesto intermediata XXI. Vzorec, prekristaliziran iz cikloheksana:benzena 0,5:1, seje talil pri 124-125 °C.
8-karboksi-4-okso-3-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat LV)
Raztopino 38,22 g srebrovega nitrata v 75 ml vode smo dodali med mešanjem po kapljicah pri 20 do 25 °C k raztopini 22,5 g 8-formil-4-okso-3-fenil-4H-l-benzopirana (pripravljenega, kot opisujejo G. Atassi et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ter., 20, 393 (1985)) v 150 ml 85 %-nega etanola in 450 ml dimetilformamida. Nato smo po kapljicah med mešanjem dodali pri 15 do 20 °C raztopino 32,67 g 85 %-nega kalijevega hidroksida v 195 ml vode. Po dodatnem mešanju pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes filtrirali z odsesanjem; matično lužnico smo nakisali s 37 %-no klorovodikovo kislino in razredčili z 1,2 litra vode. Filtracija z odsesanjem in spiranje z vodo do nevtralnosti je dalo naslovno spojino kot neprečiščen produkt. Tega smo suspendirali v 150 ml etil acetata in mešali s 444 ml 0,3 M natrijevega hidrogenkarbonata, dokler nismo dobili bistrih slojev. Vodni sloj smo sprali s 75 ml etil acetata, ga nato nakisali s 37 %-no klorovodikovo kislino, filtrirali in sušili pri 60 do 65 °C, da smo dobili 19,12 g naslovne spojine, ki se tali pri (215) 218 °C. Vzorec, kristaliziran iz etanola, je imel isto tališče.
8-klorokarbonil-4-okso-3-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat LVI)
Zmes 15,97 g intermediata LV in 15,6 ml tionil klorida v 75 ml brezvodnega toluena smo mešali pri 80 do 85 °C 4 ure. Po odstranitvi topila v vakuumu smo preostanek 2-krat splaknili z 20 ml toluena in uparili do suhega v vakuumu, da smo po sušenju dobili 16 g naslovne spojine, ki se tali pri (126) 138-140 °C, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja. Tal. (130) 138-140 °C (toluen).
8-[N-acetilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat LVII)
Zmes 3,5 g 8-karbamoil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana (opisanega v JP 61-238783), 4,8 ml anhidrida ocetne kisline in 0,25 ml žveplove kisline (d=1,098) smo mešali pri 140 °C 3 minute. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo, razredčili z vodo in filtrirali z odsesanjem, da smo dobili po spiranju z vodo in sušenju 3,88 g naslovne spojine.
NMR (CDC13, δ)
10,50 (bs, IH, imidni NH)
8,35-8,70 (m, 2H, CH v legi 5 in 7 benzopiranovega obroča)
7,45-8,00 (m, 6H, drugi aromatski CH3)
2,60 (s, 3H, CH3CO)
2,20 (s, 3H, CH3 v legi 3 benzopiranovega obroča)
2-(2-metiltiofenoksi)-acetaldehid dietil acetal (Intermediat LVIII)
Zmes 15,2 ml 97 %-nega bromoacetaldehid dietil acetala, 14 g 2-(metiltio)-fenola, 13,7 g brezvodnega kalijevega karbonata in 3,13 g trikaprilmetilamonijevega klorida v 140 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali pri 95 °C 38 ur. Po tem času smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo, zlili v 1 liter vode in ekstrahirali z dietil etrom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Oljnati preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 99:1. Uparevanje zbranih frakcij v vakuumu je dalo 12,9 g čiste naslovne spojine. Vzorec, ki smo ga kristalizirali iz n-heksana, se je talil pri 50-52 °C.
2-(2-metiltiofenoksi)-acetaldehid (Intermediat LIX)
Zmes 10,5 g intermediata LVIII in 140 ml 2N klorovodikove kisline v 85 ml brezvodnega tetrahidrofurana smo mešali pri 50 °C 2 uri. Organsko topilo smo nato odstranili z uparevanjem v vakuumu in vodni preostanek ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili 9,5 g naslovne spojine kot trdno snov, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja. Vzorec, ki smo ga kristalizirali iz cikloheksana, je dal čisto naslovno spojino s tal. 102 do 104 °C.
8-(4-klorobutilsulfonil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat LX)
Naslovno spojino smo pripravili po enaki metodi, kot intermediat XXV, le da smo uporabili intermediat LIH namesto intermediata XXI. Kristalizirali smo ga iz diizopropil etra in talil se je pri 112 do 115 °C.
8-etoksikarbonil-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat LXI)
4,35 g kovinskega natrija v koščkih smo dodali pri sobni temperaturi k raztopini 9,85 g etil 3-acetil-2-hidroksi benzoata (sintetiziranega iz 3-acetil-2-hidroksibenzojske kisline (pripravljene kot opisuje R.E. Ford, J. Med. Chem., 29, 538 (1986), refluktirali v
N etanolnem klorovodiku 1,5 ure, uparili do suhega v vakuumu in neprečiščeni produkt očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu (eluent etil acetat - petrol eter 8:2) - tal. 47 °C (heksan)) v 98 ml etil formiata.
Reakcijska zmes je sama od sebe refluktirala 20 minut. Nato smo jo mešali pri sobni temperaturi 4 ure in etil formiat odstranili z uparevanjem do suhega v vakuumu. Dobljeno neprečiščeno trdno snov smo splaknili s 120 ml etanola in 67 ml 5,6 M etanolnega klorovodika. Zmes smo mešali pri refluksu 30 minut. Nato smo jo ohladili na sobno temperaturo in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 3:7 do 6:4, da smo dobili 8,31 g naslovne spojine. Vzorec, ki smo ga kristalizirali iz cikloheksana, seje talil pri 88 do 89 °C.
8-karboksi-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat LXII) ml 6 N klorovodikove kisline smo dodali k raztopini 4,0 g intermediata LXI v 30 ml dioksana in nastalo zmes mešali pri refluksu 5 ur. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo in zlili v 200 ml vode. Po 12 urah pri 0 do 5 °C smo naslovno spojino odfiltrirali z odsesanjem. Spiranje z vodo in dietil etrom je dalo po sušenju 2,8 g naslovne spojine, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja. Vzorec, ki smo ga sprali z vrelim acetonitrilom:metanolom 25:1, filtrirali in kristalizirali iz ocetne kisline, seje talil pri 253-254 °C.
8-karboksi-6-hidroksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat LXIII)
Zmes 1,5 g 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana (pripravljenega, kot je opisano v JP 61-15880) in 28 ml 57 %-ne jodovodikove kisline v 47 ml ocetne kisline smo mešali ob refluksu 18 ur. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo in zlili v vodo. Dodali smo IN natrijev hidroksid, da smo naravnali pH na 4 do 5. Dodali smo 2 g natrijevega tiosulfata in z mešanjem nadaljevali 15 minut. Po tem času smo neprečiščeno naslovno spojino odfiltrirali ob odsesanju in raztopili v 0,5 N natrijevem hidroksidu. Bazično raztopino smo sprali z etil acetatom in z dodatkom 37 %-ne klorovodikove kisline nakisali na pH 1. Naslovno spojino smo zbrali z odsesanjem in jo posušili. Dobitek: 1,12 g naslovne spojine, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja in ki se je po kristalizaciji iz 50 %-nega etanola talila pri 279 do 281 °C.
2-hidroksi-5-nitro-3-propionil-benzoiska kislina (Intermediat LXIV)
97,1 g 2-hidroksi-3-propionil-benzojske kisline, kot je opisano v Brit 1,343,119 (1974), smo dodali v teku 5 minut k 500 ml žveplove kisline (d = 1,84), ki smo jo mešali pri -25 °C. V teku 40 minut smo dodali zmes 40 ml 65 %-ne solitrove kisline in 100 ml žveplove kisline (d = 1,84), pri čemer smo vzdrževali temperaturo reakcijske zmesi med -20 in -13 °C. Zmes smo mešali pri -18 °C še 30 minut. Po tem času smo jo previdno vlili v zmes 2,0 kg zdrobljenega ledu in 500 ml vode, mešali 10 minut in filtrirali, da smo po spiranju z vodo in 6-umem sušenju pri 50 °C dobili naslovno spojino. Kristalizacija te trdne snovi iz 50 %-nega etanola je dala 91,5 g naslovne spojine, ki se je talila pri 186 do 189 °C in ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja. Vzorec, ki smo ga prekristalizirali iz 50 %-nega etanola, se je talil pri 189 do 191 °C.
Etil 2-hidroksi-5-nitro-3-propionil-benzoat (Intermediat LXV)
Raztopino 93,3 g intermediata LXIV in 25 ml žveplove kisline (d = 1,84) v 490 ml etanola smo refluktirali 17 ur. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo po obrokih dodali 47,7 g natrijevega karbonata in etanol odparili v vakuumu. Preostanek smo splaknili z 1,2 1 vode, naalkalili z dodatkom 37 %-nega natrijevega hidroksida in mešali 15 minut. Tej suspenziji smo dodali 37 %-no klorovodikovo kislino, da smo naravnali pH na 6. Filtracija je dala 85,4 g naslovne spojine, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja (tal. 75-77 °C). Vzorec, ki smo ga kristalizirali 2-krat iz etanola, se je talil pri 76-77 °C.
8-etoksikarbonil-3-metil-6-nitro-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat
LXVI)
Zmes 48,1 g intermediata LXV, 63 ml benzoil klorida in 85,6 g natrijevega benzoata smo mešali pri 180 °C (temperatura kopeli) 8 ur. Pastozno zmes smo ohladili na 60 do 70 °C. Dodali smo 700 ml 50 %-nega etanola in dobljeno zmes mešali ponovno 30 minut pri 50 °C. Pri 5 °C smo dodali 60 ml 35 %-nega natrijevega hidroksida, pri čemer smo skrbeli, da se temperatura ni dvignila nad 15 °C. Filtracija z odsesanjem, ki je sledilo spiranje s 50 %-nim etanolom in vodo, je dala neprečiščen produkt, ki smo ga očistili s tem, da smo ga 2-krat spustili skozi kromatografsko kolono s silikagelom, pri čemer smo eluirali najprej z diklorometanom:petrol etrom ob gradientu 8:2 do 9:1, nato z diklorometanom in končno z diklorometanom:etil acetatom 95:5. Uparevanje zbranih frakcij v vakuumu je dalo naslovno spojino, ki smo jo sprali s 140 ml etanola. Dobitek: 43 g, tal. 132-133 °C (etanol).
8-karboksi-3-metil-6-nitro-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat LXVII)
Zmes 15,9 g intermediata LXVI in 48 ml IN natrijevega hidroksida v 320 ml etanola smo mešali pri refluksu 30 minut. Organsko topilo smo odstranili z uparevanjem v vakuumu in nastalo suspenzijo razredčili z 200 ml vode in nakisali s 37 %-no klorovodikovo kislino. Filtracija in spiranje z dietil etrom sta dala 1,1 g naslovne spojine, ki se tali pri (258) 286-292 °C in ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja. Po kristalizaciji iz dimetilformamida:vode 6:4 je naslovna spojina kazala enako tališče.
8-klorokarbonil-3-metil-6-nitro-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat LXVIII)
Zmes 6,2 g intermediata LXVII, 5,2 ml tionil klorida in 0,1 ml brezvodnega dimetilformamida v 60 ml toluena smo mešali pri 90 °C 2 uri. Uparjenje do suhega v vakuumu in sušenje sta dala 6,5 g naslovne spojine, tal. 161-162 °C, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja. Vzorec, ki smo ga kristalizirali iz toluena, je imel enako tališče.
8-karboksi-7-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat LXIX)
216 ml 0,3 M raztopine kalijevega permanganata v vodi smo po kapljicah dodali v teku 40 minut k zmesi 7,94 g 8-formil-7-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirana (pripravljenega, kot opisujejo Da Re et al., J.Org. Chem., 25, 1097, 1960) in 54 ml 5 %-nega natrijevega dihidrogen fosfata v 162 ml t-butanola, ki smo jo mešali pri 75 °C. Po nadaljnjih 2½ ure mešanja pri isti temperaturi smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo in vanjo počasi dokapali 81 ml IM natrijevega ditionita. Zmes smo ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo sprali 4-krat s 160 ml 0,5 N natrijevega hidroksida. Zbrane bazične vodne sloje smo sprali z dietil etrom in jih nakisali z 37 %-no klorovodikovo kislino. Oborila se je naslovna spojina. Odfiltrirali smo jo in sprali z vodo, da smo po sušenju dobili 3,3 g, ki smo jih uporabili za nadaljnje reakcije brez dodatnega čiščenja, in ki se je po kristalizaciji iz 95 %-nega etanola talila pri 180 do 181 °C.
Etil 3-propionil-2-(4-trifluorometilbenzoiloksi)-benzoat (Intermediat LXX)
Raztopino 6,7 g 4-trifluorometilbenzoil klorida (pripravljenega iz ustrezne benzojske kisline in tionil klorida v benzenu pri refluksu in uporabljenega brez čiščenja) v 50 ml kloroforma smo po kapljicah dodali raztopini 7,13 g etil 2-hidroksi-3-propionilbenzoata in 4,9 ml trietilamina v 50 ml kloroforma. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Topilo smo nato odparili v vakuumu in preostanek očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 85:15. Upaijenje zbranih frakcij v vakuumu do suhega je dalo 7,4 g naslovne spojine kot olje.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, δ)
7,6-8,5 (m, 6H, aromatski CH-ji)
7,5 (t, IH, fenolni obroč, CH v 5)
4,2 (q, 2H, COOCH2)
2,9 (q, 2H, COCH2)
1-1,3 (2t, 6H, 2xCH3)
8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-(4-trifluorometilfenil)-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXI)
Zmes 6,96 g intermediata LXX in 2,58 g kalijevega t-butoksida v 35 ml piridina smo mešali pri 100 °C 2 uri. Po tem času smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo, zlili v raztopino 50 ml ocetne kisline v 600 ml vode in ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo sprali z 10 %-no klorovodikovo kislino in z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili 6,9 g l-(2-hidroksi-3-etoksikarbonil)-2-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-l,3-propandiona. Raztopino tako pripravljene spojine in 2,2 ml 37 %-ne klorovodikove kisline v 35 ml ledaste ocetne kisline smo mešali pri 100 °C 1½ ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo zmes zlili v 630 ml IN natrijevega hidroksida in ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Neprečiščeno snov smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 85:15. Uparjenje v vakuumu do suhega je dalo 2,95 g naslovne spojine, ki se je po kristalizaciji iz cikloheksana talila pri 111 do 113 °C.
8-karboksi-3-metil-4-okso-2-(4-trifluorometilfenil)-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXII)
Zmes 2,95 g intermediata LXXI in 0,43 g litijevega hidroksida monohidrata v 12,5 ml metanola in 12,5 ml tetrahidrofurana, ki je vseboval 8 ml vode, smo mešali pri sobni temperaturi 1½ ure. Zmes smo zlili v raztopino 30 ml IN klorovodikove kisline v 300 ml vode in filtrirali z odsesanjem, da smo dobili 2,47 g naslovne spojine, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja. Vzorec, ki smo ga kristalizirali iz 60 %-nega etanola, seje talil pri 253 do 254 °C.
8-etoksikarbonil-2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXIII)
Naslovno spojino smo sintetizirali po postopku za intermediat LXX in LXXI v navedenem zaporedju, le da smo izhajali iz 4-benzoilbenzoil klorida namesto 4-trifluorometilbenzoil klorida in da smo presnovili to spojino v 1,2-dikloroetanu namesto v kloroformu in v prisotnosti 4-dimetilaminopiridina namesto trietilamina. Po običajni predelavi smo preostanek očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:etil acetatom 9:1. Upaijenje zbranih frakcij v vakuumu do suhega je dalo naslovno spojino, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja. Vzorec, ki smo ga kristalizirali iz cikloheksana, se je talil pri 125 do 136 °C (razkr.).
8-karboksi-2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXIV)
Naslovno spojino smo pripravili na enak način kot intermediat LXXII, le da smo izhajali iz intermediata LXXIII namesto iz intermediata LXXI. Očistili smo jo tako, da smo neprečiščeno snov raztopili v 0,5M natrijevem hidroksidu, sprali vodni sloj z etil acetatom in oborili čisto naslovno spojino z dodatkom 37 %-ne klorovodikove kisline. Vzorec, ki smo ga kristalizirali iz ocetne kisline, seje talil pri 260 do 262 °C.
Etil 2-(4-fenoksibenzoiloksi)-3-propionil-benzoat (Intermediat LXXV)
Naslovno spojino smo pripravili po postopku, opisanem za intermediat LXX, le da smo izhajali iz 4-fenoksibenzoil klorida namesto iz 4-trifluorometilbenzoil klorida. Upaijenje topila je dalo čisto naslovno spojino.
NMR spektrum pri 200 MHz (CDC13, S)
8,17 (dd, 3H, fenilni CH-ji v legi orto glede na karboksilatne skupine)
7,92 (dd, IH, fenilni CH v legi orto glede na CO skupino)
7,38-7,48 (m, 3H, fenilni CH-ji v legi meta glede na karboksilatne skupine)
7.25 (d, IH, CH v legi 4 fenoksi obroča)
7,05; 7,10 (2d, 4H, drugi CH-ji fenoksi obroča)
4.25 (q, 2H, CH2O)
2,90 (q, 2H, CH2CO)
1,05-1,20 (m, 6H, 2xCH3)
8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-(4-fenoksifenil)-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXVI)
Naslovno spojino smo pripravili na enak način kot intermediat LXXI, le da smo izhajali iz intermediata LXXV namesto iz intermediata LXX. Očistili smo s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 6:4. Uparjenje v vakuumu je dalo čisto naslovno spojino, tal. 98 do 100 °C.
8-karboksi-3-metil-4-okso-2-(4-fenoksifenil)-4H-l-benzopiran (Intermediat
LXXVin
To spojino smo dobili na enak način kot intermediat LXXII, le da smo izhajali iz intermediata LXXVI namesto intermediata LXXI. Tal. 216 do 218 °C.
8-karboksi-2-(t-butil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXVIII) ml pivaloil klorida smo po kapljicah dodali med mešanjem v raztopino 8,9 g etil
2-hidroksi-3-propionil-benzoata v 20 ml brezvodnega piridina. Reakcijsko zmes smo mešali pri 80 °C 6 ur, ohladili na sobno temperaturo in zlili v zmes 200 g zdrobljenega ledu in 30 ml 10 N klorovodikove kisline. Po ekstrakciji z dietil etrom smo organsko fazo sprali s slanico, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili do suhega v vakuumu, da smo dobili 11,4 g neprečiščenega etil 2-pivaloiloksi-3-propionilbenzoata.
2,4 g te spojine smo raztopili v 4 ml brezvodnega piridina in dodali 1 g brezvodnega kalijevega t-butoksida. Nastalo zmes smo segrevali 15 minut pri 100 °C, ohladili na sobno temperaturo in zlili v 50 g ledene vode, ki je vsebovala 8 ml 10 N sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili 2,1 g neprečiščenega etil 2-hidroksi-3-(2-pivaloilpropionil)-benzoata, ki smo ga brez čiščenja uporabili v naslednji stopnji. 2 g tako pripravljene spojine smo segrevali pri 100 °C 15 minut, potem ko smo ga raztopili v zmesi, ki je vsebovala 15 ml ocetne kisline in 1,5 ml 37 %-ne klorovodikove kisline. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo zmes zlili v 100 ml vode in ekstrahirali z dietil etrom. Organsko fazo smo sprali s 5 %-nim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom in nato z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu, da smo dobili 1,6 g neprečiščenega 8-etoksikarbonil-2-(t-butil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopirana.
1,5 g gornjega estra smo raztopili v 20 ml metanola. Počasi smo dodali 3 ml 10 N natrijevega hidroksida, pri čemer smo vzdrževali temperaturo med 25 in 35 °C. Po 1½ ure pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes razredčili s 100 ml vode in ekstrahirali z etil acetatom. Vodni sloj smo nakisali s 3 N klorovodikovo kislino. Oborino smo zbrali z odsesanjem, sprali z vodo in kristalizirali iz etanola, da smo dobili 0,8 g naslovne spojine, ki se tali pri 225 do 228 °C.
8-karboksi-2-cikloheksil-3-metil-4-okso-4H-lbenzopiran (Intermediat LXXIX)
To spojino smo pripravili po reakcijskem zaporedju in metodah, opisanih za intermediat LXXVIII, le da smo izhajali iz cikloheksilkarboksilne kisline namesto iz pivaloil klorida in z drugimi manjšimi razlikami. Natančneje, etil 2-cikloheksilkarboniloksi-3-propionil-benzoat smo dobili po 8 urah mešanja v piridinu pri sobni temperaturi in ga pretvorili v etil 2-hidroksi-3-(2cikloheksilkarbonil-propionil)-benzoat po 2½ ure segrevanja s kalijevim t-butoksidom pri 100 °C. Ciklizacijo v 8-etoksikarbonil-2-cikloheksil-3-metil-4-okso4H-l-benzopiran smo izvedli tako, da smo segrevali 1½ ure v zmesi ocetne kisline in klorovodikove kisline pri 100 °C in hidrolizo naslovne spojine smo izvedli v 20 minutah pri sobni temperaturi. Naslovna spojina se je talila po kristalizaciji iz 40 %-nega etanola pri 224 °C.
8-etoksikarbonil-2-(2-furil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXX)
Zmes 3,2 g in intermediata XC in 1,3 g brezvodnega kalijevega t-butoksida v 8 ml brezvodnega piridina smo mešali pri 60 °C 15 minut, ohladili na sobno temperautro in zlili v 60 ml ledene vode, ki je vsebovala 15 ml 10 N klorovodikove kisline. Po ekstrakciji z etil acetatom smo organsko fazo sprali s 5 %-nim vodnim natrijevim bikarbonatom in vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Po upaijenju v vakuumu smo dobili 2,5 g neprečiščenega 3-(2-furoil-propionil)-2-hidroksi-benzoata.
2,5 g tako dobljene spojine smo mešali pri 100 °C 30 minut z 10 ml ocetne kisline in 0,7 ml 37 %-ne klorovodikove kisline. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo zmes zlili v 180 ml vode. Oborila se je naslovna spojina, ki smo jo zbrali s filtracijo z odsesanjem, sprali z vodo in kristalizirali iz izopropanola. Dobitek: 1,5 g, tal. 137 do 139 °C.
8-karboksi-2-(2-furil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXXI)
Zmes 3,5 g intermediata LXXX in 6 ml 10N natrijevega hidroksida v 40 ml metanola smo mešali pri sobni temepraturi 1 uro in zlili v 500 ml vode. Po ekstrakciji z etil acetatom smo vodni sloj nakisali s 3 N klorovodikovo kislino. Oborila se je naslovna spojina in zbrali smo jo s filtracijo z odsesanjem, sprali z vodo in kristalizirali iz zmesi metanola:kloroforma 7:3. Dobitek: 2,55 g, tal. 272-277 °C.
8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-(2-tienil)-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXXII)
To spojino smo pripravili v dveh stopnjah po metodah, navedenih za intermediat LXXX, le da smo uporabili intermediat XCI namesto intermediata XC. Naslovna spojina seje po kristalizaciji iz izopropanola talila pri 116-118 °C.
8-karboksi-3-metil-4-okso-2-(2-tienil)-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXXIII)
To spojino smo pripravili po metodi, opisani za intermediat LXXXI, le da smo uporabili intermediat LXXXII namesto intermediata LXXX. Tališče: 287 do 294 °C po kristalizaciji iz zmesi metanola in kloroforma 7:3.
8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzotiopiran (Intermediat LXXXIV)
Zmes 1 g 8-metoksikarbonil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzotiopirana (Intermediat XCII),
2,2 ml 12,5 N natrijevega hidroksida, 15 ml metanola in 5 ml dioksana smo mešali pri sobni temepraturi 2½ ure. Po uparjenju v vakuumu smo dodali vodo, dokler se ni popolnoma raztopila, in to raztopino smo ekstrahirali s kloroformom. Ločeno vodno fazo smo nakisali z razredčeno klorovodikovo kislino, dokler se ni popolnoma oborila neprečiščena snov, ki smo jo odfiltrirali in očistili s kristalizacijo iz ocetne kisline. Dobitek: 0,62 g, tal. 302 °C.
(E)-8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-(2-stiril)-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXXV)
To spojino smo pripravili v treh stopnjah po metodah, opisanih za intermediat XC (prva stopnja) in intermediat LXXX (druga in tretja stopnja). V prvi stopnji smo uporabili (E)-cinamoil klorid namesto 2-furoil klorida in dobljeni (E)-etil 2-hidroksi3- (2-stiril-propionil)-benzoat smo brez čiščenja uporabili za drugo stopnjo. Naslovna spojina se je po kristalizaciji iz izopropanola talila pri 129-130 °C.
(E)-8-karboksi-3-metil-4-okso-2-stiril-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXXVI)
To spojino smo pripravili metodi, opisani za intermediat LXXXI, le da smo izhajali iz intermediata LXXXV namesto intermediata LXXX, in vzdrževali reakcijsko zmes pri sobni temperaturi 10 ur. Naslovna spojina seje po kristalizaciji iz etanola talila pri 284 do 286 °C.
8-karboksi-3-metil-2-(4-metilfenil)-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXXVII)
Zmes 1,9 g 2-hidroksi-3-propionil-benzojske kisline (pripravljene, kot je opisano v Brit. 1,343,119, 1974), 5,2 g brezvodnega natrijevega 4-metilbenzoata in 3,9 ml
4- metilbenzoil klorida smo mešali pri 185 do 195 °C 8½ ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo strjeno maso pustili stati preko noči s 100 ml kloroforma. Zmes smo nato stresali s 5 %-no vodno raztopino natrijevega karbonata, ki smo jo dodajali, dokler pH vodne faze ni dosegel 8,9. Organsko fazo smo ekstrahirali ponovno s 3 %-nim natrijevim karbonatom in vodni fazi združili, večkrat ekstrahirali z dietil etrom in nakisali z 10 N klorovodikovo kislino. Oborino smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 100:2 do 100:20. Naslovna spojina, ki smo jo dobili tako, da smo v vakuumu uparili združene frakcije, ki so jo vsebovale, se je po kristalizaciji iz etanola talila pri 249 do 251 °C.
8-etoksikarbonil-2-(4-fluorofenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXXVIII)
To spojino smo pripravili v treh stopnjah po metodah, opisanih za intermediat XC (prva stopnja) in intermediat LXXX (druga in tretja stopnja). V prvi stopnji smo pri sobni temperaturi, da smo dobili etil 2-(4-fluorobenzoiloksi)-3-propionil-benzoat. To spojino smo uporabili brez čiščenja za drugo stopnjo. Naslovna spojina se je po splaknjenju z dietil etrom in kristalizaciji iz etanola talila pri 128-130 °C.
8-karboksi-2-(4-fluorofenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat LXXXIX)
Raztopino 3,3 g intermediata LXXXVIII in 0,6 g hidrata litijevega hidroksida v 50 ml tetrahidrofurana, 10 ml metanola in 10 ml vode smo vzdrževali pri sobni temperaturi 5 ur in jo nato zlili v 300 ml IN klorovodikove kisline. Nastalo oborino smo zbrali z odsesanjem, sprali z vodo in posušili, da smo dobili 2,3 g naslovne spojine, ki se je po kristalizaciji iz 95 %-nega etanola talila pri 249-250 °C.
Etil 2-(2-furoiloksi)-3-propionil-benzoat (Intermediat XC)
4,35 ml 2-furoil klorida smo po kapljicah dodali pri 10 do 15 °C med mešanjem k zmesi 8,9 g etil 2-hidroksi-3-propionil-benzoata in 5,4 g 4-dimetilaminopiridina v 25 ml diklorometana. Po 2 urah pri sobni temperaturi smo reakcijo prekinili z 200 ml vode. Organski sloj smo sprali s 5 %-nim natrijevim bikarbonatom, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 4:1, da smo dobili 9,4 g naslovne spojine kot trdno snov z nizkim tališčem, ki smo jo brez dodatnega čiščenja uporabili v naslednji stopnji.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, δ)
8,2 (IH, dd, CH v legi 4 benzenovega obroča)
8,0 (IH, dd, CH v legi 6 benzenovega obroča)
7,7-7,8 (IH, dd, CH v legi 5 furanovega obroča)
7,43 (IH, t, CH v legi 5 benzenovega obroča)
7,45 (IH, s, CH v legi 3 furanovega obroča)
6,6-6,8 (IH, m, CH v legi 4 furanovega obroča)
4,3
2,9 (2H, q, COOCH2CH3) (2H, q, COCH2CH3)
0,95-1,35 (6H, m, 2xCH3)
Etil 3-propionil-2-(2-tienilkarboniloksi)-benzoat (Intermediat XCI)
To spojino smo pripravili po metodi, opisani za intermediat XC, le da smo uporabili klorid 2-tienilkarboksilne kisline namesto 2-furoil klorida.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, δ)
7,1-8,35 (6H, m, aromatski CH-ji)
4,25 (2H, q, COOCH2CH3)
2,9 (2H, q, COCH2CH3)
0,95-1,3 (6H, m, 2x0^)
8-metoksikarbonil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzotiopiran (Intermediat XCII)
Zmes 16,8 ml metil tiosalicilata, 25,6 ml etil benzoilacetata in 360 g polifosforjeve kisline smo mešali pri 90 °C 3 ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo zmes zlili na zdrobljen led in neprečiščeno snov zbrali s filtracijo, sprali z vodo in očistili s kristalizacijo iz etanola. Tal. 170-171 °C.
Elementna analiza za C17H12O3S:
Izračunano (%): C 68,90; H 4,08; S 10,82.
Ugotovljeno (%): C 68,59; H 4,13; S 10,69.
NMR spektrum pri 200 MHz (CDC13, δ)
8,83-8,95 (dd, IH, benzotiopiranski CH v 5)
8.45- 8,53 (dd, IH, benzotiopiranski CH v 7)
7,68-7,80 (m, 2H, 2-fenilni CH-ji v 2 in 6)
7,55-7,65 (t, IH, benzotiopiranski CH v 6)
7.45- 7,55 (m, 3H, 2-fenilni CH-ji v 3,4 in 5)
7,24 (s, IH, benzotiopiranski CH v 3)
4,00 (s, 3H, COOCH3)
8-etoksikarbonil-3-bromometil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XCIII)
Zmes 9,2 g 8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana (pripravljenega, kot opisujejo Da Re, P. et al., J. Med. Pharm. Chem., 2, 263,1960), 6,4 g N-bromosukcinimida in 0,04 g benzoilperoksida v 80 ml brezvodnega ogljikovega tetraklorida smo mešali pri refluksu 1½ ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo nastali sukcinimid zbrali z odsesanjem in sprali z mrzlim ogljikovim tetrakloridom. Matične lužnice smo uparili v vakuumu do suhega in preostanek splaknili z dietil etrom in zbrali s filtracijo z odsesanjem, da smo dobili 9,2 g naslovne spojine, ki se po kristalizaciji iz acetonam-heksana tali pri 133 do 134 °C.
8-etoksikarbonil-3-acetoksimetil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XCIV)
Raztopino 10,2 g natrijevega acetata trihidrata v 30 ml vode smo po kapljicah dodali pri sobni temperaturi k raztopini 29 g intermediata XCIII v 300 ml dimetilformamida. Po 1½ ure mešanja pri 50 °C smo reakcijsko zmes zlili v 21 vode in oborjeno naslovno spojino zbrali s filtracijo z odsesanjem in kristalizirali iz acetona, da smo dobili 20 g (zbrana dva pridelka), tal. 151-152 °C.
8-karboksi-3-hidroksimetil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (Intermediat XCV)
116 ml IN natrijevega hidroksida smo dodali v teku 10 minut med mešanjem k suspenziji 14,8 g intermediata XCIV v 300 ml 95 %-nega etanola. Reakcijsko zmes smo nato segrevali pri 60 do 65 °C 15 minut, pri čemer smo dobili bistro raztopino, ki smo jo vzdrževali pri sobni temperaturi še 1 uro. Po uparjenju v vakuumu smo preostanek raztopili v 200 ml vode in raztopino nakisali s počasnim dodajanjem 10 ml klorovodikove kisline (d = 1,18). Po 1 uri mešanja pri sobni temperaturi smo naslovno spojino zbrali s filtracijo z odsesanjem, sprali z vodo in kristalizirali iz izopropanola, da smo dobili 9,3 g, tal. (225) 237-240 °C.
Etil 2-(4-nitrobenzoiloksi)-3-propionil-benzoat (Intermediat XCVI)
Naslovno spojino smo pripravili po postopku, opisanem za intermediat XC, le da smo uporabili 4-nitrobenzoil klorid namesto 2-furoil klorida. Produkt smo dobili kot trdno snov z nizkim tališčem (tal. (40) 78-80 °C).
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, δ)
7,85-8,50 (m, 6H, aromatski CH-ji)
7,50 (t, IH, CH-ji v legi 5 fenolnega obroča)
4,25 (q, 2H, CH2O)
3,95 (q, 2H, CH2)
0,95-1,30 (m, 6H, CH3)
8-etoksikarbonil-3-metil-2-(4-nitrofenil)-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat XCVII)
Zmes 29,7 g intermediata XCVI in 10,18 g brezvodnega kalijevega t-butoksida v 89 ml brezvodnega piridina smo mešali pri 100 °C 13 ur. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo, zlili v 400 ml 4N klorovodikove kisline in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sprali večkrat z vodo, nato z 2,5 %-nim natrijevim hidrogenkarbonatom, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Neprečiščeni produkt smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri Čemer smo eluirali s heksanomietil acetatom 7:3. Uparjenje zbrane frakcije v vakuumu je dalo 7 g naslovne spojine, ki se tali pri (130) 145-148 °C.
8-karboksi-3-metil-2-(4-nitrofenil)-4-okso-4H-l-benzopiran (Intermediat XCVIII)
Suspenzijo 0,38 g intermediata XCVII v 4,75 ml dioksana in 4,75 ml metanola smo mešali pri 50 °C. Dodali smo 1,29 ml IN natrijevega hidroksida in z mešanjem nadaljevali 3 ure pri isti temperaturi. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo in dodajali 3N klorovodikovo kislino, dokler pH ni bil 1. Suspenzijo smo filtrirali z odsesanjem, da smo dobili 0,13 g naslovne spojine, ki seje po kristalizaciji iz dioksana talila pri 320 do 321 °C.
8-etoksikarbonil-3-metil-4-okso-2-triflnorometil-4H-l-benzopiran (Intermediat XCIX)
3,16 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena smo pri 0 °C dodali po kapljicah z brizgalko med mešanjem k zmesi 3 g etil 2-hidroksi-3-propionil-benzoata v 5,53 ml anhidrida trifluoroocetne kisline. Reakcijsko zmes smo mešali pri 60 °C 4 ure; potem smo jo ohladili na sobno temperaturo in razredčili z etil acetatom in vodo. Organski sloj smo sprali z IN natrijevim hidroksidom in vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 95:5, da smo dobili 0,8 g naslovne spojine.
NMR spektrum pri 200 MHz (CDC13, δ)
8,41;8,37 (2dd; 2H, CH-ji v legi 5 in 7 benzopiranovega obroča)
7,51 (t, IH, CH v legi 6 benzopiranovega obroča)
4,46 (q, 2H, COOCHJ
2,22-2,27 (m, 3H, JH F=2,16 Hz, CH3 v legi 3 benzopiranovega obroča)
1,39 (t, 3H, CH2CH3)
8-karboksi-3-metil-4-okso-2-trifluorometil-4H-l-benzopiran (Intermediat C)
Naslovno spojino smo pripravili po isti metodi kot intermediat LXII, le da smo uporabili intermediat XCIX namesto intermediata LXI in po razredčenju z vodo ekstrahirali z etil acetatom namesto filtriranja. Po sušenju na brezvodnem natrijevem sulfatu in upaijenju organskega sloja do suhega v vakuumu smo dobili naslovno spojino kot trdno snov, ki se je talila pri 175 do 178 °C.
3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil1-N-metil-propilamin (Intermediat CI) ml 35 %-nega vodnega metilamina smo dodali k raztopini 8,2 g 3-[4-(2metoksifenil)-l-piperazinil]-propil klorida v 48 ml dimetilformamida. Zmes smo segrevali pri 60 °C v zaprti posodi 5 ur in nato ohladili na 30 °C. Topilo smo odparili v vakuumu in preostanek mešali 30 minut s 100 ml dietil etra. Trdne snovi, ki smo jih zbrali s filtracijo z odsesanjem, smo raztopili v 200 ml kloroforma:5N metanolnega amoniaka 100:3. Po 30 minutah mešanja pri sobni temperaturi smo raztopino adsorbirali na kromatografski koloni, ki smo jo eluirali s kloroformom:5N metanolnim amoniakom z gradientom 100:5 do 100:15. Frakcije, ki so vsebovale naslovno spojino, smo združili in uparili v vakuumu, da smo dobili 3 g intermediata CI kot gosto olje.
NMR spektrom pri 60 MHz (DMSO-d6, δ)
6,80 (s, 4H, aromatski CH-ji)
3,75 (s, 3H, OCHJ
3,20-2,75 (m, 4H, piperazinski CH2-ji v legi 3,5)
2,75-2,10 (m, 8H, piperazinski CH2-ji v legi 3,6 in CH2CH2CH2)
2,40 (s, IH, NH)
2,30 (s, 3H, NCHJ
1,80-1,40 (m, 2H, CH2CH2CH2)
Etil 2-benzoil-3-etilbenzoiblfuran-7-karboksilat (Intermediat CII)
Zmes 11,1 g etil 2-hidroksi-3-propionil-benzoata, 9,9 g fenacil bromida, 6,9 g brezvodnega kalijevega karbonata in 200 ml acetona smo mešali pri temperaturi refluksa 7 ur. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo anorganske soli ločili s filtracijo in raztopino uparili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s toluenom. Naslovno spojino, ki smo jo dobili z uparevanjem združenih frakcij, ki so jo vsebovale, v vakuumu, smo kristalizirali iz 90 %-nega etanola. Dobitek: 9,8 g, tal. 64 do 66 °C.
7-karboksi-2-benzoil-3-etil-benzoiblfuran (Intermediat CIII)
Zmes 7 g intermediata CII, 275 ml 0,95N natrijevega hidroksida in 400 ml dioksana smo mešali pri temperaturi refluksa 4 ure. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo dioksan uparili v vakuumu in nadomestili z enakim volumnom vode. Po filtraciji z ogljem smo raztopino nakisali z razredčeno klorovodikovo kislino in oborino filtrirali in očistili s kristalizacijo iz acetona. Dobitek: 4,94 g, tal. 193 do 195 °C.
Metil 3-metil-2-(4-metilfenil)-4-okso-4H-l-benzopiran-8-karboksilat (Intermediat CIV)
To spojino smo pripravili v treh stopnjah po metodah, opisanih za intermediat XC (prva stopnja) in intermediat LXXX (druga in tretja stopnja).
V prvi stopnji smo uporabili 4-metilbenzoil klorid namesto 2-furankarbonil klorida in namesto etil 2-hidroksi-3-propionilbenzoata smo uporabili metil 2-hidroksi-3propionilbenzoat. Reakcija je trajala 4 ure pri sobni temperaturi, in dobili smo metil 2-(4-metilbenzoiloksi)-3-propionilbenzoat. To spojino smo uporabili brez čiščenja s kolonsko kromatografijo za drugo stopnjo, ki je trajala 1,5 ure pri 100 °C. V tretji stopnji smo uporabili 96 %-no žveplovo kislino namesto 37 %-ne klorovodikove kisline.
Naslovna spojina seje po kristalizaciji iz etanola talila pri 174 do 175 °C.
Etil 2-(4-bifenilil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran-8-karboksilat (Intermediat CV)
To spojino smo pripravili v treh stopnjah po metodah, opisanih za intermediat XC (prva stopnja) in intermediat CIV (druga in tretja stopnja).
V prvi stopnji smo uporabili 4-fenilbenzoil klorid namesto 2-furankarbonil klorida in reakcija je trajala 20 ur pri sobni temperaturi in 13 ur pri refluksu. Čiščenje smo izvedli s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom etil acetatom ob gradientu 100:5 do 100:10, da smo dobili etil 2-(4-bifenilil)-3propionilbenzoat.
Naslovna spojina se je po splaknjenju s 95 %-nim etanolom talila pri 165 do 167 °C.
2-(4-bifenilil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran-8-karboksilna kislina (Intermediat CVI)
Zmes 4,3 g intermediata CV in 35 ml 35 %-ne klorovodikove kisline v 50 ml 1,4dioksana in 15 ml vode smo mešali pri refluksu 16 ur.
Po ohlajenju smo zmes zlili v 200 ml vode in ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo ločili in ekstrahirali z 20 %-nim vodnim natrijevim karbonatom.
Oborino, ki je nastala po nakisanju vodnega sloja z razredčeno klorovodikovo kislino, smo zbrali z odsesanjem, sprali z vodo in posušili, da smo dobili 2,5 g naslovne spojine, ki se je talila pri 242,5 do 244 °C.
2-(4-hidroksifenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran-8-karboksilna kislina (Intermediat CVII)
Zmes 3 g etil 2-(4-metoksifenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran-8-karboksilata (pripravljenega kot je opisano v JP 58,225,083; C.A. 100.191648h (1984) in 60 ml 48 %-ne bromovodikove kisline v 80 ml ocetne kisline smo mešali pri refluksu 8 ur. Po ohlajenju smo zmes zlili v 500 ml vode in oborino zbrali z odsesanjem in sprali z vodo. Neprečiščeno snov smo očistili z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo eluirali s kloroformom-izopropil alkoholom z gradientom 9:1 do 7:3, čemur je sledila elucija z metanolom, da smo dobili 1 g naslovne spojine, ki se tali pri 300 °C.
l-(2-metoksifenil)-4-(4-metilaminobutil)piperazin (Intermediat CVIII)
Raztopino 3,8 ml anhidrida trifluoroocetne kisline v 25 ml brezvodnega diklorometana smo po kapljicah dodali med mešanjem pri 0 °C k raztopini 2,53 g 4-[4(2-metoksifenil)-l-piperazinil]butilamina v 25 ml brezvodnega diklorometana.
Po 2 urah mešanja pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes razredčili z diklorometanom in sprali z vodo. Organski sloj smo sušili na natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili 3,3 g čistega l-(2-metoksifenil)-4-(4trifluoroacetilamino)butilpiperazina, kot kaže NMR spektrum.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDCl/δ))
7,70-8,00 (bs, IH) NH
6,80-7,20 (m, 4H) aromatski CH-ji
3,85 (s, 3H) ch3o
2,90-3,80 (m, 12H) piperazinski CH2-ji, CH2N in CH2NHCO
1,50-2,05 (m, 4H) c-ch2ch2-c
0,88 g 50 %-nega natrijevega hidrida smo po obrokih dodali med mešanjem pri 0 °C k raztopini 3,3 g gornjega intermediata v 46 ml brezvodnega dimetilformamida. Po 1 uri mešanja pri isti temperaturi smo dodali 0,57 ml metiljodida.
Reakcijsko zmes smo mešali pri 0 °C še 1,5 ure, jo nato zlili v vodo in nato ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili 1,13 g neprečiščenega l-(2metoksifenil)-4-[4-(N-metiltrifluoroacetilamino)butil]piperazina, ki smo ga v naslednji stopnji uporabili brez dodatnega čiščenja. K raztopini 1,13 g tega intermediata v 30 ml etanola smo dodali 0,18 g natrijevega borohidrida in nastalo zmes mešali pri 60 °C 1 uro.
Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes zlili v vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na natrijevem sulfatu in uparili do suhega v vakuumu, da smo dobili 0,82 g čiste naslovne spojine.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, (δ))
6,80-7,20 (m,4H) aromatski CH-ji
3,85 (m, 3H) ch3o
2,90-3,20 (m,4H) piperazinski CH2-ji, lega 3 in 5
2.30-2,80 (m, 8H) piperazinski CH2-ji, lega 2 in 6; 2xCH2N
2,50 (s, 3H) ch3n
1,80 (s, IH) NH
1,40-1,80 (m, 4H) c-ch2-ch2-c
1- (3-amino-2,2-dimetilpropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazin
Naslovno spojino lahko pripravimo z obdelavo l-(2-metoksifenil)-piperazina z izobutiraldehidom, 37 %-nim formaldehidom v vodi in ocetni kislini pri 90 do 150 °C ali z istima v etanolnem klorovodiku (Mannichova reakcija), da dobimo l-(2-formil2- metilpropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazin, ki ga nato aminiramo z obdelavo s prebitkom amoniaka pod redukcijskimi pogoji. Le-ti so lahko vodik in katalizator (npr. paladij na oglju, Raneyev nikelj ali platinov dioksid) v topilu (npr. etanolu, metanolu, izopropanolu, diklorometanu, kloroformu ali dimetilformamidu) pri temperaturi med sobno temperaturo in 80 °C, ali alternativno kovinski hidrid (npr. natrijev borohidrid, natrijev ali kalijev cianoborohidrid ali natrijev triacetoksiborohidrid) v topilu (npr. metanolu, etanolu, kloroformu, benzenu ali 1,2dikloroetanu) v prisotnosti kisline (npr. plinastega klorovodika ali ocetne kisline).
Lahko ga presnovimo z 8-klorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranom na način, opisan niže v primeru 12, da dobimo 8-(2,2-dimetil-3-[4-(2-metoksifenil)1-piperazinil]- propilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran.
8-trifluoroacetamidometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
To spojino lahko pripravimo po postopku, opisanem za intermediat XXIII, vendar ob uporabi intermediata XXIV namesto 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirana. Lahko jo uporabimo namesto intermediata XXIII kot izhodni material v reakciji, opisani v primeru 32, da dobimo 8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]etilaminometil}- 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran.
8-(2-kloroetilureidometil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
Ta intermediat lahko pripravimo po metodi, opisani za pripravo intermediata XLIV, vendar ob uporabi intermediata XXIV namesto 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1- benzopirana. Lahko ga presnovimo s spojino s formulo H-B v skladu s potjo (a), da dobimo želene končne spojine.
8-etenilsulfonilaminometil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
To spojino lahko pripravimo tako, da presnovimo intermediat XXIV z
2- kloroetilsulfonil kloridom v halogeniranem topilu, kot diklorometanu, v prisotnosti trietilamina pri 0 do 40 °C v skladu z A.A. Goldbergom, J. Chem. Soc., 464, 1945. Presnovimo jo lahko s primernimi spojinami H-B v skladu s potjo (m), da dobimo ustrezne končne spojine. Če delamo, kot je opisano zgoraj, vendar začnemo z 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiranom, lahko dobimo končne spojine Η’^ό-ΐΟΗ^-Β.
8-klorosulfonilmetil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
Ta intermediat lahko pripravimo tako, da presnovimo 8-amidinotiometil-3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (katerega sinteza je opisana v intermediatu XXI) s plinastim klorom v vodi pri -10 do +10 °C v skladu s T.B. Johnsonom et al., J. Chem. Soc., 61.2548,1939. S presnovo tega intermediata s primernimi spojinami A-NH-Z-B v skladu s potjo n lahko dobimo želene končne spojine.
PRIMERI
PRIMER 1
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-l-oksoetil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid
Raztopino 11,5 g l-(2-metoksifenil)-piperazina v 30 ml metanola smo dodali po kapljicah pri 20 do 25 °C z mešanjem k zmesi, ki sestoji iz 21,4 g intermediata VI in 4,1 g kalijevega karbonata v 120 ml metanola. Po 4 urah mešanja pri isti temperaturi smo iz reakcijske zmesi izgnali hlapne sestavine v vakuumu. Preostanek smo ekstrahirali s kloroformom in organsko raztopino sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu/kalcijevem kloridu, filtrirali in izgnali hlapne sestavine v vakuumu. Dobljeni neprečiščeni produkt smo raztopili v acetonu in dodali majhen prebitek etanolnega klorovodika. Potem, ko smo jo zbrali s filtracijo z odsesanjem in prekristalizacijo iz 95 %-nega etanola, smo dobili 16,3 g naslovne spojine, tal. (189)
195-199 °C.
PRIMER 2
8-{2-[4-(2-metilfenil)-l-piperazinil]-l-oksoetil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran hidroklorid
To spojino smo pripravili po primeru 1, le da smo uporabili l-(2-metilfenil)piperazin namesto l-(2-metoksifenil)-piperazina in izvajali presnovo 1 uro v dimetilformamidu namesto 4 ure v metanolu.
Tal. (194) 203-206 °C (izopropanol).
PRIMER 3
8-{2-[4-(2-etoksifenil)-l-piperazinil]-l-oksoetil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran hidroklorid
To spojino smo pripravili po primeru 1, le da smo uporabili l-(2-etoksifenil)piperazin namesto l-(2-metoksifenil)-piperazina in izvajali presnovo v dimetilformamidu 2 uri namesto v metanolu 4 ure.
Tal. 208-210 °C (izopropanol).
PRIMER 4
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-l-oksopropil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran hidroklorid
Raztopino 10 ml 37 %-nega formaldehida v 15 ml metanola smo dokapali v teku 3 minut pri 0 °C v raztopino 5,75 g l-(2-metoksifenil)-piperazina v 10 ml metanola. Po 12 urah pri 0 °C smo iz zmesi izgnali hlapne snovi v vakuumu in jo ponovno raztopili v 15 ml metanola. Pri 0 °C smo dodali 20 ml 3,6 N klorovodika v dietil etru. Po izganjanju hlapnih snovi v vakuumu smo preostanek suspendirali v 15 ml 1,4-dioksana. Med mešanjem pri 20 do 25 °C smo dodali raztopino 8,3 g intermediata V v 100 ml 1,4-dioksana. Po 8 urah mešanja pri refluksu smo reakcijsko zmes ohladili na 30 do 40 °C. Dodali smo 50 ml metanola in zmes refluktirali še 2 uri. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo nastalo raztopino razredčili s 300 ml dietil etra. Z mešanjem smo nadaljevali še 3 ure pri isti temperaturi. Naslovno spojino smo zbrali s filtracijo z odsesanjem in prekristalizirali iz etanola. Dobitek: 4 g, tal. 209-210 °C.
PRIMER 5
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propoksikarbonil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran dihidroklorid
Zmes 4,24 g 8-karboksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in 6,3 g brezvodnega kalijevega karbonata v 60 ml dimetilformamida smo mešali pri 80 °C 30 minut. Dodali smo 5,23 g l-(3-kloropropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina in z mešanjem nadaljevali pri 80 °C 3½ ure. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo, zlili na ledeno vodo in ekstrahirali z etil acetatom. Organske ekstrakte smo sprali z vodno raztopino natrijevega klorida, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo prevzeli v etanolu in raztopini dodali prebitek etanolnega klorovodika. Dobitek: 8,16 g naslovne spojine, tal. 198-203 °C.
PRIMER 6
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksikarbonil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran dihidroklorid
Delali smo, kot je opisano v primeru 5, le da smo uporabili l-(2-kloroetil)-4-(2100 metoksifenil)-piperazin namesto l-(3-kloropropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina in dobili naslovno spojino, tal. 200 do 203 °C iz etanola.
PRIMER 7
8-{3-[4-(2-klorofenil)-l-piperazinil]-propoksikarbonil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran dihidroklorid
Zmes 2,8 g l-(2-klorofenil)-piperazin hidroklorida in 4,2 g brezvodnega kalijevega karbonata v 25 ml dimetilformamida smo mešali pri sobni temperaturi 15 minut. Dodali smo 4,81 g intermediata I in z mešanjem nadaljevali 2 dni. Reakcijsko zmes smo nato zlili v 200 ml mrzle vode in ekstrahirali z dietil etrom in etil acetatom. Organske ekstrakte smo zapored sprali z vodno raztopino natrijevega klorida, 0,1 N ocetno kislino, vodno raztopino natrijevega klorida, vodno raztopino 4 %-nega natrijevega karbonata in vodo in jih nato sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Po uparjenju do suhega v vakuumu smo preostanek raztopili v 160 ml acetonitrila in dodali prebitek klorovodika v dietil etru. Netopno naslovno spojino smo prekristalizirali iz acetonitrila. Dobitek: 3,6 g, tal. 138 do 143 °C.
PRIMER 8
8-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-propoksikarbonil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran dihidroklorid
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 7, le da smo uporabili 1-fenil-piperazin namesto l-(2-klorofenil)-piperazin hidroklorida. Prekristalizacija se je vršila iz metanola; tališče je bilo 229-231 °C.
PRIMER 9
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propoksikarbonil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran dihidroklorid
Delali smo, kot je opisano v primeru 7, le da smo uporabili l-(2-metoksifenil)piperazin hidroklorid namesto l-(2-klorofenil)-piperazin hidroklorida in dobili naslovno spojino. To predstavlja alternativno pot do produkta iz primera 5.
101
PRIMER 10
8{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-2-metil-2-propoksikarbonil}-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran dihidroklorid
5,29 g intermediata XXVIII v 25 ml 1,2-dikloroetana smo dodali po kapljicah pri 60 °C k raztopini 6 g 8-klorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana v 22 ml 1,2-dikloroetana. Reakcijsko zmes smo refluktirali 16 ur in jo nato ohladili na sobno temperaturo in zlili v mrzlo raztopino 0,5 N natrijevega hidroksida. Dodali smo vodo in diklorometan. Organsko fazo smo ločili, sprali z vodno raztopino natrijevega klorida in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topila smo odparili in oljnati preostanek očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 85:15. Združene frakcije smo uparili v vakuumu do suhega in preostanek raztopili v etanolu. Dodali smo prebitek etanolnega klorovodika, da smo dobili 6,71 g naslovne spojine, tal. 203 do 204 °C.
PRIMER 11
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran dihidroklorid hemihidrat
Zmes 6,28 g l-(2-metoksifenil)-piperazina in 5,34 g intermediata XXXVII smo segrevali pri 180 °C 5 ur. Po ohlajenju smo temno maso očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 100:3. Frakcije, ki so vsebovale naslovno spojino, smo zlili skupaj. Topila smo odstranili v vakuumu in preostanek raztopili v vrelem etanolu. Raztopino smo filtrirali, nakisali z etanolnim klorovodikom in pustili stati preko noči pri 20 do 25 °C. Surovi produkt smo zbrali s filtracijo in ga kristalizirali iz etanola, da smo dobili 5 g naslovne spojine, tal. (177) 182-186 °C.
PRIMER 12
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran dihidroklorid hemihidrat
Raztopino 4,48 g 8-klorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana v 40 ml kloroforma smo dodali po kapljicah v teku 10 minut pri sobni temperaturi k raztopini
102
3,74 g 3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamina, pripravljenega, kot je opisano v GB 2161807, in 1,97 g trietilamina v 50 ml kloroforma. Po 2 urah mešanja smo raztopino sprali najprej z 0,5 N klorovodikovo kislino, nato z nasičeno vodno raztopino natrijevega karbonata in končno z vodo. Kloroformsko raztopino smo sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in topilo odparili v vakuumu. Preostanek smo predelali, kotje opisano v primeru 11, da smo dobili 6,67 g naslovne spojine, tal. (177) 182-186 °C. To predstavlja alternativno pot do produkta iz primera 11.
Pripravili smo tudi tele soli:
monohidroklorid hidrat, tal. 151-154 °C, monometansulfonat, tal. 162-164 °C in (±)-hemimalat hidrat, tal. 110-112 °C.
V tem primeru je bila opisana kondenzacija amina, 3-[4-(2-metoksifenil)-lpiperazinilj-propilamina, s karbonil kloridom, 3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran-8-karbonil kloridom. Treba je upoštevati, da lahko amin kondenziramo z ustrezno prosto kislino ali ustreznim etil estrom s segrevanjem njihovih ekvimolskih množin s topilom ali brez njega. Če uporabimo topilo, je primemo hidrofilno ali hidrofobno topilo z visokim vreliščem. Amin lahko kondenziramo tudi pri sobni temperaturi z ekvimolsko množino ustrezne proste kisline v prisotnosti N,Ν’dicikloheksilkarbodiimida in 4-dimetilaminopiridina v topilu, kot diklorometanu, kloroformu, tetrahidrofuranu ali dimetilformamidu.
PRIMER 13
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran monohidroklorid hemihidrat
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 16, le da smo uporabili intermediat XIV namesto intermediata XV in segrevali pri 55 do 60 °C 32 ur. Tudi predelavo smo variirali takole. Potem ko smo bazo zbrali s filtracijo, smo izvedli čiščenje z bliskovito kromatografijo na silikageiu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 100:0,5 in nato 100:1. Frakcije, ki so vsebovale naslovno spojino, smo zlili skupaj in topila odstranili v vakuumu. Preostanek smo kristalizirali iz etanola. Po filtraciji smo trdne snovi prevzeli v vreli vodi in dodali dovolj razredčene klorovodikove kisline, da smo dosegli raztapljanje. Kristalinična sol se je ločila pri hlajenju in zbrali smo jo s filtracijo z odsesanjem. Tal. 119-123 °C.
103
PRIMER 14
8-{3-[2-(2-metoksifenoksi)-etilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran hidroklorid
Delali smo, kot je opisano v primeru 11, le da smo uporabili 2-(2-metoksifenoksi)etilamin (pripravljen po Augsteinu, J. et al, J. Med. Chem., 8, 356, 1965) namesto
1- (2-metoksifenil)-piperazina, segrevali 2 uri namesto 5 ur in uporabili diklorometammetanol 100:5 kot eluent, in dobili naslovno spojino. Tal. 200-202 °C (etanol).
PRIMER 15
8-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-propilkarbamoil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran monohidroklorid hemihidrat
Delali smo kot v primeru 11, le da smo uporabili 1-fenilpiperazin namesto l-(2metoksifenil)-piperazina, segrevali 2 uri namesto 5 ur in uporabili diklorometammetanol 100:4 kot eluent, in dobili naslovno spojino. Tal. (251) 255-258 °C ob razkroju (87 %-ni etanol).
PRIMER 16
8-{N-metil-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilkarbamoil}-3-metil-4-okso2- fenil-4H-l-benzopiran monohidroklorid
Zmes 3,56 g intermediata XV, 2,35 g l-(2-metoksifenil)-piperazina, 2,76 g brezvodnega kalijevega karbonata in 1,66 g kalijevega jodida v 25 ml dimetilformamida smo mešali pri 100 °C 6 ur. Po ohlajenju smo topilo odstranili v vakuumu in preostanek prevzeli v 50 ml vode, mešali 1 uro pri sobni temperaturi, zbrali s filtracijo, sprali z vodo in kristalizirali iz 95 %-nega etanola v prisotnosti majhne množine aktivnega oglja (za razbarvanje). Bazo smo raztopili v 105 ml vrele 0,086 N klorovodikove kisline. Po ohlajenju smo kristalizirano sol zbrali s filtracijo in dobili 4,3 g naslovne spojine (tal. 201 do 203 °C).
104
PRIMER 17
8-{l-hidroksi-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran hidroklorid
1,36 g natrijevega borohidrida smo po obrokih dodali pri 0 do 5 °C k raztopini 15,5 g spojine, pripravljene v primeru 1, v 1500 ml metanola. Po 90 minutah mešanja pri 0 do 5 °C smo dodali 3 N klorovodikovo kislino, da smo rahlo nakisali reakcijsko zmes, iz katere smo potem izgnali hlapne sestavine v vakuumu. Preostanek smo stresali z 2N vodno raztopino natrijevega hidroksida in ekstrahirali s kloroformom. Organski sloj smo sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu/kalcijevem kloridu, filtrirali, nakisali z etanolnim klorovodikom in hlapne sestavine izgnali v vakuumu. Po spiranju z dietil etrom smo neprečiščeni produkt kristalizirali iz etanola, da smo dobili 9,5 g naslovne spojine, tal. 248-249 °C.
PRIMER 18
8-{l-hidroksi-2-[4-(2-metilfenil)-l-piperazinil]-etil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran hidroklorid
To spojino smo pripravili po primeru 17, le da smo izhajali iz spojine, pripravljene v primeru 2, namesto iz spojine, pripravljene v primeru 1. Tal. 257-258 °C (etanol).
PRIMER 19
8-{l-hidroksi-2-[4-(2-etoksifenil)-l-piperazinil]-etil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran hidroklorid
To spojino smo pripravili po primeru 17, le da smo izhajali iz spojine, pripravljene v primeru 3, namesto iz spojine, pripravljene v primeru 1. Tal. 241-242 °C (metanol).
PRIMER 20
8-{l-hidroksi-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran hidroklorid
To spojino smo pripravili po primeru 17, le da smo izhajali iz spojine, pripravljene v
105 primeru 4, namesto iz spojine, pripravljene v primeru 1. Neprečiščeno bazo smo očistili z bliskovito kromatografijo (silikagel, eluent - etil acetat:kloroform 4:1). Frakcije, ki so vsebovale čisto bazo, smo zlili skupaj, nakisali z etanolnim klorovodikom in izgnali hlapne sestavine v vakuumu. Preostanek smo kristalizirali iz etanola. Tal. (126) 156-160 °C.
PRIMER 21
8-{l-hidroksi-4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran hidroklorid monohidrat
Raztopino 3,04 g intermediata XXXVIII in 2,45 g l-(2-metoksifenil)-piperazina v 21 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali 5 ur pri sobni temperaturi. Dodali smo še 1,22 g l-(2-metoksifenil)-piperazina in zmes mešali 4 ure, zlili v 300 ml vode in ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske ekstrakte smo sprali z vodno raztopino natrijevega bikarbonata in nato z vodno raztopino natrijevega klorida in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 95:5. Iz združenih frakcij smo izgnali hlapne sestavine na rotacijskem uparjalniku in preostanek raztopili v 0,81 M etanolnem klorovodiku in ponovno izgnali hlapne sestavine v vakuumu. Trdni preostanek smo kristalizirali iz vode:etanola 9:1, da smo dobili 2,43 g naslovne spojine, tal. 144 do 146 °C.
PRIMER 22
8-{l-etoksi-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran hidroklorid ml brezvodnega dimetilsulfoksida smo pod dušikom dodali k 6,55 g natrijevega hidrida (50 %-nega v mineralnem olju, večkrat spranega s heksanom). Zmesi smo dodali pri 20 do 25 °C raztopino 3 g spojine, pripravljene v primeru 17, v 50 ml brezvodnega dimetilsulfoksida. Po 1 uri mešanja pri 20 °C smo dodali 0,66 g etil bromida. Reakcijsko zmes smo mešali Še 20 minut pri isti temperaturi in nato zlili na ledeno vodo. Neprečiščeni produkt, ki smo ga dobili po filtraciji z odsesanjem, smo očistili z bliskovito kromatografijo (silikagel, eluent- kloroform:etil acetat 8:2). Frakcije, ki so vsebovale čisto naslovno spojino, smo zlili skupaj, nakisali z etanolnim klorovodikom in v vakuumu izgnali hlapne sestavine. Preostanek smo kristalizirali iz
106 kloroforma:dietil etra in sušili v vakuumu pri 140 °C, da smo dobili 1,6 g naslovne spojine, tal. (155) 209 °C.
PRIMER 23
8-{N-metil-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilaminometil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran dihidroklorid hemihidrat
Zmes 5,2 g intermediata XXVII, 3,1 g l-(2-metoksifenil)-piperazina in 2,2 g brezvodnega kalijevega karbonata v 50 ml dimetilformamida smo mešali pri 70 °C 7 ur. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 500 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko fazo smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odstranili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 98:2. Naslovno spojino smo dobili tako, da smo jo pretvorili z etanolnim klorovodikom v sol. Tal. 217 do 219 °C.
PRIMER 24
8-{N-acetil-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilaminometil}-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid
Zmes 5 g intermediata XXXIII in 5,3 g l-(2-metoksifenil)-piperazina v 75 ml dimetilformamida smo mešali pri 95 °C 2 uri. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 200 ml vode, naalkalili z kalijevim karbonatom in ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odstranili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 100:0,2. Pretvorba čiste baze z etanolnim klorovodikom v sol in prekristalizacija iz metanola sta dali 4,4 g naslovne spojine, ki se tali pri (200) 227-228 °C in vsebuje en ekvivalent metanola.
PRIMER 25
8-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinilacetamidometil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran hidroklorid
107
Zmes 3,42 g intermediata XXXII, 2,74 g l-(2-metoksifenil)-piperazina in 0,71 g brezvodnega kalijevega karbonata v 34 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali pri 0 °C 2 uri. Reakcijsko zmes smo zlili v vodo in filtrirali z odsesanjem. Nastalo trdno snov smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 6:4. Zbrane frakcije smo uparili v vakuumu do suhega in preostanek kristalizirali iz etil metil ketona. Dobljeno bazo smo obdelali v etanolni raztopini z molskim ekvivalentom vodne 2,25 N klorovodikove kisline, da smo dobili naslovno spojino, tal. 168-170 °C.
PRIMER 26
8-{N-metil-N-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-acetamidometil}-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid hidrat
Zmes 5 g intermediata XXXI, 2,9 g l-(2-metoksifenil)-piperazina in 2 g brezvodnega kalijevega karbonata v 50 ml dimetilformamida smo mešali pri 20 do 25 °C 3 ure. Reakcijsko zmes smo nato zlili v 500 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko fazo smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odstranili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 6:4 in kristalizirali iz acetona, da smo dobili 3,6 g baze naslovne spojine, ki se tali pri 144 do 145 °C. Bazo smo raztopili v etanolu in dodali 8 N klorovodikovo kislino in vodo, da smo dobili naslovno spojino, tal. 218-220 °C po sušenju pri 100 °C v vakuumu.
PRIMER 27
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksimetil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran dihidroklorid
Zmes 4 g intermediata XVIII, 2,4 g l-(2-metoksifenil)-piperazina, 1,96 g kalijevega jodida in 1,65 g brezvodnega kalijevega karbonata v 40 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali pri 90 °C 7 ur. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo zmes zlili v vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Združene ekstrakte smo sprali z vodno raztopino natrijevega klorida, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo kristalizirali iz etil acetata in zbrane kristale raztopili v etanolu in obdelali s prebitnim etanolnim klorovodikom, da smo dobili 5,21 g naslovne spojine, tal. 199-201 °C.
108
PRIMER 28
8-{2-[2-(2-etoksifenoksi)-etilamino]-etoksimetil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran hidroklorid
Delali smo kot v primeru 27, le da smo uporabili 2-(2-etoksifenoksi)-etilamin namesto l-(2-metoksifenil)-piperazina in vključili stopnjo čiščenja z bliskovito kromatografijo na silikagelu, ki smo ga eluirali z etil acetatom:metanolom 97:3, in dobili 4,25 g naslovne spojine. Tal. 191-193 °C.
PRIMER 29
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etiltiometil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran hidroklorid
2,5 g kalijevega karbonata, 2,13 g kalijevega jodida in 3,15 g l-(2-metoksifenil)piperazina smo dodali k raztopini 5 g intermediata XXI v 50 ml dimetilformamida in zmes mešali 4½ ure pri 90 °C. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes zlili v 450 ml vode in ekstrahirali z etil acetatom. Organske ekstrakte smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili do suhega v vakuumu. Raztopino preostanka v acetonu smo obdelali z molskim ekvivalentom 3,8 N klorovodika v dietil etru, filtrirali in prekristalizirali iz etanola, da smo dobili 6,15 g naslovne spojine, tal. (218) 223-224 °C.
PRIMER 30
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilsulfinilmetil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran dihidroklorid hemihidrat
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 29, pri čemer smo uporabili intermediat XXVI namesto intermediata XXI in mešali 2½ ure namesto 4½ ure. Po običajni predelavi smo preostanek očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 97:3. Zbrane frakcije smo nakisali s prebitnim etanolnim klorovodikom in uparili do suhega v vakuumu. Preostanek smo kristalizirali iz etanola, da smo dobili 5,2 g naslovne spojine, tal. 170-172 °C. Ta spojina vsebuje 1 ekvivalent etanola.
109
PRIMER 31
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilsulfonilmetil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran hidroklorid
Zmes 4,5 g intermediata XXV, 2,36 g l-(2-metoksifenil)-piperazina in 0,84 g kalijevega karbonata v 45 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali pri sobni temperaturi 2½ ure. Reakcijsko zmes smo zlili v 300 ml vode in filtrirali ob odsesanju, pri čemer smo spirali z vodo. Trdno bazo smo kristalizirali iz etanola in imela je tališče 143-146 °C. Kristalizat smo raztopili v 1,2-dikloroetanu in nakisali z etanolnim klorovodikom. S prekristalizacijo iz metanola:vode 1:3,5 smo dobili 4,4 g naslovne spojine, tal. 229-233 °C.
PRIMER 32
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran dihidroklorid
Raztopino 3,7 g intermediata XXIII v 10 ml dimetilformamida smo po kapljicah dodali pri 0 °C k suspenziji 0,9 g natrijevega hidrida (50 %-nega v mineralnem olju) v 9 ml dimetilformamida. Hladilno kopel smo odstranili in po 30 minutah pri 20 do 25 °C dodali raztopino 4,1 g l-(2-kloroetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina v 10 ml dimetilformamida. Zmes smo mešali pri 90 °C 5 ur in jo nato ohladili na 20 do 25 °C. Dodali smo nadaljnjih 0,25 g natrijevega hidrida (25 %-nega v mineralnem olju), nato pa 1,36 g l-(2-kloroetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina v 5 ml dimetilformamida. Zmes smo mešali pri 90 °C 8 ur in ponovno ohladili na 20 do 25 °C. Previdno smo dodali 200 ml vode in zmes ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odparili v vakuumu in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z n-heksanom:etil acetatom 3:2. Tako smo dobili zmes baze naslovne spojine in ustrezne N-trifluoroacetilne spojine.
3,8 g te zmesi smo raztopili v 35 ml etanola in 35 ml dimetilsulfoksida. Tej raztopini smo pri 20 do 25 °C po obrokih dodali 0,55 g natrijevega borohidrida. Zmes smo mešali 3 ure pri tej temperaturi, jo nato zlili v 200 ml vode in ekstrahirali z etil acetatom. Organske ekstrakte smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo raztopili v diklorometanu.
110
Dodali smo 2 ekvivalenta etanolnega klorovodika, da smo dobili naslovno spojino, ki smo jo prekristalizirali iz etanola. Dobitek: 3,8 g, tal. 231-234 °C.
PRIMER 33
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran hidroklorid 2,75-hidrat
Če smo uporabili l-(3-kloropropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazin namesto l-(2kloroetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina, sicer pa delali, kot je opisano v primeru 32, smo dobili naslovno spojino. Tal. 206-208 °C (10 %-ni etanol).
PRIMER 34
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran hidroklorid hemihidrat
Zmes 4,5 g intermediata XXXIX, 3,9 g 8-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirana, 8,3 g natrijevega triacetoksiborohidrata in 3,4 ml ocetne kisline v 40 ml 1,2-dikloroetana smo mešali 6 ur pri 20 do 25 °C. Nato smo dodali 15 ml 5 %-ne vodne raztopine natrijevega bikarbonata in zmes mešali 10 minut. Zmes smo nato naalkalili z dodatkom 0,5 N raztopine natrijevega hidroksida in ekstrahirali z diklorometanom. Organske ekstrakte smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odparili v vakuumu in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 9:1. Dobljeno bazo smo raztopili v diklorometanu in dodali 1 ekvivalent etanolnega klorovodika. Po odstranjenju topila v vakuumu smo preostanek kristalizirali iz 50 %-nega etanola, da smo dobili 1,6 g naslovne spojine, tal. (140) 151-153 °C.
PRIMER 35
8-{N-metil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamino}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid hemihidrat
Zmes 4 g spojine, pripravljene v primeru 33, v obliki njene baze, 4,35 ml 37 %-nega vodnega formaldehida in 1,15 g natrijevega cianoborohidrida v 25 ml acetonitrila smo mešali pri 20 do 25 °C, pri čemer smo z dodajanjem ocetne kisline med reakcijo
111 vzdrževali pH v območju 5 do 6. Po 4 urah smo topilo odparili v vakuumu. Preostanku smo dodali 80 ml etil acetata in 200 ml z ledom ohlajene raztopine 1 N natrijevega hidroksida. Organsko fazo smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in v vakuumu uparili do suhega. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 3:1. Čisto bazo, ki smo jo dobili, smo raztopili v dietil etru. Dodali smo en ekvivalent etanolnega klorovodika in topilo odstranili v vakuumu. Preostanek smo kristalizirali iz vode, da smo dobili 2 g naslovne spojine, tal. 186-187 °C.
PRIMER 36
8-{N-acetil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamino}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid hidrat
Zmes 4,8 g spojine, pripravljene v primeru 33, v obliki njene baze, 2,8 ml anhidrida ocetne kisline in 33 ml piridina smo mešali pri 80 °C 4 ure. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 200 g ledene vode, nakisali z 10 N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organske ekstrakte smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili do suhega v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 95:5. Čisto bazo, ki smo jo dobili, smo raztopili v diklorometanu. Dodali smo 1 ekvivalent etanolnega klorovodika in topilo odstranili v vakuumu. Preostanek smo kristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili 3 g naslovne spojine, kije vsebovala 0,33 ekvivalenta acetonitrila, tal. 208,5 do 210,5 °C.
PRIMER 37
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propionamido}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran hidroklorid
Zmes 3,97 g intermediata X in 3,07 g l-(2-metoksifenil)-piperazina v 40 ml dimetilformamida smo mešali pri 60 °C 6 ur. Reakcijsko zmes smo nato ohladili na sobno temperaturo in zlili v vodo. Po ekstrakciji z diklorometanom smo organsko fazo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odstranili v vakuumu. Neprečiščeni preostanek smo kristalizirali iz etanola, da smo dobili bazo naslovne spojine, ki smo jo nato raztopili v vročem etanolu. Raztopini smo dodali en molski ekvivalent 0,81 M etanolnega klorovodika. Dobili smo 4 g naslovne spojine,
112 tal. 255-257 °C.
PRIMER 38
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilureido}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran metansulfonat
Zmes 3,34 g intermediata XLIV in 7,22 g l-(2-metoksifenil)-piperazina smo mešali pri 100 °C 5 ur. Nato smo dodali dodatnih 1,8 g l-(2-metoksifenil)-piperazina in z mešanjem nadaljevali še 2 uri pri 100 °C. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes zlili v vodo in ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo sprali z vodno raztopino natrijevega hidroksida, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Neprečiščeni ostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 98:2. Zbrane frakcije smo uparili do suhega v vakuumu in kristalizirali iz vode:etanola 4:6. Kristale smo ponovno raztopili v diklorometanu in obdelali z 1 molskim ekvivalentom metansulfonske kisline. Dobljeni neprečiščeni metansulfonat, ki smo ga dobili z uparevanjem v vakuumu, smo kristalizirali iz etil acetata:etanola 1:1, da smo dobili 2,35 g naslovne spojine, ki se tali pri 191 do 193 °C.
PRIMER 39
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksi}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid hidrat
Zmes 6,61 g intermediata XI, 8,34 g l-(2-metoksifenil)-piperazina in 1,26 g natrijevega jodida v 70 ml dimetilformamida smo mešali pri 80 °C 17 ur. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 600 ml vode, naalkalili s 5 %-nim vodnim natrijevim bikarbonatom in ekstrahirali z diklorometanom. Organske ekstrakte smo sprali z vodno raztopino natrijevega klorida, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 99:1 in nato 98:2. Frakcije, ki so vsebovale bazo naslovne spojine, smo zlili skupaj in topilo odstranili v vakuumu. Preostanek smo raztopili v etanolu in dodali etanolni klorovodik. Kristalizirala je naslovna spojina, ki smo jo zbrali s filtracijo z odsesanjem. Prekristalizirali smo jo iz 95 %-nega etanola. Dobitek: 6,5 g, tal. 224-225 °C.
113
Elementna analiza:
Ugot.%: C 66,38 H 6,34, N 5,35, C16,76, H2O3,35
Izrač. %: C 66,34, H 6,14, N 5,33, 06,75, H20 3,43
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13-CD3OD)
7.8- 7,1 (m, 8H, aromatski protoni benzopiranovega obroča)
7,1-6,6 (m, 4H, aromatski protoni 2-metoksifenilne skupine)
4.8- 4,4 (m, 2H,OCH2)
4,4-4,1 (m, 3H, H20 in N+H)
3.9- 3,0 (m, 10H, 5xCH2N)
3,8 (s, 3H, OCH3)
2,1 (s, 3H, CH3)
PRIMER 40
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propoksi}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran dihidroklorid
To spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 29, le da smo uporabili intermediat IX namesto intermediata XI. Čiščenje z bliskovito kromatografijo smo opustili, ker je bilo v tem primeru nepotrebno. Tal. 226-227 °C.
PRIMER 41
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butoksi}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran dihidroklorid
Zmes 7,75 g intermediata XVI, 4,7 g l-(2-metoksifenil)-piperazina, 3,3 g kalijevega jodida in 2,8 g brezvodnega kalijevega karbonata v 78 ml dimetilformamida smo mešali pri 75 °C 2 uri. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 600 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organske ekstrakte smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in nato topilo odparili v vakuumu. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom. Čisto naslovno spojino, ki smo jo tako dobili kot njeno bazo, smo pretvorili z obdelavo z etanolnim klorovodikom v njen dihidroklorid. Po kristalizaciji iz etanola smo dobili 6,5 g naslovne spojine. Tal. 217-219 °C.
114
PRIMER 42
8-{5-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-pentiloksi}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran hidroklorid
To spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 41, le da smo uporabili intermediat XVII namesto intermediata XVI. Tal. 173 °C (etanol). Ustrezna baza se tali pri 117 do 118 °C (etanol).
PRIMER 43
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-okso-l-piperazinil]-propoksi}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran 1,75-hidrat
2,93 g magnezijevega monoperoksiftalata v 10 ml vode smo po kapljicah dodali pri -15 °C k raztopini 4,34 g spojine, pripravljene v primeru 40, in 0,1 g benzil(trietil)amonijevega klorida v 20 ml diklorometana in 20 ml metanola. Zmes smo mešali 2 uri pri 0 °C in jo nato segreli na sobno temperaturo. Zlili smo jo v vodo in naalkalili z dodatkom vodne raztopine natrijevega hidroksida. Ekstrakcija z diklorometanom je dala po običajni predelavi trdno snov, ki smo jo očistili z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 9:1. Zbrane frakcije, ki so vsebovale čisto spojino, smo uparili v vakuumu do suhega in preostanek kristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili 0,5 g naslovne spojine, tal. 89 do 92 °C.
PRIMER 44
8-{2-[2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etilamino]-etoksi}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran hidroklorid
Zmes 4,5 g intermediata XII, 3,7 g trifenilfosfina in 2,85 g 2,6dimetoksifenoksiacetaldehida (pripravljenega po Nelsonu, W.L. et al., J. Med. Chem., 22, 1125, 1979) v 45 ml benzena smo mešali pri 20 do 25 °C 18 ur in pri refluksu 5 ur. Topilo smo odparili v vakuumu in preostanek raztopili v 80 ml brezvodnega metanola. Dodali smo molekulsko sito s 3xl0‘7 mm. Nato smo dodali pri 0 °C 0,61 g natrijevega borohidrida. Zmes smo pustili stati 1 uro pri 0 °C in 1 uro pri 20 do 25 °C in jo nato zlili v ledeno vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Organske ekstrakte smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo
115 odstranili v vakuumu in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 49:1. Dobljeno bazo smo obdelali z etanolnim klorovodikom. Po kristalizaciji iz etanola smo dobili naslovno spojino. Dobitek: 40 %, tal. 200-202 °C.
PRIMER 45
8-{2-hidroksi-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propoksi}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid
Raztopino 3,7 g intermediata XL in 4,64 g l-(2-metoksifenil)-piperazina v 40 ml dimetilformamida smo mešali pri 80 °C 3 ure. Po ohlajenju na 20-25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 400 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Vodno fazo smo naalkalili z 1 N raztopino natrijevega hidroksida in ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske ekstrakte smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topila smo odparili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom. Frakcije, ki so vsebovale naslovno spojino v obliki njene baze, smo zlili skupaj in hlapne sestavine izgnali v vakuumu. Preostanek smo raztopili v diklorometanu in dodali 1 ekvivalent etanolnega klorovodika. Topila smo odstranili v vakuumu in preostanek kristalizirali iz etanola. Dobili smo 5 g naslovne spojine, ki je vsebovala 1 molski ekvivalent etanola. Tal. (122) 126-128 °C ob razkroju.
PRIMER 46
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propiltio}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran
Zmes 4,4 g intermediata XXXIV, 2,5 g l-(2-metoksifenil)-piperazina, 1 g kalijevega jodida in 1,8 g brezvodnega kalijevega karbonata v 40 ml dimetilformamida smo mešali pri 100 °C 3 ure. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 350 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organske ekstrakte smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in topilo nato odparili v vakuumu. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 3:2, in s kristalizacijo iz etanola, da smo dobili 3,9 g naslovne spojine, tal. (70) 96-99 °C.
116
PRIMER 47
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilsulfonil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran hidroklorid
Raztopino 3,8 g intermediata XXXV in 4 g l-(2-metoksifenil)-piperazina v 40 ml dimetilformamida smo segrevali pri 60 °C 7 ur. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 500 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organske ekstrakte smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in topilo nato odparili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 1:1. Dobili smo bazo naslovne spojine. Raztopili smo jo v etanolu in dodali en ekvivalent etanolnega klorovodika, da smo dobili 4,5 g naslovne spojine, tal. (215) 226-228 °C.
PRIMER 48
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilsulfamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran hidroklorid
Raztopino 4,5 g intermediata XLII in 3,8 g l-(2-metoksifenil)-piperazina v 40 ml dimetilformamida smo segrevali pri 70 °C 7 ur. Po ohlajenju na 20 do 25 °C smo reakcijsko zmes zlili v 150 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko raztopino smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in topilo nato odparili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 3:7, naslovno spojino pa smo dobili s prevedbo v sol z etanolnim klorovodikom. Dobitek: 2,9 g, tal. 236-238 °C.
PRIMER 49
8-{N-metil-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilsulfamoil}-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid
Naslovno spojino smo dobili po metodi, opisani v primeru 48, le da smo uporabili intermediat XLI namesto intermediata XLII. Tal. 194-198 °C (etanol).
117
PRIMER 50
8-{N-karbamoil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamino}-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat hemihidrat
Zmes 4,06 g spojine iz primera 33 in 1,5 g kalijevega cianata v 42 ml ledaste ocetne kisline smo mešali pri 50 °C 4 ure. Reakcijsko zmes smo zlili v ledeno vodo in naalkalili. Oborino smo zbrali s filtracijo z odsesanjem, sušili in očistili z bliskovito kromatografijo ob uporabi kolone s silikagelom in eluiranju z etil acetatom:metanolom 98:2. Frakcije, ki so vsebovale naslovno spojino kot bazo, smo uparili do suhega v vakuumu in preostanku po raztapljanju v 30 ml diklorometana dodali en ekvivalent metansulfonske kisline. Topilo smo odparili v vakuumu in preostanek kristalizirali iz etanola, da smo dobili 3,1 g naslovne spojine (tal. 157-160 °C ob razkroju). Ta spojina je vsebovala en molski ekvivalent etanola.
PRIMER 51
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-l-oksobutil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran metansulfonat
Raztopino 1,33 ml brezvodnega dimetilsulfoksida v 9 ml diklorometana smo dodali pri -70 °C k raztopini 0,74 ml oksalil klorida v 6 ml diklorometana. Po 15 minutah mešanja pri -70 °C smo dodali raztopino 2,8 g spojine iz primera 21 (kot bazo) v 14 ml diklorometana. Po 15 minutah pri isti temperaturi smo dodali 4,7 ml brezvodnega trietilamina in temperaturo dvignili v teku 30 minut na -30 °C. Z mešanjem smo nadaljevali pri -30 °C še 30 minut. Potem ko smo pustili, daje temperatura narasla na 0 °C, smo zmes razredčili s 120 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko fazo smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo v koloni s silikagelom, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:diklorometanom 9:1. Frakcije, ki so vsebovale naslovni produkt kot bazo, smo uparili v vakuumu do suhega in preostanku po raztapljanju v 30 ml diklorometana dodali en ekvivalent metansulfonske kisline. Topilo smo odparili v vakuumu in preostanek kristalizirali iz etanola, da smo dobili 2,9 g naslovne spojine, tal. 194-195 °C.
118
PRIMER 52
8-{3-[2-(l,4-benzodioksanil)metilamino]propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran metansulfonat
Zmes 5,56 g intermediata XLIII, kot baze, 4,58 g 2-(p-toluensulfoniloksimetil)-l,4benzodioksana in 1,9 g brezvodnega kalijevega karbonata v 80 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali pri 110 °C 5 ur. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo, zlili v vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko fazo smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu, filtrirali in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo uporabili kolono s silikagelom in eluirali z etil acetatom:metanolom 95:5. Frakcije, ki so vsebovale naslovno spojino kot bazo, smo v vakuumu uparili do suhega. Preostanek smo raztopili v etanolu in dodali en ekvivalent metansulfonske kisline, raztopljene v etil acetatu. Kristalizirani produkt smo odfiltrirali in prekristalizirali iz etanola, da smo dobili 2,4 g naslovne spojine, tal. 172 do 174 °C.
PRIMER 53
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran metansulfonat
Raztopino 2,8 g intermediata XLVI in 0,13 g p-toluensulfonske kisline v 150 ml metanola smo refluktirali 5 ur. Po ohlajenju na 20-25 °C smo dodali 0,8 g brezvodnega kalijevega karbonata in z mešanjem nadaljevali še 3 ure. Po filtraciji smo reakcijsko zmes uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili 2,5 g 8-(4,4-dimetoksibutil)3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana.
NMR(CDC13,S)
1,6-1,9 (4H, m, CHCH2CH2CH)
2.2 (3H, s, flavonski CH3)
2,9 (2H, t, FT-CH^
3.3 (6H, s, 2 x OCH3)
4.4 (IH, t, CHCOCH^J
7,3 (IH, dd, flavonski CH v 6)
7,5-7,8 (6H, m, flavonski CH v 7 in 5 x fenilni CH)
8,1 (IH, dd, flavonski CH v 5)
119
Raztopino 2,5 g tako pripravljene spojine v 10 ml vode in 30 ml ocetne kisline smo segrevali pri 50 °C 2½ ure. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo, razredčili z ledeno vodo, naalkalili z vodnim natrijevim karbonatom in ekstrahirali s kloroformom. Organsko fazo smo sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu, filtrirali in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikageiu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:etil acetatom 3:1. Dobili smo 2,1 g 8-(4-oksobutil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana (>75 %-ni dobitek), ki smo ga uporabili brez dodatnega čiščenja v naslednji stopnji.
NMR (CDC13, δ)
1,9-2,1 (2H, dd, CH2CH2CH2CHO)
2.2 (3H, s, flavonski CH3)
2,5 (2H, t, CH2CHO)
2,9 (2H, t, F1’-CH2)
7.3 (IH, dd, flavonski CH v 6)
7,5-7,7 (6H, m, flavonski CH v 7 in 5 x fenilni CH)
8,1 (IH, dd, flavonski CH v 5)
9,7 (IH, s, CHO)
2.3 ml 6 N klorovodikove kisline v etanolu, raztopino 2,1 g tako pripravljene spojine v 40 ml metanola in 0,45 g natrijevega cianoborohidrida smo zapored dodali k raztopini 8 g l-(2-metoksifenil)-piperazina v 30 ml metanola. Po 24 urah mešanja reakcijske zmesi pri sobni temperaturi smo jo zlili v 500 ml ledene vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organsko fazo smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo uporabili kolono s silikagelom in eluirali z etil acetatom:petrol etrom 9:1. Frakcije, ki so vsebovale naslovni produkt kot bazo, smo v vakuumu uparili do suhega. Preostanek smo raztopili v 30 ml diklorometana in dodali en ekvivalent metansulfonske kisline. Topilo smo odparili v vakuumu in preostanek kristalizirali iz acetona, da smo dobili 2,35 g naslovne spojine (tal. 141-143 °C).
PRIMER 54
8-[3-(4-fenil-l-piperidinil)-propilkarbamoil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran metansulfonat
To spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 11, pri čemer smo uporabili
120
4-fenilpiperidin namesto l-(2-metoksifenil)-piperazina in vodili reakcijo 1 uro namesto 5 ur. Čiščenje smo izvedli z bliskovito kromatografijo ob uporabi kolone s silikagelom, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 100:5. Tal. 157-159 °C (etil acetat). Ustrezna baza seje talila pri (127) 147-149 °C (etanol).
PRIMER 55
8-[3-(4,4-difenil-l-piperidinil)-propilkarbamoil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran metansulfonat
To spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 11, le da smo uporabili 4,4difenilpiperidin namesto l-(2-metoksifenil)-piperazina in izvajali reakcijo 2 uri namesto 5 ur. Tal. 221-223 °C (etil acetat).
PRIMER 56
8-{3-[4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil]-propil-karbamoil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran
To spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 11, le da smo uporabili 4-(4fluorobenzoil)-piperidin namesto l-(2-metoksifenil)-piperazina in izvajali reakcijo 30 minut namesto 5 ur. Čiščenje smo izvedli z bliskovito kromatografijo ob uporabi kolone s silikagelom, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:5N metanolnim amoniakom z gradientom 1:1 do 100:20. Tal. 181-183 °C (etanol).
PRIMER 57
8-{3-[4-(2-okso-l-benzimidazolinil)-l-piperidinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
To spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 11, pri čemer smo uporabili 4-(2-okso-l-benzimidazolinil)-piperidin namesto l-(2-metoksifenil)-piperazina. Čiščenje smo izvedli z bliskovito kromatografijo ob uporabi kolone s silikagelom, pri čemer smo eluirali s kloroformom:5N metanolnim amoniakom 100:3. Tal. 238-241 °C (etanol).
121
PRIMER 58
8-{3-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 11, pri čemer smo uporabili l-(2-pirimidinil)-piperazin namesto l-(2-metoksifenil)-piperazina in izvajali reakcijo 2 uri. Produkt smo očistili z bliskovito kromatografijo ob uporabi kolone s silikagelom, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 100:3. Želene frakcije smo raztopili v diklorometanu in raztopini dodali en ekvivalent metansulfonske kisline. Po uparjenju topila v vakuumu smo preostanek kuhali 1 uro z etil acetatom in nato zbrali s filtracijo. Tal. 209-210 °C. Produkt je vseboval 0,2 ekvivalenta etil acetata in 0,1 ekvivalenta vode. Ustrezna baza seje talila pri 178-180 °C (etanol).
PRIMER 59
8-{3-[4-(2-hidroksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran
Delali smo, kot je opisano v primeru 11, le da smo uporabili l-(2-hidroksifenil)piperazin namesto l-(2-metoksifenil)-piperazina, segrevali 1½ ure namesto 5 ur in uporabili diklorometan:metanol 100:3 do 100:10 kot eluent za kolonsko kromatografijo in dobili naslovno spojino. Tal. 118-120 °C (95 %-ni etanol).
PRIMER 60
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran metansulfonat
To spojino smo pripravili po metodi, uporabljeni v primeru 12, le da smo uporabili 4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilamin namesto 3-[4-(2-metoksifenil)-lpiperazinilj-propilamina. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 22 ur, razredčili z vodo in filtrirali z odsesanjem, pri čemer smo spirali netopne trdne snovi z vodo. Neprečiščeni preostanek smo sušili in očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 9:1. Frakcije, ki so vsebovale čisti produkt kot bazo, smo zbrali, uparili do suhega v vakuumu in raztopili
122 v diklorometanu. Raztopini smo dodali metansulfonsko kislino in sol oborili z dodatkom dveh volumnov etil acetata, filtrirali in prekristalizirali iz etanola, da smo dobili naslovno spojino, tal. 230-232 °C. Ta produkt je vseboval 0,3 molskega ekvivalenta etanola.
PRIMER 61
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilsulfamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran metansulfonat
To spojino smo dobili tako, da smo delali, kot je opisano v primeru 12, le da smo uporabili intermediat VIII namesto 8-klorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirana in mešali 24 ur namesto 2½ ure. Neprečiščeni produkt smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 98,5:1,5. Zbrane frakcije, ki so vsebovali čisti produkt kot bazo, smo v vakuumu uparili do suhega in raztopili v diklorometanu. Raztopini smo dodali metansulfonsko kislino in topilo odstranili z uparevanjem v vakuumu. Neprečiščeno sol smo kristalizirali iz etanola, da smo dobili naslovno spojino, tal. (196) 198-200 °C.
PRIMER 62
8-{3-[N-metil-2-(2-metoksifenoksi)-etilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid
Raztopino 10,5 ml 40 %-nega formaldehida v vodi smo dodali k suspenziji 6,66 g spojine, pripravljene v primeru 14, v 55 ml acetonitrila in 20 ml vode. Po 15 minutah mešanja pri sobni temperaturi smo rdeči raztopini dodali 2,70 g 95 %-nega natrijevega cianoborohidrida in po dodatnih 15 minutah pri enakih pogojih dodali 1,38 ml ocetne kisline. Po 3 urah mešanja smo topila odstranili v vakuumu in preostanek splaknili z 250 ml vode in 250 ml kloroforma. Po dodatku 3 N natrijevega hidroksida smo organsko fazo ločili in vodno fazo ekstrahirali 2-krat s kloroformom. Topilo smo odstranili iz zbranih organskih faz z uparevanjem v vakuumu in preostanek očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:5,2 N metanolnim amoniakom 100:0,5 do 100:2. Zbrane frakcije, ki so vsebovale čisto naslovno spojino kot bazo, smo uparili v vakuumu do suhega in preostanek raztopili v vročem etanolu. Raztopino smo nakisali z etanolnim klorovodikom in po uparevanju topila v vakuumu preostanek splaknili z dietil etrom
123 in mešali pri sobni temperaturi. Neprečiščeni produkt smo zbrali s filtracijo in kristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili 3,1 g naslovne spojine, tal. 146-148 °C.
PRIMER 63
8-{N-metil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propionamido}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat
Delali smo, kot je opisano v primeru 37, le da smo uporabili intermediat L namesto intermediata X in mešali pri 90 °C 4 ure namesto pri 60 °C 6 ur, da smo dobili naslovno spojino kot neprečiščeno bazo. Po čiščenju s kolonsko kromatografijo na silikagelu in eluiranju z etil acetatom:metanolom 95:5 smo dobili neprečiščen metansulfonat, kot je opisano v primeru 61, in ga kristalizirali iz acetona, da smo dobili naslovno spojino, tal. 200-202 °C.
PRIMER 64
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-fenil-4-okso-4H-lbenzopiran dimetansulfonat
Naslovno spojino smo pripravili tako, da smo delali, kot je opisano v primeru 12, le da smo uporabili intermediat LVI namesto 8-klorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopirana in mešali 24 ur namesto 2½ ure. Neprečiščeni produkt smo očistili s kolonsko kromatografijo in ga eluirali z etil acetatom:metanolom 92:8, in čisto bazo, dobljeno z uparevanjem zbranih frakcij v vakuumu, raztopili v diklorometanu. Dodali smo dva ekvivalenta metansulfonske kisline. Neprečiščeni dimetansulfonat, dobljen po odparjenju topila, smo prekristalizirali iz acetona, tal. 153-156 (200) °C.
PRIMER 65
8-{3-[(3,4-dihidro-l-okso-2H-naftil)-metilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat
Zmes 6 g intermediata XLIII, 2,4 g 2-metilen-a-tetralona (pripravljenega, kot je opisano v Org. Synth., 60, 88, 1981) in 3,14 ml trietilamina v 48 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali pri sobni temperaturi 6 ur in nato pri 50 °C 1 uro. Reakcijsko zmes smo razredčili z vodo in ekstrahirali z diklorometanom. Organske
124 sloje smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in v vakuumu uparili do suhega. Neprečiščeni preostanek smo očistili 2-krat s kolonsko kromatografijo, pri čemer smo eluirali najprej z diklorometanom:metanolom 95:5 in nato z diklorometanom:metanolom:5,8N metanolnim amoniakom 98:2:0,2, da smo dobili 1,74 g naslovne spojine kot bazo. Bazo smo pretvorili v metansulfonat po postopku, opisanem v primeru 61. Sol smo prekristalizirali najprej iz acetona in nato iz acetonitrila, da smo dobili naslovno spojino, tal. (69) 157-159 °C.
PRIMER 66
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksikarbonilmetil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran dihidroklorid
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 5, le da smo uporabili intermediat XLVII namesto 8-karboksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in l-(2-kloroetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazin namesto l-(3-kloropropil)-4-(2metoksifenil)-piperazina.Tal. 193-196 °C iz etanola:dietil etra.
PRIMER 67
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilsulfamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran dimetansulfonat
Naslovno spojino smo pripravili tako, kot je opisano v primeru 61, le da smo uporabili 4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilamm namesto 3-(4-(2metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamina. Neprečiščeni dimetansulfonat smo kristalizirali najprej iz acetonitrila in nato iz etanola. Tal. 172-174 °C.
PRIMER 68
8-{N-(2-tetrahidropiraniloksi)-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat hemihidrat
Raztopino 3,6 g l-(3-kloropropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina v 30 ml brezvodnega dimetilformamida smo dodali po kapljicah med mešanjem pri 0 °C k zmesi 3,92 g O-(2-tetrahidropiranil)-hidroksilamina (pripravljenega, kot opisujejo R.N. Watrener et al., Angewandte Chem. Int. Ed., 5, 511, 1966). Z mešanjem smo nadaljevali 2 uri
125 pri O °C in nato 12 ur pri 110 °C. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo in dimetilformamid odstranili z destilacijo v vakuumu. Preostanek smo splaknili z vodo in ekstrahirali z etil acetatom. Združene organske sloje smo sprali z vodo in sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu. Topilo smo odparili v vakuumu, da smo dobili
4,39 g l-[3-(2-tetrahidropiraniloksiamino)-propil]-4-(2-metoksifenil)-piperazina. ^-NMR (CDC13, δ)
6,50-6,75 (m, 4H, aromatski protoni)
5,20
4,60 (bs, IH, NH) (m, IH, O-CH-O)
3.30- 4,00 (m, 5H, OCH3 in tetrahidropiranski CH2O)
2,80-3,20 (m, 6H, piperazin 2 x CH2, alkilna veriga CH?N)
2,20-2,80 (m, 6H, piperazin 2x CH2, alkilna veriga CH2N)
1.30- 2,00 (m, 8H, tetrahidropiran 3 x CH2, alkilna veriga C-CH2-C)
Raztopino 2,79 g 8-klorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana v 47 ml kloroforma smo dodali po kapljicah pri sobni temperaturi k zmesi 3,26 g tako pripravljene spojine in 1,42 g kalijevega karbonata v 47 ml kloroforma. Reakcijsko zmes smo mešali 3 ure, jo nato razredčili s 75 ml kloroforma in 3-krat sprali z IM natrijevim hidroksidom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Neprečiščeni preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom: metanolom 98:2. Zbrane frakcije smo uparili do suhega v vakuumu, da smo dobili 2,99 g čiste naslovne spojine kot bazo. Bazo smo raztopili v diklorometanu in raztopini dodali metansulfonsko kislino. Topilo smo odstranili z uparevanjem v vakuumu in neprečiščeno sol kristalizirali iz etil acetata, da smo dobili naslovno spojino, tal. 159-160 °C.
PRIMER 69
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butiramido}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran metansulfonat hemihidrat
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 38, le da smo uporabili intermediat XLVIII namesto intermediata XLIV in mešali 1 uro pri 70 °C in 2 uri pri 130 °C namesto 7 ur pri 100 °C. Po običajni predelavi smo neprečiščeni preostanek očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil
126 acetatom:metanolom 95:5. Frakcije, ki so vsebovale čisto naslovno spojino kot bazo, smo zbrali in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo raztopili v diklorometanu in raztopini dodali en ekvivalent metansulfonske kisline. Po uparjenju topila v vakuumu do suhega smo neprečiščeno sol kristalizirali iz acetona, tal. 175-176 °C.
PRIMER 70
E-8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksiimino-metil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran
Raztopino 5,4 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in 5,13 g intermediata Lil v 10 ml kloroforma, ki je vseboval molekulsko sito 3xl0‘7 mm, smo mešali pri refluksu 6 ur. Molekulsko sito smo odstranili s filtracijo in raztopino uparili v vakuumu do suhega. Neprečiščeni produkt smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 7:3. Zbrali smo dve skupini frakcij in ju uparili v vakuumu do suhega. Prva eluirana skupina frakcij (manj polarna) je vsebovala skoraj čisto naslovno spojino; druga skupina (bolj polama) je bila zmes 1:1 E- in Z- diastereomerov, kot smo določili z NMR.
Ή-NMR (CDC13, δ)
8,75 (dd, 0,5H, benzopiranski CH v 7, Z)
8,65 (s, 0,5H, iminski CH, E)
8,30 (dd, IH, benzopiranski CH v 5, E+Z)
8,15 (dd, 0,5H, benzopiranski CH v 7, E)
8,00 (s, 0,5H, iminski CH, Z)
7,60-7,75 (m, 2H, fenilni CH v 2’ in 6’, E+Z)
7,50-7,60 (m, 3H, fenilni CH v 3’, 4’ in 5’, E+Z)
7,45 (dd, 0,5H, benzopiranski CH v 6, Z)
7.41 (dd, 0,5H, benzopiranski CH v 6, E)
6.70- 7,10 (m, 4H, fenilni protoni, E+Z)
4.41 (t, 2H, CH2O, E+Z)
3,86 (s, 3H, CH3O, E+Z)
3,05-3,20 (m, 4H, piperazinski 2 x CH2, E+Z)
2.70- 2,90 (m, 6H, piperazinski 2 x CH2 in CH2N, E+Z)
2,20 (s, 1,5H, benzopiranski CH3 v 3, Z)
2,18 (s, 1,5H, benzopiranski CH3 v 3, E)
E-diastereomer smo kristalizirali iz etanola:vode 2:1, da smo dobili 2,5 g čiste nas127 lovne spojine, tal. 107-109 °C.
PRIMER 71
8-{N-hidroksi-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat 0,25 H2O
Raztopino 2,04 g spojine iz primera 68 kot baze v 104 ml 1,6N etanolnega klorovodika smo mešali 12 ur pri sobni temperaturi. Etanol smo odstranili z uparevanjem v vakuumu in preostanek splaknili z IN natrijevim hidroksidom in diklorometanom. Organski sloj smo zbrali, sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili do suhega v vakuumu. Raztopini preostanka v diklorometanu smo dodali en molski ekvivalent metansulfonske kisline. Topilo smo odstranili in neprečiščeni metansulfonat kristalizirali iz acetona, da smo dobili 1,02 g naslovne spojine, tal. 211-213 °C. Produkt je vseboval 0,25 mola vode.
PRIMER 72
E-8-<2-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilkarbamoil}-etenil>-3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat 1,2 H2O
Naslovno spojino smo dobili z metodo, opisano v primeru 61, le da smo uporabili intermediat IV namesto intermediata VIII in 2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]etilamin namesto ustreznega propilamina, v 1,1,2,2-tetrakloroetilenu kot topilu. Na koncu smo reakcijsko zmes razredčili z vodo in kloroformom in sprali z 1 N vodnim natrijevim hidroksidom in nato z vodo. Organskemu sloju smo po sušenju na brezvodnem natrijevem sulfatu dodali metansulfonsko kislino in topila odparili v vakuumu. Neprečiščeni produkt smo kristalizirali 2-krat iz izopropanola, da smo dobili naslovno spojino, kije vsebovala 1,2 molska ekvivalenta vode. Tal. 124-127 °C.
PRIMER 73
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilsulfinil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran metansulfonat
Naslovno spojino smo pripravili po primeru 38, le da smo uporabili intermediat LIV namesto intermediata XLIV, pri čemer smo mešali pri 70 °C 3 ure in ponovno pri 90
128 °C 3 ure potem, ko smo dodali katalitsko množino (0,01 ekvivalenta) kalijevega jodida. Čiščenje s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 9:1, je dalo naslovno spojino kot bazo. Neprečiščeni bazi, raztopljeni v diklorometanu, smo dodali 1 molski ekvivalent metansulfonske kisline. Po odstranjenju topila z uparevanjem v vakuumu smo nastalo sol kristalizirali iz acetona, da smo dobili naslovno spojino, tal. 183-184 °C.
PRIMER 74
8-{3-[3-(2-metoksifenoksi)-propilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran metansulfonat hemihidrat
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 76, le da smo uporabili 3-(2-metoksifenoksi)-propil klorid (pripravljen, kot je opisano v B. Willhalm, Tetrahedron, 20, 1185, 1964) namesto 2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etil bromida. Preostanek iz ekstrakcije z diklorometanom smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom:5N metanolnim amoniakom 9:1:0,3. Čisto bazo smo pretvorili v metansulfonat, ki smo ga kristalizirali
2-krat iz etil acetata:acetonitrila 9:1, da smo dobili naslovno spojino, ki se tali pri (60) 87-90 °C.
PRIMER 75
8-{3-[2-(2-metiltiofenoksi)-etilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran metansulfonat
1,85 g 95 %-nega natrijevega borohidrida smo dodali k raztopini 7 g intermediata LIX v 70 ml metanola, ki smo jo mešali pri 0 °C. Po 1 uri mešanja pri isti temperaturi smo topilo odstranili z uparevanjem v vakuumu. Preostanek smo razredčili z vodo in 2 N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili 6,6 g čistega 2-(2-metiltiofenoksi)-etanola kot olje. Raztopini tako pripravljene spojine v 35 ml piridina, ki smo jo mešali pri 0 °C, smo dodali po obrokih 8,57 g p-toluensulfonil klorida. Po 14 urah mešanja pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes zlili v mrzlo 2N klorovodikovo kislino in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sprali 2-krat z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili 7,8 g 3:1 zmesi 2-(2-metiltiofenoksi)etil129 p-toluensulfonata in 2-(2-metiltiofenoksi)-etil klorida (ugotovljeno z NMR) kot trdno snov z nizkim tališčem, ki smo jo uporabili brez dodatnega čiščenja.
Homogeno zmes 3,3 g gornje zmesi in 8 g intermediata XLIII smo imeli na oljni kopeli pri 140 °C 20 minut. Po tem času smo staljeno maso ohladili na sobno temperaturo in strdili. Trdni preostanek smo splaknili z diklorometanom in 4N natrijevim hidroksidom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega.
Neprečiščeni produkt smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 9:1, da smo dobili 2,07 g naslovne spojine kot bazo. To smo pretvorili po običajni metodi v neprečiščeni metansulfonat, ki smo ga kristalizirali najprej iz acetona in nato iz acetonitrila. Tal. 143-146 °C.
PRIMER 76
8-{3-[2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran hidroklorid
Homogeno zmes 3,3 g 2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etil bromida (pripravljenega, kot je opisano v J. Augstein et al., J. Med. Chem., 8, 356,1965) in 8,4 g intermediata XLIII smo segrevali na oljni kopeli pri 150 °C 10 minut. Staljeno maso smo ohladili na sobno temperaturo in strdili. Trdni preostanek smo splaknili z etil acetatom in 2N natrijevim hidroksidom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Oljnati preostanek smo očistili 2-krat s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali najprej z etil acetatom:metanolom:5N metanolnim amoniakom 97:3:0,3 in nato z diklorometanom:metanolom:trietilaminom 90:10:0,3. Tako smo dobili 3,3 g čiste naslovne spojine kot bazo. Neprečiščeni hidroklorid, dobljen po običajni metodi, smo prekristalizirali iz acetona in nato iz acetonitrila. Tal. 179-181 °C.
PRIMER 77
8-{3-[4-(5-kloro-2-metoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran
To spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 11, le da smo uporabili l-(5kloro-2-metoksifenil)-piperazin namesto l-(2-metoksifenil)piperazina in izvajali reakcijo 6 ur namesto 5 ur.
130
Čiščenje smo izvedli z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:5N amoniakom v metanolu (100:1). Naslovna spojina se je po kristalizaciji iz 95 %-nega etanola talila pri 163-166 °C.
PRIMER 78 (E)-8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-l-butenil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran
33,4 ml 1 molarne raztopine litijevega bis(trimetilsilil)amida v brezvodnem tetrahidrofuranu smo dodali po kapljicah v teku 15 minut k suspenziji 6,4 g
3-hidroksipropiltrifenilfosfonijevega bromida v 60 ml brezvodnega tetrahidrofurana, ohlajeni na -15 °C. Nato smo po kapljicah dodali raztopino 4 g 8-formil-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopirana v 40 ml tetrahidrofurana. Reakcijsko zmes smo mešali pri 0 °C 30 minut in nato pri sobni temperaturi 1½ ure.
Prekinitev reakcije z metanolom, ki ji je sledilo uparjenje do suhega v vakuumu, je dala preostanek, ki smo ga očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 6:4. Zbrane frakcije smo uparili v vakuumu, da smo dobili 4,17 g 8-(4-hidroksi-l-butenil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirana kot zmes E- in Z-diastereoizomerov v razmerju 3.5:1, določenim z NMR.
Ή-NMR, 200 MHz (CDC13, S)
8,10-8,20 (d, IH, benzopiranski CH v 5, E+Z)
7,30-7,80 (m, 7H, drugi aromati, E+Z)
6,80-7,00 (2d, IH, aril-CH=, E+Z)
6,41 (dt, 0,78H, CH-CH2, E)
5,90 (dt, 0,22H, CH-CH2, Z)
3.60- 3,80 (m, 2H, CH2O, E+Z)
2,45-2,60 (m, 2H,CH-CH2, E+Z)
2,18 (s, 3H, benzopiranski CH3 v 3, E+Z)
1.60- 1,90 (sa, IH, OH, E+Z)
Raztopini 2,2 g gornje zmesi v 24 ml brezvodnega piridina, ki smo jo mešali pri 0 °C, smo dodali 1,65 g p-toluensulfonil klorida. Z mešanjem smo nadaljevali 48 ur pri isti temperaturi in reakcijsko zmes nato zlili v mrzlo 1N klorovodikovo kislino in filtrirali z odsesanjem. Smolasto trdno snov smo sprali z vodo in splaknili z diklorometanom. Raztopino smo sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili do suhega v
131 vakuumu, da smo dobili 2,30 g (E,Z)-4-{8-[3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiranil}-3-butenil p-toluensulfonata, ki je imel isto diastereoizomemo sestavo kot gornji intermediat.
Raztopino 2,85 g gornjega estra p-toluensulfonske kisline in 2,98 g l-(2metoksifenil)-piperazina v brezvodnem dimetilformamidu smo mešali pri sobni temperaturi 48 ur. Po tem času smo zmes zlili v 250 ml vode in ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili preostanek, ki smo ga očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 6:4. Zbrane frakcije smo uparili v vakuumu do suhega in neprečiščeni produkt kristalizirali iz 70 %-nega etanola, da smo dobili 1,48 g naslovne spojine, ki se je talila pri 119 do 121 °C.
Ή-NMR, 200 MHz (CDC13, δ)
8,14 (dd, IH, benzopiranski CH v 5)
7.85 (dd, IH, benzopiranski CH v 7)
7,41-7,70 (m, 5H, fenilni CH-ji)
7,34 (dd, IH, benzopiranski CH v 6)
6,70-7,10 (m, 5H, aril-CH= in metoksifenilni CH-ji)
6,30-6,50 (dt, IH, Jtrans= 16,5Hz, CH-CH2)
3.86 (s, 3H, CH3O)
3,00-3,15 (m, 4H, 2 piperazinska CH2)
2,50-2,80 (m, 8H, 2 piperazinska CH2, CHCH2CH2N)
2,18 (s, 3H, benzopiranski CH3 v 3)
PRIMER 79 (E)-8-<2-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksikarbonil}-etenil>-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran metansuifonat
Naslovno spojino smo pripravili po primeru 6, le da smo uporabili intermediat III namesto 8-karboksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana. Po običajni predelavi smo preostanek kristalizirali 2-krat iz etanola. Dobljeno trdno snov smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:etil acetatom 8:2, da smo dobili čisto bazo, ki smo jo raztopili v kloroformu:etanolu 1:1. Raztopini smo dodali metansulfonsko kislino in topila odstranili z uparevanjem v vakuumu. Neprečiščeno sol smo kristalizirali iz izopropanola, da smo dobili naslovno
132 spojino, ki se tali pri 193-195 °C. Ta spojina vsebuje 0,33 ekvivalenta izopropanola in 0,25 ekvivalenta H2O.
PRIMER 80
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilkarbamoilmetil}-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran metansulfonat hidrat
Zmes 2,8 g intermediata XLVII in 1,28 g l-hidroksibenzotriazola v 20 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali pri 0 do 5 °C 15 minut. K zmesi smo v teku okoli 40 minut po kapljicah dodali raztopino 1,96 g dicikloheksilkarbodiimida v 20 ml brezvodnega dimetilformamida. Po 8 urah mešanja pri sobni temperaturi smo dodali raztopino 2,24 g l-(2-aminoetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina v 15 ml brezvodnega dimetilformamida. Po 5 urah mešanja in stanju preko noči pri sobni temperaturi smo netopno snov odfiltrirali in filtrat zlili v okoli 300 ml vode in naalkalili z dodatkom IN natrijevega hidroksida. Zmes smo ekstrahirali z diklorometanom in organski sloj ločili, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu. Neprečiščeni produkt smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 95:5. K raztopini neprečiščene baze v etanolu smo dodali 1 molski ekvivalent metansulfonske kisline. Dodajali smo dietil eter, dokler sol ni kristalizirala. Sol smo nato odfiltrirali in prekristalizirali iz etanola:dietil etra 1:2, da smo dobili 1,15 g naslovne spojine, tal. 160-162 °C.
133
PRIMER 81
8-{N-acetil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
Raztopino 2,86 g intermediata LVII, 5,04 g l-(3-kloropropil)-4-(2-metoksifenil)piperazina in 2,58 g brezvodnega kalijevega karbonata v 50 ml dimetilformamida smo mešali pri 90 °C 7 ur. Po ohlajenju na sobno temperaturo smo reakcijsko zmes zlili v 500 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikageiu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 7:3, da smo dobili 1,89 g naslovne spojine, ki se tali pri (55) 62-63 °C.
PRIMER 82
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilsulfonilamino}-3-metil-4-okso2- fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat
1,05 ml 2-kloroetansulfonil klorida smo po kapljicah dodali k raztopini 5 g 8-amino3- metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in 1,4 ml trietilamina, ki smo jo mešali pri 0 °C. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 2 dni. Po odfiltriranju oborjenih trdnih snovi smo raztopino uparili do suhega v vakuumu, da smo dobili neprečiščen preostanek, ki je vseboval 8-(etenilsulfonilamino)-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran, ki smo ga uporabili brez dodatnega čiščenja. Zmes 7,54 g tega preostanka in 5,8 g l-(2-metoksifenil)-piperazina in 4,15 g kalijevega karbonata v 100 ml dimetilformamida smo mešali pri sobni temperaturi 4 ure, zlili v 600 ml vode in ekstrahirali z etil acetatom. Organski sloj smo uparili v vakuumu do suhega in preostanek očistili s kolonsko kromatografijo na silikageiu, pri čemer smo eluirali s petrol etrom:acetonom 8:2. Zbrane frakcije smo uparili v vakuumu do suhega in kristalizirali iz 70 %-nega etanola, da smo dobili 0,75 g naslovne spojine kot bazo. To trdno snov smo raztopili v diklorometanu in raztopini dodali en ekvivalent metansulfonske kisline. Neprečiščeni metansulfonat, ki smo ga dobili z uparevanjem v vakuumu, smo kristalizirali iz acetona, da smo dobili 0,6 g naslovne spojine, ki se tali pri 202 do 203 °C.
134
PRIMER 83
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propiltiokarbamoil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat
Med mešanjem smo zmes 0,8 g 8-formil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana, 0,75 g l-(3-aminopropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina in 0,14 g žvepla v 5 mi piridina refluktirali 6 ur. Po odparenju topila v vakuumu smo preostanek očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom. Dobljeno naslovno spojino (kot bazo) smo raztopili v diklorometanu in dodali en ekvivalent metansulfonske kisline. Naslovno spojino smo dobili z uparjenjem v vakuumu in kristalizacijo preostanka iz acetonitrila. Dobitek: 0,7 g, tal. 189-190 °C.
PRIMER 84
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilsulfonil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1- benzopiran metansulfonat. 1/4 H2O
Naslovno spojino smo pripravili po primeru 73, le da smo uporabili intermediat LX namesto intermediata LIV. Očistili smo jo s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:petrol etrom 7:3. K raztopini neprečiščene baze v diklorometanu smo dodali en molski ekvivalent metansulfonske kisline. Po odstranjenju topila z uparevanjem v vakuumu smo nastalo sol kristalizirali iz acetona, da smo dobili naslovno spojino, tal. 212-214 °C.
PRIMER 85
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-hidroksimetil-4-okso2- fenil-4H-l-benzopiran. 0,4 etanola
Zmes 3,6 g intermediata XCV in 1,65 g 1-hidroksibenzotriazola v 35 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali pri 0 do 5 °C 15 minut. Po kapljicah smo dodali raztopino 2,5 g dicikloheksilkarbodiimida v 35 ml brezvodnega dimetilformamida. Po 1 uri mešanja pri isti temperaturi smo dodali raztopino l-(3-aminopropil)-4-(2metoksifenil)-piperazina. Po 2 urah mešanja pri isti temperaturi in stanju preko noči pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes uparili v vakuumu do suhega. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo, pri čemer smo eluirali z zmesjo
135 diklorometana:metanola 100:3, nato pa s kristalizacijo iz etanola. Dobili smo 2,5 g naslovne spojine, tal. 152-154 °C.
PRIMER 86
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran metansulfonat. 0,25 H2O
3,6 ml dietil cianofosfonata smo po kapljicah dodali pri 0-5 °C med mešanjem k raztopini 4 g 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana (pripravljenega, kot je opisano v Da Re et al., Ber., 99, 1962, 1966) in 3,75 g l-(3-aminopropil)-4-(2metoksifenil)-piperazina v 35 ml brezvodnega dimetilformamida. Neposredno potem smo pri isti temperaturi dodali po kapljicah 2,5 ml trietilamina. Po 30 minutah mešanja pri 0 do 5 °C in 1 uri pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes vlili v 350 ml 2,5 %-nega vodnega natrijevega karbonata. Oborino, ki se je tvorila, smo mešali 1 uro pri sobni temperaturi, zbrali s filtracijo z odsesanjem in kristalizirali iz etanola. Tako dobljeno bazo naslovne spojine smo raztopili v diklorometanu in dodali en ekvivalent metansulfonske kisline. Po upaijenju v vakuumu smo dobili steklasto trdno snov, ki smo jo zdrobili in refluktirali 1 uro v acetonu, da smo dobili 5 g naslovne spojine, ki seje talila pri 191-194 °C.
PRIMER 87
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2,3-dihidro-4-okso-4H1-benzopiran metansulfonat
Raztopino 0,84 ml tionil klorida v 17 ml brezvodnega diklorometana smo dodali po kapljicah k raztopini 2,0 g 8-karboksi-2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopirana (pripravljenega po Lichtenbergeiju et al., Buli. Chem. Soc. Fr., 275,1963) in 1,75 ml trietilamina v 17 ml diklorometana, ki smo jo mešali pri sobni temperaturi. Z mešanjem smo nadaljevali 1½ ure pri isti temperaturi. Po tem času smo reakcijsko zmes uparili v vakuumu do suhega, da smo dobili neprečiščeni 8-klorokarbonil-2,3dihidro-4-okso-4H-l-benzopiran. Tega smo uporabili v metodi iz primera 10 namesto 8-klorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana, da smo pripravili bazo naslovne spojine, ki smo jo očistili s kolonsko kromatografijo, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 85:15. Dobitek je znašal 1,91 g čiste baze. Po raztapljanju v diklorometanu, nakisanju z metansulfonsko kislino in uparjenju do suhega
136 v vakuumu smo nastalo neprečiščeno sol kristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili 1,57 g naslovne spojine, ki se tali pri 175-177 °C.
PRIMER 88
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-4-okso-4H-l-benzopiran metansulfonat. 1,25 H2O
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 87, le da smo uporabili intermediat LXII namesto 8-karboksi-2,3-dihidro-4-okso-4H-l-benzopirana. Neprečiščeni metansulfonat smo splaknili z dietiletrom, filtrirali in večkrat kristalizirali iz acetonitrila. Tal. 155-157 °C.
PRIMER 89
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-bromo-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran
To spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili 8-karboksi-6-bromo-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (pripravljen, kot je opisano v EP 107804) namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana. Očistili smo jo kot bazo z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 100:3 in kristalizirali iz 95 %-nega etanola. Tal. (150) 154-159 °C.
PRIMER 90
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-metoksi-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat
1,01 ml dietil cianofosfonata in 0,85 ml trietilamina smo dodali k raztopini 1,7 g 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana (pripravljenega, kot je opisano v JP 61-15880) in 1,51 g l-(2-metoksifenil)-4-(3-aminopropil)-piperazina v 20 ml brezvodnega dimetilformamida, ki smo jo mešali pri 0 °C. Po 1 uri mešanja pri 0 °C do sobne temperature smo reakcijsko zmes zlili v zmes 100 ml vode in 10 ml IN natrijevega hidroksida. Oborila se je baza naslovne spojine, ki smo jo odfiltrirali in sprali z vodo. Po osušenju smo jo pretvorili na običajen način v metansulfonat, ki smo
137 ga kristalizirali iz acetonitrila. Dobitek: 1,7 g; tal. 185-186 °C.
PRIMER 91
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-hidroksi-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat
0,8 g spojine, pripravljene v primeru 114, in 5,8 ml IN natrijevega hidroksida v 10 ml metanola smo mešali pri sobni temperaturi 4 ure. Po stanju preko noči smo dodali 15 ml IN natrijevega hidroksida in 15 ml metanola in zmes mešali pri sobni temperaturi 1 uro. Metanol smo odparili v vakuumu in preostanku dodali vodo. Suspenzijo smo filtrirali z odsesanjem, da smo dobili 0,48 g baze naslovne spojine. To smo pretvorili z običajnim postopkom v njeno metansulfonatno sol, ki smo jo prekristalizirali iz acetonitrila. Tal. 200-202 °C.
PRIMER 92
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3,6-dimetil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat
Naslovno spojino smo pripravili po primeru 90, le da smo uporabili 8-karboksi-3,6dimetil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran (pripravljen, kot je opisano v Da Re et al., Arch.Pharm., 296,714,1963) namesto 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopirana. Neprečiščeni metansulfonat smo kristalizirali iz acetonitrila in in talil seje pri 196-197 °C.
PRIMER 93
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-6-nitro-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran
Ta produkt smo dobili tako, da smo delali, kot je opisano v primeru 12, le da smo uporabili intermediat LXVIII namesto 8-klorokarbonil-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopirana in 1,1,2-trikloroetan namesto kloroforma. Po običajni predelavi smo neprečiščeni produkt očistili s kolonsko kromatografijo, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 98:2. Uparevanje zbranih frakcij v vakuumu do suhega in kristalizacija iz etanola sta dala naslovno spojino, tal. 159,5-161 °C.
138
PRIMER 94
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-amino-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
Zmes 33 g spojine, pripravljene v primeru 93, 109 ml IN klorovodikove kisline, 105 ml vode in 8,78 g Raneyevega niklja v 950 ml etanola smo hidrogenirani v Parrovi aparaturi pri tlaku vodika 1,96 bara, pri čemer smo mešali pri 40 °C 12 ur. Po tem času smo katalizator odfiltrirali in sprali z 80 %-nim etanolom. Matične lužnice smo uparili v vakuumu do volumna 80 ml in filtrirali. Neprečiščeni produkt smo sprali z vodo in suspendirali v vodi; dodajali smo 37 %-no klorovodikovo kislino, dokler pH ni bil 1. Netopne snovi smo odfiltrirali z odsesanjem in filtrat naalkalili z dodatkom 35 %-nega natrijevega hidroksida. Oborila se je naslovna spojina. Zbrali smo jo s filtracijo in sprali z vodo. Sušenje je dalo 26 g spojine, ki se je talila pri (108)
215-217,5 °C, ki smo jo uporabili v primeru 95 brez dodatnega čiščenja. Za karakterizacijo smo 4,7 g produkta kristalizirali najprej iz etanola in nato iz 85 %-nega etanola, da smo dobili 3 g naslovne spojine, tal. 218-219 °C.
PRIMER 95
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-acetamido-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
Naslovno spojino smo dobili po postopku, opisanem v primeru 36, le da smo uporabili spojino, pripravljeno v primeru 94, namesto spojine, pripravljene v primeru 33. Reakcijsko zmes smo razredčili z vodo in filtrirali z odsesanjem in trdno snov sprali z vodo. Po sušenju pri 80 °C smo trdno snov očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 95:5. Uparjenje zbranih frakcij v vakuumu in kristalizacija preostanka iz 95 %-nega etanola sta dala naslovno spojino, tal. (150) 218-220 °C.
PRIMER 96
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-etilamino-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
Zmes 8,42 g spojine iz primera 94, 0,45 ml acetaldehida, 0,59 g 85 %-nega
139 natrijevega cianoborohidrida in 3,3 ml 4,85N etanolnega klorovodika v 73 ml metanola smo mešali pri sobni temperaturi 5 dni. Po tem času smo reakcijsko zmes zlili v mrzel 1,5N natrijev hidroksid; suspenzijo smo razredčili z vodo in filtrirali z odsesanjem. Po sušenju smo preostanek očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 100:3. Uparjenje zbranih frakcij v vakuumu je dalo 6 g spojine iz primera 94 in 2,67 g naslovne spojine, ki se je po prekristalizaciji iz etanola talila pri 198-201 °C.
PRIMER 97
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-dimetilamino-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
Naslovno spojino smo pripravili po primeru 35, le da smo uporabili spojino, pripravljeno v primeru 94, namesto spojine, pripravljene v primeru 33, in presnovili 10 molskih ekvivalentov 40 %-nega formaldehida namesto 7 molskih ekvivalentov in 3 mole natrijevega cianoborohidrida namesto 2 molov in da smo mešali pri sobni temperaturi 18 ur namesto 4½ ure. Po običajni predelavi in čiščenju s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 97:3, upaijenju zbranih frakcij v vakuumu in kristalizaciji preostanka iz etanola smo dobili naslovno spojino, ki se je talila pri 183-186 °C.
PRIMER 98
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-7-metoksi-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran
Naslovno spojino smo pripravili po postopku, opisanem v primeru 87, le da smo uporabili intermediat LXIX namesto 8-karboksi-2,3-dihidro-4-okso-4H-lbenzopirana. Po običajni predelavi smo trdni preostanek očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 8:2. Zbrane frakcije smo uparili v vakuumu do suhega in preostanek kristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili naslovno spojino, ki se tali pri 151-152 °C.
PRIMER 99
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2140 (4-trifluorometilfenil)-4H-l-benzopiran metansulfonat seskvihidrat
Naslovno spojino smo pripravili po postopku, opisanem v primeru 90, le da smo izhajali iz intermediata LXXII namesto 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopirana. Metansulfonat se je po kristalizaciji iz acetonitrila talil pri (85), 90-120 °C (razkroj).
PRIMER 100
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-(4-benzoilfenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran metansulfonat hemihidrat
Naslovno spojino smo pripravili po postopku, opisanem v primeru 90, le da smo izhajali iz intermediata LXXIV namesto 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopirana. Neprečiščeni metansulfonat smo kristalizirali iz acetonitrila. Tal. 208-210 °C.
PRIMER 101
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-(4fenoksifenil)-4H-l-benzopiran metansulfonat. 0,25 H2O
Naslovno spojino smo pripravili po postopku, opisanem v primeru 90, le da smo izhajali iz intermediata LXXVII namesto 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopirana. Neprečiščeni metansulfonat smo kristalizirali iz acetonitrila. Tal. 200-202 °C.
PRIMER 102
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2,3-dimetil-4-okso4H-l-benzopiran
To spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili 8-karboksi-2,3dimetil-4-okso-4H-l-benzopiran (pripravljen po Da Re, Farmaco Ed. Sci., 11, 678, 1956) namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in izvajali presnovo pri sobni temperaturi 5 ur. Očistili smo jo z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 98:2 in kristalizirali iz acetona. Tal.
141
155-158,5 °C.
PRIMER 103
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-(t-butil)-3-metil4-okso-4H-l-benzopiran dihidroklorid dihidrat
To spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili intermediat LXXVIII namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana. Bazo smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 49:1, in jo pretvorili v dihidroklorid v metanohr.dietil etru. Po prekristalizaciji iz metanola: dietil etra 1:1 seje talil pri 226-229,5 °C.
PRIMER 104
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-cikloheksil-3-metil-4okso-4H- 1-benzopiran
To spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili intermediat LXXIX namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in izvajali presnovo 5 ur pri sobni temperaturi. Očistili smo jo z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 49:1, in kristalizirali iz acetonitrila (tal. 155157 °C).
PRIMER 105
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-(2-furil)-3-metil-4okso-4H- 1-benzopiran
To spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili intermediat LXXXI namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in izvajali presnovo pri sobni temperaturi 5 ur. Po prekinitvi reakcije smo izolirali naslovno spojino z ekstrakcijo s kloroformom in jo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 49:1, čemur je sledila kristalizacija iz acetonitrila. Tal. 151-153 °C.
142
PRIMER 106
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-tienil4H-l-benzopiran
To spojino smo dobili po primeru 86, le da smo uporabili intermediat LXXXIII namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana. Očistili smo jo z mešanjem v vodi (da smo popolnoma odstranili dimetilformamid), čemur je sledila kolonska kromatografija na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 49:1 in kristalizirali iz acetonitrila. Tal. 174-175 °C.
PRIMER 107
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-4-okso-2-fenil-4H-lbenzotiopiran
Zmes 2,8 g intermediata LXXXIV in 3,4 g Ι,Γ-karbonildiimidazola v 60 ml brezvodnega dimetilformamida smo mešali pod dušikom pri sobni temperaturi 1½ ure. Nato smo dodali 2,7 g l-(3-aminopropil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina. Po še 2 urah mešanja pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes zlili v 300 ml vode in ekstrahirali s kloroformom. Organski sloj smo sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu. Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 49:1, sprali z vodo in kristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili 2 g naslovne spojine, ki se tali pri 144-146 °C.
PRIMER 108 (E)-8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso2-(2-stiril)-4H-l-benzopiran
To spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili intermediat LXXXVI namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana. Očistili smo jo s kristalizacijo iz acetonitrila. Tal. 191-194 °C.
143
PRIMER 109
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-2-(4-metilfenil)-4-okso-4H-l-benzopiran
To spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili intermediat LXXXVII namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in presnavljali pri sobni temperaturi 4 ure. Po prekinitvi reakcije smo naslovno spojino izolirali z ekstrakcijo z etil acetatom, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu, nato pa splaknili z dietil etrom in kristalizirali iz acetonitrila. Tal. 161-163 °C.
PRIMER 110
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-(4-metoksifenil)-3metil-4-okso-4H-l-benzopiran
To spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili 8-karboksi-2-(4metoksifenil)-3-metil-4-okso-4H-l-benzopiran (pripravljen, kot je opisano v EP 108986) namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in presnavljali pri sobni temperaturi 3½ ure. Očistili smo jo z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:metanolom 49:1, čemur je sledila kristalizacija iz acetonitrila. Tal. 158-161 °C.
PRIMER 111
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-(4-fluorofenil)-3metil-4-okso-4H-l-benzopiran
To spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili intermediat ΕΧΧΧΙΧ namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana. Očistili smo jo z bliskovito kromatografijo na silikagelu ob eluiranju s kloroformom:metanolom 100:2 do 100:6 in kristalizirali iz 95 %-nega etanola. Tal. 166-168 °C.
PRIMER 112
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-metansulfonilamino3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid
144
0,032 ml metansulfonil klorida v 1 ml dimetilformamida smo dodali v teku 10 minut po kapljicah k raztopini 0,21 g spojine iz primera 94 in 0,062 ml trietilamina v 4 ml dimetilformamida, ki smo jo mešali pri -20 °C. Z mešanjem smo nadaljevali pri isti temperaturi 3½ ure. Po tem času smo reakcijsko zmes zlili v vodo in suspenzijo filtrirali z odsesanjem, da smo dobili 0,1 g naslovne spojine, ki smo jo prekristalizirali iz 80 %-nega etanola. Tal. 272-275 °C.
PRIMER 113
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-2-(4-nitrofenil)4-okso-4H-l-benzopiran
Naslovno spojino smo pripravili po postopku, opisanem v primeru 90, le da smo izhajali iz intermediata XCVIII namesto 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopirana. Po 1 uri mešanja pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes zlili v mrzlo 2 %-no raztopino natrijevega karbonata in oborjeno trdno snov zbrali s filtracijo z odsesanjem. Po sušenju in kristalizaciji iz etanola se je naslovna spojina talila pri (60) 185-187 °C.
PRIMER 114
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-dietoksifosfoniloksi-3metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran
Naslovno spojino smo pripravili po postopku, opisanem v primeru 90, le da smo izhajali iz intermediata LXIII namesto 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopirana in uporabili 2 ekvivalenta dietil cianofosfata namesto 1,1 ekvivalenta. Filtracija iz vode je dala naslovno spojino, ki se tali pri 48 do 80 °C (razkroj). Naslovno spojino lahko smatramo kot predzdravilo 8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-hidroksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana.
PRIMER 115
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-trifluorometil-4H-l-benzopiran metansulfonat. 2/3 H2O
145
Delali smo, kot je opisano v primeru 90, le da smo izhajali iz intermediata C namesto 8-karboksi-6-metoksi-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopirana in dobili neprečiščeno bazo naslovne spojine. Po običajni predelavi z ekstrakcijo z etil acetatom smo preostanek očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 9:1. Po običajnem postopku smo jo pretvorili v njen metansulfonat in prekristalizirali iz etil acetata. Tal. 145-148 °C.
PRIMER 116
8-{N-metil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran hidroklorid
To spojino smo pripravili po primeru 12, le da smo uporabili intermediat CI namesto
3- [4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamina. Neprečiščeno bazo smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:5N metanolnim amoniakom 100:1, in na običajen način pretvorili v hidroklorid. Tal. 195-198 °C po kristalizaciji iz acetona.
PRIMER 117
7-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-benzoil-3etil-benzo[b]furan
To spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili intermediat CIII namesto 8-karboksi-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karboksilne kisline in presnavljali pri sobni temperaturi 4 ure. Očistili smo jo s kristalizacijo iz etanola. Tal. 165-166 °C.
PRIMER 118
2-(4-bifenilil)-8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil}-3-metil4- okso-4H-l-benzopiran
Naslovno spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili intermediat CVI namesto 4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karboksilne kisline. Presnova je trajala 20 ur pri sobni temperaturi.
Bazo smo očistili s kristalizacijo iz etanola (tal. 164-166 °C).
146
PRIMER 119
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-(3piridil)-4H-l-benzopiran
Zmes 6,2 g metil 3-propionilsalicilata in 5,8 g nikotinoil klorid hidroklorida v 18 ml brezvodnega piridina smo mešali in segrevali pri 100 °C 2 uri pod vodikom. Nato smo dodali 16 ml trietlamina in s segrevanjem nadaljevali 1 uro pri isti temperaturi. Reakcijsko zmes smo ohladili na sobno temperaturo, zlili v 600 ml vode in oborino zbrali z odsesanjem in sprali z vodo, da smo dobili 5,4 g metil 2-hidroksi-3-(2nikotinoil)propionilbenzoata, ki smo ga uporabili v naslednji stopnji brez čiščenja.
3,4 g tega intermediata smo segrevali 1,5 ure pri 100 °C, potem ko smo ga raztopili v zmesi, kije vsebovala 15 ml ocetne kisline in 1 ml 37 %-ne klorovodikove kisline.
Po ohlajenju na sobno temperaturo smo zmes zlili v 150 ml vode in ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo sprali s 5 %-nim vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom in nato z vodo, sušili na natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu, da smo dobili 1,3 g neprečiščenega metil 3-metil-4-okso-2-(3-piridil)-4H-l-benzopiran-8karboksilata.
g gornjega estra smo raztopili v 9 ml metanola in 15 ml 1,4-dioksana in počasi dodali 1,7 ml 10 N natrijevega hidroksida, pri čemer smo vzdrževali temperaturo med 20 in 25 °C. Po 1 uri pri 50 °C smo reakcijsko zmes zlili v 150 ml vode in ekstrahirali z etil acetatom. Vodni sloj smo nakisali z IN klorovodikovo kislino. Oborino smo zbrali z odsesanjem, da smo dobili 0,6 g 3-metil-4-okso-2-(3-piridil)4H-l-benzopiran-8-karboksilne kisline, ki smo jo uporabili v naslednji stopnji brez Čiščenja.
Naslovno spojino smo pripravili po primeru 86, le da smo uporabili gornji intermediat namesto 4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karboksilne kisline in izvajali reakcijo 2 uri pri sobni temperaturi. Bazo smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikageiu, pri čemer smo eluirali z zmesjo kloroforma:metanola 98:2, ki ji je sledila kristalizacija iz acetona, da smo dobili 0,15 g (tal. 134,5 do 137 °C).
PRIMER 120
8-{3-[4-(2-acetoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil}-3-metil-l-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran g spojine iz primera 59 in 0,32 g 4-dimetilaminopiridina smo raztopili v 10 ml dik147 lorometana in počasi dodali 0,15 ml acetil klorida, pri čemer smo vzdrževali temperaturo med 8 in 10 °C.
Po 2 urah pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes zlili v 70 ml vode in ekstrahirali z diklorometanom. Organski sloj smo sprali s 5 %-nim vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom in nato z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu.
Neprečiščeno bazo smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z zmesjo etil acetata:metanola 9:1, čemur je sledila kristalizacija iz etanola, da smo dobili 0,74 g naslovne spojine (tal. 120-123 °C).
PRIMER 121
3- metil-8-{3-[4-(2-metilaminokarboniloksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}4- okso-2-fenil-4H-l-benzopiran g spojine iz primera 59 in 1,8 ml metilizocianata smo raztopili v 30 ml suhega N,Ndimetilformamida in mešali pri sobni temperaturi 24 ur.
Zmes smo razredčili z vodo, mešali 2 uri in nato filtrirali z odsesanjem.
Neprečiščeno bazo smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali s kloroformom:5N amoniakom v metanolu (100:3). Naslovna spojina se je po kristalizaciji iz etanola talila pri 132 do 135 °C.
PRIMER 122
6-acetoksi-8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil}-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran
0,17 ml acetil klorida smo po kapljicah dodali v teku 5 minut pri mešanjem pri 0 °C k raztopini 1 g spojine iz primera 91 in 0,32 ml trietilamina v 36 ml kloroforma. Po 2 urah mešanja pri isti temperaturi smo reakcijsko zmes razredčili z diklorometanom in vodo. Organski sloj smo ločili, sprali z vodo, sušili na natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega.
Kristalizacija preostanka iz acetonitrila je dala 0,8 g naslovne spojine, ki se tali pri 148-149 °C.
148
PRIMER 123 (R,S)-2,3-dihidro-4-hidroksi-8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil}-4H-l-benzopiran metansulfonat
Naslovno spojino smo pripravili po enaki metodi, kot je opisana v primeru 17, le da smo izhajali iz spojine iz primera 87 namesto iz spojine iz primera 1.
Reakcijsko zmes smo razredčili z vodo in mešali 15 minut. Nato smo jo ekstrahirali z etil acetatom. Običajna predelava je dala neprečiščeno snov, ki smo jo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z diklorometanom:metanolom 95:5.
Uparevanje zbranih frakcij v vakuumu je dalo čisto bazo, ki smo jo pretvorili v metansulfonat in kristalizirali iz acetonitrila (tal. 172-175 °C).
PRIMER 124
2-(4-aminofenil)-8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil}-3metil-4-okso-4H-l-benzopiran
2,22 g spojine iz primera 113 in 0,56 g Raneyevega niklja v 96 ml etanola in 4,8 ml ocetne kisline smo hidrogenirali v Parrovi aparaturi (tlak H2 0,98 bara) pri sobni temperaturi.
Po 6 urah stresanja smo katalizator odfiltrirali in filtrat naalkalili s 3N natrijevim hidroksidom in razredčili z vodo.
Po 2 dneh stanja smo oborjeno naslovno spojino zbrali z odsesanjem, sprali z vodo, sušili in prekristalizirali najprej iz etil acetata in nato iz etanola, da smo dobili 1,5 g (tal. 192-194 °C).
PRIMER 125
2-(4-acetilaminofenil)-8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil}-3metil-4H-l-benzopiran
Naslovno spojino smo pripravili po isti metodi, kot je opisano za spojino iz primera 36, le da smo uporabili spojino, pripravljeno v primeru 124, namesto spojine iz primera 33.
Očistili smo jo s kristalizacijo iz 95 %-nega etanola (tal. 207-209 °C).
149
PRIMER 126
2-(4-hidroksifenil)-8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil}-3metil-4H-l-benzopiran dihidroklorid monohidrat
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 86, le da smo uporabili intermediat CVII namesto 4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karboksilne kisline in reakcijo izvajali 14 ur pri sobni temperaturi tudi v prisotnosti heksametilfosforilamida kot sotopila.
Izolirani dietilfosfonil ester naslovne spojine smo hidrolizirali z alkalno obdelavo, kiji je sledila nevtralizacija z razredčeno klorovodikovo kislino. Neprečiščeno bazo smo ekstrahirali s kloroformom in organski sloj sprali z vodo in uparili v vakuumu. Sol smo pripravili z dodatkom etanolnega klorovodika k acetonski raztopini baze, uparjenjem do suhega in splaknjenjem z acetonom (tal. 193-205 °C).
PRIMER 127
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil}-2-fenil-4,Nj,N4-triokso-4H-1-benzotiopiran monohidrat
K 0,8 g spojine iz primera 107 in 15 ml ocetne kisline smo dodali 0,32 ml 30 %-nega vodikovega peroksida in mešali pri 50 °C 3 ure. Nato smo zmesi dodali 0,48 ml 30 %-nega vodikovega peroksida (3 x po 0,16 ml po vsakih 2 urah segrevanja). Po ohlajenju smo zmes zlili v 240 ml vode, nevtralizirali s 5 %-nim vodnim natrijevim hidrogenkarbonatom na pH 7 in ekstrahirali s kloroformom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu, da smo dobili 0,18 g naslovne spojine, ki seje po kristalizaciji iz acetonitrila talila pri 172 do 175 °C.
PRIMER 128
7-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]propilkarbamoil}-2-fenilbenzo[b]furan
Naslovno spojino smo pripravili po metodi, opisani v primeru 86, le da smo uporabili 2-fenilbenzo[b]furan-7-karboksilno kislino (pripravljeno, kot je opisano v EP 306,226 (1989)) namesto 4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran-8-karboksilne kisline, in izvajali reakcijo 1,5 ure pri sobni temperaturi.
Očistili smo jo s kristalizacijo iz ogljikovega tetraklorida (tal. 132-136 °C).
150
PRIMER 129
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]propil-N-metilsulfamoil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat
2,29 g intermediata VIII smo med mešanjem pri 0 °C dodali po obrokih k raztopini 1,5 g intermediata CI in 0,95 g trietilamina v 30 ml kloroforma.
Po še 2 urah mešanja pri sobni temperaturi smo reakcijsko zmes razredčili z diklorometanom, vodo in 0,5 N natrijevim hidroksidom. Organski sloj smo sprali z vodo, sušili na natrijevem sulfatu in uparili v vakuumu do suhega.
Preostanek smo očistili z bliskovito kromatografijo na silikagelu, pri čemer smo eluirali z etil acetatom:metanolom 96:4. Upaijenje zbranih frakcij v vakuumu je dalo čisto naslovno spojino kot bazo. To smo po običajni metodi pretvorili v metansulfonatno sol, ki smo jo kristalizirali iz etil acetata in dobili 2,75 g soli, ki se tali 135 do 141 °C (razkroj).
PRIMER 130
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]butil-N-metiIsulfamoil-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran metansulfonat
Naslovno spojino smo dobili po enaki metodi, kot je opisana v primeru 129, vendar ob uporabi intermediata CVIII namesto intermediata CI.
Naslovno spojino smo kristalizirali iz acetonitrila (tal. 173-175 °C).
151
FARMAKOLOŠKI PODATKI
Metodologija
Podganje samce Sprague Dawley [Crl: CD’ BR] s telesno maso 200 do 300 g, mišje samice Albino Swiss [Crl: CD-I (ICR) BR] s telesno maso 20 do 30 g in pasje samce angleškega braka (telesna masa 10 do 12 kg) smo dobili od Charlesa Rivera, Italija, oz. Nossana (Correzzana, Milano, Italija). Živali smo nastanili s prostim dostopom do hrane in vode in jih imeli na prisilnem ciklu svetlobe in teme pri 22 do 24 °C do dneva poskusov.
Akutna toksičnost
Akutno toksičnost sintetiziranih spojin smo določili v mišjih samicah albino Swiss po intraperitonealnem in oralnem dajanju. Štiri logaritmično stopnjevane doze spojin smo raztopili ali suspendirali v 0,5 %-nem Methocelu in dali v volumnu 10 ml/kg skupinam po 4 miši/dozo. Mortalnost smo zabeležili 7 dni po dajanju. Analiza podatkov: vrednosti LD50 in njihove meje zanesljivosti smo izračunali po Weilovi metodi (Biometrics, 8,249,1952).
Raziskave vezave na receptorje
Vezava [~H]prazosina receptorji)
Podganjo možgansko skorjo smo homogenizirali v 50 volumnih prvotne mokre mase ledeno mrzlega 50 mM Tris-HCl puferja, pH 7,4. Homogenizate smo centrifugirali pri 48000 x g 10 minut in pelete ponovno suspendirali v enakem volumnu ledeno mrzlega puferja in še 2-krat centrifugirali in ponovno suspendirali. Dobljene končne pelete smo ponovno suspendirali v istem volumnu pufeija in inkubirali v skladu s pogoji, navedenimi v tabeli niže.
Gornje raziskave vezave na receptorje kot tudi niže navedeni eksperimentalni podatki pri psih dokazujejo, da so spojine v smislu izuma a^blokerji, t.j. da spadajo v razred snovi, ki jih na široko uporabljajo kot antihipertenzivna in anti-BPH sredstva. Glej npr. Frishman, W.H. et al., Medical Clinics of N. America, 72, 427, 1988 in tam navedene reference.
152
- Vezava [-H18-OH-DPAT (5HT1A receptorji)
Podganje hipokampuse smo homogenizirali v 50 volumnih prvotne mokre mase ledeno mrzlega 50 mM Tris-HCl pufeija, pH 7,4. Homogenizate smo centrifugirali pri 48000 x g 10 minut in pelete ponovno suspendirali v istem volumnu ledeno mrzlega puferja, inkubirali 10 minut pri 37 °C, in še 2-krat centrifugirali in ponovno suspendirali. Dobljene končne pelete smo ponovno suspendirali v istem volumnu pufeija in inkubirali v skladu s pogoji, navedenimi v tabeli niže.
Te raziskave vezave na receptorje so rabile zato, da smo ugotovili, da so spojine v smislu pričujočega izuma ligandi za 5HT1A-receptor. Kot že omenjeno, imajo spojine, ki so ligandi 5HT1A, anksiolitične in antidepresivne učinke pri živalih in ljudeh (Hamon, M. et al., Ann. Ν.Υ. Acad. Sci., 600,114,1990; Traber J. et al., T.I.P.S., 8, 437,1987).
Raziskave vezave na receptorje
ai adrenergni 5-HT1A serotonergni
RECEPTOR/LIGAND Pogoji [-Hlprazosin 1-H18-OH-DPAT
[nM] ligand 0,35 1,0
preparat (c.m.p.) lml lml
10 mg/ml 10 mg/ml
inkubacijski pufer* Tris HCl Tris HCl
50 mM 50 mM
pH7,4 pH7,4
nespecifična vezava prazosin 5-HT
2μΜ 10 μΜ
inkubacija 25 °C 25 °C
30 min 30 min
c.m.p. = neprečiščen membranski preparat;
* = vsebuje askorbinsko kislino, 1 %, in pargilin, 10 μΜ
153
Inkubacije smo končali po primernem času (glej tabelo) s hitro filtracijo skozi filtre Whatman GF/B ob uporabi Brandelovega zbiralnika celic. Filtre smo sprali 2-krat s 15 ml ledeno mrzlega pufeija (glej tabelo). Radioaktivnost, kije ostala na filtrih, smo določili s štetjem s tekočinsko scintilacijo. Nespecifično vezavo (ki je znašala na splošno 10 do 30 %) smo določili z dodatkom visokih koncentracij specifičnih spodrinjevalcev (glej tabelo). Vse spojine smo v začetku testirali pri koncentraciji 1 x 104 M in v prisotnosti signifikantne spodrinjevalne aktivnosti določili popolno kompeticijsko krivuljo (do koncentracije 1041M). Vse vzorce smo uporabili v trajniku.
Kompeticijske krivulje smo vedno analizirali (da bi določili vrednosti IC50) z nelinearno prilagoditvijo krivulje logistični enačbi po metodi, ki jo navajajo De Lean et al. (Am. J., Physiol., 235, E97, 1978), pri čemer smo uporabili program ALLFIT [ki je javnosti na razpolago pri National Institutes of Health (N.I.H.) Bethesda, Maryland, USA], in ki je napisan za računalnik IBM PC.
Kontrakcije trakov podganjega mehurja, povzročene s K*·
Cel podganji mehur smo odstranili in takoj dali v Krebsovo raztopino, segreto na 37 °C. Trakove detruzorja (20 do 30 mm dolge, 1-2 mm široke) smo izrezali iz svoda mehurja. Vsak trak smo dali v 10 ml kopeli za organe in priključili pod konstantno obremenitvijo 1 g na izometrični merilnik raztezka (DY-1 Basile, Comerio, Varese, Italija). Kontrakcije smo beležili s poligrafom Basile 7070. Po 60-minutnem času uravnoteževanja smo trakove ispostavili končni koncentraciji 80 mM KC1. To je povzročilo hitro fazno kontrakcijo, ki ji je sledila počasi sledeča in trajajoča tonična komponenta. Ko je bila tonična kontrakcija stabilna, smo trakove sprali in 30 minut kasneje povzročili novo kontrakcijo. Potem ko smo zabeležili dva ali več reproducibilnih odzivov, smo dodali kopeli eno koncentracijo testiranih zdravil in 30 minut kasneje povzročili novo kontrakcijo. Poskusne skupine so obstojale iz vsaj dveh preparatov, odvzetih različnim živalim za vsako koncentracijo testiranega zdravila. Vrednosti IC50 inhibicije z agonistom povzročenih kontrakcij smo določili z linearno regresijsko analizo.
Učinki na uretralne kontrakcije in krvni tlak pri psih
Poskuse smo izvedli po metodi Imagawe et al. (J. Pharmacol. Methods, 22,103-111, 1989) s temi-le bistvenimi modifikacijami: Odrasle samce angleških brakov z maso 8 do 10 kg smo anestetizirali s pentobarbital natrijem (30 mg/kg i.v. in 2 mg/kg/h i.v.),
154 intubirali in spontano ventilirali z zračnim prostorom. Da bi lahko kontrolirali sistemski krvni tlak (BP), smo v aortni lok desne skupne arterije carotis uvedli polietilenski kateter.
Kolateralni del leve femoralne vene smo opremili s kanilo za infuzijo anestetika in v desno femoralno veno uvedli kanilo za dajanje zdravila. Za intraarterijsko (i.a.) injekcijo noradrenalina (NA) smo skozi zunanjo ileusno arterijo uvedli v spodnji del abdominalne aorte polietilenski kateter. S tem postopkom smo NA selektivno razdeljevali spodnjemu urinarnemu traktu. S sredinsko laparotomijo smo odkrili urinalni mehur in sosednjo uretro. Da bi preprečili polnjenje mehurja, smo oba uretra opremili s kanilo in urin odvajali navzven. Da bi beležili prostatični uretmi tlak, smo skozi zunanji uretemi meatus uvedli v mehur kateter z mikrokonico (6F) in ga potegnili nazaj, dokler ni bil tlačni prenosnik nameščen v prostatični uretri. Med vratom mehurja in uretro smo pritrdili ligaturo, da bi izolirali odziv uretre in preprečili kakršnokoli medsebojno delovanje z mehurjem. Drugo ligaturo smo dali okoli katetra z mikrokonico na zunanjem uretralnem meatosu, da smo pritrdili kateter sam. Po času stabiliziranja, ki je sledil kirurškemu posegu (30 min), v katerem smo kontinuirno kontrolirali arterijski in prostatični uretmi tlak kot bazalni vrednosti, smo v presledkih po 10 minut dajali NA i.a. Doza NA, ki smo jo izbrali, je bila taka, daje povzročila vsaj 100 %-ni porast uretralnega tlaka. Testne spojine smo dajali i.v. na kumulativen način s presledki po 15 do 20 min med dajanji. La. injekcije noradrenalina smo ponavljali približno 5 minut po vsakem doziranju testne spojine. Konstruirali smo krivulje odziva na dozo, pri čemer smo nanašali procentno inhibicijo porasta uretralnega tlaka (povzročenega z NA) in procentno zmanjšanje krvnega tlaka, ki ga je povzročila testna spojina. ED^ za diastolni krvni tlak (doza, ki povzroči 25 %-no zmanjšanje) in ID50 (doza, ki povzroči 50 %-no inhibicijo porasta uretralnega tlaka, povzročenega z NA) smo izračunali s pomočjo linearne regresijske analize.
Rezultati
Spojine, ki smo jih pripravili v primerih, smo testirali v skladu z zgoraj navedenimi metodami in rezultati so podani niže v tabelah skupaj s primerjalnimi rezultati za uporabljene referenčne standarde. Za spojine, ki imajo receptorsko afiniteto (vrednost IC50), nižjo kot okoli 500 nM, smatramo na splošno, da imajo dobro afiniteto. Spojine z vrednostmi IC50 manj kot 100 nM so na splošno prednostne.
podganjega mehurja
155
TABELA I
Vezava na Akutna toksičnost pri miših Stimulacija receptorje
«, (nM) 5-HTta LDso i.p. (mg/kg) p.o. sK+ ic50(mM) Kontrakcije fazne toniČne
550 55 346 1732
20 19 621 >3000
107 1000 233
86 155 384 1915
66 111 >500 1915
29 9 247 297 2,9 3,0
68 229 >1000 >3000 10,0 10,0
61 6 140 559
8 131 306 496
220 1050 345 778 1,6 2,2
59 910 299 608 8,8 3,8
270 >1000 457 3000
165 340 >1000 >3000
169 85 297 594 2,7 2,5
17 33 297 566
117 48 >500 >2000
690 212 >1000 >3000
270 >1000 >500 >2000
23 124 399 >3000 1,0 0,8
120 96 203 1127
86 45 730 >3000 10,0 10,0
119 46 301 >2000 10,0 >10
17 38 399 >2000 10,0 10,0
30 34 >500 2,8 3,6
15 8 329 959
18 54 >500 >2000
32 77 >500 >2000
20 344 >500 >2000
90 170 >1000 >3000
156
Tabela I (nadaljevanje)
Spojina Primer št. Vezava na receptorie Akutna toksičnost pri miših Stimulacija
LD50 i.p. (mg/kg) p.o. podganjega mehurja sK+ IC50(/iM) Kontrakcije fazne tonične
ic50 “l (nM) 5-HT,,
40 75 83 140 349 0,5 0,9
41 43 53 399 2241 0,7 1,4
42 111 39 459 2163 10,0 10,0
43 166 >1000
44 685 201 84 399 0,6 0,5
45 15 106 329 1727
46 86 23
47 36 23 330 1047 2,7 5,2
48 104 5 500 1914
49 152 9 432 >2000
50 39 300 211 299
51 22 84 >500 >2000
52 89 2 127 224
53 7 41 127 1020
54 35 143 106 421
55 291 >1000 128 >2000
56 25 748 >500
57 69 >1000 500 >2000
58 >1000126 258 508
59 5 9 >500 278
60 25 45 203 329
61 36 11 315 592
62 252 278 128 344
63 194 99 309 479
64 40 11
65 113 26
66 57 56 601
67 4 4 508 1868
157
Tabela 1 (nadaljevanje
Spojina Vezava na receptorje
Primer št. ic50 «1 (nM) 5-HTla ld50 i.p. (mg/kg) p.o.
68 29 13
69 16 87 344
70 53 85 >500 1868
71 108 69
72 145 111 479 >2000
73 6 89 202 462
74 178 482
75 147 15
78 18 116
79 77 141 >500 >2000
80 28 162
81 13 81
83 30 5
84 5 2
85 16 14
86 48 20
87 119 107 237 >500
88 216 11
93 47 38
94 39 66
98 103 12
99 44 5
102 56 18
104 9 15
107 37 16
110 26 15
Flavoksat >>1000 >>1000 385 808
Akutna toksičnost pri miših Stimulacija podganjega mehurja sK+
IC5O0xM) Kontrakcije fazne tonične
158
Tabela II
Učinki na uretralno kontraktilnost in krvni tlak pri psih
SDoiina Primer št. Uretra ed50 (Ag/kg) DBP ED^ (/ig/kg) DBP/uretra razmerje
5 37,0 1074 29,0
13 16,0 215 13,4
17 10,0 6,2 0,6*
21 6,6 127 19,2
27 3,2 9,8 3,1*
40 11,0 152 13,8
41 57,0 745 13,1
42 31,0 404 13,0
45 16,4 186 11,3
47 35,0 530 15,1
prazosin 3,6 6,6 1,8*
terflavoksat >10000 6060 -
Uretra: aktivna doza za 50 %-no inhibiranje z noradrenalinom povzročene kontrakcije uretre
DBP: aktivna doza za 25 %-no znižanje diastolnega krvnega tlaka
DBP/uretra: razmerje med aktivnima dozama (indeks selektivnosti) * neselektivno: bistveni učinki tako na uretro kot DBP
Učinkovite množine
V nadaljevanju so prikazane smernice za učinkovita območja oralne, parenteralne ali intravenske doze, izražena v mg/kg telesne mase na dan za tele uporabe:
(a) Obstruktivne motnje spodnjega urinamega trakta splošno 0,001 - 20
159
prednostno najbolj prednostno** 0,05 -1 0,3
(b) Kot antihipertenzivi: splošno 0,01 - 20
prednostno 0,1-5
najbolj prednostno** 1
(c) Kot anksiolitiki - antidepresivi:
splošno 0,01 - 20
prednostno 0,05 - 5
najbolj prednostno** 0,5
(d) Kot spazmolitiki za mehur: splošno 0,01 - 20
prednostno 0,02-10
najbolj prednostno** 2
** Najbolj prednostne vrednosti se nanašajo na oralno doziranje. Intravensko doziranje naj bo 10 do 100-krat manjše.
Bolniki, ki jim je potrebno zdravljenje s spojinami in pripravki v smislu izuma, vključujejo tudi ljudi, ki imajo enega ali več simptomov depresije (kot so definirani npr. v Harrison’s Principles of Intemal Medicine, XII Ed., McGraw-Hill, Inc., str. 2124) ali ljudi, ki kažejo simptome tesnobe (Harrison’s, zgoraj, str. 2131-2134).
Doze za selektivno uporabo, t.j. doze, ki so učinkovite v spodnjem urinamem traktu brez bistvenega učinka na krvni tlak, so odvisne od posamezne uporabljene spojine, vendar lahko na splošno damo do 4-kratno ED50 selektivne spojine brez bistvenega učinka na krvni tlak. Že samo z uporabo rutinskih poskusov so možne nadaljnje izboljšave in optimizacija doz.
Učinkovite spojine v smislu izuma lahko dajemo oralno, npr. z inertnim razredčilom ali z užitnim nosilcem ali pa so lahko zaprte v želatinskih kapsulah ali pa stisnjene v tablete. Za namene oralnega terapevtskega dajanja lahko učinkovite spojine v smislu izuma vdelamo z ekscipienti in uporabimo v obliki tablet, pastil, kapsul, eliksirjev, suspenzij, sirupov, oblatov, žvečilnega gumija ipd. Ti pripravki naj vsebujejo najmanj 0,5 % aktivne spojine, vendar lahko množino aktivne sestavine variiramo v odvisnosti od posamezne oblike in primemo je lahko med 5 do okoli 70 % mase enote. Množina aktivne spojine v takih pripravkih je tolikšna, da bomo dobili primerno
160 dozo, čeprav lahko želeno dozo dosežemo z dajanjem več dozirnih oblik. Prednostne pripravke in preparate v smislu izuma pripravimo tako, da vsebuje oralna dozirna enota med 1,0 do 300 miligramov aktivne spojine.
Tablete, pilule, kapsule, pastile ipd. lahko vsebujejo tudi tele sestavine: vezivo, kot mikrokristalično celulozo, tragant ali želatino; ekscipient, kot škrob ali laktozo, dezintegracijsko sredstvo, kot alginsko kislino, Primogel, koruzni škrob ipd.; lubrikant, kot magnezijev stearat ali Sterotex; drsno sredstvo, kot koloidni silicijev dioksid, in sladilo, kot saharozo ali saharin ali sredstvo za izboljšanje okusa, kot poprovo meto, metilsalicilat ali pomarančno aromo. Če je oblika dozirne enote kapsula, lahko vsebuje poleg materialov gornje vrste tekoč nosilec, kot maščobno olje. Druge oblike dozirnih enot lahko vsebujejo druge različne materiale, ki spremene fizikalno obliko dozirne enote, kot npr. prevleke. Tako so lahko tablete ali pilule prevlečene s sladkorjem, Selakom ali drugimi sredstvi za črevesne prevleke. Sirup lahko vsebuje poleg aktivnih spojin kot sladilo saharozo in določene konservanse, barvila, barve in arome. Materiali, ki jih uporabljamo pri pripravi takih različnih pripravkov, morajo biti farmacevtsko čisti in v uporabljenih množinah netoksični.
Za namene parenteralnega terapevtskega dajanja lahko vdelamo aktivne spojine v smislu izuma v raztopino ali suspenzijo. Ti pripravki naj vsebujejo najmanj 0,1 % aktivne spojine, vendar lahko variirajo med 0,5 in okoli 30 mas.% aktivne spojine. Množina aktivne spojine v takih pripravkih je tolikšna, da bomo dobili primerno dozo. Prednostne pripravke in preparate v smislu izuma pripravimo tako, da vsebuje parenteralna dozirna enota med 0,2 do 100 mg aktivne spojine. Raztopine ali suspenzije lahko vključujejo tudi tele sestavine: sterilno razredčilo, kot vodo za injekcije, fiziološko raztopino, nehlapna olja, polietilen glikole, glicerin, propilen glikol in druga sintetična topila; antibakterijska sredstva, kot benzil alkohol ali metil parabene; antioksidante, kot askorbinsko kislino ali natrijev bisulfit, kelatirna sredstva, kot etilen-diamintetraocetno kislino; pufeije, kot acetate, citrate ali fosfate, in sredstva za naravnanje toničnosti, kot natrijev klorid ali dekstrozo. Stekleničke za parenteralne mnogokratne doze so lahko iz stekla ali plastenega materiala.

Claims (9)

1. Spojina s splošno formulo I v kateri
2222 pomeni enojno ali dvojno vez;
X pomeni atom kisika ali žvepla ali imino, alkilimino, sulfinilno ali sulfonilno skupino;
W pomeni valenčno vez ali karbonilno, tiokarbonilno, metilensko ali hidroksimetilensko skupino;
R2 pomeni atom vodika ali alkilno, substituirano alkilno, alkenilno, substituirano alkenilno, alkinilno, substituirano alkinilno, karbociklilno, substituirano karbociklilno, heterociklilno, substituirano heterociklilno ali aroilno skupino; pri čemer so substituenti za prej omenjene substituirane skupine en ali več atomov halogena in/ali ena ali več alkilnih, ciano, hidroksi, alkoksi, fenilnih, fenoksi, trifluorometilnih, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, acilamino, alkilsulfonilamino ali benzoilnih skupin;
R3 pomeni atom vodika ali alkilno, hidroksialkilno, alkoksialkilno, aralkoksialkilno, fenilno, hidroksi, alkoksi ali aralkoksi skupino;
R6 pomeni atom vodika ali halogena ali nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, acilamino, alkilsulfonilamino, ciano, hidroksi, alkoksi ali alkilno skupino;
R7 pomeni atom vodika ali alkoksi skupino;
Y pomeni eno od naslednjih skupin, od katerih je vsaka uporabljena tako, da je njen levi konec konec, ki se veže na heterobiciklični obroč, in njen desni konec konec, ki se veže na skupino Z
162
(Yl) -CO-, (Υ2) -COO-, (Υ3) -CONH-, (Υ4) -CON(CH3)-, (Υ5) -CON(OH)-, (Υ6) -CH(OH)-, (Υ7) -CH(Oalkil)-, (Υ8) -CH=CH-, (Υ9) -CH=CH-COO-, (ΥΙΟ) -CH=CH-CONH-, (Υ11) -CH=NO-, (Υ12) -CH,-, (Υ13) -C^COO-, (Υ14) -CH2CONH-, (Υ15) -ch2nh-, (Υ16) -CH2N(CH3)-, (Υ17) -CH2N(COCH3)-, (Υ18) -CH2N(CONH2)-, (Υ19) -ch2nhco-, (Υ20) -CH2N(CH3)CO-, (Υ21) -ch2nh-conh-, (Υ22) -CH2NHSO2-, (Υ23) -CH^O-, (Υ24) -CI^S-, (Υ25) -ch2so-, (Υ26) -OE^SO,-, (Υ27) -CH2SO2NH-, (Υ28) -CH2SO2N(CH3)-, (Υ29) -NH-, (Υ3Ο) -N(CH3)-, (Υ31) -NtCOCHJ-, (Υ32) -NtCONHJ-, (Υ33) -NHCO-, (Υ34) -NtCHJCO-, (Υ35) -NH-CONH-,
163
(Υ36) -nhso2-, (Υ37) -O-, (Υ38) -S-, (Υ39) -SO-, (Υ40) -so2-, (Υ41) -so2nh-, (Υ42) -SO2N(CH3)-, (Υ43) -CONHO-, (Υ44) -CON(COCH3)-, (Υ45) -CSNH-, (Υ46) -CSN(CH3)-,
(Υ48) -NHCOO- in (Υ49) -COS-;
Z pomeni nerazvejeno ali razvejeno alkilensko skupino z 1 do 6 atomi ogljika, ki ima v danem primeru en hidroksi substituent; in
B pomeni eno od naslednjih skupin:
(BI) tl
Vg/ v kateri Q pomeni metilensko ali etilensko skupino in A pomeni eno od naslednjih skupin:
(Al) fenilno skupino, substituirano z enim ali več atomi halogena in/ali eno ali več alkilnih, alkoksi ali hidroksi skupin, (A2) 2-pirimidinilno skupino in (A3) skupino s splošno formulo
164 kjer je —- definirana kot zgoraj in E pomeni atom kisika ali valenčno vez, (B2) /L v kateri pomenita vsak od 1^ in L2 neodvisno atom vodika, fenilno, 4-fluorobenzoilno ali 2-okso-l-benzimidazolilno skupino ali skupino s splošno formulo (CH2)n-O-A, kjer je n 0,1 ali 2 in je A definiran kot zgoraj, pod pogojem, da in L2 ne pomenita oba atomov vodika, (B3) v kateri pomeni vsak od R10 in Rn neodvisno atom vodika ali alkoksi ali alkiltio skupino, R12 pomeni atom vodika ali alkilno skupino in n je 2 ali 3,
165 (Β4)
-N-CH v kateri je R12 definiran kot zgoraj in R13 pomeni atom vodika ali alkoksi skupino, in (B5) v kateri je R12 definiran kot zgoraj, ali predzdravilo, enantiomer, diastereoizomer, N-oksid ali farmacevtsko sprejemljiva sol take spojine.
2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da —- pomeni dvojno vez,
X pomeni atom kisika,
W pomeni karbonilno skupino,
R2 pomeni fenilno skupino,
R3 pomeni metilno skupino,
R6 pomeni atom vodika in
R, pomeni atom vodika.
3. Spojina po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da Y pomeni eno od skupin Y2, Y3, Y37, Υ^ ali Y4r
166
4. Spojina po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da Z pomeni trimetilensko ali tetrametilensko skupino.
5. Spojina po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da B pomeni eno od skupin Βχ ali B3.
6. Spojina po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da B pomeni 4(2-metoksifenil)-l-piperazinilno skupino.
7. Spojina po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da Y, Z in B skupaj pomenijo 3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoilno skupino.
8. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje katerakoli od naslednjih 8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-l-oksoetil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-1-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metilfenil)-l-piperazinil]-l-oksoetil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{2-[4-(2-etoksifenil)-l-piperazinil]-l-oksoetil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-l-oksopropil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil}-propoksikarbonil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksikarbonil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-klorofenil)-l-piperazinil]-propoksikarbonil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-propoksikabonil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propoksikarbonil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-2-metil-2-propoksikarbonil}-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
167
8-{3-[2-(2-metoksifenoksi)-etilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H·
1- benzopiran,
8-[3-(4-fenil-l-piperazinil)-propilkarbamoil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{N-metil-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilkarbamoil}-3-metil-4-okso2- fenil-4H-l-benzopiran,
8-{l-hidroksi-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{l-hidroksi-2-[4-(2-metilfenil)-l-piperazinil]-etil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{l-hidroksi-2-[4-(2-etoksifenil)-l-piperazinil]-etil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{l-hidroksi-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{l-hidroksi-4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{l-etoksi-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{N-metil-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilaminometil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{N-acetil-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilaminometil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinilacetamidometil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{N-metil-N-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-acetamidometil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksimetil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{2-[2-(2-etoksifenoksi)-etilamino]-etoksimetil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran, hidroklorid,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etiltiometil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilsulfinilmetil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilsulfonilmetil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l168 benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{N-metil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamino}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{N-acetil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamino}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propionamido}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilureido}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksi}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propoksi}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butoksi}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{5-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-pentiloksi}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-okso-l-piperazinil]-propoksi}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{2-[2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etilamino]-etoksi}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{2-hidroksi-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propoksi}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propiltio}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilsulfonil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1- benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilsulfamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{N-metil-2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilsulfamoil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{N-karbamoil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilamino}-3-metil-4-okso2- fenil-4H-l-benzopiran,
169
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-l-oksobutil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-(3-(2-(1,4-benzodioksanil)metilamino]propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-[3-(4-fenil-l-piperidinil)-propilkarbamoil)-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-(3-(4,4-difenil-l-piperidinil)-propilkarbamoil]-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{3-[4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil]-propil-karbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-okso-l-benzimidazolinil)-l-piperidinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-[3-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-hidroksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazmil]-butilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilsulfamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[N-metil-2-(2-metoksifenoksi)-etilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{N-metil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propionamido}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-fenil-4-okso-4H-lbenzopiran,
8-(3-((3,4-dihidro-l-okso-2H-naftil)-metilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso 2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksikarbonilmetil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilsulfamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{N-(2-tetrahidropiraniloksi)-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilramido}-3-metil-4-okso-2-fenil170
4H-l-benzopiran,
E-8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksiiminometil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{N-hidroksi-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
E-8-<2-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilkarbamoil}-etenil>-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilsulfmil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[3-(2-metoksifenoksi)-propilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[2-(2-metiltiofenoksi)-etilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[2-(2,6-dimetoksifenoksi)-etilamino]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran, (E)-8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-l-butenil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1- benzopiran, (E)-8- < 2- {2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etoksikarbonil}-etenil > -3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-etilkarbamoilmetil}-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{N-acetil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso2- fenil-4H-l-benzopiran,
8-{2-[4-(2-metoksifenil)4-piperazmil]-etilsulfonilamino}-3-metil-4-okso-2-fenil4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propiltiokarbamoil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{4-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-butilsulfonil}-3-metil-4-okso-2-fenil-4H1-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-hidroksimetil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-4-okso-2-fenil-4H-lbenzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2,3-dihidro-4-okso-4H-lbenzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-4-okso-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-bromo-3-metil-4-okso171
2“fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-metoksi-3-metil-4-okso
2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-hidroksi-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3,6-dimetil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-6-nitro-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-amino-3-metil-4-okso2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-acetamido-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-etilamino-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-dimetilamino-3-metil4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-7-metoksi-3-metil-4okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-(4-trifluorometilfenil)-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-(4-benzoilfenil)-3metil-4-okso-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-(4fenoksifenil)-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2,3-dimetil-4-okso-4H1-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-(t-butil)-3-metil4-okso-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-cikloheksil-3-metil4-okso-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-(2-furil)-3-metil4-okso-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-tienil4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-4-okso-2-fenil-4H-lbenzotiopiran,
172 (E)-8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-(2stiril)-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-2-(4-metilfenil)4-okso-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-(4-metoksifenil)-3metil-4-okso-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-(4-fluorofenil)-3metil-4-okso-4H- 1-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-metansulfonilamino-3metil-4-okso-2-fenil-4H-1 -benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-2-(4-nitrofenil)4-okso-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-6-dietoksifosfoniloksi3-metil-4-okso-2-fenil-4H-l-benzopiran,
8-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2-trifluorometil-4H-l-benzopiran,
8-{N-metil-3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-3-metil-4-okso-2fenil-4H-l-benzopiran,
7-{3-[4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil]-propilkarbamoil}-2-benzoil-3-etil-benzo[bjfuran;
ali predzdravilo, enantiomer, diastereoizomer, N-oksid ali farmacevtsko sprejemljiva sol take spojine.
9. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega spojino po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov ali predzravilo, enantiomer, diastereoizomer, N-oksid ali farmacevtsko sprejemljivo sol take spojine, primešano farmacevtsko sprejemljivemu razredčilu ali nosilcu.
Za
Recordati S.A., Chemical and Pharmaceutical Company:
PATENTU
PJSARNA
ΓΑΝΑ
22621-III-93/LŽ
173
POVZETEK
Heterobiciklične spojine
Opisane so spojine s splošno formulo
R
R •R
Υ-Ζ-Β
Heteroatom X je prednostno kisik, vendar ima lahko druge pomene. Skupina W je prednostno karbonilna skupina, vendar ima lahko druge pomene. Prednostni heterociklični obroč je tako 4-okso-4H-l-benzopiranov obroč. Ta ima lahko različne substituente R2, R3, R6 in R^. Y je povezovalna skupina, izbrana iz najrazličnejših, vendar vključuje -COO-, -CONH-, -0-, -S02- in -S02NH-. Z je alkilenska veriga in B je kompleksni amin.Te spojine in njihova predzdravila, enantiomeri, diastereoizomeri, N-oksidi in farmacevtsko sprejemljive soli so uporabne za zdravljenje hipertenzije in motenj urinamega trakta, ki so v zvezi z benigno hipertrofijo prostate, in za zdravljenje drugih bolezni.
SI19939300094A 1992-02-25 1993-02-25 Heterocyclic compounds SI9300094A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920408A IT1254469B (it) 1992-02-25 1992-02-25 Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US07/888,775 US5403842A (en) 1992-02-25 1992-05-26 Benzopyran and benzothiopyran derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300094A true SI9300094A (en) 1993-09-30

Family

ID=26330842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI19939300094A SI9300094A (en) 1992-02-25 1993-02-25 Heterocyclic compounds

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0558245A1 (sl)
JP (1) JPH069606A (sl)
AU (2) AU3629693A (sl)
BG (1) BG61946B1 (sl)
CA (1) CA2090156A1 (sl)
CZ (1) CZ205994A3 (sl)
DZ (1) DZ1666A1 (sl)
EE (1) EE03177B1 (sl)
EG (1) EG20333A (sl)
FI (1) FI943876A0 (sl)
HR (1) HRP930210A2 (sl)
HU (1) HUT72448A (sl)
IL (1) IL104824A (sl)
LT (1) LT3038B (sl)
LV (1) LV10099B (sl)
MX (1) MX9300977A (sl)
NO (1) NO943140L (sl)
NZ (1) NZ245995A (sl)
PL (1) PL175556B1 (sl)
SG (1) SG65570A1 (sl)
SI (1) SI9300094A (sl)
SK (1) SK280143B6 (sl)
TW (1) TW382628B (sl)
WO (1) WO1993017007A1 (sl)
ZA (1) ZA931278B (sl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
FR2689127B1 (fr) * 1992-03-31 1994-05-06 Adir Cie Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
GB9317071D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Univ Strathclyde Flavonoids
JP3426242B2 (ja) * 1994-01-14 2003-07-14 株式会社アズウェル ジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体
FR2717175B1 (fr) * 1994-03-11 1996-06-14 Adir Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL112764A0 (en) * 1994-03-18 1995-05-26 Ferrer Int New chromene derivatives
ES2101620B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
PT753511E (pt) * 1994-03-30 2001-11-30 Zeria Pharm Co Ltd Derivados de acido 4-indol-1-butirico, sua preparacao e utilizacao como inibidores dos receptores alfa-1-adrenergicos e das 5-alfa-redutases da testosterona
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
GB9417135D0 (en) * 1994-08-23 1994-10-12 Medinnova S F Method
CA2188924C (en) * 1995-02-28 2008-04-08 Hirokazu Annoura Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and drugs containing the same
GB9507288D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Sod Conseils Rech Applic Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors
US5859014A (en) * 1995-06-09 1999-01-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists
ATE201016T1 (de) * 1995-06-09 2001-05-15 Hoffmann La Roche Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion- derivate als alpha-1-adrenergische rezeptorantagonisten
JPH0967367A (ja) * 1995-06-23 1997-03-11 Suntory Ltd チオピラン誘導体
WO1997014419A1 (en) * 1995-10-20 1997-04-24 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
AU2030197A (en) * 1996-03-08 1997-09-22 Synthelabo 2-aminoethyl-benzofuran derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
EP0929537A1 (en) * 1996-08-22 1999-07-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. Troponyl piperazines as selective dopamine d4 receptor ligands
AU2002300904B2 (en) * 1997-05-12 2004-12-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
EA001904B1 (ru) 1997-05-12 2001-10-22 ОРТО МакНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. Арилзамещенные пиперазины для лечения доброкачественной гиперплазии простаты
DE69818079T2 (de) 1997-06-04 2004-06-03 Azwell Inc. Verfahren zur herstellung von piperazinsulfonamid-derivaten und ihren salzen
AU8130298A (en) * 1997-07-15 1999-02-10 Sankyo Company Limited Piperazine derivatives
IT1313581B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Recordati Chem Pharm Derivati tienopirancarbossamidici.
US6387909B1 (en) 1999-07-30 2002-05-14 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyranecarboxamide derivatives
US6306861B1 (en) 1999-07-30 2001-10-23 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Thienopyrancecarboxamide derivatives
DE19941657A1 (de) * 1999-09-01 2001-03-08 Schwabe Willmar Gmbh & Co Zimtsäurenitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
US6403594B1 (en) 1999-10-18 2002-06-11 Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Benzopyran derivatives
IT1314192B1 (it) * 1999-10-18 2002-12-06 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici
JP2002113006A (ja) 2000-10-10 2002-04-16 Toshiba Medical System Co Ltd 診断機器設定方法および診断装置
CN1150176C (zh) * 2002-05-22 2004-05-19 上海医药工业研究院 芳烷酮哌嗪衍生物及其应用
JP2006511500A (ja) * 2002-10-30 2006-04-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド γ−アミノアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
AU2005275181A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7645881B2 (en) 2004-07-22 2010-01-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2597616A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Wyeth Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives
CA2738809C (en) * 2008-09-29 2015-11-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone, quinolone and related analogs as sirtuin modulators
CZ304045B6 (cs) 2012-04-10 2013-09-04 Univerzita Palackého Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení
JP2019508400A (ja) 2016-02-09 2019-03-28 ファーマケア，インク． キノリノンリシルオキシダーゼ様２阻害剤とその使用
WO2020095912A1 (ja) * 2018-11-06 2020-05-14 第一三共株式会社 ベンズイミダゾール誘導体
EP4058425A4 (en) 2019-11-11 2023-11-22 Southwest Research Institute RECRYSTALLIZED HI-6 DIMETHYL SULFATE
AR120680A1 (es) 2019-12-06 2022-03-09 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
AR126073A1 (es) 2021-06-04 2023-09-06 Vertex Pharma N-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
EP4426434A1 (en) 2021-11-02 2024-09-11 Flare Therapeutics, Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
CN115160279B (zh) * 2022-07-27 2023-11-24 中国药科大学 苯并吡喃酮类化合物、药物组合物和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
GB1156973A (en) 1965-07-06 1969-07-02 Quinazoline Derivatives
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ200981A (en) 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS60202872A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd ベンゾフラン誘導体、その製法およびそれを有効成分とする降圧剤
US4678787A (en) * 1985-01-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体
IL87451A0 (en) * 1987-09-04 1989-01-31 Tanabe Seiyaku Co Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5278174A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents

Also Published As

Publication number Publication date
LV10099A (lv) 1994-05-10
AU3629693A (en) 1993-09-13
PL175556B1 (pl) 1999-01-29
NO943140D0 (no) 1994-08-25
WO1993017007A1 (en) 1993-09-02
HUT72448A (en) 1996-04-29
AU660067B2 (en) 1995-06-08
BG98990A (bg) 1995-05-31
LV10099B (en) 1995-02-20
BG61946B1 (bg) 1998-10-30
CZ205994A3 (en) 1995-02-15
IL104824A0 (en) 1993-06-10
TW382628B (en) 2000-02-21
NO943140L (no) 1994-08-25
HRP930210A2 (en) 1995-06-30
FI943876A (fi) 1994-08-23
JPH069606A (ja) 1994-01-18
LTIP354A (lt) 1994-04-25
ZA931278B (en) 1993-11-18
NZ245995A (en) 1994-09-27
SK280143B6 (sk) 1999-09-10
DZ1666A1 (fr) 2002-02-17
EP0558245A1 (en) 1993-09-01
IL104824A (en) 1999-12-22
EG20333A (en) 1998-10-31
SK100794A3 (en) 1995-04-12
AU3377393A (en) 1993-08-26
MX9300977A (es) 1993-12-01
CA2090156A1 (en) 1993-08-26
EE03177B1 (et) 1999-04-15
FI943876A0 (fi) 1994-08-23
HU9402443D0 (en) 1994-10-28
SG65570A1 (en) 1999-06-22
LT3038B (en) 1994-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300094A (en) Heterocyclic compounds
US5474994A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
RU2128656C1 (ru) Гетеробициклическое соединение, фармацевтическая композиция, способы получения гетеробициклического соединения
US5605896A (en) Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
US5254565A (en) Quinoline derivatives, their production and use
EP0183191B1 (en) Thienylthiazole compounds
JPH06506922A (ja) ベンゾピラノン、それらの製造方法、及びそれらの利用
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
US5972937A (en) Heterocyclic compounds possessing 5HT2C receptor antagonist activity
FI62077B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara fenoximetylpiperidinopropanolderivat
EP0150505B1 (en) 3-indolecarboxamide compounds
CA1056831A (en) Quinazoline derivatives
US5889022A (en) Indole, indoline and quinoline derivatives with 5HT1D (anti-depressive) activity
US5332741A (en) Thiochroman compounds
EP0153818B1 (en) 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents
US5679699A (en) (Phenylalkylaminoalkyloxy) -heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
NL8002024A (nl) 6-gesubstitueerde pyranonverbindingen en hun toepassing in de farmacie.
JPH0940649A (ja) エンドセリン受容体拮抗物質
US5773437A (en) Alkylenediamine derivatives
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JPH01299223A (ja) 頻尿治療剤