CZ304045B6 - Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení - Google Patents
Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304045B6 CZ304045B6 CZ20120242A CZ2012242A CZ304045B6 CZ 304045 B6 CZ304045 B6 CZ 304045B6 CZ 20120242 A CZ20120242 A CZ 20120242A CZ 2012242 A CZ2012242 A CZ 2012242A CZ 304045 B6 CZ304045 B6 CZ 304045B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- qui
- methyl
- phenyl
- treatment
- complex
- Prior art date
Links
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 14
- 150000005045 1,10-phenanthrolines Chemical class 0.000 title description 3
- CVNJPJCBBHOAGM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 CVNJPJCBBHOAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 40
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 33
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 abstract description 32
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 8
- -1 2-phenyl-3-hydroxyquinolin-4(1H)-onate anion Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 22
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 5
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N nitric acid;hydrate Chemical compound O.O[N+]([O-])=O FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- UJAQYOZROIFQHO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,10-phenanthroline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC3=CC=CN=C3C2=N1 UJAQYOZROIFQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pouzití komplexu medi v oxidacním stupni +II a jejich krystalosolvátu obecného vzorce [Cu(qui)(R.sub.n.n.phen)]X, vyjádrených strukturním vzorcem (I), kde symbol qui predstavuje 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onátový aniont, symbol R.sub.n.n., kde n = 1-4, predstavuje substituent nebo substituenty na 1,10-fenanthrolinu (phen), kde R1 je substituent vybraný ze skupiny: vodík, 4-methyl, 5-methyl, 5-nitro, 5-chloro, a/nebo je-li R1 5-methyl, pak je R2 6-methyl, je-li R1 4-fenyl, pak je R2 7-fenyl, je-li R1 3-methyl, pak je R2 4-methyl, R3 je 7-methyl a R4 je 8-methyl, vyjádrené konkrétními vzorci [Cu(qui)(4-methylphen)]X, [Cu(qui)(5-methylphen)]X, [Cu(qui)(5-nitrophen)]X, [Cu(qui)(5-chlorophen)]X, [Cu(qui)(5,6-dimethylphen)]X, [Cu(qui)(4,7-difenylphen)]X, [Cu(qui)(3,4,7,8-tetramethylphen)]X, a kde symbol X je monoaniont kyseliny vybrané ze skupiny: F.sup.-.n., Cl.sup.-.n., Br.sup.-.n., I.sup.-.n., NO.sub.3.n..sup.-.n., BF.sub.4.n..sup.-.n., BPh.sub.4.n..sup.-.n., HCOO.sup.-.n., CH.sub.3.n.COO.sup.-.n., ClO.sub.4.n..sup.-.n., HSO.sub.4.n..sup.-.n., pro prípravu léciv pro lécbu karcinomu plic a/nebo pro lécbu maligního melanomu a/nebo pro lécbu karcinomu delozního cípku a/nebo karcinomu vajecníku a/nebo cisplatin-rezistentní lidské nádorové linie karcinomu vajecníku a/nebo pro lécbu karcinomu prostaty.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití komplexů mědi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin4(///)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro přípravu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění, konkrétně pak pro léčbu plicního adenokarcinomu, karcinomu děložního čípku, maligního melanomu, karcinomu vaječníků, cisplatin-rezistentního karcinomu vaječníků a karcinomu prostaty.
Dosavadní stav techniky
Komplexy mědi tvoří významnou skupinu látek v oblasti výzkumu sloučenin s protinádorovou aktivitou, protože představují možnou alternativu kjiž používaným komplexním sloučeninám platiny, k jejichž stále ještě celosvětově nejhojněji používaným zástupcům patří např. cw-diamindichlorido-platnatý komplex (cisplatina) obecného vzorce (A).
Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin—4(///)-onu obecného vzorce (B) vykazují samy o sobě velmi širokou škálu různých biologických aktivit, která závisí od substituce heterocyklického aromatického kruhu (Rl), ale také od substituce na fenylu v poloze 2 (R2) (Hradil, P. et al., J. Heterocyclic Chem., 2004, 3, (41), 375-379, Šoural, M. et al., Eur. J. Med. Chem., 2006, 41, 467^474, Šoural M. et al., J. Combinatorial Chem., 2007, 9, 793-796, patentový spis W02008028427, patentová přihláška CZ 20100476). V těchto zmiňovaných pracích je popsána příprava a cytotoxické účinky jednotlivých derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(//7)-onu. Uvedené organické sloučeniny jsou aza-analogy přírodních sloučenin flavonů, jejichž biologická aktivita je popisována v celé řadě patentových spisů, například EP 0558245, US 5238954, US 5733920, WO 2009129372, EP 0803503 a dalších. Vzhledem k faktu, že samotné deriváty 2fenyl-3-hydroxychinolin—4(7//)-onu nejsou v literatuře příliš studovány, je pochopitelné, že problematika jejich komplexních sloučenin je probádána ještě mnohem méně. Prvně popsané měďnaté komplexy těchto derivátů jsou bis(4-oxo-2-phenyl-l,4-dihydrochinolin-3-olatoKO4)měd’natý komplex, [Cu(chin)2], a {2-(benzoylamino)benzoato-KO}-(4—oxo-2-pheny 1-1,4dihydrochinolin-3-olato-KO4)-(N 1 ,N 1 ',N2,N2'-tetramethyl-l ,2-ethandiamin-KN 1,- kN2)měďnatý komplex, [Cu(babe)(chin)tmen)], ajejich kiystalosolváty s V, VMimethylformamidem (Czaun, M. et al., Chem. Commun., 2004, 8, 1004-1005, a Kaizer, J. et al., Monograph series, 2O'h ICCBC, Smolenice, Slovák Republic, June 5-10,2005, 111-121).
Naproti tomu, měďnaté komplexy obsahující ve své struktuře 1,10-fenanthrolin a jeho deriváty vykazují rovněž velmi široké spektrum biologických aktivit. Asi nejznámější skupinou těchto látek jsou tzv. Casiopeinas, což jsou měďnaté komplexní sloučeniny s 1,10-fenanthroliny nebo 2,2'-bipyridiny a aminokyselinami (Serment-Guerrero, J. et al., Toxicology in Vitro, 2011, 25(7), 1376-1384.; Bravo-Gomez Μ. E. et al., J. Inorg. Biochem. 2009, 103, 299-309.
- 1 CZ 304045 B6
Charakterizace a popis biologické aktivity nárokovaných komplexů je popsán v publikaci Buchtik R. et al., Dalton Trans., 2011, 40, 9404-9412 a v článku Buchtik R. et al., J. Inorg. Biochem. (v recenzním řízení). V patentovém spisu CZ 303009 Bóje uvedena účinnost in vitro u nárokovaných komplexů mědi vůči nádorovým liniím lidského osteosarkomu (HOS) a prsního karcinomu (MCF7). Tato aktivita je srovnávána s komerčně používaným cytostatikem cisplatinou a v některých případech dosahuje více než desetinásobné účinnosti oproti zmiňované cisplatině.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je ochrana nového použití komplexů mědi v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolvátů obecného vzorce [Cu(qui)(Rl-R6)phen))]X, vyjádřených strukturním vzorcem (I),
kde symbol qui představuje 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(777)-onátový aniont, symbol Rn, kde n = 1-4, představuje substituent nebo substituenty na 1,10-fenanthrolinu (phen), kde R1 je substituent vybraný ze skupiny: vodík, 4-methyl, 5-methyl, 5-nitro, 5-chloro, a/nebo jeli R1 5methyl, pak je R2 6-methyl, je-li R1 4-fenyl, pak je R2 7-fenyl, je-li R1 3-methyl, pak je R2 4methyl, R3 je 7-methyl a R4 je 8-methyl, vyjádřené konkrétními vzorci [Cu(qui)(4methylphen)]X, [Cu(qui)(5-methylphen)]X, [Cu(qui)(5-nitrophen)]X, [Cu(qui)(5-chlorophen)]X, [Cu(qui)(5,6-dimethylphen)]X, [Cu(qui)(4,7-difenylphen)]X, [Cu(qui)(3,4,7,8tetramethylphen)]X, a kde symbol X je monoaniont kyseliny vybrané ze skupiny: F“, Cl, Br“, Γ, NO3, BF4“, BPh4“, HCOO, CH3COO, C1O4, HSO4“, pro přípravu léčiv pro léčbu karcinomu plic a/nebo pro léčbu maligního melanomu a/nebo pro léčbu karcinomu děložního čípku a/nebo karcinomu vaječníků a/nebo cZsptozw-rezistentní lidské nádorové linie karcinomu vaječníků a/nebo pro léčbu karcinomu prostaty.
V návaznosti na stávající výsledky průzkumu bylo neočekávaně zjištěno, že komplexy mědi obsahující 2-fenyl-3-hydroxychinolin—4(/7Y)-on, strukturního motivu (I) a vyjádřené obecným vzorcem [Cu(qui)(Rnphen)]X a jejich krystalosolváty vykazují nejen výraznou in vitro protinádorovou aktivitu vůči liniím lidského osteosarkomu (HOS) a prsního karcinomu (MCF7), ale jejich účinek je mnohem více širokospektrální. Konkrétně byla zjištěna výrazná in vitro protinádorová aktivita vůči liniím karcinomu vaječníků, karcinomu prostaty, karcinomu plic, karcinomu děložního čípku a maligního melanomu. Toto zjištění nebylo zahrnuto v užitném vzoru UV 2010-23634 ani v patentu CZ 303009, což výrazně zvyšuje aplikovatelnost testovaných sloučenin. Je liniím karcinomu vaječníků, karcinomu prostaty, karcinomu plic, karcinomu děložního čípku a maligního melanomu. Toto zjištění nebylo zahrnuto v užitném vzoru UV 2010-23634 ani v patentu CZ 303009, což výrazně zvyšuje aplikovatelnost testovaných sloučenin. Je třeba zdůraznit, že příčinou a nositelem výsledné protinádorově aktivity je samotný měďnatý komplex
-2CZ 304045 B6 a nikoliv reakční komponenty, tj. výchozí mědnatá sůl a samotný 2-feny 1-3-hydroxychinolin— 4(///)-on, jež jsou samy o sobě protinádorově na uvedených liniích neaktivní.
Velkou výhodou přihlašovaného řešení pak je zjištěný fakt, že komplexy jsou obecně aktivnější, například vůči cisplatin-rezistentní vaječníkové linii (A2780R), a to více než o dva řády, ve srovnání s cisplatinou.
Právě širokospektrálnost protinádorových účinků a tedy i spektrum možného použití uvedených sloučenin pak společně se současnou selektivitou v působení vůči cisp/a/zw-rezistentní vaječníkové linii (A2780R) představují přínos předložené přihlášky vůči současnému stavu poznání.
Přehled obrázků na připojených výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde
- obr. 1 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů: monohydrát dusičnanu (2-fenyl-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-olato-K2O3:O4)( 1,10-fenanthrolin-K2N’ :N10)měd’natého [Cu(qui)(phen)]NO3.H2O (1), monohydrát dusičnanu (2-fenyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3olato-K2O3:O4)(5-methyl-l, 10-fenanthrolin-K2N’ :N10)měd’natého [Cu(qui)(mphen)]NO3.H2O (2), monohydrát dusičnanu (2-fenyl—4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-olato-K203:04)(4,7-difenyll,10-fenanthrolin-K2N’:N10)měd’natého [Cu(qui)(bphen)]NO3.H2O (3), tetrafluoroboritan (2fenyl-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-olato-K2O3:O4)( 1,10-fenanthrolin-K2N' :N10)měd’natý [Cu(qui)(phen)]BF4 (4), tetrafluorboritan (2-fenyl—4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-olatoK2O3:O4)(5-methyl-l,10-fenanthrolin-K2N1:N1°)měd’natý [Cu(qui)(mphen)]BF4.H2O (5) a tetrafluorboritan (2-feny 1-4—oxo-1,4-dihydrochinolin-3-olato-K2O3:O4)(4,7-difenyl-l, 10-fenanthrolin-K2N':N'0)měďnatý [Cu(qui)(bphen)]BF4 (6), kde Hqui = 2-fenyl-3-hydroxychinolin4(///)-on, kde phen = 1,10-fenanthrolin, mphen = 5-methyl-l,10-fenanthrolin a bphen = bathofenanthrolin, vůči lidské nádorové linii karcinomu plic A549 a jejich srovnání s cisplatinou
- obr. 2 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů 1-6 vůči lidské nádorové linii maligního melanomu G361 a jejich srovnání s cisplatinou
- obr. 3 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů 1-6 vůči lidské nádorové linii karcinomu děložního čípku HeLa a jejich srovnání s cisplatinou
- obr. 4 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů 1-6 vůči lidské nádorové linii karcinomu vaječníku A2780 a jejich srovnání s cisplatinou
- obr. 5 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů 1-6 vůči czsp/a/z'«-rezistentní lidské nádorové linii karcinomu vaječníku A2780R a jejich srovnání s cisplatinou
- obr. 6 je graf in vitro protinádorové aktivity komplexů 1-6 vůči lidské nádorové linii karcinomu prostaty LNCaP a jejich srovnání s cisplatinou.
Příklady provedení vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.
Pro stanovení in vitro protinádorové aktivity testovaných komplexů uváděné v následujících příkladech byl použit MTT test. Metoda je založena na schopnosti metabolicky aktivních buněk redukovat žlutou sůl 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT) za
-3CZ 304045 B6 vzniku modrého formazanového barviva. Jelikož k této přeměně dochází pouze v živých buňkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxicitu různých chemických látek. V rámci buňky jsou za redukci zodpovědné mitochondriální dehydrogenasy. Vznikající formazanové barvivo je nerozpustné a je následně kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití klasického spektrofotometru. In vitro testy protinádorové aktivity byly provedeny na následujících lidských nádorových buněčných liniích: karcinom plic A549, maligní melanom G361, karcinom děložního čípku HeLa, karcinom vaječníku A2780, cisplatin-rezistentní karcinom vaječníku A2780R a karcinom prostaty LNCaP. Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5 g/1 glukózy, 2 mM glutaminu, lOOU/ml penicilinu, 100 pg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný) pro buněčné kultury. Suspenze buněk (ca 1.25 x 105 buněk mL1) byly rozpipetovány po 80 pl na 96 jamkové plastové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované komplexy mědi a cisplatina jako terapeutický standard byly rozpuštěny v N,/^-dimethylformamidu v koncentracích do 50 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny 1 000 x v kultivačním médiu (max. koncentrace 50.0 pM) a po odsátí kultivačního média byla směs přidána k nádorovým buňkám a hepatocytům po inkubační periodu 24 hodin. MTT analýza byla prováděna spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při vlnové délce 540 nm.
Koncentrace testovaných komplexů (pM) toxická pro 50 % vložených nádorových buněk a hepatocytů (inhibiční konstant IC50) byly vypočteny z koncentračních křivek.
Příklad 1: In vitro protinádorová aktivita testovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu plic A549 ajejich srovnání s cisplatinou
Stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů 1-6 a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu plic A549 bylo provedeno pomocí MTT.
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC50 (pM) se rovnají 2,5±0,4 (komplex 1), 2,5±0,6 (komplex 2), l,7±0,3 (komplex 3), 3,9±1,2 (komplex 4), 2,5±0,6 (komplex 5) a l,3±0,4 (komplex 6), hodnota pro cisplatinu]e 25,8±7,1 (viz obrázek 1).
Příklad 2: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii maligního melanomu G361 ajejich srovnání s cisplatinou
Stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů 1-6 a cisplatiny vůči lidské nádorové linii maligního melanomu G361 bylo provedeno pomocí MTT.
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC50 (pM) se rovnají 0,82±0,15 (komplex 1), 0,53±0,22 (komplex 2) 0,96±0,03 (komplex 3), 0,64±0,20 (komplex 4), 0,53±0,09 (komplex 5) a 0,72±0,06 (komplex 6), hodnota pro cisplatinuje 3,4±0,l (viz obrázek 2).
Příklad 3: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu děložního čípku HeLa ajejich srovnání s cisplatinou
Stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů 1-6 a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu děložního čípku bylo provedeno pomocí testu MTT.
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC50 (pM) se rovnají 2,9±0,3 (komplex 1), 2,6±0,4 (komplex 2) l,0±0,2 (komplex 3), 2,7±0,6 (komplex 4), 2,4±l,0 (komplex 5) a l,3±0,4 (komplex 6), hodnota pro cisplatinu\e 10,0±2,6 (viz obrázek 3).
-4CZ 304045 B6
Příklad 4: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu vaječníku A2780 a jejich srovnání s cisplatinou
Stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů 1-6 a cisplatiny vůči lidské nádorové linii karcinomu vaječníku A2780 bylo provedeno pomocí testu MTT.
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC50 (μΜ) se rovnají 0,65+0,28 (komplex 1), 10 0,38+0,03 (komplex 2) 0,66+0,07 (komplex 3), 0,52+0,10 (komplex 4), 0,36+0,05 (komplex 5) a 0,57+0,1 1 (komplex 6), hodnota pro cisplatinuye 12,0±0,8 (viz obrázek 4).
Příklad 5: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii 15 cw/?/ítf/rt-rezistentnímu karcinomu vaječníku A2780R a jejich srovnání s cisplatinou
Stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů 1-6 a cisplatiny vůči lidské nádorové linii cw/>/ari«-rezistentního karcinomu vaječníku A2780R bylo provedeno pomocí testu MTT.
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC5o (μΜ) se rovnají 0,83+0,30 (komplex 1), 0,78+0,07 (komplex 2) 0,73+0,09 (komplex 3), 1,7+0,6 (komplex 4), 0,56+0,15 (komplex 5) a 0,70+0,20 (komplex 6), hodnota pro cisplatinuye 27,0+4,6 (viz obrázek 5).
Příklad 6: In vitro protinádorová aktivita studovaných komplexů vůči lidské nádorové linii karcinomu prostaty LNCaP a jejich srovnání s cisplatinou
Stanovení in vitro protinádorové aktivity studovaných komplexů 1-6 a cisplatiny vůči lidské 30 nádorové linii karcinomu prostaty LNCaP bylo provedeno pomocí testu MTT.
Inhibiční koncentrace studovaných komplexů IC50 (μΜ) se rovnají 2,4+0,6 (komplex 1), 2,1+0,6 (komplex 2) 0,74+0,21 (komplex 3), 1,9+0,6 (komplex 4), 1,5+0,6 (komplex 5) a 0,62+0,08 (komplex 6), hodnota pro cisplatinuje 3,8+1,5 (viz obrázek 6).
-5CZ 304045 B6
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Použití komplexů mědi v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolvátů obecného vzorce [Cu(qui)(R„phen)]X, vyjádřených strukturním vzorcem (I), io kde symbol qui představuje 2-fenyl-3-hydroxychinolin—4(///)-onátový aniont, symbol Rn, kde n = 1-4, představuje substituent nebo substituenty na 1,10-fenanthrolinu (phen), kde R1 je substituent vybraný ze skupiny: vodík, 4-methyl, 5-methyl, 5-nitro, 5-chloro, a/nebo je-li R1 5methyl, pakje R2 6-methyl, je-li R1 4-fenyl, pakje R2 7-fenyl, je-li R1 3-methyl, pakje R2 4methyl, R3 je 7-methyl a R4 je 8-methyl, vyjádřené konkrétními vzorci [Cu(qui)(4-methyl15 phen)]X, [Cu(qui)(5-methylphen)]X, [Cu(qui)(5-nitrophen)]X, [Cu(qui)(5-chlorophen)]X, [Cu(qui)(5,6-dimethylphen)]X, [Cu(qui)(4,7-difenylphen)]X, [Cu(qui)(3,4,7,8-tetramethylphen)]X, a kde symbol X je běžně používaný monoaniont kyseliny vybrané ze skupiny: F~, CF, Br, Γ, NO3, BF4, BPh4, HCOO, CH3COO, C1O4, HSO4“, pro přípravu léčiv pro léčbu karcinomu plic a/nebo pro léčbu maligního melanomu a/nebo pro léčbu karcinomu děložního20 čípku a/nebo karcinomu vaječníků a/nebo czspto/zn-rezistentní lidské nádorové linie karcinomu vaječníků a/nebo pro léčbu karcinomu prostaty.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120242A CZ2012242A3 (cs) | 2012-04-10 | 2012-04-10 | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
| EP13001555.5A EP2650000B1 (en) | 2012-04-10 | 2013-03-26 | Utilization of copper complexes involving 2-phenyl-3-hydroxy-4(1H)-quinolinone and 1,10-phenanthroline derivatives for the preparation of drugs for the treatment of tumour diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120242A CZ2012242A3 (cs) | 2012-04-10 | 2012-04-10 | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ304045B6 true CZ304045B6 (cs) | 2013-09-04 |
| CZ2012242A3 CZ2012242A3 (cs) | 2013-09-04 |
Family
ID=47996987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120242A CZ2012242A3 (cs) | 2012-04-10 | 2012-04-10 | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2650000B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2012242A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307046B6 (cs) * | 2015-09-02 | 2017-12-13 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116239635A (zh) * | 2023-01-03 | 2023-06-09 | 玉林师范学院 | 抗耐药卵巢癌的2-氨基-8-羟基喹啉镍配合物及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5238954A (en) | 1989-01-19 | 1993-08-24 | The Upjohn Company | Fluorinated flavone acetic acid |
| SG65570A1 (en) | 1992-02-25 | 1999-06-22 | Recordati Chem Pharm | Heterobicyclic compounds |
| US5733920A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
| FR2748025B1 (fr) | 1996-04-25 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux acides et esters de la diosmetine, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| CZ300589B6 (cs) | 2006-09-04 | 2009-06-24 | Univerzita Palackého | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití |
| WO2009129372A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Shenogen Pharma Group Ltd. | Compounds and methods for treating estrogen receptor-related diseases |
| CZ304527B6 (cs) | 2010-06-16 | 2014-06-18 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidů a způsob jejich přípravy a použití |
| CZ303009B6 (cs) | 2010-12-15 | 2012-02-22 | Univerzita Palackého | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
-
2012
- 2012-04-10 CZ CZ20120242A patent/CZ2012242A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-03-26 EP EP13001555.5A patent/EP2650000B1/en not_active Not-in-force
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307046B6 (cs) * | 2015-09-02 | 2017-12-13 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2650000A1 (en) | 2013-10-16 |
| EP2650000B1 (en) | 2017-03-15 |
| CZ2012242A3 (cs) | 2013-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | TCM active ingredient oxoglaucine metal complexes: crystal structure, cytotoxicity, and interaction with DNA | |
| Kasprzak et al. | Properties and applications of flavonoid metal complexes | |
| Beckford et al. | Half-sandwich ruthenium–arene complexes with thiosemicarbazones: Synthesis and biological evaluation of [(η6-p-cymene) Ru (piperonal thiosemicarbazones) Cl] Cl complexes | |
| Macartney | Encapsulation of drug molecules by cucurbiturils: effects on their chemical properties in aqueous solution | |
| Belyaeva et al. | Mitochondrial electron transport chain in heavy metal‐induced neurotoxicity: Effects of cadmium, mercury, and copper | |
| Saxon et al. | Recent advances in hydrogen peroxide responsive organoborons for biological and biomedical applications | |
| Aroua et al. | Synthesis and characterization of different complexes derived from Schiff base and evaluation as a potential anticancer, antimicrobial, and insecticide agent | |
| Arslan et al. | The iron (III) and nickel (II) complexes with tetradentate thiosemicarbazones. Synthesis, experimental, theoretical characterization, and antiviral effect against SARS-CoV-2 | |
| Ishiguro et al. | Distinct mechanisms of cell-kill by triapine and its terminally dimethylated derivative Dp44mT due to a loss or gain of activity of their copper (II) complexes | |
| EP2497775A1 (en) | Ferrocene-based compounds and their use as ROS regulating prodrugs | |
| US20150152390A1 (en) | Compounds With Modifying Activity Enhanced Under Hypoxic Conditions | |
| Kaur et al. | Acridine derivatives: A patent review (2009–2010) | |
| Kumbhar et al. | Light uncages a copper complex to induce nonapoptotic cell death | |
| Huang et al. | A Stimuli‐Responsive Small‐Molecule Metal‐Carrying Prochelator: A Novel Prodrug Design Strategy for Metal Complexes | |
| Nasrin et al. | Synthesis, Characterization and Antimicrobial Activity of Metal Complexes of Schiff’s base Derived from S-benzyldithiocarbazate with 2-hydroxyacetophenone | |
| Adam et al. | Triazolopyridopyrimidines: an emerging family of effective DNA photocleavers. DNA binding. Antileishmanial activity | |
| Rastegarnia et al. | Synthesis, characterization, antibacterial studies and quantum-chemical investigation of the new fluorescent Cr (III) complexes | |
| CN102603629A (zh) | 二氢异喹啉类化合物及其作为制备植物抗菌药物的应用 | |
| Park et al. | Cytotoxicity and DNA topoisomerase inhibitory activity of benz [f] indole-4, 9-dione analogs | |
| Chaudhary et al. | Pyridine‐2, 6‐Dicarboxamide Proligands and their Cu (II)/Zn (II) Complexes Targeting Staphylococcus Aureus for the Attenuation of In Vivo Dental Biofilm | |
| CZ304045B6 (cs) | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení | |
| Chohan et al. | Metal‐based isatin‐bearing sulfonamides: their synthesis, characterization and biological properties | |
| Kothari et al. | Synthesis, characterization and antimicrobial evaluation of copper (II) complex with ciprofloxacin antibiotic | |
| Pervez et al. | Synthesis and biological evaluation of some new N4-aryl substituted 5-chloroisatin-3-thiosemicarbazones | |
| F. Arambula et al. | Texaphyrins: tumor localizing redox active expanded porphyrins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200410 |