CZ307046B6 - Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii - Google Patents
Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307046B6 CZ307046B6 CZ2015-598A CZ2015598A CZ307046B6 CZ 307046 B6 CZ307046 B6 CZ 307046B6 CZ 2015598 A CZ2015598 A CZ 2015598A CZ 307046 B6 CZ307046 B6 CZ 307046B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chem
- bipyridine
- alkyl
- phenanthroline
- derivatives
- Prior art date
Links
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- AETKQQBRKSELEL-ZHACJKMWSA-N 2'-hydroxychalcone Chemical class OC1=CC=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 AETKQQBRKSELEL-ZHACJKMWSA-N 0.000 title description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 9
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 5
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHDHJYNTEFLIHY-UHFFFAOYSA-N 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC2=C1C=CC1=C(C=3C=CC=CC=3)C=CN=C21 DHDHJYNTEFLIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTRATZCAGVBFIQ-UHFFFAOYSA-N Abametapir Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C)C=N1 PTRATZCAGVBFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 6
- 238000001413 far-infrared spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 3
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 3
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233732 Fusarium verticillioides Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000228150 Penicillium chrysogenum Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NSBRMLGDDBWATL-FMIVXFBMSA-N (e)-3-[4-(dimethylamino)phenyl]-1-(2-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1O NSBRMLGDDBWATL-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- OAAPAFSEMHJNTF-BJMVGYQFSA-N Isoliquiritigenin 4,4'-dimethyl ether Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1O OAAPAFSEMHJNTF-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000723677 Tobacco ringspot virus Species 0.000 description 1
- LIRCFGBNQPWVRY-UHFFFAOYSA-K aluminum;2-methyl-4-oxopyran-3-olate Chemical compound [Al+3].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-] LIRCFGBNQPWVRY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001788 chalcone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001893 coumarin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910000473 manganese(VI) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HHRZAEJMHSGZNP-UHFFFAOYSA-N mebanazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=CC=C1 HHRZAEJMHSGZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi koordinačních sloučenin mědi, se týká komplexů mědi s deriváty (E)-l-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en1-onu a bidentátně se koordinujícím N-donorovým ligandem a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv v léčbě nádorových onemocnění, zejména pak karcinomu děložního čípku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo adenokarcinomu prsu a/nebo adenokarcinomu prostaty a/nebo hepatocelulámího karcinomu a/nebo osteosarkomu a/nebo plicního adenokarcinomu.
Dosavadní stav techniky
Komplexy mědi jsou významnou skupinou látek v oblasti výzkumu sloučenin s protinádorovou aktivitou, protože jsou alternativou kjiž používaným komplexním sloučeninám platiny, k jejichž stále ještě celosvětově nejhojněji používaným zástupcům patří např. cis-diammin-dichloridoplatnatý komplex (cisplatina, CDDP) obecného vzorce (A).
Deriváty (E)-l-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-l-onu (chalkony) obecného vzorce (B) jsou skupinou látek velmi rozšířených v rostlinách, kde plní funkci pigmentů a také ochrannou vůči patogenům a hmyzu (Hanumappa M., et al., J. Exp. Botany, 2007, 58, 2471-2478; Dao T. T. H., et al., Phytochem Rev., 2011, 10, 397=412). Chalkony vykazují pestrou škálu různých biologických aktivit také na lidských buněčných modelech. Typ a míra biologické aktivity pak závisí na míře substituce a substituentech R1 a R2 na aromatických kruzích (Singh P., et al., Eur. J. Med. Chem., 2014, 85, 758-777; Bartovska D.I., Todorova I.T., Curr. Clin. Pharmacol., 2010, 5, 1-29; Go M. L. et al., Curr. Med. Chem., 2005, 12, 483-499; Stevens J. F. et al., Phytochemistry. 2004, 65, 1317-1330; patentový spis WO 013/022 951). Chalkony vykazují také aktivitu antioxidační (Rao G.V., et al., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 2239-2245; Aoki N., et al., J. Nat. Prod., 2008, 71, 1308-1310), antibakteriální (Ávila H.P., et al., Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 97909794), a protinádorovou (Valdameri G., et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 3193-3200; Vogel S., et al., Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 4286-4293; Miranda C.L., et al., Food Chem. Toxicol., 1999, 37, 271-285; patentové spisy US 2012/294897 a US2011/0201600) a protizánětlivou aktivitou (Bandgar B.P., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 730-733; Baňo S., et al., Eur. J. Med. Chem., 2013,65,51-59).
Měďnaté komplexní sloučeniny obsahující deriváty (E)-l-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2en-l-onu (HL1) již byly v literatuře popsány, ale pouze obecného vzorce [Cu(Ll)2], tedy jako bis{2-(2E)-(fenylprop-2-enoyl-KO)-fenoláto-KO}měd'naté komplexy, konkrétně s těmito substituenty R1 a R2 na aromatických jádrech: R1 = 3'-jodo, 3-bromo, 4'-methyl, 5'-methyl, 5chloro; R2 = 3,4-methylendioxy (Karamunge K.G. et al., Int. J. Chem. Sci., 2012, 10, 490-500; Karamunge K.G. et al., Pol. J. Chem., 2008, 82, 559-564), Rl= vodík, 3'-jodo, 5'-methyl; R2 = 2-hydroxy, 3,5-dibromo (Habib I. S. et al., Inorganic chemistry: An Indián Joumal, 2012, 6, 4346; Habib 1. S. et al., J. Chem. Pharm. Res, 2011, 3 (1), 788-792; Habib I. S. et al., Chemica Sinica, 2011, 2, 27-32), R1 = 4'-hydroxy; R2= 3,4-dihydroxy (Guo P., et al., J. Mol. Struct., 2008, 849, 33-36), Rl= benzo[e]; R2= vodík, 4-chloro, 3-methoxy, 4-methoxy (Mallikarjun K.G., E-Joumal of Chemistry, 2005, 2, 58-61), R1 = 5'-chloro; R2 = [(2E)-l-(5-chloro-2
-1 CZ 307046 B6 hydroxyfenyl)prop-2-en-l-on-3-yl] (Gamule W.B. et al., Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem., 2001, 31, 1453-1477), R1 = 4'-methyl, 5'—methyl, 5'-chloro; R2 = 2-hydroxy (Mundhe P.G., Deogaonkar P.B., Asian J. Chem., 2000, 12, 947-953), R1 = 5'-chloro (Mundhe P.G., et al., J. Indián. Chem. Soc, 1998, 75, 349-351), Rl= benzo[c]; R2 = vodík, 2-methoxy, 4methoxy, 3,4-methylendioxy (Agharia E.R., Dodwad S.S., Asian J. Chem., 1996, 8, 449-45), R1 = benzo[e]; R2 = vodík, 4-chloro, 4-methoxy, 3,4-methylendioxy (Mallikarjun K.G., et al., Thermochim. Acta, 1992, 206, 273-278), R1 = benzo[e]; R2 = vodík, 4-chloro, 4—methyl (Natarajan C, et al., Transition Met. Chem. (Dordrecht, Neth.) 1992, 17, 39^45), R2 = vodík, 2hydroxy, 4-chloro, 4-methoxy (Naidu R.S., et al., Acta Chim. Hung., 1990, 127, 385-390; Naidu
R. S., et al., Thermochim. Acta, 1988, 131, 299-301; Ramakrishnaiah C, et al., J. Indián. Chem. Soc, 1986, 63, 573-574; Naidu R.S., Naidu R.R., J. Inorg. Nud. Chem., 1979, 41, 1625-1627), R1 = benzo[c] (Natarajan C, Tharmaraj P., Indián J. Chem., Séct. A: Inorg., Bio-inorg., Phys., Theor. Anal. Chem., 1990, 29A, 666-669), R2 = benzo[c] (Natarajan C, Tharmaraj P., Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem., 1990, 20, 151-166), R1 = 4',5'-dimethyl; R2 = 4-chloro (Mittal M., Acta Cienc. Indica, Chem., 1988, 14, 261-264), R1 = 5'-methyl; R2 = f(2E)-l-(5-methyl2-hydroxyfenyl)prop-2-en-l-on-3-yl] (Paliwal L.J., Kharat R.B., J. Makromol. Sci-Chem., 1989, A26, 843-859), R2 = benzofc], 3,4-dimethoxy (Rao T.S., et al., Proč. -Indián Acad. Sci., Chem. Sci., 1988, 100, 363-373), R1 = benzofc]; R2= vodík, 4-chloro, 4-methyl, 4-methoxy (Natarajan C, Tharmaraj P., Transition Met. Chem. (Dordrecht, Neth.), 1987, 12, 553-557), R1 = 4'-hydroxy, 5'-[(2E)-3-fenylprop-2-en-l-onyl]; R2 = 4-methoxy (Venkataraman V.R., et al., J. Indián. Chem. Soc, 1986, 63, 925-926), R1 = 4'-hydroxy (Dhar M.L., et al., Journal of the Iraqi Chemical Society, 1986, 11, 41-58), R1 = R2 = vodík (Natarajan C, Tharmaraj P., Transition Met. Chem. (Dordrecht, Neth.), 1983, 8, 229-233; Naidu R.S., Naidu R.R., Proceedings - Indián Academy of Sciencies, Section A, 1975, 82, 142-151), R2 = 4-chloro, 4—bromo, 4-methyl, 4methoxy (Natarajan C, Tharmaraj P., J. Indián. Chem. Soc, 1983, 60, 1-6), R1 = vodík; R2 = vodík, 5'-chloro, 5'-methyl (Palaniandavar M., Natarajan C, Aust. J. Chem., 1980, 33, 737-745), R1 = 5'-chloro, 5'-methyl; R2 = 2-hydroxy, 5-chloro, 5-methyl, benzofe] (Biradar N.S., et al. Monatsh. Chem., 1976, 107, 251-257).
Ό komplexních sloučenin mědi obecného vzorce [Cu(L1)2] byla zjištěna a v literatuře popsána jejich antimikrobiální (E. Coli, S. typhi, S. aureus a B. subtilis) a fungicidní aktivita (P. chrysogenum, A. niger, F. moniliforme a C. albicans). Měďnaté komplexy byly účinnější než penicilín vůči S. aureus a B. subtilis a inhibovaly růst P. chrysogenum, F. moniliforme a C. albicans (Habib I.
S. etal., Chemica Sinica, 2011, 2, 27-32). Komplexy uvedeného vzorce byly také aktivní vůči viru kroužkovitosti tabáku TRSV (Mallikarjun K.G., E-Joumal of Chemistry, 2005, 2, 58-61).
Komplexní sloučeniny měďnaté obsahující ve své struktuře 1,10-fenanthrolin nebo 2,2bipyridin nebo jejich deriváty vykazují široké spektrum biologických aktivit. Asi nejznámější skupinou těchto látek jsou tzv. Casiopeinas®, což jsou komplexní sloučeniny obecného složení [Cu(N—N)(N—O)]+ nebo [Cu(N—N)(O—O)]+, kde (N—N) je 1,10—fenanthrolin nebo 2,2'—bipyridin nebo jejich různě substituované deriváty, (N-O) znázorňuje bidentátně koordinovaný anion esenciální aminokyseliny a (O-O) představuje bidentátně se koordinující aniont acetylacetonátu. (Serment-Guerrero, J. et al., Toxicology in Vitro, 2011, 25 (7), 1379-1384; Bravo-Gomez Μ. E. et al., J. Inorg. Biochem., 2009, 103, 299-309; Trejo-Solis C. et al., BMC Cancer, 2012, 12, 156-170; patentové spisy US5 107 005A a US5 576 326A). V literatuře byly také popsány i další komplexní sloučeniny odvozené od tzv. Casiopeinas® náhradou acetylacetonátového ligandu za jiný bidentátně se koordinující Ο,Ο-ligand, například β-diketony (Almeida J.C. et al., Polyhedron, 2015, 89, 1-8; Vyas K. M. et al., Polyhedron, 2014, 80, 20-33; Omoregie H.O. et al., Arch. Appl. Sci. Res., 2010, 2(4) 7-16; Aliaga-Alcalde N. et al., Inorg. Chem., 2010, 49, 96559663), α-diketony (Molčanov K. et al., Dalton Trans., 2014, 43, 7208-7218), α-hydroxy karboxylové kyseliny (Camallo R. et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 2001, 627, 948-954; Li Sha-Sha et al., Z. Kristallogr. NCS, 2014, 229, 131-132; Mobin S. M. et al., Inorg. Chem., 2015, 54, 12931299; Jayamani A. et al., Polyhedron, 2014, 81, 764-776), deriváty flavonu (Wang Q. et al., Med Chem Res, 2014, 23, 2659-2666), deriváty kumarinu (Dholariya H.R. et al., Spectrochim. Acta Mol. Biomol. Spectrosc, 2013, 108, 319 328), deriváty chinolonu (Efthimiadu E.K. et al., Inorg.
-2CZ 307046 B6
Chim. Acta., 2007, 360, 4093-4102; Efthimiadu E.K. et al., J. Inorg. Biochem., 2007, 101, 6473; Buchtík R. et al., J. Inorg. Biochem., 2012, 116, 163-171; Buchtík R., et al., Dalton Trans., 2011, 40, 9404-9412; Trávníček Z. et al., Chem. Cent. J., 2012, 6, 160-171; patentové spisy CZ 304 045 B6, CZ 303 417 B6 a užitný vzor CZ 22 057 Ul; Singh R. et al., Inorg. Chem. Commun., 2012, 23, 78-84; Psomas G. et al., J. Inorg. Biochem., 2006, 100, 1764-1773; Galani A. et al., Inorg. Chim. Acta., 2014, 423, 207-218) nebo maltolátu (Barvě A. et. al., Inorg. Chem., 2009, 48,9120-9132).
U výše zmíněných komplexních sloučenin typu [Cu(N-N)(O-O)]+ byla protinádorová aktivita studována na různých nádorových liniích, přičemž ve srovnání s cisplatinou lze nalézt jak látky s nižší aktivitou než pro cisplatinu na dané nádorové linii (Almeida J.C. et al., Polyhedron, 2015, 89, 1-8; Barvě A. et. al., Inorg. Chem., 2009, 48, 9120-9132), tak látky s aktivitou srovnatelnou s cisplatinou (Aliaga-Alcalde N. et al., Inorg. Chem., 2010, 49, 9655-9663), tak látky s vyšší aktivitou než cisplatina (Galani A. et al., Inorg. Chim. Acta., 2014,423, 207-218; Wang Q. et al., Med Chem Res, 2014, 23, 2659-2666; Buchtík R. et al., J. Inorg. Biochem., 2012, 116, 163-171; Buchtík R., et al., Dalton Trans., 2011, 40, 9404-9412; Trávníček Z. et al., Chem. Cent. J., 2012, 6, 160-171; patentové spisy CZ 304 045 B6, CZ 303 417 B6 a užitný vzor CZ 22 057 Ul).
Na základě literárního průzkumu lze konstatovat, že předložené komplexy mědi s deriváty (E)l-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-l-onu a bidentátně se koordinujícím N-donorovým ligandem typu 2,2-bipyridinu nebo 1,10-fenathrolinu představují zcela novou, v literatuře doposud nepopsanou skupinu biologicky aktivních komplexů mědi. Výsledky popsané v literatuře také jednoznačně prokazují, že záměna (O-O) ligandu v komplexních sloučeninách mědi obecného složení [Cu(N-N)(O-O)]+ může vést k přípravě protinádorově aktivních sloučenin, ale tuto vlastnost nelze jednoznačně predikovat, neboť literární průzkum jasně ukázal, že sloučeniny uvedeného strukturního typu a složení mohou být také zcela protinádorově neaktivní.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou komplexy mědi v oxidačním stupni +11 zahrnující strukturní motiv (I) obecného vzorce [Cu(Ll)(L2)]X vyjádřeného strukturním vzorcem (II), kde symbol LI znázorňuje aniont derivátu (E)-l-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2—en-l-onu strukturního vzorce (III), a symbol L2 symbolizuje bidentátně se koordinující N-donorový ligand typu 2,2'—bipyridinu nebo 1,10-fenanthrolinu nebo jejich alkyl nebo aryl derivátů,
kde:
- R1 a R2 představují substituenty nezávisle vybrané ze skupiny: atom vodíku, nitro skupina, hydroxy skupina, alkoxy skupina, amino skupina nebo libovolná kombinace těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále di-substituována alkylem,
- L2 představuje 2,2'-bipyridin nebo 1,10-fenanthrolin nebo jejich alkyl nebo aryl deriváty, především pak 5,5'-dimethyl-2,2'-bipyridin, 4,4'-di(terc-butyl)-2,2'-bipyridin, 4,7-difenyl-l,10fenanthrolin,
- X je aniont kyseliny nezávisle vybraný ze skupiny: F, Cl , Br, Γ, NO3, BF4”, BPh4”, HCOO, CH3COO, C1O4, HSO4, a kde termín:
- alkyl představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec tvořený až 6 atomy uhlíku,
- aryl představuje fenyl.
Nedílnou podstatou vynálezu je farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství měďnatých komplexů vzorce (II), nebo farmaceutickou kompozici měďnatých komplexů vzorce (II) s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami pro použití v lékařství pro léčbu nádorových onemocnění, zejména pak pro léčbu karcinomu děložního čípku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo adenokarcinomu prsu a/nebo adenokarcinomu prostaty a/nebo hepatocelulámího karcinomu a/nebo osteosarkomu a/nebo plicního adenokarcinomu.
Objasnění výkresů
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde
- Obr. 1 je infračervené spektrum komplexu 4 naměřené v oblasti 4000 až 400 cm”1.
- Obr. 2 je hmotnostní spektrum komplexu 1
- Obr. 3 je hmotnostní spektrum komplexu 2
- Obr. 4 je hmotnostní spektrum komplexu 3
- Obr. 5 je hmotnostní spektrum komplexu 4
- Obr. 6 je hmotnostní spektrum komplexu 5
- Obr. 7 je hmotnostní spektrum komplexu 6
Příklady uskutečnění vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskutečnění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálněchemickými metodami.
- elementární analýza se stanovením procentuálního zastoupení uhlíku, vodíku a dusíku (CHN(O)S analyzátor Flash 2000, Thermo Scientific),
- měření molární vodivosti roztoků komplexů v acetonitrilu (Cond340i/FET, WTW)
- infračervená spektroskopie (IR), kde bylo měření v oblasti 150-600 cm”1 (far-IR) a 400 až 4000 cm1 (mid-IR) provedeno technikou ATR (Nexus 670 FT-1R, Thermo Nicolet)
- hmotnostní spektrometrie s ionizací elektrosprejem (ESI+ technikou), (LCQ Fleet, Thermo Scientific)
-4CZ 307046 B6
Příklad 1: Obecná metoda přípravy a charakterizace měďnatých komplexů s deriváty 2-(2E)(fenylprop-2-enoyl)-fenolátového aniontu a bidentátně se koordinujícím N-donorovým ligandem.
Jeden molámí ekvivalent (0,5 mmol) derivátu (E)-l-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-lonu byl rozpuštěn v dichloromethanu (15 ml) a k uvedenému roztoku byl za míchání při laboratorní teplotě (rozmezí 20 až 25 °C) přidán jeden molámí ekvivalent (0,5 mmol) konkrétního bidentátního N-donorového ligandu rozpuštěný v methanolu (15 ml). Poté byl za stálého míchání přidán po částech jeden molámí ekvivalent triethylaminu (0,5 mmol) a jeden molámí ekvivalent Cu(NO3)2.3H2O (0,5 mmol) rozpuštěný v methanolu (5 ml). Reakční směs byla následně 60 minut míchána a refluxována. Výsledná reakční směs byla poté zfiltrována a filtrát ponechán při laboratorní teplotě k volnému odpařování. Po několika dnech (2 až 5 dnů) se z reakční směsi vyloučila pevná fáze ve formě produktu obecného vzorce [Cu(L1)(L2)]NO3, který byl odfiltrován, ostře promyt ledovou vodou (10 ml), etanolem (5 ml) diethyletherem (5 ml), a poté vysušen pod infralampou při 40 °C.
Komplex 1: Dusičnan (2-(2E)-(4-methoxyfenylprop-2-enoyl-KO)-4-methoxyfenoláto-KO)(l,10-fenanthrolin-K2N':Nl0)mědnatý; [Cu(Lla)(phen)]NO3. Výtěžek: 56%. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C29H23N3O7Cu: C, 59,13 (58,81); H, 3,93 (4,17); N, 7,13 (6,86)%. Am (acetonitril, 25 °C, S cm2 mof1): 139 (elektrolyt 1:1). Far-IR (vA7R/cm '): 518, 494, 486, 463, 429, 401, 373, 309, 273, 265, 248. Mid-IR (vATR/cm '): 3445, 3069, 2981, 2941, 2842, 1595, 1541, 1486, 1425, 1374, 1319, 1286, 1256, 1205, 1172, 1135, 1105, 1014, 969, 840, 801, 719, 603. ESI+MS: m/z 526 [M-NO3]+.
Komplex 2: Dusičnan {2-(2E)-(5-nitro-2-hydroxyfenylprop-2-enoyl-KO)-4-methoxyfenoláto-KO}-(l,10-fenanthrolin-K2Nl:N10)měďnatý; [Cu(Llb)(phen)]NO3. Výtěžek: 52%. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C28H20N4O9Cu: C, 54,25 (53,97); H, 3,25 (3,13); N, 9,04 (8,72)%. Am (acetonitril, 25 °C, S cm2 mol’’): 132 (elektrolyt 1:1). Far-IR (vATR/cm‘l): 577, 561, 497, 488, 460, 433, 417, 371, 344, 311, 277, 192. Mid-IR (vATR/cm-1): 3065, 2940, 2838, 2734, 1609, 1543, 1488, 1380, 1338, 1274, 1224, 1142, 1107, 1082, 1016, 973, 848, 825, 741, 719, 602. ESI + MS: m/z 557 [MNO3]+.
Komplex 3: Dusičnan {2-(2E)-(4-(N,N-dimethyl)-aminofenylprop-2-enoyl-KO)-fenolátoKO}-(l,10-fenanthrolin-K2Nl:N10)měďnatý; [Cu(Llc)(phen)]NO3. Výtěžek: 83 %. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C29H24N4O5Cu: C, 60,89 (60,54); H, 4,23 (4,26); N, 9,79 (9,59)%. Am (acetonitril, 25 °C, S cm2 mol’1): 128 (elektrolyt 1:1). Far-IR (VATR/cnf'): 574, 516, 501, 477, 453, 433, 397, 301, 275, 245, 226, 202. Mid-IR (VATR/cm’’): 3061, 2901, 2821, 2644, 1590, 1526, 1486, 1433, 1364, 1333,
1307, 1178, 1150, 1030, 976, 842, 815, 774, 716, 654. ESI + MS: m/z 509 [M-NO3]+.
Komplex 4: Dusičnan {2-(2E)-(4-(N,N-dimethyl)-aminofenylprop-2-enoyl-KO)-fenolátoKO}-(5,5'-dimethyl-2,2'-bipyridin-K2N2:N2)měd'natý; [Cu(Llc)(dmebpy)]NO3. Výtěžek: 84%. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C29H28N4O5Cu: C, 60,46 (60,35); H, 4,90 (5,08); N, 9,73 ((9,46)%. Am (acetonitril, 25 °C, S cm2 mol1): 132 (elektrolyt 1:1). Far-IR (vATR/cm’'): 572, 553, 505, 487, 477, 421, 405, 393, 375, 336, 316, 282, 227. Mid-IR (VATR/cm—1): 3036, 2900, 1596, 1530, 1483, 1438, 1409, 1364, 1334,
1308, 1253, 1229, 1203, 1183, 1153, 1065, 1035, 984, 942, 841, 814, 773, 752, 724,655, 572, 506, 422. ESI + MS: m/z 513[M-NO3]+.
Komplex 5: Dusičnan {2-(2E)-(4-(N,N-dimethyl)-aminofenylprop-2-enoyl-KO)-fenolátoKOJ^^-difenyl-lJO-fenanthrolin-^N^N^jměďnatý; [Cu(Llc)(bphen)]NO3. Výtěžek: 47%. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C41H32N4O5Cu: C, 67,99 (67,84); H, 4,45 (4,66); N, 7,74 (7,46)%. Am (acetonitril, 25 °C, S
-5CZ 307046 B6 cm2 mol”1): 133 (elektrolyt 1:1). Far-IR (VATR/cm”’): 575, 548, 520, 501, 493, 476, 454, 407, 332, 296. Mid-IR (VATR/cm'): 3346, 3051, 2902, 2860, 2807, 2179, 1592, 1563, 1523, 1484, 1442, 1405, 1362, 1305, 1229, 1202, 1183, 1169, 1154, 1030, 979, 944, 858, 822, 767, 705, 575.ESI + MS:m/z611 [M-NO3]+.
Komplex 6: Dusičnan {2-(2E)-(4-(N,N-dimethyl)-aminofenylprop-2-enoyl-KO)-fenolátoKO}-(4,4'-di(terc-butyl)-2,2'-bipyridin-K2N2:N2')měďnatý; (Cu(Llc) (dtbbpy)]NC>3. Výtěžek: 72 %. Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C35H40N4O5CU: C, 63,67 (63,39); H, 6,11 (6,34); N, 8,49 (8,25)%. Am (acetonitril, 25 °C, S cm2 mol”1): 141 (elektrolyt 1:1). Far-IR (VATR/cm”'): 574, 553, 517, 500, 477, 421, 394, 317, 257. Mid-IR (VATR/cm”'): 3371, 3056, 2958, 2905, 2868, 1592, 1526, 1483, 1438, 1412, 1358, 1325, 1249, 1202, 1171, 1148, 1028, 969, 941, 896, 852, 815, 751, 716, 654, 602, 574, 500. ESI + MS: m/z 597 [M-NO3]+.
Příklad 2: Stanovení cytotoxické aktivity in vitro na lidských nádorových liniích
Pro stanovení in vitro cytotoxické aktivity připravených komplexů byl použit MTT test. Metoda založená na schopnosti metabolicky aktivních buněk redukovat žlutou sůl 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT) za vzniku modrého formazanového barviva. Jelikož k této přeměně dochází pouze v živých buňkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxicitu různých chemických látek. V rámci buňky jsou za redukci zodpovědné mitochondriální dehydrogenasy. Vznikající formazanové barvivo je nerozpustné a je následně kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití klasického spektrofotometru (ELISA reader).
In vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny na sedmi lidských nádorových liniích: lidského epiteloidního karcinomu děložního čípku (HeLa), lidského karcinomu prostaty (22Rvl), lidského adenokarcinomu prsu (MCF-7), lidského adenokarcinomu prostaty (PC-3), lidského hepatocelulámího karcinomu (HepG2), lidského osteosarkomu (HOS) a lidského adenokarcinomu plic (A549). Buňky byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5g/l glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100pg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogenuhličitan sodný).
Suspenze buněk (25 000 buněk/jamka) byly rozpipetovány po 200 μΐ na 96-ti jamkové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v atmosféře CO2 po dobu 24 hodin. Testované látky byly nejprve rozpuštěny v Ν,Ν-dimethylformamidu, a pak naředěny do koncentrace 50,0 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny lOOOx v kultivačním médiu do maximální koncentrace determinované rozpustností látky (20,0— 50,0 μΜ). Po odsátí kultivačního média byla směs jednotlivých testovaných látek přidána k preinkubované suspenzi nádorových buněk. Směsi byly následně inkubovány po dobu 24 hodin při teplotě 37 °C a v atmosféře 5% CO2. Poté byl přidán zředěný roztok MTT v sérovém médiu (0,3 mg/ml) a následovala inkubace po dobu 1 hodiny. Analýza koncentrace MTT fozmazanu byla provedena spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při 540 nm.
Koncentrace testovaných komplexů (μΜ) toxická pro 50 % vložených nádorových buněk (inhibiční konstanta 1C5O) byly vypočteny z koncentračních křivek.
Tabulka 1. Výsledky in vitro cytotoxicity komplexů 1-6 a derivátů chalkonů HLla-c vůči nádorovým liniím lidského epiteloidního karcinomu děložního čípku (HeLa), lidského karcinomu prostaty (22Rvl), lidského adenokarcinomu prsu (MCF-7), lidského adenokarcinomu prostaty (PC-3), lidského hepatocelulámího karcinomu (HepG2), lidského osteosarkomu (HOS) a lidského adenokarcinomu plic (A549).
-6CZ 307046 B6
| Komplex | HeLa | 22Rv1 | MCF-7 | PC-3 | HepG2 | HOS | A549 |
| 1 | 3,4±0,1 | 5,4±0,4 | 9,2±1,4 | 15,7±1,6 | 5,6+0,4 | 4,3±0,6 | 3,7±0,4 |
| 2 | 3,2±0,1 | 3,5±0,5 | 9,8±1,0 | 11,4+0,8 | 4,3+0,5 | 4,3±0,4 | 3,5±0,3 |
| 3 | 3,2±0,1 | 3,3±0,4 | 5,8±0,2 | 11,8±0,8 | 4,1+0,3 | 3,9±0,1 | 3,1+0,1 |
| 4 | 3,3+0,2 | 7,9+0,6 | 13,7+1,8 | >50 | 17,5+1,3 | 5,0±1,0 | 10,2±5,0 |
| 5 | 2,0±0,1 | 1,0+0,1 | 1,6±0,1 | 2,3±0,2 | 2,3±0,5 | 2,1±0,1 | 2,1±0,2 |
| 6 | 3,2±0,2 | 3,9±0,4 | 17,7±0,9 | 16,8±2,6 | 6,9±1,3 | 4,6±0,9 | 3,3±0,1 |
| HL1a* | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| HL1b* | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| HL1c* | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
| CDDP | 27,0±5,3 | 18,2±0,8 | 23,0±2,6 | >50 | >50 | >50 | >50 |
* HL1a = (E)-1-(2'-hydroxy-4'-methoxyfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)prop-2-en-1-on, HL1 b = (E)-1-(2’-hydroxy-4'-methoxyfenyl)-3-(2-hydroxy-5-nitrofenyl)prop-2-en-1-on, HL1c = (E)-1-(2'-hydroxyfenyl)-3-(4-(N,N-dimethyl)aminofenyl)prop-2-en-1-on, CDDP = cis-diammin-dichloridoplatnatý komplex (cisplatina).
Claims (4)
1. Komplexy mědi v oxidačním stupni +11 zahrnující strukturní motiv (1) obecného vzorce [Cu(Ll)(L2)]X vyjádřeného strukturním vzorcem (II), kde symbol LI znázorňuje aniont derivátu (E)-l-(2'-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-l-<)nu strukturního vzorce (III), a symbol L2 symbolizuje bidentátně se koordinující N-donorový ligand typu 2,2'-bipyridinu nebo 1,10-fenanthrolinu nebo jejich alkyl nebo aryl derivátů, kde
- R1 a R2 představují substituenty nezávisle vybrané ze skupiny: atom vodíku, nitro skupina, hydroxy skupina, alkoxy skupina, amino skupina nebo libovolná kombinace těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále di-substituována alkylem,
- L2 představuje 2,2’—bipyridin nebo 1,10-fenanthrolin nebo jejich alkyl nebo aryl deriváty, především pak 5,5’-dimethyl-2,2'-bipyridin, 4,4'-di(terc-butyl)-2,2'-bipyridin, 4,7-difenyl-l,10fenanthrolin,
- X je aniont kyseliny nezávisle vybraný ze skupiny: F, Cl, Br, Γ, NO3, BF4“, BPh4”, HCOO“, CH3COO’, C1O4, HSO4\ a kde termín:
- alkyl představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec tvořený až 6 atomy uhlíku,
- aryl představuje fenyl.
2. Farmakologický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství komplexů mědi vzorce (II) podle nároku 1 s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
3. Farmakologický prostředek podle nároku 2 pro použití k výrobě léčiv pro léčbu nádorových onemocnění, zejména pak pro léčbu karcinomu děložního čípku a/nebo karcinomu prostaty a/nebo adenokarcinomu prsu a/nebo adenokarcinomu prostaty a/nebo hepatocelulámího karcinomu a/nebo osteosarkomu a/nebo plicního adenokarcinomu.
4 výkresy
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-598A CZ307046B6 (cs) | 2015-09-02 | 2015-09-02 | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-598A CZ307046B6 (cs) | 2015-09-02 | 2015-09-02 | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015598A3 CZ2015598A3 (cs) | 2017-03-15 |
| CZ307046B6 true CZ307046B6 (cs) | 2017-12-13 |
Family
ID=58450892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-598A CZ307046B6 (cs) | 2015-09-02 | 2015-09-02 | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ307046B6 (cs) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0411935A2 (en) * | 1989-08-01 | 1991-02-06 | Johnson Matthey Public Limited Company | Copper radio sensitizers |
| EP0434444A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-06-26 | Universidad Nacional Autonoma De Mexico | Process to obtain new mixed copper aminoacidate complexes from phenylate Phenathrolines to be used as anticancerigenic agents |
| WO1996019209A1 (en) * | 1994-12-20 | 1996-06-27 | Indena S.P.A. | Chalcones and esters thereof with antiproliferative activity in uterus, ovary and breast tumours |
| WO1998058913A1 (en) * | 1997-06-19 | 1998-12-30 | Indena S.P.A. | Chalcones having antiproliferative activity |
| CZ303009B6 (cs) * | 2010-12-15 | 2012-02-22 | Univerzita Palackého | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| CZ304045B6 (cs) * | 2012-04-10 | 2013-09-04 | Univerzita Palackého | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
| CZ29415U1 (cs) * | 2015-09-02 | 2016-05-09 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Komplexy mědi s deriváty (E)-l-(2'- hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-l-onu a jejich použitíjako léčiv v protinádorové terapii |
-
2015
- 2015-09-02 CZ CZ2015-598A patent/CZ307046B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0411935A2 (en) * | 1989-08-01 | 1991-02-06 | Johnson Matthey Public Limited Company | Copper radio sensitizers |
| EP0434444A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-06-26 | Universidad Nacional Autonoma De Mexico | Process to obtain new mixed copper aminoacidate complexes from phenylate Phenathrolines to be used as anticancerigenic agents |
| WO1996019209A1 (en) * | 1994-12-20 | 1996-06-27 | Indena S.P.A. | Chalcones and esters thereof with antiproliferative activity in uterus, ovary and breast tumours |
| WO1998058913A1 (en) * | 1997-06-19 | 1998-12-30 | Indena S.P.A. | Chalcones having antiproliferative activity |
| CZ303009B6 (cs) * | 2010-12-15 | 2012-02-22 | Univerzita Palackého | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| CZ304045B6 (cs) * | 2012-04-10 | 2013-09-04 | Univerzita Palackého | Pouzití komplexu medi obsahujících 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on a deriváty 1,10-fenanthrolinu pro prípravu léciv pro lécbu nádorových onemocnení |
| CZ29415U1 (cs) * | 2015-09-02 | 2016-05-09 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Komplexy mědi s deriváty (E)-l-(2'- hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-l-onu a jejich použitíjako léčiv v protinádorové terapii |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2015598A3 (cs) | 2017-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tan et al. | Synthesis, cytotoxic activity, and DNA binding properties of copper (II) complexes with hesperetin, naringenin, and apigenin | |
| Prabhakara et al. | Synthesis, characterization and biological approach of metal chelates of some first row transition metal ions with halogenated bidentate coumarin Schiff bases containing N and O donor atoms | |
| Lian et al. | Mixed-ligand copper (II) Schiff base complexes: the role of the co-ligand in DNA binding, DNA cleavage, protein binding and cytotoxicity | |
| Zianna et al. | Zinc complexes of salicylaldehydes: synthesis, characterization and DNA-binding properties | |
| Ashraf et al. | Exploring 3-hydroxyflavone scaffolds as mushroom tyrosinase inhibitors: synthesis, X-ray crystallography, antimicrobial, fluorescence behaviour, structure-activity relationship and molecular modelling studies | |
| Yılmaz et al. | Synthesis and evaluation of anticancer properties of novel benzimidazole ligand and their cobalt (II) and zinc (II) complexes against cancer cell lines A-2780 and DU-145 | |
| Nehru et al. | DNA binding, antibacterial, hemolytic and anticancer studies of some fluorescent emissive surfactant-ruthenium (II) complexes | |
| Zahirović et al. | Heteroleptic ruthenium bioflavonoid complexes: From synthesis to in vitro biological activity | |
| Hossain et al. | Spectral and thermal characterization with antimicrobial activity on Cr (III) and Sn (II) complexes containing N, O donor novel Schiff base ligand | |
| Gao et al. | Synthesis, spectroscopy, and binding constants of ketocatechol-containing iminodiacetic acid and its Fe (III), Cu (II), and Zn (II) complexes and reaction of Cu (II) complex with H 2 O 2 in aqueous solution | |
| Manisha et al. | Synthesis, characterization, biological activity, DFT, molecular docking and ADME studies of metal (II) complexes of a bidentate Schiff’s base (E)-4-chloro-2-((2-hydroxy-3-methoxybenzylidene) amino) benzoic acid | |
| Gupta et al. | Bacterial cell death to overcome drug resistance with multitargeting bis-naphthalimides as potent antibacterial agents against Enterococcus faecalis | |
| CN106673988B (zh) | 苄亚基环己烯酮衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| Mukherjee et al. | Cyclometalated rhodium (III) complexes bearing dithiocarbamate derivative: Synthesis, characterization, interaction with DNA and biological study | |
| US10653694B2 (en) | Cytotoxic compounds which are inhibitors of the polymerisation of tubulin | |
| CZ29415U1 (cs) | Komplexy mědi s deriváty (E)-l-(2'- hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-l-onu a jejich použitíjako léčiv v protinádorové terapii | |
| CZ307046B6 (cs) | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii | |
| Petrović et al. | Synthesis, characterization, HSA/DNA binding, cytotoxicity study, and antimicrobial activity of new palladium (II) complexes with some esters of (S, S)-propylenediamine-N, N'-di-2-(3-methyl) butanoic acid | |
| Shindy et al. | Synthesis, photosensitization and antimicrobial activity of certain oxadiazine cyanine dyes | |
| CN105198937A (zh) | 一种含有3,5-二氯水杨醛缩4-硝基邻氨基酚Schiff碱与吡啶的钴配合物及其制备方法和应用 | |
| Ali et al. | Organochalcogen (Se/Te) substituted Schiff bases: Syntheses and applications | |
| CZ303009B6 (cs) | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| Mazhar et al. | Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of New Schiff Base Ligand derived from 3-hydroxy-benzaldehyde and p-toluidine and its Divalent Metal Ions | |
| CN103159644B (zh) | 类姜黄素缩芳香胺希夫碱衍生物及其在制备抗菌药物的应用 | |
| Selvi et al. | Synthesis And Characterisation Of A New Heterocyclic Schiff Base Ligand Derived From 4-Amino Antipyrine. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20220902 |