CZ303009B6 - Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii - Google Patents
Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303009B6 CZ303009B6 CZ20100937A CZ2010937A CZ303009B6 CZ 303009 B6 CZ303009 B6 CZ 303009B6 CZ 20100937 A CZ20100937 A CZ 20100937A CZ 2010937 A CZ2010937 A CZ 2010937A CZ 303009 B6 CZ303009 B6 CZ 303009B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- group
- cycloheteroalkyl
- cycloalkyl
- copper
- Prior art date
Links
- 239000010949 copper Substances 0.000 title claims abstract description 65
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 title description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- CVNJPJCBBHOAGM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 CVNJPJCBBHOAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 cyano, carboxy, hydroxyamino Chemical group 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 claims description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- HMMPCBAWTWYFLR-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC1=CC=CC=N1 HMMPCBAWTWYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- KCALAFIVPCAXJI-UHFFFAOYSA-N 1,10-phenanthroline-5,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C3=CC=CN=C3C2=N1 KCALAFIVPCAXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNHKEQOYVVRBQO-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5,6-diamine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC2=C1OCO2 SNHKEQOYVVRBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUZDMYKIULCESL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybutan-1-amine Chemical compound CCC(CN)OC VUZDMYKIULCESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHQULXYNBKWNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(N)=C1C MHQULXYNBKWNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSEIQGJPIHTJEM-UHFFFAOYSA-N 3-benzylideneindene-1,2-diamine Chemical compound NC1=C(N)C2=CC=CC=C2C1=CC1=CC=CC=C1 LSEIQGJPIHTJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- PJLFXDBIYFXLTE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1h-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC)=CNC2=C1 PJLFXDBIYFXLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- CAFSXVAFGILCCI-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,3-diamine Chemical compound NC1=NC=CN=C1N CAFSXVAFGILCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 72
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 36
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 36
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 36
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 5
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical class N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BZKOZYWGZKRTIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine Chemical compound O1CCOC2=CC(N)=CC=C21 BZKOZYWGZKRTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJAQYOZROIFQHO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,10-phenanthroline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC3=CC=CN=C3C2=N1 UJAQYOZROIFQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N nitric acid;hydrate Chemical compound O.O[N+]([O-])=O FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Komplexy medi v oxidacním stupni +II a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I obecného vzorce II nebo III vyjádreného strukturními vzorci [Cu(L1)(L2)] II nebo [Cu(L1)(L3).sub.2.n.] III, kde symbol L1 predstavuje derivát 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu obecného vzorce IV, L2 bidentátne se koordinující N-donorový ligand a L3 monodentátne se koordinující N-donorový ligand na atom medi základního motivu I, kde substituenty R1 a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny: atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, amino skupina, karboxamido skupina nebo jiná funkcní skupina nebo kombinace techto substituentu, pricemž aminoskupina muže být dále substituována jako N-R´R´´, v níž R´ a R´´ nezávisle na sobe symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, pricemž karboxamido skupina muže být dále substituována jako CO-N-R´´´, v níž R´´´ symbolizuje atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, a L2 a L3 jsou ligandy koordinující se na atom medi pres atom a nebo atomy dusíku.
Description
(57) Anotace:
Komplexy mědi v oxidačním stupni +11 a jejich krysí alosol váty zahrnující strukturní motiv I obecndio vzorce 11 nebo lil vyjádřeného stiuktumími vzorci [Cu(Ll)(L2)j 11 nebo fCu(Ll XL3)2I III, kde symbol LI představuje derivát 2fenyl-3-hydroxychÍnolin-4(l H)-onu oběšeného vzorce IV. L2 bidentálněse koordinující N-donorový ligand a L3 monodentátně se koordinující N-donorový ligand na atom mědi základního motivu l.kde substituenty Rl aR2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:
atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, amino skupina, karboxamido skupina nebo jiná funkční skupina nebo kombinace těchto substituentů. přičemž aminoskupina může být dále substituována jako N-R'R”, v níž R' a R nezávisle násobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, přičemž karboxamido skupina může být dále substituována jako CO-N-R, v níž R symbolizuje atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl. substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, a L2 a L3 jsou ligandy koordinující se na atom mědi přes atom a nebo atomy dusíku.
C7. 303009 R6
Komplexy mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(7//)-onu, způsob jejich přípravy a použití těchto komplexů jako léčiv v protinádorové terapii
Oblast techniky
Předložený vynález, spadající do oblasti léčiv nádorových onemocnění na bázi mědi, se týká komplexů mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(/7/)-onu, jejich způsobu přípravy a jejich použití v lékařské praxi jako léčiv a farmaceutických kompozic, které tyto komplexy io obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Komplexy mědi tvoří významnou skupinu látek v oblasti výzkumu sloučenin s protinádorovou aktivitou, protože představují možnou alternativu kjiž používaným komplexním sloučeninám platiny, k jejichž stále ještě celosvětově nejhojněji používaným zástupcům patří např. czs-diamindichlorido—platnatý komplex (cisplatina) obecného vzorce A.
Deriváty 2- fenyl-3-hydroxychinolin-4(///)-onu obecného vzorce (B) vykazují samy o sobě velmi širokou škálu různých biologických aktivit, která závisí od substituce heterocyklického aromatického kruhu (Rl), ale také od substituce na fenylu v poloze 2 (R2) (Hradil, P. et al., J. Hete25 rocyclic Chem., 2004, 3 (41), 375 až 379; Šoural, M. et al., Eur. J. Med. Chem., 2006, 41, 467 až 474; Šoural, M. et al., J. Combinatorial. Chem. 2007, 9, 793 až 796; patentový spis WO 2008/028 427; patentová přihláška CZ 20100476). V těchto zmiňovaných pracích je popsána příprava a cytotoxické účinky jednotlivých derivátů 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4{///)-onu. Uvedené organické sloučeniny jsou aza-analogy přírodních sloučenin flavonů, jejichž biologická aktivita je popisována v celé řadě patentových spisů, například EPOS 58 245, US 5 238 954, US 5 733 920, WO 2009/129 372, EP 08 03 503 a dalších. Vzhledem k faktu, že samotné deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin—4(/í/)-onu nejsou v literatuře příliš studovány, je pochopitelné, že problematika jejich komplexních sloučenin je probádána ještě mnohem méně. Jediné dva dosud známé měďnaté komplexy těchto derivátů jsou bis(4-oxo-2-phenyl-l,4-dihydrochinolin~35 3 -olato-KO4)měd’natý komplex, [Cu(chin)2], a {2-(benzoylamino)benzato-KO}-(4-oxo-2phenyl-1,4-dihydrochinoIin-3-oIato-K04)(Nl,N 1 ',N2,N2'-tetramethyI-l,2-ethandiaminκΝ 1 ,-KN2)měďnatý komplex, [Cu(babe)(chin)(tmen)], a jejich krystalosolváty s V,ν'dimethyl formám i dem (Czaun, M. et al., Chem. Commun., 2004, 8, 1004 až 1005, a Kaizer, J. et al., Monograph series, 20th ICCBC, Smolenice, Slovák Republic, June 5 až 10, 2005, 111 až
121).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou komplexy mědi v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I obecného vzorce II nebo III vyjádřeného strukturními vzorci [Cu(Ll)(L2)]
- 1 CZ 303009 B6
II nebo [Cu(Ll)(L3)2] III, kde symbol Ll představuje derivát 2-fenyl-3-hydroxychinolin4(///)-onu obecného vzorce IV, L2 bidentátně se koordinující N-donorový ligand a L3 monodentátně se koordinující N-donorový ligand na atom mědi základního motivu II,
kde v molekule 2-fenyl-3-hydroxychinoIin-4(/H)-onu substituent Rl představuje:
io atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, amino skupinu, karboxamido skupinu nebo jinou funkční skupinu nebo kombinaci těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále substituována jako N-R'R, v níž R' a R nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, heteroaryi a substituovaný heteroaryi, přičemž karboxamido skupina může být dále is substituována jako CO-N-R, v níž R symbolizuje atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryi, kde termín:
- halogen představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu,
- alkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,
-2C7. 303009 B6
- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, přes devším pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl a heteroaryl, cykloheteroalkyl io jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, heteroaryl i? jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje pěti- až dvanáctičlenný, především pak pěti- až šestičlenný aromatický kruh s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, a nebo heteroaryl kondenzovaný s jedním nebo více cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl a cykloheteroalkyl,
- jiná funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, kyano, karboxy, hydroxyamino, acyl, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio,
- substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl a substituovaný heteroaryl, jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl a heteroaryl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, heteroaryl a funkční skupina.
Substituent R2 představuje atom vodíku, halogen, nitroskupinu, methyl, methoxy skupinu, amino skupinu nebo kombinaci těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále substituována
Cl až C6 alkylem, které mohou tvořit nasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, kde jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku a tento heterocyklický kruh může být zároveň dále substituován, a to jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny R2.
Ligand L2 je přes atom dusíku bidentátně se na atom mědi koordinující heterocyklická nebo aromatická nebo alifatická dusíkatá sloučenina vybraná z: 1,10-fenanthroIin a jeho 4-methyl, 5amino, 5-methyl, 5-nitro, 5-chlor, 4,5-dimethyl, 5,6-dimethyl, 4,7-dichlor, 4,7-dihydroxy, 4,7dimethoxy, 4,7-difenyl, 2,9-dimethyl, 3,4,7,8-tetramethyl, 3,5,6,8-tetrabrom deriváty, 1,10fenanthrolin-5,6-dion, 2,2'~bipyridin a jeho 3,3 '-dikarboxylová kyselina, 3,3'-diol, 4,4'-di45 karboxaldehyd, 4,4'-dikarboxylové kyselina, 4,4'-dimethoxy, 6-brom, 5,5'-bís(merkaptomethyl), 5,5'-dimethyl deriváty, bis(2-pyridyl)amin, ethylendiamin, propyl end i amin, cyklohexan-l,2-diamin, 1,2-diaminobenzen, 2,3-diaminopyrazin, 4,5-methylendioxy-l,2-fenylendiamin, l-benzyliden-lH-inden-2,3-diamin, 3,4-dimethyIbenzen~l,2-diamin, diethylentriamin.
Ligand L3 je přes atom dusíku monodentátně se na atom mědí koordinující heterocyklická nebo aromatická nebo alifatická dusíkatá sloučenina vybraná z: alkylamin, alkenylamin, alkynylamin, benzylamin, fenethylamin, cyklohexy lamin, l,4-benzodioxan-6-amin, 4-aminotetrahyd ropy ran,
5-aminotetrazol, 3-ethylaminoindol, (2-methoxybutyl)amin, kde
-3 CZ 303009 B6 alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku, alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku.
Další podstatou vynálezu jsou krystalosolváty komplexů mědi, kde u sloučenin obecného složení [Cu(Ll)(L2)]-wSolv je LI různě substituovaný 2-fenyl-3-hydroxychinolin~4(///)-on, L2 je různě substituovaný bidentátně se koordinující N-donorový ligand nebo u sloučenin obecného vzorce [Cu(LIXL3)2]-«Solv je LI různě substituovaný 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(7//)-on, L3 je různě substituovaný monodentátně se koordinující N-donorový ligand, n udává počet krystalových molekul, především 1 až 6, a Solv je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent, obvykle vybrána ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, N,N'-á\methyIformamid, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy komplexů mědi, dle něhož se sloučenina obecného vzorce II nebo Ul připraví reakcí měďnaté soli obecného složení CuX 7iH2O, kde X je běžně používaný aniont kyseliny (jako např,: Cl, Br“, NO3~, BF4', HCOO, CH3COO', C1O4“) s odpovídajícím derivátem 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(7/Z)-onu a bidentátně se koordinujícím Ndonorovým ligandem, respektive monodentátně se koordinujícími N-donorovými ligandy, ve stechiometrickém poměru 1:1:1, respektive 1:1:2.
Ve výhodném provedení se sloučenina obecného vzorce II nebo III připraví tak, že nejdříve se spolu smíchá jeden molámí ekvivalent derivátu 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(///)-onu rozpuštěný za laboratorní teploty v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molámím ekvivalentem odpovídajícího bidentátně se koordinujícího N-donorového ligandu rozpuštěného v minimálním množství stejného rozpouštědla za laboratorní teploty, nebo dvěma molámím i ekvivalenty odpovídajícího monodentátně se koordinujícího N-donorového ligandu rozpuštěného za stejných podmínek. Poté se do reakční směsí přidá jeden molámí ekvivalent měďnaté soli obecného složení CuX nH2O rozpuštěné za laboratorní teploty v minimálním množství vody nebo rozpouštědla použitého k rozpuštění předchozích zmiňovaných látek. Tato reakční směs se dokonale promíchá a dále bez míchání nechá stát po dobu několika dnů (optimálně 2 až 4 dnů) při laboratorní teplotě, následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt horkými použitými rozpouštědly a vysušen.
Nedílnou podstatou vynálezu je farmakologický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství měďnatých komplexů nebo farmaceutickou kompozici měďnatých komplexů s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami pro použití v lékařství pro léčbu nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na výkresech
Konkrétní příklady provedení vynálezu jsou doloženy připojenými výkresy, kde obr. 1 je molekulová struktura komplexu [Cu(qui)(phen)]NO3-H2O vyřešená užitím monokry stalo vé rentgenové strukturní analýzy, kde atomy vodíku patřící molekule vody (atom 06) nejsou znázorněny a pro znázornění platí základní krystalografické údaje: a = 17,5992(5) Á, b =
-4C.7 303009 B6
7,1785(2) A, c = 19,0423(5) A, α=90°, β = 111,443(3)°, γ = 90°; prostorová grupa: P2(l)/n; vybrané vazebné vzdálenosti (A): Cu(l)-O(2) = 1,892(2), Cu( 1)-0(1) = 1,915(2). Cu( I >-N( I) = 1,977(2), Cu(l)-N(2) = 1,988(2); vybrané vazebné úhly (°): O(l>-Cu(l)-N(l) = 177,88(8), O(2)-Cu( 1 )-N(2) = 176,22(8) a A se rovná ÍO'10 m, obr. 2 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Cu(quiXphen)]NO3-H2O metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA), identifikující molekulu vody jako krystalosolvát uvedeného komplexu, ío - obr. 3 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Cu(qui)(mphen)JNO3-H2O metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA), identifikující molekulu vody jako krystalosolvát uvedeného komplexu,
- obr. 4 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Cu(qui)(bpy)]BF4-H2O meto15 dami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA), identifikující molekulu vody jako krystalosolvát uvedeného komplexu
- obr. 5 je znázornění průběhu termického rozkladu komplexu [Cu(quiXambpy)]BF4 metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA).
Příklady provedení vynálezu
V následující části je vynález doložen, nikoli však limitován, konkrétními příklady jeho uskuteč25 nění. Rozsah vynálezu je pak jednoznačně limitován patentovými nároky.
V níže uvedených příkladech byly připravené látky charakterizovány následujícími fyzikálněchemickými metodami:
- elementární analýza s procentovým zastoupením prvků C, H a N (Fisons EA1108,
ThermoScientific)
- měření molámí vodivosti roztoků komplexů v DMF (Cond340i/FET, WTW)
- infračervená spektroskopie (IR), kde oblast 400 až 4000 cm 1 provedena technikou KBr tablet a oblast 150 až 600 cm“1 provedena Nujolovou technikou (Nexus670 FT-IR, ThermoNicolet)
- hmotnostní spektrometrie provedená ESI+ technikou (LCQ Fleet, ThermoScientific)
- termická analýza provedená metodami termogravimetrie (TG) a diferenční termické analýzy (DTA) (Exstar TG/DTA 6200, Seiko Instruments) monokrystalová rentgenová strukturní analýza (Xcalibur2, Oxford Diífraction).
Vynález využívá substituovaný 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(///)-on, jako výchozí O-donorový ligand. Uvedené sloučeniny nejsou komerčně dostupné, nicméně lze je připravit několika dosud publikovanými postupy (Hradil, P. et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1995, 60, 1357 až 1366; Hradil, P. et aL, J. Heterocyclic Chem., 2004, 3 (41), 375 až 379; Šoural, M. et al., Eur. J Med. Chem., 2006, 41, 467 až 474; Šoural, M. et al., J. Combinatorial Chem., 2007, 9, 793 až
796; patentový spis WO 2008/028 427 a patentová přihláška CZ 20100476) cyklizací příslušného
2-(substituovaného fenyl)ethyI-2-amino-3 nebo 4-substituovaného benzolu.
-5 CZ 303009 B6
Přikladl: Syntéza monohydrátu dusičnanu (2-fenyl^4-oxo-l,4—dihydrochinolin—3-olatoK2O3:O4)(l,10-fenanthrolin-K2N1:Nl())měd,natého, obecného vzorce [Cu(Ll)(L2)]~ NO3-H2O, dále jen [Cu(qui)(phen)]NO3-H2O.
Jeden molámí ekvivalent (1 mmol) 2-ťcnyl-3-hydroxychinolin—4(///)-onu (Hqui) byl smíchán s jedním molámím ekvivalentem 1,10-fenanthrolinu (phen) a tato směs byla rozpuštěna za laboratorní teploty v 50 ml ethanolu. Do vzniklého roztoku byl za míchání přidán jeden molámí ekvivalent(l mmol) Cu(NO3)2-3H2O v lOmlvody (Schéma 1).
Cu(NO3)2 · 3H2Q dest. voda/ethanot 25 ’C, 3 dny
Schéma 1
Reakční směs byla ponechána stát za laboratorní teploty po dobu tří dnů. Tmavě zelený jehlícový 15 produkt, [Cu(quiXphen)]NO3H2O se znázorněním podle schématu 2, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt ethanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen pri teplotě 40 °C. Takto získané krystaly byly vhodné pro monokrystalovou rentgenovou strukturní analýzu. Molekulová struktura komplexu [Cu(quiXphen)]NO3-H2O je znázorněna v obrázku 1.
Schéma 2
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C27H30CuN4O6: C, 57,9 (57,5); H, 3,6 (3,6); N, 10,0 (9,9)%. ÁM (DMF roztok 25 °C, S cm2 mol’1): 68 (elektrolyt 1:1). IR (vN^/cnf1): 595, 554, 542, 521,493, 450, 434, 382, 341, 319, 300, 286, 275, 250, 220, 201. IR (vKBr/cm'1): 3267, 3241, 3063, 3009, 1629, 1584, 1563, 1517, 1487, 1466, 1436, 1394, 1374, 1317, 1264, 1221, 1112, 1036, 1004,917, 874, 846, 761,738,716, 663.
MS: m/z = 480 [M-NO3]+. Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogra-6CZ 303009 B6 vimetrie, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [Cu(qui)(phen)]NOrH20 je předložen v obrázku 2.
Příklad 2: Syntéza monohydrátu dusičnanu (2-fenyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolÍn-3-oíatoK2O3:O4)(5-methyl~l ,10-fenanthrolin-K2Nt:Nl°)měďnatého, obecného vzorce [Cu(L1)(L2)]NO_vH2O, dále jen [Cu(qui)(mphen)]NO3-H2O.
Jeden molámí ekvivalent (1 mmol) 2-fenyl-3-hydroxychinolin—4(/H)-onu (Hqui) byl smíchán s jedním molámím ekvivalentem 5-methyl-l,10-fenanthrolinu (mphen) a tato směs byla rozpuštěna za laboratorní teploty v 50 ml ethanolu. Do vzniklého roztoku byl za míchání přidán jeden molámí ekvivalent (1 mmol) Cu(NO3)2-3H2O v 10 ml vody podle schématu l. Reakční směs byla ponechána stát za laboratorní teploty po dobu tří dnů. Žlutozelený jehlicový produkt, [Cu(qui)(mphen)]NO3-H2O se znázorněním podle schématu 3, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt ethanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C.
Schéma 3
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro C28H22CuN4O6: C, 58,6 (58,6); H, 3,9 (3,8); N, 9,8 (9,6)%. AM (DMF roztok 25 °C, S cm2 mol’1): 70 (elektrolyt 1:1). IR (vNllJ0|/cm’1): 594, 581, 564, 554, 543, 518, 496,477, 448, 434, 413, 382, 344, 317, 295, 287, 273, 261, 224, 213, 185, 157. IR (W^1): 3266, 3240, 3125, 3070, 3011, 1629, 1587, 1566, 1522, 1488, 1467, 1432, 1377, 1317, 1276, 1225, 1121, 1040, 1005, 890, 797, 766, 721, 699. MS: m/z = 494 [M-NO3]+. Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogravimetrie, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [Cu(qui)(mphen)]NO3 H2O je předložen v obrázku 3.
Příklad 3: Syntéza monohydrátu tetrafluoroboritanu (2-fenyM-oxo-l,4-dihydrochinolin-3olato-K203:04)(2,2'-bipyridin-K2N:N')měďnatého, obecného vzorce [Cu(IJ )(L2)]BF4H2O, dále jen [Cu(quiXbpy)]BF4-H2O.
Jeden molámí ekvivalent (1 mmol) 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(///)_onu (Hqui) byl smíchán s jedním molámím ekvivalentem 2,2'-bipyridínu (bpy) a tato směs byla rozpuštěna za laboratorní teploty v 50 ml ethanolu. Do vzniklého roztoku byl za míchání přidán jeden molámí ekvivalent (1 mmol) Cu(BF4)2 nH2O v 10 ml vody (Schéma 4).
-7CZ 303009 B6
Schéma 4
Reakční směs byla ponechána stát za laboratorní teploty po dobu tří dnů. Světle zelený krystalický produkt, [Cu(qui)(bpy)]BF4-H2O se znázorněním podle schématu 5, kteiý se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt ethanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C.
Schéma 5
Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) 15 pro C25H20N3O3BF4Cu: C, 53,5 (53,1); H, 3,6 (3,6); N, 7,5 (7,3)%. (DMF roztok 25 °C, Sem2 mor'): 70 (elektrolyt 1:1). IR {v^/cnT1): 580, 543, 521, 497, 477,463, 450, 430, 417, 377, 343,
324, 286, 274, 260, 244, 223, 207, IR (ν^/οπΤ1): 3605 3541, 3238, 3118, 3089, 3000, 2974, 1985, 1632, 1603, 1565, 1519, 1490, 1441, 1400, 1380, 1296, 1215, 1165, 1116, 1076, 1031, 761, 734, 701, 664, 591. MS: m/z = 456 [M-NO3]+. Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogravimetrie, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [Cu(qui)(bpy)]BF4-H2O je předložen v obrázku 4.
Příklad 4: Syntéza tetrafluoroboritanu (2-fenyl—4-oxo-l,4-dihydrochinolin--3~-olato-K2O3:O4)25 (bis(2“pyridyl)amin-K2N:N')měďnatého, obecného vzorce [Cu(LlXL2)]BF4, dále jen [Cu(qui)(ambpy)]BF4.
Jeden molámí ekvivalent (1 mmol) 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(7í/)-onu (Hquí) byl smíchán s jedním molámím ekvivalentem bis(2-pyridyl)aminu (ampby) a tato směs byla rozpuštěna za laboratorní teploty v 50 ml ethanoíu. Do vzniklého roztoku byl za míchání přidán jeden molámí ekvivalent (1 mmol) Cu(BF4)2 nH2O v 10 ml vody podle schématu 4. Reakční směs byla pone-8C.7. 303009 B6 chána stát za laboratorní teploty po dobu tří dnů. Žlutozelený krystalický produkt, [Cu(ampbpy)(qui)]BF4 se znázorněním podle schématu 6, který se v průběhu reakce vytvořil, byl odfiltrován, vícenásobně promyt ethanolem a horkou destilovanou vodou a následně vysušen při teplotě 40 °C.
i o Procentové zastoupení prvků C, Η, N ve formě: vypočtená hodnota (v závorce nalezená hodnota) pro (WMWu: C, 53,8 (53,8); H, 3,4 (3,3); N, 10,0 (10,1)%. ΛΜ (DMF roztok 25 °C, S cm2 mol’1): 71 (elektrolyt 1:1). IR (V'™')1 575· 544· 527, 519· 494· 481· 452’ 4I9- 378· 350, 332, 309, 287, 268, 233, 224, 210. IR (νκβΛηΤ1): 3339, 3320, 3270, 3230, 3167, 3127, 3099, 3058, 1646, 1632, 1591, 1570, 1534, 1490, 1464, 1445, 1379, 1337, 1295, 1278, 1230,
1130, 1100, 1061, 995, 842, 768, 709. MS: m/z = 456 [M-NO3]+. Termogram znázorňující průběh termické analýzy (metody termogravimetrie, TG, a diferenční termické analýzy, DTA) komplexu [Cu(qui)(ambpy)]BF4 je předložen v obrázku 5.
Příklad 5: In vitro cytotoxická aktivita mědnatých komplexů na lidských nádorových liniích
Pro stanovení cytotoxické aktivity připravených komplexů byl použit MTT test. Metoda je založena na schopnosti metaboiicky aktivních buněk redukovat žlutou sůl 3-{4,5-dÍmethylthiazol-2yl)-2,5-difenyltetrazolium bromid (MTT) za vzniku modrého formazanového barviva. Jelikož k této přeměně dochází pouze v živých buňkách, lze tímto způsobem stanovit cytotoxicitu různých chemických látek. V rámci buňky jsou za redukci zodpovědné mitochondriální dehydrogenasy. Vznikající formazanové barvivo je nerozpustné a je následně kvantifikováno po rozpuštění v DMSO s amoniakem za použití klasického spektrofotometru.
In vitro testy cytotoxické aktivity byly provedeny na dvou lidských nádorových buněčných liniích: lidský osteosarkom (HOS) a lidský prsní adenokarcinom (MCF-7). Linie byly udržovány v plastikových lahvích v DMEM médiu (5 g/1 glukózy, 2 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu, 100 μg/ml streptomycinu, 10% fetálního telecího séra a hydrogen uhličitan sodný) pro buněčné kultury.
Suspenze buněk (ca 1,25 x 105 buněk mL1) byly rozpipetovány po 80 μΐ na 96 jamkové plastové mikrotitrační destičky. Tyto byly preinkubovány při 37 °C v CO2 atmosféře po dobu 24 hodin. Testované komplexy mědi a cisplatina jako terapeutický standard byly rozpuštěny v N,N'~ dimethylformamidu v koncentracích do 50 mM a tyto sloužily jako zásobní roztoky. Pro vlastní experiment byly zásobní roztoky ředěny 1000 x v kultivačním médiu (max. koncentrace 50,0 μΜ) a po odsátí kultivačního média byla směs přidána k nádorovým buňkám a hepatocytům
-9CZ 303009 B6 po inkubační periodu 24 hodin. MTT analýza byla prováděna spektrofotometricky (TECAN, Schoeller Instruments LLC) při vlnové délce 540 nm.
Koncentrace testovaných komplexů (μΜ) toxická pro 50 % vložených nádorových buněk a hepa5 tocytů (inhibiční konstanta IC50) byly vypočteny z koncentračních křivek a jsou uvedeny v Tabulce l, která obsahuje kromě komplexů z příkladu 1 až 4, také další cytotoxicky významně účinné komplexy, kde zkratka bphen = 5,7—difenyl-l,10-fenanthrolin (bathofenanthrolin).
io Tabulka 1. Koncentrace in vitro testovaných komplexů (IC50, μΜ) toxická pro 50 % vložených lidských nádorových buněk (osteosarkom, HOS a prsní adenokarcinom, MCF-7) ve srovnání s Císplatinou.
| Komplex | HOS ICso(yM) | MCF-7 ICsoťpM) |
| [Cu(qui)(phen)]NO3H2O | 4,310,1 | 7,312,3 |
| [Cu(qui)(mphen)]NO3H2O | 3,710,1 | 3,910,4 |
| [Cu(qui)(bphen)]NO3H2O | 2,110,2 | 2,210,4 |
| [Cu(qui)(phen)]BF4 | 2,6i0,8 | 1,310,5 |
| [Cu(qui)(mphen)]BF4H2O | 3,510,1 | 3,410,2 |
| [Cu(qui)(bphen)]BF4 | 2,610,8 | 1,310,5 |
| [Cu(qui)(bpy)]BF4-H2O | 21,415,2 | 27,210,8 |
| [Cu(qui)(ambpy)]BF4 | 27,312,0 | 29,013,6 |
| Cisplatina | 37,715,4 | 24,516,1 |
Příklad 6: Interakce komplexů s DNA, nukleázová aktivita komplexů
Ke studiu byla použita metoda popsaná v (Herchel R. et al, Dalton Trans. 2009, 9870 až 9880), využívající ke stanovení nukleázové aktivity supersvinutý plasmid pUC19, který byl štěpen testovanými komplexy mědi v prostředí oxidačního stresu způsobeného přidáním peroxidu vodíku na specifické fragmenty, analyzované gelovou elektroforézou.
Získanými výsledky bylo prokázáno, že vybrané měďnaté komplexy jsou schopny interakce s DNA a jejího štěpení v podmínkách oxidačního stresu. Jako příklad je možné uvést komplex [Cu(quiXmphen)]NOrH2O (viz příklad 2), který zcela štěpí DNA již při poměru koncentrací DNA:Cu-komptexu (koncentrace DNA přepočtená na páry bází) 1:5 bez přidání redukujícího činidla a již v poměru 1:1 v systému s přidaným redukujícím činidlem (Tabulka 2 s přiloženým vyobrazením). Dalším příkladem je komplex [Cu(quiXbpy)]BF4-H2O (viz příklad 3), který štěpí
DNA při poměru koncentrací DNA:Cu-kompIexu 1:10 bez přidání redukujícího činidla průměrně na 54,5 % a v rozměru DNA na neidentifikovatelné fragmenty (Tabulka 3 s přiloženým vyobrazením).
Získanými výsledky studie interakcí měďnatých komplexů s DNA bylo prokázáno, že uvedené komplexy mědi efektivně interagují s DNA a jsou schopny v podmínkách oxidačního stresu účinně štěpit DNA na malé fragmenty, což vede v biologickém systému k projevům cytotoxicity na základě íntracelulámí indukce apoptózy.
-10CZ 303009 B6
Tabulka 2. Analýza nukleázové aktivity komplexu [Cu(qui)(mphen)]NO3 H2O
| Dráha | [pMj | Podmínky měření | CCC-forma [AUC] | L-forma [AUC] | OC-forma [AUC] | štěpeni DNA [%] | Průměr [%±SD] |
| 1 | Ladder1kb | - | - | ||||
| 2,22 | - | Kontrola | 2 302 | 0 | 351 | 13,2 | 13,2 |
| 3 | - | Linearizovaný plasmid | 0 | 2651 | 0 | 100 | 100 |
| 4 | 20 | bez askorbátu | 1 257 | 0 | 1 254 | 49.9 | |
| 5 | 20 | bez askorbátu | 1 123 | 0 | 1 346 | 54.5 | 51,610^43 |
| 6 | 20 | bez askorbátu | 1 256 | 0 | 1 269 | 50.3 | |
| 7 | 20 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | ||
| 3 | 20 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | úplné rozštěpeni | |
| 9 | 20 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | ||
| 10 | 100 | bez askorbátu | smear | smear | smear | rozštěpeni na | |
| 11 | 100 | bez askorbátu | smear | smear | smear | malé | |
| 12 | 100 | bez askorbátu | smear | smear | smear | fragmenty | |
| 13 | 100 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | ||
| 14 | 100 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | úplné rozštěpeni | |
| 15 | 100 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | ||
| 16 | 200 | bez askorbátu | 0 | 0 | 0 | úplné rozštěpeni | |
| 17 | 200 | bez askorbátu | 0 | 0 | 0 | ||
| 18 | 200 | bez askorbátu | I 0 | ! 0 ' | ° -í | I | |
| 19 l | 200 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | úplné | |
| ' 20 | 200 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | - | rozštěpeni |
| I 21 | 200 I | s askorbátem ί | 0 | 0 | 0 | - |
CCC-forma ~ supersvinutý ptasmid, OC-forma - otevřený cirku lámí plasmid, L-forma - lineární forma plasmidu, AUC = plocha pod křivkou, výpočet parametru štěpeni DNA (%) =100 (OC+2 L)/(CCC+OC+2 L), SD = směrodatná odchylka
Elektroforetický záznam štěpení DNA podle popisu z Tabulky 2
- 11 CZ 303009 B6
Tabulka 3. Analýza nukleázové aktivity komplexu [Cu(qui)(bpy)]BF4H2O
| Dráha | ÍF“] | Podmínky měření | CCC-forma [AUC] | L-forma [AUCJ | OC-forma [AUC] | štěpení DNA I%] | Průměr [%±SD] |
| 1 | Ladder1kb | - | |||||
| 2, 22 | - | Kontrola | 2 863 | 0 | 383 | 11,8 | 11,8 |
| 3 | - | Línearizovaný plasmid | 0 | 3051 | 0 | 100 | 100 |
| 4 | 20 | bez askorbátu | 1 899 | 0 | 248 | 11,5 | |
| 5 | 20 | bez askorbátu | 2 083 | 0 | 295 | 12,4 | 12,0±0,48 |
| 6 | 20 | bez askorbátu | 2 034 | 0 | 280 | 12,1 | |
| 7 | 20 | s askorbátem | 0 | 558 | 2 713 | 100,0 | |
| 8 | 20 | s askorbátem | 0 | 528 | 2 717 | 100,0 | 100 |
| 9 | 20 | s askorbátem | 0 | 619 | 2 918 | 100,0 | |
| 10 | 100 | bez askorbátu | 2 499 | 0 | 470 | 15,8 | |
| 11 | 100 | bez askorbátu | 2411 | 0 | 508 | 17,4 | 16,9±0,88 |
| 12 | 100 | bez askorbátu | 2 430 | 0 | 509 | 17,3 | |
| 13 | 100 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | ||
| 14 | 100 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | - | úplné rozštěpení |
| 15 | 100 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | - | |
| 16 | 200 | bez askorbátu | 1 798 | 0 | 2156 | 54,5 | |
| 17 | 200 | bez askorbátu | 1 668 | 0 | 2 008 | 54,6 | 54,5±0,20 |
| 18 | 200 | bez askorbátu | 1 866 | 0 | 2 212 | 54,2 | |
| 19 | 200 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | ||
| 20 | 200 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | - | úplné rozštěpeni |
| 21 | 200 | s askorbátem | 0 | 0 | 0 | - |
CCC-forma = supersvinutý plasmid, OC-forma ~ otevřený cirkulární plasmid, L-forma - lineární forma plasmidu, AUC = plocha pod křivkou, výpočet parametru štěpení DNA (%) =100 (OC+2 L)/(CCC+OC+2L), SD - směrodatná odchylka
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplexy mědi v oxidačním stupni +11 a jejich krystalosolváty zahrnující strukturní motiv I obecného vzorce II nebo III vyjádřeného strukturními vzorci [Cu(Ll)(L2)] 11 nebo [Cu(Ll)(L3)2JIII, kde symbol LI představuje derivát 2-fěnyl-3- hydroxychino)in^(//í>--onu obecného vzorceIV, L2 bidentátně se koordinující N-donorový ligand a L3 monodentátně se koordinující Ndonorový ligand na atom mědi základního motivu I, kde v molekule 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(7H)-onua) substituent Rl představuje:atom vodíku, halogen, alkyl, substituovaný alkyl, amino skupinu, karboxamido skupinu nebo jinou funkční skupinu nebo kombinaci těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále20 substituována jako N~R'R”, v níž R'aR nezávisle na sobě symbolizují atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, přičemž karboxamido skupina může být dále substituována jako CO-N-R v níž R symbolizuje atom vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloheteroalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl, hetero25 aryl a substituovaný heteroaryl, kde termín:- halogen představuje atom fluoru, bromu, chloru, nebo jodu,- 13CZ 303009 B6 alkvl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18. především pak z 1 až 8 atomů uhlíku,- cykloalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cyklický uhlovodík ze 3 až 12, především pak ze 3 až 8 atomů uhlíku, a to včetně kondenzovaných cyklů nezávisle vybraných ze skupiny cykloalkyl, cykloheteroalkyl a heteroaryl, cykloheteroalkyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje cykloalkyl s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, heteroaryl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje pěti- až dvanáctičlenný, především pak pěti- až šestičlenný aromatický kruh s alespoň jedním atomem uhlíku zaměněným za heteroatom ze skupiny dusík, kyslík, nebo síra, a nebo heteroaryl kondenzovaný s jedním nebo více cykly nezávisle vybranými ze skupiny cykloalkyl a cykloheteroalkyl, jiná funkční skupina jako taková nebo jako součást jiné skupiny představuje, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, kyano, karboxy, hydroxyamino, acyl, nitro, amido, nitroso, sulfonyl, sulfinyl, sulfamido, thio, alkylthio, substituovaný alkyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloheteroalkyl a substituovaný heteroaryl, jako takové nebo jako součásti jiných skupin představují alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl a heteroaryl substituované substituenty z množiny halogen, alkyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, heteroaryl a funkční skupina,b) substituent R2 představuje atom vodíku, halogen, nitroskupinu, methyl, methoxy skupinu, amino skupinu nebo kombinaci těchto substituentů, přičemž amino skupina může být dále substituována C1 až C6 alkylem, které mohou tvořit nasycený heterocyklický kruh o počtu atomů 5 až 7, kde jednotlivé atomy kruhu jsou tvořeny atomy uhlíku, přičemž kterýkoli atom uhlíku může být nahrazen atomem dusíku, síry nebo kyslíku a tento heterocyklický kruh může být zároveň dále substituován, a to jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze skupiny R2,c) ligand L2 je přes atomy dusíku bidentátně se na atom mědi koordinující heterocyklická nebo aromatická nebo alifatická dusíkatá sloučenina, vybraná z: 1,10-fenanthrolin a jeho 4-methyl, 5amino, 5-methyl, 5-nitro, 5-chlor, 4,5—di methyl, 5,6-dimethyl, 4,7-dichlor, 4,7-dihydroxy, 4,7dimethoxy, 4,7-difenyl, 2,9-dimethyl, 3,4,7,8-tetramethyI, 3,5,6,8-tetrabrom deriváty, 1,10— fenanthrolin-5,6-dion, 2,2'-bipyridin a jeho 3,3'-dikarboxylová kyselina, 3,3'-diol, 4,4-dikarboxaldehyd, 4,4 '-dikarboxy lová kyselina, 4,4 '-d i methoxy, 6-brom, 5,5'-bis(merkaptomethyl), 5,5'-dimethyl deriváty, bis(2-pyridyl)amin, ethylendiamin, propylendiamin, cyklohexan-l,2-diamin, 1,2-diaminobenzen, 2,3-diaminopyrazin, 4,5-methylendioxy- 1,2- fenylendiamin, l-benzyliden-lH-inden-2,3-diamin, 3,4-dimethylbenzen-l,2-diamin, diethylentriamin,d) ligand L3 je přes atom dusíku monodentátně se na atom mědi koordinující heterocyklická nebo aromatická nebo alifatická dusíkatá sloučenina, vybraná z: alkylamin, alkenylamin, alkynyl- 14CZ 303009 B6 amin, benzy lamin, fenethylamin, cyklohexy lamin, l,4-benzodtoxan-6-amin, 4-aminotetrahydropyran, 5-aminotetrazol, 3-ethylaminoindol, (2~methoxybutyl)amin, kde alkenyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku,- alkynyl jako takový nebo jako součást jiné skupiny představuje rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový řetězec z až 18, především pak ze 2 až 8 atomů uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku.
- 2. Krystalosolváty komplexů mědi podle nároku 1, kde u sloučenin obecného složení [Cu(Ll)(L2)] nSolv je LI různě substituovaný 2-ťenyl-3-hydroxYchinolin-4(7//)_on, L2 je různě substituovaný bidentátně se koordinující N-donorový ligand, nebo u sloučenin obecného složení [Cu(Ll)(L3)2] nSolv je LI různě substituovaný 2-fenyl~3-hydroxychinolin“4(///)-on, L3 je různě substituovaný monodentátně se koordinující N-donorový ligand, n udává počet krystalových molekul, především 1 až 6, a Solv je konkrétní molekula použitého rozpouštědla a/nebo některá z reakčních komponent, obvykle vybrána ze skupiny voda, primární alkohol, sekundární alkohol, aceton, N, V-d i methyl formám id, dimethyl sulfoxid, chloroform, dichlormethan, acetonitril nebo diethylether, a to buď samostatně, nebo v kombinaci uvedených solvátových molekul.
- 3. Způsob přípravy komplexů mědi podle nároku 1, vyznačující se tím. že se sloučenina obecného vzorce II nebo III připraví reakcí měďnaté soli obecného složení CuX nH2O, kde X je běžně používaný aniont kyseliny, jako Cl, Br, NO3, BF4~, HCOO“, CH3COO, CIO/, s odpovídajícím 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(//f)—oněm a bidentátně se koordinujícím, respektive monodentátně se koordinujícím, N-donorovým ligandem v stech iometrickém poměru 1:1:1, respektive 1:1:2.
- 4. Způsob přípravy měďnatých komplexů podle nároku 3, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II nebo III se připraví tak, že nejdříve se spolu smíchá jeden molámí ekvivalent derivátu 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(7//)-onu, rozpuštěný za laboratorní teploty v minimálním množství rozpouštědla ze skupiny primárních nebo sekundárních alkoholů nebo acetonu, s jedním molámím ekvivalentem odpovídajícího bidentátního N-donorového ligandu rozpuštěného v minimálním množství stejného rozpouštědla za laboratorní teploty nebo dvěma molámími ekvivalenty odpovídajícího monodentátního N-donorového ligandu rozpuštěného za stejných podmínek, poté se do reakční směsi přidá jeden molámí ekvivalent měďnaté soli obecného složení CuX · nH2O rozpuštěné za laboratorní teploty v minimálním množství vody nebo rozpouštědla použitého k rozpuštění předchozích zmiňovaných látek, načež se tato reakční směs dokonale promíchá, dále bez míchání nechá stát po dobu dvou až čtyř dnů při laboratorní teplotě a následně je vzniklý produkt odfiltrován, promyt horkými použitými rozpouštědly a vysušen.
- 5. Farmakologický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství měďnatých komplexů podle nároku 1 nebo farmaceutickou kompozicí měďnatých komplexů podle nároku 1 s jedním či více přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
- 6. Farmakologický prostředek podle nároku 5 pro použití v lékařství.
- 7. Použití farmakologického prostředku podle nároku 6 k výrobě léčiv pro léčbu nádorových onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100937A CZ303009B6 (cs) | 2010-12-15 | 2010-12-15 | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100937A CZ303009B6 (cs) | 2010-12-15 | 2010-12-15 | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010937A3 CZ2010937A3 (cs) | 2012-02-22 |
| CZ303009B6 true CZ303009B6 (cs) | 2012-02-22 |
Family
ID=45597790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100937A CZ303009B6 (cs) | 2010-12-15 | 2010-12-15 | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ303009B6 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2650000A1 (en) | 2012-04-10 | 2013-10-16 | Univerzita Palackeho | Utilization of copper complexes involving 2-phenyl-3-hydroxy-4(1H)-quinolinone and 1,10-phenanthroline derivatives for the preparation of drugs for the treatment of tumour diseases |
| CZ307046B6 (cs) * | 2015-09-02 | 2017-12-13 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107417708B (zh) * | 2017-08-04 | 2019-04-09 | 广西师范大学 | 一种水溶性铜(ii)配合物及其合成方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0411935A2 (en) * | 1989-08-01 | 1991-02-06 | Johnson Matthey Public Limited Company | Copper radio sensitizers |
| EP0434444A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-06-26 | Universidad Nacional Autonoma De Mexico | Process to obtain new mixed copper aminoacidate complexes from phenylate Phenathrolines to be used as anticancerigenic agents |
| WO2008028427A1 (en) * | 2006-09-04 | 2008-03-13 | Univerzita Palackeho | Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1h)-one and methods of their preparation and utilization |
| CZ2010476A3 (cs) * | 2010-06-16 | 2010-09-22 | Univerzita Palackého v Olomouci | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidu a zpusob jejich prípravy a použití |
-
2010
- 2010-12-15 CZ CZ20100937A patent/CZ303009B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0411935A2 (en) * | 1989-08-01 | 1991-02-06 | Johnson Matthey Public Limited Company | Copper radio sensitizers |
| EP0434444A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-06-26 | Universidad Nacional Autonoma De Mexico | Process to obtain new mixed copper aminoacidate complexes from phenylate Phenathrolines to be used as anticancerigenic agents |
| WO2008028427A1 (en) * | 2006-09-04 | 2008-03-13 | Univerzita Palackeho | Derivatives of 2-phenyl-3-hydroxyquinoline-4(1h)-one and methods of their preparation and utilization |
| CZ2010476A3 (cs) * | 2010-06-16 | 2010-09-22 | Univerzita Palackého v Olomouci | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-on-8-karboxamidu a zpusob jejich prípravy a použití |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Efthimiadou E. K. et al: Copper(II) complexes with sparfloxacin and nitrogen-donor heterocyclic ligands: Strukture-activity relationship; J. Inorg. Biochem. 102 (2008) 910-920 * |
| Kaizer J. et al: Redox and nonredox metal assisted model systems with relevance to flavonol and 3-hydroxyquinolin-4(1H)-one 2,4-dioxygenase, Coordination Chemistry Reviews 250 (2006) 2222-2233 * |
| Sui Z et al: Synthesis and topoisomerase inhibitory activities of novel aza-analogues of flavones, Eur. J. Med. Chem. 34 (1999) 381-387 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2650000A1 (en) | 2012-04-10 | 2013-10-16 | Univerzita Palackeho | Utilization of copper complexes involving 2-phenyl-3-hydroxy-4(1H)-quinolinone and 1,10-phenanthroline derivatives for the preparation of drugs for the treatment of tumour diseases |
| CZ307046B6 (cs) * | 2015-09-02 | 2017-12-13 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2010937A3 (cs) | 2012-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ashraf et al. | Metal complexes of benzimidazole derived sulfonamide: Synthesis, molecular structures and antimicrobial activity | |
| JP5216083B2 (ja) | アザインドール−インドールカップリング誘導体及びその調合と用途 | |
| Bashiri et al. | Potent antiproliferative active agents: novel bis Schiff bases and bis spiro β-lactams bearing isatin tethered with butylene and phenylene as spacer and DNA/BSA binding behavior as well as studying molecular docking | |
| BR112019008415B1 (pt) | Composto de piridona e inibidor de c-met, composição farmacêutica e uso dos mesmos | |
| Sharhan et al. | Benzimidazolium-acridine-based silver N-heterocyclic carbene complexes as potential anti-bacterial and anti-cancer drug | |
| CN101948488A (zh) | 钌-硒配合物及其在制备荧光探针和抗肿瘤药物中的用途 | |
| Liu et al. | Improving the solubility, hygroscopicity and permeability of enrofloxacin by forming 1: 2 pharmaceutical salt cocrystal with neutral and anionic co-existing p-nitrobenzoic acid | |
| Srivastava et al. | Luminescent naphthalimide-tagged ruthenium (ii)–arene complexes: Cellular imaging, photocytotoxicity and transferrin binding | |
| CN106854210B (zh) | 水溶性含邻硝基酚酮卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用 | |
| Oshchepkov et al. | Conformational Selection in Anion Recognition: cGMP-Selective Binding by a Naphthalimide-Functionalized Amido-Amine Macrocycle | |
| Kumar et al. | Quaternary Ru (II) complexes of terpyridines, saccharin and 1, 2-azoles: effect of substituents on molecular structure, speciation, photoactivity, and photocytotoxicity | |
| CZ303009B6 (cs) | Komplexy medi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu, zpusob jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii | |
| CN102285934B (zh) | 螺环二烯酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| Anand et al. | TPGS-mediated one-pot synthesis, XRD structural analysis, antimicrobial evaluation and molecular docking of novel heterocycles as potential inhibitors of p53-MDM2 protein | |
| CN109400632B (zh) | 一种含n-甲基依诺沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103626769B (zh) | 取代巯基六元芳杂环并咪唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
| US20040033934A1 (en) | Antimalarial and antiproliferative pharmacophore models, novel tryptanthrin compounds having increased solubility, and methods of making and using thereof | |
| WO2015067215A1 (zh) | 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用 | |
| CZ22057U1 (cs) | Komplexy mědi s deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(lH)-onu | |
| CN109369676B (zh) | 一种双-氟喹诺酮噁二唑脲类n-乙酰诺氟沙星衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2016044636A2 (en) | Method for producing benzazoloquinolium (bqs) salts and using the biological activity of the composition | |
| CN109438481B (zh) | 一种含n-甲基莫西沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109400627B (zh) | 一种含n-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109400631B (zh) | 一种双-氟喹诺酮噁二唑脲类氧氟沙星衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109369674B (zh) | 一种含左氧氟沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181215 |