CN106854210B - 水溶性含邻硝基酚酮卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用 - Google Patents
水溶性含邻硝基酚酮卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用，属于化学应用领域。本发明首先以官能团修饰为主要手段，介绍了含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物的合成方法。其次介绍了其生物活性方面的应用，包括与小牛胸腺DNA (ct‑DNA) 的相互作用及体外抗肿瘤的研究。此外，本发明通过改性的手段，将吡啶基阳离子引入到卟啉环上，大大增加了亲油性卟啉化合物的亲水性，溶解性的增大克服了卟啉衍生物的一大缺陷，使其抗癌性能显著增高。通过对其应用的研究，初步认为本发明中合成的这类水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物具有较好的体外抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明介绍了一类水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、以及其合成方法；本发明还涉及该类水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)的相互作用及在体外抗肿瘤方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是目前全球范围内引起人类死亡的第二大疾病，严重威胁人类健康，每年都有数以百万的人死于癌症。因此，开发新型有效的抗癌药物是当今世界十分迫切的重要课题。自从人类在上世纪五十年代将血卟啉用做肿瘤手术中的荧光定位剂以来，卟啉及其衍生物就引起了科学家们极大的兴趣。卟啉类化合物由于具有良好的生物兼容性，对肿瘤组织有着特殊的亲和力，能够有效杀灭患者体内恶性肿瘤细胞且无毒副作用，是临床研发抗肿瘤类药物重点关注领域及研发方向。但同时由于卟啉化合物具有较大的刚性空间构型，使得其在水中的溶解度几乎为零，这大大限制了卟啉化合物在医学方面的应用。吡啶基、磺酸基、氨基、羧基等大极性基团具有良好的水溶性，将卟啉环与大极性基团结合在一起，可以得到相应的水溶性卟啉衍生物。水溶性阳离子卟啉被认为是具有“双重作用”的化合物，其原因在于水溶性阳离子卟啉化合物一方面能与带有负电荷的水溶性DNA稳定结合，另一方面可利用其光活性裂解DNA。另外，水溶性阳离子卟啉化合物也应用于PDT、癌症检测、人造核酸酶、抑制病毒等领域，因此水溶性阳离子卟啉与DNA的相互作用及抗肿瘤活性研究成为近年来的研究热点。
发明内容
本发明的目的是提供一类水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、以及其合成方法和应用。
本发明的第一个目的是提供水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物，结构式如下：
本发明的第二个目的是提供上述水溶性含邻硝基酚铜卟啉的合成方法，包括以下步骤：
(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成
以3-甲氧基-4-羟基-5硝基苯甲醛、4-吡啶甲醛和吡咯为原料，丙酸和丙酸酐为溶剂在140℃下进行反应，将反应产物减压蒸馏，剩余溶剂中加入无水甲醇，低温放置析出沉淀，过滤收集滤饼进行柱层析，以二氯甲烷和石油醚混合液(V/V＝1/1)作流动相，不同体积比的二氯甲烷和乙醇的混合液做洗脱剂，收集第5色带，去除溶剂、干燥后，得到5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉；
(2)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成
以5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉和碘甲烷为原料，无水DMF为溶剂，进行甲基化反应，反应完毕后加入三氯甲烷，析出沉淀，过滤并将滤饼洗涤、干燥，得到5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉；
(3)水溶性含邻硝基酚铜卟啉的合成
将5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉溶于无水DMF中，加入溶有无水氯化铜的无水甲醇溶液进行反应，反应完毕后，减压蒸去甲醇，滴加丙酮，析出沉淀、过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到水溶性含邻硝基酚铜卟啉。
优选地，步骤(1)中，所述3-甲氧基-4-羟基-5硝基苯甲醛、4-吡啶甲醛、吡咯的摩尔比为1:3:4；
作为优选，所述丙酸和丙酸酐的体积比为10:1；
丙酸和丙酸酐作为混合溶剂，体积比为10:1时，达到最佳反应条件。
作为优选，所述无水甲醇的加入体积为剩余溶剂体积的3.5倍。此时，粗产物的产量最高。
优选地，步骤(2)中，所述碘甲烷的摩尔量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的摩尔量的6.5倍；6.5倍是最佳的反应条件。
作为优选，步骤(3)中，所述无水氯化铜的摩尔量为5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉摩尔量的8-12倍。
本发明的第三个目的是提供上述水溶性Schiff碱铜卟啉配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成
以3-甲氧基-4-羟基-5硝基苯甲醛、4-吡啶甲醛和吡咯为原料，丙酸和丙酸酐为溶剂在140℃下进行反应，将反应产物减压蒸馏，剩余溶剂中加入无水甲醇，低温放置析出沉淀，过滤收集滤饼进行柱层析，以二氯甲烷和石油醚混合液(V/V＝1/1)作流动相，不同体积比的二氯甲烷和乙醇的混合液做洗脱剂，收集第5色带，去除溶剂、干燥后，得到5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉；
(2)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉的合成
将5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉与氯化亚锡发生氧化还原反应，反应结束后，用氢氧化钠溶液中和并过滤，收集滤饼，溶于甲醇和二氯甲烷的混合液中，用水萃取，收集有机相；将有机相溶于二氯甲烷中，以硅胶为固定相，二氯甲烷和乙醇混合溶液为洗脱剂，进行柱层析，得到5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉；
(3)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉的合成
以5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉和水杨醛或邻香兰素为原料，冰醋酸为催化剂回流反应一段时间，反应结束后，减压旋蒸，在剩余溶剂中加入蒸馏水直至出现大量沉淀，抽滤，依次用水、甲醇清洗滤饼，干燥，即得5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉；
(4)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉的合成
将5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉与碘甲烷进行甲基化反应；反应完毕后加入三氯甲烷，析出沉淀，过滤并将滤饼洗涤、干燥，得到5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉；
(5)水溶性Schiff碱铜卟啉配合物的合成
将5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉溶于无水DMF中，加入溶有无水氯化铜的无水甲醇溶液进行反应，反应完毕后，减压蒸去甲醇，滴加丙酮，析出沉淀、过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到水溶性Schiff碱铜卟啉配合物。
优选地，步骤(2)中，所述氯化亚锡的摩尔量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉摩尔量的5-7倍；
作为优选，步骤(3)中，所述水杨醛或邻香兰素的摩尔量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉摩尔量的4～5倍；
作为进一步优选，所述冰醋酸的摩尔量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉摩尔量的0.06～0.1倍。
优选地，步骤(4)中，所述碘甲烷的摩尔量为5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉摩尔量的5-7倍；
作为优选，步骤(5)中，所述无水氯化铜的摩尔量为5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉摩尔量的8-12倍。
本发明的第四个目的是提供上述水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物能够与小牛胸腺DNA相互作用。
本发明的第五个目的是提供上述水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物在制备抗癌药物中的应用；
作为优选，所述癌为宫颈癌、乳腺癌和舌鳞癌。
本发明的第六个目的是提供一种药物，其有效成分为权利要求1所述的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物；
作为优选，所述药物的剂型为内服制剂或注射用制剂。
本发明首先以官能团修饰为主要手段，介绍了含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物的合成方法。其次介绍了其生物活性方面的应用，包括与小牛胸腺DNA(ct-DNA)的相互作用及体外抗肿瘤的研究。此外，本发明通过改性的手段，将吡啶基阳离子引入到卟啉环上，大大增加了亲油性卟啉化合物的亲水性，溶解性的增大克服了卟啉衍生物的一大缺陷，使其抗癌性能显著增高。通过对其与小牛胸腺DNA(ct-DNA)的相互作用及体外抗肿瘤的研究，初步认为本发明中合成的这类新型的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物具有较好的体外抗肿瘤活性。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为本发明配合物与小牛胸腺DNA作用的紫外滴定图；
图2为本发明配合物与小牛胸腺DNA作用的荧光淬灭光谱图；
图3为本发明配合物与小牛胸腺DNA作用的诱导圆二色谱图；
图4为本发明配合物与小牛胸腺DNA作用后，ct-DNA粘度变化图；
图5-7为本发明配合物应用于体外抗肿瘤的细胞存活率图。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售。
本发明的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物的结构为下式表示的结构：
配合物CuP-1、CuP-2、CuP-3的合成路线如下所示：
具体制备方法如下：
实施例1水溶性含邻硝基酚铜卟啉(CuP-1)的合成
(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成
称取1.97g(0.01mol)3-甲氧基-4-羟基-5硝基苯甲醛，用150ml丙酸和15ml丙酸酐的混合液溶于250ml三口烧瓶中，加热搅拌至完全溶解，待体系温度达到130℃后，快速加入2.7ml(0.03mol)4-吡啶甲醛，再缓慢滴加2.6ml(0.04mol)溶于10ml丙酸中的新蒸吡咯，10min内加完，于140℃下反应2h。反应结束后，减压蒸馏，剩余溶剂20ml，加入剩余溶剂3.5倍体积的无水甲醇(70ml)，室温搅拌15-25min，用于洗去反应过程中生成的吡咯聚合物；冷冻(-18℃)过夜，析出紫色沉淀，抽滤，无水甲醇洗涤至无色，真空干燥，得紫红色固体粗产品。粗产品用少量三氯甲烷溶解后，硅胶柱层析分离，二氯甲烷和石油醚混合液(V/V＝1/1)作流动相，不同体积比的二氯甲烷和乙醇的混合液做洗脱剂：第一洗脱剂是：二氯甲烷/乙醇的体积比为：100：0.5，第二洗脱剂是：二氯甲烷/乙醇的体积比为：100：1，第三洗脱剂是：二氯甲烷/乙醇的体积比为：100：2，第四洗脱剂是：二氯甲烷/乙醇的体积比为：40：1，第五洗脱剂是：二氯甲烷/乙醇的体积比为：30：1。收集第5色带，减压蒸去溶剂，真空干燥，即得到纯的5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉，产率为6％，纯度为98％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.15-9.00(m，6H)，8.92(dd，9H)，8.47(d，6H)，8.17(d，3H)，8.07(d，1H)，7.25(s，1H)，4.01(s，3H)，-2.91(s，2H)。
(2)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成
将100mg(0.14mmol)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉溶于4ml无水DMF中，搅拌使其溶解。在惰性气体比如氩气保护、避光的条件下，将0.5ml碘甲烷(过量)加到上述溶液中，继续避光、通氮气，40℃加热搅拌反应5h。CH3I的作用是将卟啉化合物中4-吡啶基上的氮甲基化，从而形成水溶性的吡啶盐。其最佳加入量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉摩尔量的6.5倍。反应完毕，冷却至室温，缓慢滴加三氯甲烷，析出沉淀、过滤，滤饼反复用三氯甲烷洗涤、真空干燥，得到5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉，产率：88％，纯度为97％。
(3)水溶性含邻硝基酚铜卟啉(CuP-1)的合成
称取100mg(0.13mmol)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉溶于5ml无水DMF中，加入3ml溶有211mg(1.56mmol)无水氯化铜的无水甲醇溶液，65℃搅拌反应5h。反应完毕，减压蒸去甲醇，滴加丙酮，析出沉淀、过滤，滤饼反复用三氯甲烷洗涤、真空干燥，得到目标产物CuP-1，产率：75％，纯度为87％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s,6H)，8.00(s,6H)，4.58(s，4H)，3.34(s，9H)。
对产物进行水溶解性测试，结果为：溶于水，因为已经甲基化了。
实施例二、水溶性Schiff碱铜卟啉配合物(CuP-2)的合成
(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成：同实施例一。
(2)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉的合成
将100mg(0.14mmol)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉溶于60ml(6mol/l)盐酸中，搅拌使其溶解。氩气保护下，将158mg(0.7mmol)氯化亚锡的盐酸溶液加到上述溶液中，于65℃反应18h。反应结束后，用5mol/l氢氧化钠溶液中和并过滤，收集滤饼，溶于甲醇和二氯甲烷的混合液(V/V＝1/5)中，用水萃取多次，收集有机相，旋干得到紫色的粗产物。粗产物溶于少量的二氯甲烷中，以硅胶(200～300目)为固定相，二氯甲烷和乙醇混合溶液(V∶V＝1∶1)为洗脱剂，进行柱层析分离，收集第二色带，真空减压蒸馏第二色带，即得目标产物。得到纯的5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉，产率：56％，纯度为98％。
核磁数据：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.15–8.75(m，6H)，8.55(dd,6H)，8.33–8.06(m，3H)，7.94(d，1H)，7.23–6.82(m，2H)，4.12(s，2H)，3.84(d，2H)，3.56(d，3H)，-3.00(s，2H)。
(3)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉的合成
将100mg(0.15mmol)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉溶于20ml DMF中，接着向其中加入溶有78μL水杨醛(0.75mol)的20ml甲醇溶液，然后滴加3-5滴冰醋酸，于72℃回流36h。冰醋酸加入量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉摩尔量的0.06～0.1倍，冰醋酸起到催化作用。反应结束，减压旋蒸，剩余20ml DMF，然后滴加蒸馏水直至出现大量沉淀，抽滤，依次用水、甲醇清洗滤饼，干燥，即得5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉，产率：28％，纯度为89％。
核磁数据：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ13.58(s，1H)，9.90(s，1H)，9.52–7.42(m，14H)，6.99(ddd，2H)，5.30(s，2H)，4.71–3.39(m，4H)，-2.86(s，2H)。
(4)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉的合成
称取100mg(0.15mmol)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉于50ml三口烧瓶中，加入4ml无水DMF，搅拌使其溶解。氩气保护、避光的条件下，将0.5ml碘甲烷(过量)加到上述溶液中，继续避光、通氮气，40℃加热搅拌反应5h。CH3I的作用是将卟啉化合物中4-吡啶基上的氮甲基化，从而形成水溶性的吡啶盐。加入量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉摩尔量的5-7倍为宜。反应完毕，冷却至室温，缓慢滴加三氯甲烷，析出沉淀、过滤，滤饼反复用三氯甲烷洗涤、真空干燥，得到5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉，产率：87％，纯度为89％。
(5)水溶性Schiff碱铜卟啉配合物(CuP-2)的合成
称取100mg(0.082mmol)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉溶于4ml无水DMF中，加入6ml溶有133mg(0.98mmol)无水氯化铜的无水甲醇溶液，50℃搅拌反应6h。反应完毕，减压蒸去甲醇，滴加三氯甲烷，析出沉淀、过滤，滤饼反复用三氯甲烷洗涤、真空干燥，得到目标产物CuP-2，产率：65％，纯度为85％。
核磁数据：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.19(s，6H)，8.79(s，6H)，7.96(s，6H)，4.52(s，4H)，3.26(s，9H)。
对产物进行水溶解性测试，结果为：溶于水，因为已经甲基化了。
实施例三、水溶性Schiff碱铜卟啉配合物(CuP-3)的合成
(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成：同实施例一。
(2)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉的合成：同实施例二。
(3)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉的合成
将溶有91mg(0.6mmol)邻香兰素的20ml甲醇溶液，加入到含100mg(0.15mmol)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉的20ml DMF溶液中，然后滴加3-5滴冰醋酸，于72℃回流48h。冰醋酸加入量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉摩尔量的0.06～0.1倍，冰醋酸起到催化作用。反应结束，减压旋蒸，剩余20ml DMF，然后滴加蒸馏水直至出现大量沉淀，抽滤，依次用水、甲醇清洗滤饼，干燥，即得5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉，产率：26％，纯度为88％。
核磁数据：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ13.58(s，1H)，9.90(s，2H)，9.05–8.85(m，12H)，6.99(d,2H)，5.30(s，2H)，4.71–3.39(m，4H)，-3.00(s，2H)。
(4)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉的合成：同实施例二。
(5)水溶性Schiff碱铜卟啉配合物(CuP-3)的合成
称取100mg(0.081mmol)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉溶于4ml无水DMF中，加入6ml溶有131mg(0.97mmol)无水氯化铜的无水甲醇溶液，50℃搅拌反应6h。反应完毕，减压蒸去甲醇，滴加三氯甲烷，析出沉淀、过滤，滤饼反复用三氯甲烷洗涤、真空干燥，得到目标产物CuP-9，产率：67％，纯度为86％。
核磁数据：1H NMR(600MHz，DMSO)δ9.18(s，6H)，8.84(s，6H)，7.95(s，6H)，4.52(s,2H)，3.28(s,9H)。
实施例四、抗癌药物的制备
分别以实施例一、二、三制备的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物CuP-1、CuP-2、CuP-3为活性成分，按照药物学的常规工艺和辅料制备成内服制剂或注射用制剂。
实施例五、本发明的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)的相互作用及在体外抗肿瘤方面的应用
一、水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)的相互作用
(1)Tris-HCl缓冲溶液：量取44.7ml 0.1mol·L-1的HCl溶液，将其加入到50ml0.1mol·L-1Tris溶液中，溶液搅拌均匀后稀释至100ml。量取50ml上述配制的溶液，向其中加入1.47g 25mmol的固体NaCl，溶解、搅拌均匀后稀释至500ml，即得Tris-HCl(pH＝7.20)缓冲溶液。上述溶液均用二次蒸馏水进行配制。
水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物与ct-DNA相互作用的UV-Vis光谱、荧光光谱、圆二色光谱和粘度实验均在该缓冲溶液中进行。
(2)DNA溶液的制备：称取一定量的ct-DNA溶于上述缓冲溶液中(约1mg ct-DNA/ml)，待其完全溶解后放入冰箱中，静置过夜，抽滤，得到ct-DNA储备液。
DNA浓度的确定：将配置好的ct-DNA储备液稀释100倍，测其在260nm和280nm处的吸光度。若A260/A280在1.8～1.9之间，则说明ct-DNA储备液基本上不含蛋白质，无需再做进一步的处理。根据其在260nm处的摩尔消光系数6600M-1·cm-1来确定它的浓度。
(3)化合物与ct-DNA相互作用
用微量进样器每隔5min向样品池中加入2μL 1.0mmol CT-DNA(bps)并搅拌，直到紫外吸收值恒定不变。每次加ct-DNA前检测其在200～700nm范围内的紫外可见吸收光谱。
紫外-可见光谱滴定：室温下，参比池中加入3.0ml Tris-HCl(pH＝7.20)缓冲溶液，样品池中加入3.0ml待测样品(即本发明的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物CuP-1、CuP-2、CuP-3)，使其浓度为10-5mol/L，测其在300～800nm的紫外吸收光谱。每次加入相同体积1.0mM的ct-DNA储备液，使ct-DNA的浓度不断增加。每次加入后混匀，并培育5min，然后测其在300～800nm吸光度，直至配合物的最大吸收峰强度不再变化，即可停止实验。
图1为本发明合成的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)相互作用的紫外滴定图。由图1可知，随着ct-DNA浓度的增大，在卟啉的Soret带出现了明显的减色效应及相应的红移，由此可初步推断，本发明合成的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物以插入绑定的模式与小牛胸腺DNA(ct-DNA)发生了相互作用。通过对其结合常数Kb的计算，可以得出Kb(CuP-1)>Kb(CuP-2)>Kb(CuP-3)。
EtBr-DNA淬灭实验：恒定室温下，荧光池中加入2.5ml Tris–HCl缓冲溶液和20μlEtBr，然后滴加4μM ct-DNA直到荧光强度不再变化即达到滴定饱和(λex＝496nm，λem＝596nm)。每隔5min，用微量进样器滴加0.2ml待测样品(即本发明的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物CuP-1、CuP-2、CuP-3)直到荧光强度不再下降即达到滴定饱和。本发明合成的含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物在溶液中不能发出荧光，因此不能直接用加入DNA的方法来测其荧光光谱的变化。所以需要借助荧光探针(EtBr)来间接地探索其与ct-DNA的相互作用。EtBr分子本身的荧光很弱，但若存在DNA时，EtBr分子能够迅速插入到DNA碱基对中并发出很强的荧光。原因在于EtBr分子插入到DNA碱基对中后，受到DNA疏水环境的保护，避免了EtBr分子激发态与水分子之间由于发生能量交换而产生的非辐射猝灭。而对于本身没有荧光的配合物而言，配合物的加入若使EtBr-DNA体系的荧光明显降低，认为该化合物与EtBr发生了DNA竞争结合，EtBr-DNA体系荧光降低的程度就成为化合物与DNA结合能力的间接体现。一般来说，当配合物与ct-DNA以外部结合的模式导致的荧光猝灭的程度比插入模式的程度要小。
图2为本发明合成的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物CuP-1、CuP-2、CuP-3与小牛胸腺DNA(ct-DNA)荧光猝灭光谱图。其中最上面的虚线为EtBr的荧光强度，实线为在EtBr-DNA体系中加入本发明合成的配合物后所测得的荧光强度。从图2中可以看出，随着配合物浓度的增大，荧光强度发生了不同程度的降低。因此，可以初步认为本发明合成的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物与ct-DNA的结合模式类似于EtBr与ct-DNA的结合方式。这与通过紫外滴定得到的结果相符合。通过对其淬灭常数Ksv的计算，可以得出Ksv(CuP-1)>Ksv(CuP-2)>Ksv(CuP-3)。
诱导圆二色光谱：将3ml Tris-HCl(pH＝7.20)缓冲液加到比色池中，扫描其在220-600nm范围内的CD光谱作为对照，取3ml100μM的ct-DNA溶液置于比色皿中，在220～600nm范围内扫描其CD光谱；加入待测样品(即本发明的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物CuP-1、CuP-2、CuP-3)使其与ct-DNA的浓度的呈现一定比值，混匀，并作用5min，记录其在220～600nm波长范围内ct-DNA与待测样品作用后CD光谱的变化。
图3为本发明合成的配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)的诱导圆二色谱图。由于不对称卟啉化合物在Soret带没有CD信号，当DNA与不对称卟啉化合物发生相互作用时，DNA会诱导不对称卟啉化合物在Soret带产生诱导ICD峰。一般来说，负的ICD信号代表插入模式。图中实线为化合物本身的ICD信号，虚线为加入ct-DNA所测得的ICD信号。如图3所示，本发明合成的配合物与ct-DNA作用后均出现负的ICD信号，说明本发明合成的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物以插入绑定的模式与小牛胸腺DNA(ct-DNA)发生了相互作用。
粘度的测定：采用乌氏粘度计进行测定。在25.00±0.01℃恒定温度条件下，将15ml Tris-HCl(pH＝7.20)缓冲溶液置于乌氏粘度计中，测定其流经毛细管所用的时间t0；再将稀释好的100μM的ct-DNA储备液15ml加入至乌氏粘度计中，测定其流经毛细管所用的时间，接着向此溶液中加入一定体积的待测样品(即本发明的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物CuP-1、CuP-2、CuP-3)，使其与ct-DNA的浓度的比值呈现一定的梯度，并测定不同梯度时溶液流经毛细管所用的时间。利用公式η＝(t–t0)/t0得出其相对粘度；其中t0为缓冲溶液流经毛细管所需时间，t为含不同浓度配合物的ct-DNA溶液流经毛细管所需时间。所得到的相对粘度以(η/η0)1/3对r(r＝[配合物]/[DNA])作图，可以观察到配合物对ct-DNA粘度的影响。其中η0为未加配合物时DNA溶液的相对粘度。
图4为本发明合成的配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)作用后，ct-DNA粘度的变化情况。粘度能够精准、灵敏地反映DNA双螺旋链长度的变化，原因在于相对粘度与线形DNA双螺旋链长度成正比关系。当卟啉化合物与DNA以插入的方式作用时，由于DNA解螺旋而使DNA螺旋链的长度明显增加，故表现为DNA的相对粘度上升。从图4中可以得出，本发明合成的配合物与ct-DNA发生作用后，ct-DNA的粘度都呈现相应的增大。因此，可初步判定本发明合成的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物与ct-DNA以插入绑定的模式进行相互作用。表1为本发明的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物与ct-DNA作用所得的理化数据总述。
表1：配合物与ct-DNA作用所得的理化值
二、水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物的体外抗肿瘤研究
1.细胞培养：将宫颈癌细胞(Hela)、乳腺癌细胞(MDA)和舌鳞癌细胞(TCA8113)接种在DMEM培养基中，DMEM培养基：含胎牛血清(10％)、链霉素(100U/ml)、青霉素(100U/ml)。于37℃，5％CO2条件恒温湿润培养，使细胞呈单层贴壁生长。用倒置显微镜观察细胞生长情况和贴壁形态，取指数生长期细胞用于实验。
2.体外抑制细胞增殖实验
(1)细胞样品制备
取宫颈癌细胞(Hela)、乳腺癌细胞(MDA)和舌鳞癌细胞(TCA8113)细胞(处于对数生长期)，用DMEM培养基(含有10％胎牛血清)配制单细胞悬浮液，浓度约为4×104个/ml。然后接种于96孔板中。每孔加入的细胞悬液为100μl，需要注意的是配制单细胞悬液时尽量保持加入每孔的细胞数一致。
(2)分组和处理
分为5组，进行实验，需将细胞培养至贴壁再分组。对照组为不加药组，加入DMEM培养基(含有10％胎牛血清)；其余各组为实验组，各实验组分别加入100ul的含CuP-1或CuP-2或CuP-3，浓度分别为25μM，50μM，100μM及200μM的溶液。每组设三个实验孔、3个复孔。37℃、5％CO2，水蒸气饱和培养条件下，分别继续培养24h，48h和72h，以仅含有10％胎牛血清DEME培养基，不接种细胞的空白组为调零孔。
(3)MTT实验及上机检测
培养终止，分别向每孔中加入10μl MTT溶液(5mg/ml)，原条件下继续培养4h，培养终止后，弃上清液，加二甲基亚砜(DMSO)(200ul)到每孔，然后以中速于水平摇床上振荡15min，检测570nm吸光度OD值。重复三次实验，计算细胞抑制率，公式如下。
细胞抑制率＝1-(实验组OD值/对照组OD值)×100％。
图5-7是本发明含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物应用于体外抗肿瘤，通过含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物与肿瘤细胞宫颈癌细胞(Hela)、乳腺癌细胞(MDA)和舌鳞癌细胞(TCA8113)细胞的作用，用MTT法测该类化合物对肿瘤细胞的体外抑制增殖作用。从图5-7中可以得出，随着化合物浓度的增大，作用时间的增长，对这三种细胞的抑制作用增大。因此，认为含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物在体外抗肿瘤中呈现时间依赖性，浓度依赖性。表2是本发明合成的配合物(CuP-1～CuP-3)应用于体外抗肿瘤，与宫颈癌细胞(Hela)、乳腺癌细胞(MDA)和舌鳞癌细胞(TCA8113)作用不同时间所得半抑制浓度(IC50值)。
表2:配合物与肿瘤细胞作用不同时间所得IC50值
综上所述，本发明以官能团修饰为主要手段，合成了含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物。此外，本发明还将吡啶基阳离子引入到卟啉环上，大大增加了其水溶性，溶解性的增大克服了卟啉衍生物的一大缺陷，使其抗癌性能显著增高。通过对其与ct-DNA的作用强度及体外抗肿瘤的研究，初步认为本发明中合成的这类新型的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱配合物有较好的抗肿瘤活性，因此可作为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (16)
1.水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物，其特征在于：结构式如下：
2.权利要求1所述水溶性含邻硝基酚铜卟啉的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成
以3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛、4-吡啶甲醛和吡咯为原料，丙酸和丙酸酐为溶剂在140℃下进行反应，将反应产物减压蒸馏，剩余溶剂中加入无水甲醇，低温放置析出沉淀，过滤收集滤饼进行柱层析，以二氯甲烷和石油醚V/V＝1/1的混合液作流动相，不同体积比的二氯甲烷和乙醇的混合液做洗脱剂，收集第5色带，去除溶剂、干燥后，得到5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉；
(2)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成以5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉和碘甲烷为原料，无水DMF为溶剂，进行甲基化反应，反应完毕后加入三氯甲烷，析出沉淀，过滤并将滤饼洗涤、干燥，得到5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉；
(3)水溶性含邻硝基酚铜卟啉的合成
将5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉溶于无水DMF中，加入溶有无水氯化铜的无水甲醇溶液进行反应，反应完毕后，减压蒸去甲醇，滴加丙酮，析出沉淀、过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到水溶性含邻硝基酚铜卟啉。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛、4-吡啶甲醛、吡咯的摩尔比为1:3:4。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述丙酸和丙酸酐的体积比为10:1。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述无水甲醇的加入体积为剩余溶剂体积的3.5倍。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碘甲烷的摩尔量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的摩尔量的6.5倍。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述无水氯化铜的摩尔量为5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉摩尔量的12倍。
8.权利要求1所述水溶性Schiff碱铜卟啉配合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成
以3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛、4-吡啶甲醛和吡咯为原料，丙酸和丙酸酐为溶剂在140℃下进行反应，将反应产物减压蒸馏，剩余溶剂中加入无水甲醇，低温放置析出沉淀，过滤收集滤饼进行柱层析，以二氯甲烷和石油醚V/V＝1/1的混合液作流动相，不同体积比的二氯甲烷和乙醇的混合液做洗脱剂，收集第5色带，去除溶剂、干燥后，得到5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉；
(2)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉的合成
将5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉与氯化亚锡发生氧化还原反应，反应结束后，用氢氧化钠溶液中和并过滤，收集滤饼，溶于甲醇和二氯甲烷的混合液中，用水萃取，收集有机相；将有机相溶于二氯甲烷中，以硅胶为固定相，二氯甲烷和乙醇混合溶液为洗脱剂，进行柱层析，得到5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉；
(3)5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉的合成
以5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉和水杨醛或邻香兰素为原料，冰醋酸为催化剂回流反应一段时间，反应结束后，减压旋蒸，在剩余溶剂中加入蒸馏水直至出现大量沉淀，抽滤，依次用水、甲醇清洗滤饼，干燥，即得5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉；
(4)5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉的合成
将5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉与碘甲烷进行甲基化反应；反应完毕后加入三氯甲烷，析出沉淀，过滤并将滤饼洗涤、干燥，得到5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉；
(5)水溶性Schiff碱铜卟啉配合物的合成
将5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉溶于无水DMF中，加入溶有无水氯化铜的无水甲醇溶液进行反应，反应完毕后，减压蒸去甲醇，滴加丙酮，析出沉淀、过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，干燥，得到水溶性Schiff碱铜卟啉配合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氯化亚锡的摩尔量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉摩尔量的5-7倍。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述水杨醛或邻香兰素的摩尔量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉摩尔量的4～5倍。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述冰醋酸的摩尔量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉摩尔量的0.06～0.1倍。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述碘甲烷的摩尔量为5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三-(4-吡啶)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉摩尔量的5-7倍。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：步骤(5)中，所述无水氯化铜的摩尔量为5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基苯甲亚胺基)苯基-卟啉或5，10，15-三甲基吡啶基-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-邻羟基间甲氧基苯甲亚胺基)苯基-卟啉摩尔量的8-12倍。
14.权利要求1所述的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物在制备抗癌药物中的应用；所述癌为宫颈癌、乳腺癌和舌鳞癌。
15.一种药物，其特征在于：其有效成分为权利要求1所述的水溶性含邻硝基酚铜卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物。
16.根据权利要求15所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型为内服制剂或注射用制剂。
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