CN109096290A - 含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II)配合物的合成与应用 - Google Patents

含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II)配合物的合成与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN109096290A
CN109096290A CN201811323632.6A CN201811323632A CN109096290A CN 109096290 A CN109096290 A CN 109096290A CN 201811323632 A CN201811323632 A CN 201811323632A CN 109096290 A CN109096290 A CN 109096290A
Authority
CN
China
Prior art keywords
complex
porphyrin
cup1
water
schiff bases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811323632.6A
Other languages
English (en)
Inventor
刘家成
张倩
李珍珍
何卓卓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Northwest Normal University
Original Assignee
Northwest Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Northwest Normal University filed Critical Northwest Normal University
Priority to CN201811323632.6A priority Critical patent/CN109096290A/zh
Publication of CN109096290A publication Critical patent/CN109096290A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu()配合物的合成与应用，属于化学应用领域。本发明以丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu()配合物为母体，通过以咪唑、姜黄素等具有生物活性的配体修饰丙酮席夫碱部分金属周围配体的方法，合成了一类新型的水溶性卟啉金属Cu()配合物。卟啉化合物对癌细胞的特定的定位能力，席夫碱金属配合物的抗癌活性，过渡金属Cu(

Description

含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II)配合物的合成与应用
技术领域
本发明公开了一系列含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu() 配合物的合成，本发明还涉及含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu() 配合物与ct-DNA的相互作用及在体外抗肿瘤方面的应用，属于化学应用领域。
背景技术
癌症是恶性肿瘤的统称，有专家预测，在未来20年内，可能会有超过1310万人死于癌症，因此，对癌症的治疗成为当下的研究热点。由于卟啉类化合物的结构和性能特殊，使得它在很多方面都有应用，卟啉化合物不但可以富集到肿瘤细胞的周围从而很好地对癌细胞进行定位（Tetrahedron，1998，54，4151-4202。），而且对肿瘤组织也有很好的亲和力和选择性（Inorg. Chim. Acta.，2004，357，1649-1669。），特别是水溶性卟啉能够增强与生物体的亲和力，因此，作为潜在的抗癌药物，水溶性卟啉引起了科研工作者的极大的兴趣。
席夫碱是由伯胺与羰基化合物发生缩合反应生成的，由于其含有甲亚胺基，因此是一类很好的配体，可以与很多金属原子配位生成金属配合物，因而对席夫碱金属配合物的研究也比较广泛。1965年，Rosenborg B 等偶然发现顺铂具有抗癌活性，此后，金属配合物的生物活性就引起了研究者们的广泛关注。但是，研究发现顺铂会导致人体器官损伤，耐药性增强，这便限制了铂类配合物的使用。而Cu和Zn等过渡金属参与生物体内多种生命活动，因此它们对机体的伤害比较小，其配合物便引起了人们的关注（化学通报，1993，9，1-4。）。而席夫碱又是一类很好的配体且具有生物活性，席夫碱与过渡金属进行配位应用于抗肿瘤的想法便由此产生。
综上结果，水溶性卟啉及其席夫碱Cu配合物具有好的抗癌生物活性，但是有一个缺陷，就是席夫碱Cu配合物差的水溶性以及对癌细胞的靶向性，限制了它在抗癌活性方面的应用。而卟啉作为抗癌药物的一个优点就是能效地富集在肿瘤细胞周围，从而增加了它对癌细胞的定位能力，因此，本发明提出了将席夫碱 Cu配合物与水溶性卟啉进行共轭连接，从而弥补其水溶性以及靶向性差的缺点，使其更好地应用于抗癌。
发明内容
本发明的目的是提供一种含丙酮席夫碱水溶性卟啉的合成方法；
本发明的另一目的是提供一系列含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物的合成方法；
本发明还有一个更重要的目的，就是提供上述含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II)配合物与ct-DNA的相互作用及在体外抗肿瘤方面的应用。
一、含丙酮席夫碱水溶性卟啉的结构式及其合成
含丙酮席夫碱水溶性卟啉，命名为5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉，标记为L1，其结构式为：
含丙酮席夫碱水溶性卟啉的合成，包括以下工艺步骤：
（1）5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成：将3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛加热溶于丙酸-丙酸酐的混合液中，再加入4-吡啶甲醛，再缓慢滴加新蒸吡咯，于130~140 ℃下反应1.5~2h；反应结束后，减压蒸除大部分丙酸，冷却至室温后加入甲醇洗去反应过程中生成的吡咯聚合物，继续室温搅拌15~20min；冰箱冷冻过夜，待析出紫色沉淀，抽滤，收集滤饼，柱层析分离，即为5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉；丙酸-丙酸酐的混合液中，丙酸和丙酸酐的体积比为10:1~15:1；3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛与4-吡啶甲醛的摩尔比为1:3~1:4；3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛与吡咯的摩尔比1:3~1:4；
（2） 5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉的合成：将5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉溶于盐酸中，搅拌使其溶解；在氩气保护下，加入SnCl2·2H2O的盐酸溶液，常温反应15~20 h；反应结束后，用氨水中和并过滤，收集滤饼，萃取，柱层析分离，得到5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉；所述盐酸的浓度为6~6.5 mol/L；5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉与SnCl2·2H2O的摩尔比为1:5~1:10；
（3）5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉的合成：将5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉溶于三氯甲烷-乙醇混合液中，氩气保护下搅拌加入过量丙酮和催化剂冰醋酸，在70~80℃下回流48~50 h；反应完成后，浓缩，萃取，收集暗紫色粉末，即得5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉；三氯甲烷-乙醇混合液中，三氯甲烷与乙醇的体积比为10:1~15:1；催化剂冰醋酸的加入量为5,10, 5-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉摩尔量的0.06~0.1倍；
（4）5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉的合成：将5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉溶于无水DMF中，加入过量的CH3I，氩气保护下，于45~50℃避光反应3~4h；反应完成后，加入过量二氯甲烷，沉淀析出暗紫色沉淀，即得含丙酮席夫碱水溶性卟啉——5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉；所述5,10, 5-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉与CH3I的摩尔比为1:5~1:7。
二、基于含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物CuPx
含丙酮席夫碱水溶性卟啉的金属Cu(II) 配合物CuPx，其结构式如下：
。
下面分别对金属配合物CuP1~ CuP5的结构和合成方法进行说明。
1、配合物CuP1
配合物CuP1的合成：将含丙酮席夫碱水溶性卟啉溶于DMF中；将CuCl2ˑ2H2O溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流5~6h；反应完成后抽滤，收集滤液，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯（乙酸乙酯，一方面将产物从DMF中沉淀析出，另一方面洗去反应多余的CuCl2ˑ2H2O），析出暗紫色固体，即得配合物CuP1；含丙酮席夫碱水溶性卟啉与CuCl2ˑ2H2O的摩尔比为1:5~1:10。
配合物CuP1的结构式为：
。
2、配合物CuP2
配合物CuP2的合成：将配合物CuP1溶于DMF，咪唑溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流5~6h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷析出暗紫色固体，抽滤，即得配合物CuP2；咪唑的用量为配合物CuP1摩尔量的5~10倍。
配合物CuP2的结构式为：
。
3、配合物CuP3
配合物CuP3的合成：将配合物CuP1 溶于DMF；将吡啶溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流5~6h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷析出暗紫色固体，抽滤，即得配合物CuP3；吡啶的用量为配合物CuP1摩尔量的5~10倍。
配合物CuP3的结构式为：
。
4、配合物CuP4
配合物CuP4的合成：将含配合物CuP1、三乙胺溶于DMF中；氩气保护下加入乙酰丙酮，室温下反应20~24h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷，析出暗紫色固体，抽滤，即得配合物CuP4。三乙胺起脱质子的作用，有利于乙酰丙酮的配位。三乙胺的加入量为配合物CuP1摩尔量的0.1~0.2倍；乙酰丙酮的加入量为配合物CuP1摩尔量的5~10倍。
金属配合物CuP4的结构式为：
。
5、配合物CuP5
配合物CuP5的合成：将配合物CuP1、三乙胺溶于DMF中；将姜黄素溶于甲醇中；氩气保护下，搅拌混合两种溶液，于室温下搅拌回流20~24h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯，析出暗紫色固体，抽滤，即得配合物CuP5。三乙胺起脱质子的作用，有利于姜黄素的配位；加入乙酸乙酯，一方面将产物从DMF中沉淀析出，另一方面洗去反应多余的姜黄素。三乙胺加入量为配合物CuP1摩尔量的0.1~0.2倍；姜黄素的用量为配合物CuP1摩尔量的5~10倍。
配合物CuP5的结构式为：
。
三、含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物与ct-DNA的相互作用
1、紫外-可见滴定法
在参比池和样品池中分别加入3ml pH=7.4的Tris-HCl-NaCl缓冲溶液和配合物待测液，配合物溶液浓度为10-5M，观察它在300~800 nm处的紫外可见吸收光谱变化趋势。每次向待测液中加入一定体积1.0 mM的ct-DNA储备液，摇匀后反应五分钟，然后继续观察它在300~800 nm处的紫外可见吸收光谱变化趋势。使ct-DNA的浓度一直增大，当配合物的最大吸收峰强度不再发生变化的时候，即可停止实验。
图1为配合物CuP1，CuP2，CuP3，CuP4，CuP5与ct-DNA相互作用的紫外-可见滴定图。由图1可知，随着ct-DNA的浓度逐渐增大，CuP1~CuP5的紫外吸收光谱的Soret带出现了一定的减色效应，且伴随着微弱的红移现象。由此可知，配合物CuP1~CuP5都可以很好的与ct-DNA相互作用。通过计算配合物与ct-DNA的结合常数Kb，得出绑定程度为：CuP1 > CuP2 >CuP3 > CuP5 > CuP4。此外，通过对红移现象和减色效应的分析，得出此种配合物与DNA的结合方式分别为：CuP1插入结合为主并伴有外部结合的方式，CuP2和CuP3插入结合为主可能伴有自堆积外部结合的方式，CuP4外部结合伴有自堆积的结合方式，CuP5外部结合的方式。
2、溴化乙锭（EB）-荧光猝灭法
室温下，将2.0mL pH=7.4的Tris-HCl-NaCl缓冲溶液和20 μL EtBr混合加入荧光池中，然后加入一定浓度的ct-DNA一直加到荧光强度不变化为止（λex= 468 nm，λem=617 nm），然后每次加入相同体积的配合物待测溶液，摇匀反应5 min后，测其在500~800 nm波长之间的荧光光谱，待荧光强度无明显变化时，可以认为达到了滴定终点。DNA和溴化乙锭（EtBr）在溶液中都不会产生荧光，当DNA存在时，EtBr会插入到DNA的碱基对中，此时，DNA- EtBr体系中的EtBr的荧光强度增大，当其它化合物与DNA发生结合时，会将部分EtBr分子从DNA-EtBr体系中取代，结果DNA-EtBr体系发生荧光猝灭现象。
图2为CuP1、CuP2、CuP3、CuP4、CuP5与ct-DNA相互作用的溴化乙锭（EB）-荧光猝灭图。由图2可知，当在DNA-EtBr体系中不断加入CuP1~CuP5时，均能使其荧光的强度很大程度的变小，证明有部分EtBr已被待测化合物所取代，因此认为CuP1~CuP5可能都与EtBr发生竞争，进而与DNA进行绑定。通过计算猝灭常数Kq，得出CuP1~CuP5 与 ct-DNA 结合能力的大小为 CuP1 > CuP2 > CuP3 > CuP5 > CuP4。
3、诱导圆二色谱法
向比色皿中加3 mL pH=7.4的Tris-HCl-NaCl缓冲溶液，测其在220~600 nm内的CD光谱图作为背景。取3 mL 100 µM的ct-DNA溶液置于比色皿中，在220~600 nm范围内扫描其CD光谱；加入卟啉溶液使其与ct-DNA的浓度的呈现一定比值，混匀，并作用过夜，记录其在220~600 nm波长范围内ct-DNA与卟啉样品作用后CD光谱的变化。若只产生负信号峰，则认为卟啉与DNA 可能以插入结合的模式作用；若产生正信号峰，则认为卟啉与 DNA 可能以外部结合的方式作用；若产生一对强度相当的正负信号峰时，则认为卟啉可能在 DNA 表面以自堆积的方式作用；同时，负信号峰越强，说明配合物与DNA的结合能力越强。
图3为配合物CuP1、CuP2、CuP3、CuP4、CuP5与ct-DNA相互作用的诱导圆二色谱图，可以看出，配合物与ct-DNA发生了相互作用，通过对信号峰强度以及正负的分析得出，CuP1~CuP5 与 ct-DNA 结合能力的大小为 CuP1 > CuP2 > CuP3 > CuP5 > CuP4；结合方式与紫外滴定研究结果相同，CuP1插入结合为主并伴有外部结合的方式，CuP2和CuP3插入结合为主可能伴有自堆积外部结合的方式，CuP4外部结合伴有自堆积的结合方式，CuP5外部结合的方式。
4、粘度法
30.0℃恒温下，首先向乌氏粘度计中加入15 mL pH=7.4的Tris-HCl-NaCl缓，测定其流经毛细管所用的时间t0；再将稀释好的50 µM 的ct-DNA储备液15 mL加入至乌氏粘度计中，测定其流经毛细管所用的时间tD，随后往此溶液中加入一定体积的卟啉溶液，使其与ct-DNA的浓度的比值呈现一定的梯度，测量不同梯度时溶液流经毛细管所用的时间tc，利用以下公式
计算出不同配合物的相对粘度，以(η/η0)1/3对r (r = [配合物]/[DNA])作图，可以得出配合物对DNA粘度的影响，其中η0为未加入配合物时 DNA 溶液的相对粘度，η为加入不同浓度待测物时的相对粘度。
图4、表1为配合物CuP1、CuP2、CuP3、CuP4、CuP5与ct-DNA相互作用的粘度变化图，当配合物与DNA插入结合时，粘度增大，当外部结合时，粘度降低，当以自堆积的方式结合时，粘度几乎不变。通过分析图4不同配合物的粘度变化，可以很明显地看出，配合物与ct-DNA发生了明显的相互作用，且作用模式分别为：CuP1插入结合为主并伴有外部结合的方式，CuP2和CuP3插入结合为主可能伴有自堆积外部结合的方式，CuP4外部结合伴有自堆积的结合方式，CuP5外部结合的方式。
四、含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物的体外抗肿瘤研究
1、细胞培养
选取肺癌细胞（A549，H1975），肝癌细胞（HepG2），乳腺癌细胞（T47D）进行细胞实验。将上述四种癌细胞接种于含有完全培养基的培养瓶中，完全培养基成分：分别为DMEM-F12（A549），RPMI1640（H1975），RPMI1640（HepG2），DMEM / high glucose （T47D） 包含10%的胎牛血清（FBS）和1%双抗（青霉素链霉素），然后，将接种好的细胞放到37℃，二氧化碳含量5%的条件下培养。
2、细胞毒性实验
采用MTT法来分析含丙酮席夫碱水溶性卟啉L1及金属Cu(II) 配合物CuP1~CuP5对肿瘤细胞的抑制情况，取对数生长期的肿瘤细胞A549、H1975、HepG2和T47D，以5×104个/ml的密度接种到96孔板中，每孔加入100 µL该细胞悬浮液，接种完成后，将细胞放到37℃，二氧化碳含量5%的条件下培养；24 h后，待细胞处于指数生长期时，甩去原培养基，进行MTT实验，将待测含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II) 配合物以不同浓度梯度，不同作用时间，作用于四个肿瘤细胞系；实验结束以后，每孔加入20µL 5mg/mL MTT溶液，然后再培养4个小时，倒去含有MTT的培养基，并用DMSO溶解形成的甲瓒，每孔加入150µL DMSO，放到低速振荡器上震动10min，使甲瓒完全溶解，用酶标仪测它在490nm处的吸光度，然后计算化合物对细胞的抑制率，计算公式为：
图5为不同时间、不同剂量下含丙酮席夫碱水溶性卟啉L1及金属Cu(II) 配合物CuP1~CuP5对肿瘤细胞A549、H1975、HepG2和T47D抑制率的影响。表2为含L1及CuP1~CuP5作用于肿瘤细胞A549、 H1975、HepG2和T47D的 IC50值。可以看出，含丙酮席夫碱水溶性卟啉L1及金属Cu(II) 配合物CuP1~CuP5对肿瘤细胞的增生会产生一种特殊的抑制作用且为浓度和时间依赖型，而且效果非常好。通过比较其IC50值得出，丙酮席夫碱水溶性卟啉L1对四种细胞系呈现很弱的细胞毒性，只有在培养至72h时抑制率才会明显一些；L1所对应的五种金属配合物CuP1~CuP5，对四个细胞系的抑制作用明显增强，说明丙酮席夫碱水溶性卟啉与铜离子配位后，显著地提高了其抗肿瘤活性。此外还发现，对于A549、H1975、HePG2，这三个细胞系来说，细胞毒性大小顺序为CuP2>CuP1> CuP3 > CuP5 > CuP4>L1，CuP2的细胞毒性是最好的，尤其是对于H1975细胞，在72h时，IC50值最小。对于T47D细胞来说，细胞毒性大小顺序为CuP1>CuP2> CuP3 > CuP5 > CuP4>L1，CuP1的细胞毒性是最好的，在72h时，IC50值最小。
综上结果，本发明以含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu() 配合物为母体，通过以咪唑、姜黄素等具有生物活性的配体修饰丙酮席夫碱部分金属周围配体的方法，合成了一类新型的水溶性卟啉金属Cu() 配合物。卟啉化合物对癌细胞的特定的定位能力，席夫碱金属配合物的抗癌活性，过渡金属Cu() 配合物的低细胞毒性，吡啶基阳离子卟啉又增加了整个分子的水溶性，这些优势共同发挥作用，从而使整个药物分子产生更好的抗癌活性效果。将此系列配合物应用于与ct-DNA的相互作用和体外抗肿瘤研究，初步认为本发明中合成的系列含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu() 配合物有良好的抗癌活性。
附图说明
图1为CuP1、CuP2、CuP3、CuP4、CuP5与ct-DNA相互作用的紫外-可见滴定图。
图2为CuP1、CuP2、CuP3、CuP4、CuP5与ct-DNA相互作用的溴化乙锭（EB）-荧光猝灭图。
图3为CuP1、CuP2、CuP3、CuP4、CuP5与ct-DNA相互作用的诱导圆二色谱图。
图4为CuP1、CuP2、CuP3、CuP4、CuP5与ct-DNA相互作用的粘度变化图。
图5为不同时间不同剂量下配体L1及配合物CuP1~CuP5对肿瘤细胞A549、H1975、HepG2和T47D抑制率的影响。
图6为CuP1和L1的FT-IR光谱。
图7为CuP1、CuP2和咪唑的FT-IR光谱。
图8为CuP1、CuP3和吡啶的FT-IR光谱。
图9为CuP1、CuP4和乙酰丙酮的FT-IR光谱。
图10为CuP1、CuP5和姜黄素的FT-IR光谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II) 配合物的合成与应用作进一步说明。
实施例一、含丙酮席夫碱水溶性卟啉5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉的合成
（1）5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成
称取1.97 g（0.01 mol）3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛溶于150 mL丙酸和15 mL丙酸酐的混合液，加热搅拌使之完全溶解，待体系温度达到130℃后，快速加入2.7 mL（0.03mol）4-吡啶甲醛，再缓慢滴加2.6 mL（0.04 mol）新蒸吡咯，10 min 内加完，于140 ℃下反应2h；反应结束后，减压蒸馏至丙酸剩余量为40mL，冷却至室温后加边搅拌边入100 mL甲醇，继续室温搅拌20min左右，冰箱冷冻（-20℃）过夜，待析出紫色沉淀，抽滤，收集滤饼，用甲醇洗去黑色杂质，得紫红色固体粗产物。粗产物用硅胶柱层析分离，二氯甲烷作流动相，二氯甲烷和甲醇（V/V=100/3）的混合液做洗脱剂，收集第五个色带，即为5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉，产率3%~5%。
核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.99 (m, 6H; 2, 6-PyH), 8.78 (m,8H; β-H), 8.09 (m, 6H; 3, 5-PyH), 7.51 (s, 1H; mPhH), 7.46 (s, 1H; oPhH),3.86 (s, 3H; OCH3), -2.97 (s, 2H; NH)。
（2）5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉的合成
将50 mg（0.07 mmol）5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉溶于60 mL（6 mol/L）盐酸中，搅拌使其溶解。氩气保护下，将80mg（0.35 mmol）SnCl2·2H2O的盐酸溶液加到上述溶液中，常温反应15 h。反应结束后，用氨水中和并过滤，收集滤饼，产物溶于甲醇和二氯甲烷的混合液（V/V＝1/5）中，用蒸馏水萃取多次，收集有机相，加入少量无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用甲醇和二氯甲烷的混合液洗涤多次，旋干得到绿紫色的粗产物。粗产物用硅胶柱层析分离，二氯甲烷作流动相，二氯甲烷和甲醇（V/V=100/5）的混合液做洗脱剂，收集第一个色带，得到纯的5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉，产率：20%~30%。
P2：1H NMR (600 MHz, DMSO·d6) δ: 9.05 (d, 6H, J=6.0 Hz; 2, 6-PyH),8.96 (m, 8H; β-H), 8.26 (m, 6H; 3, 5-PyH), 8.12 (s, 2H; mPhH, oPhH), 6.63 (s,2H; NH), 5.30 (s, 1H; OH), 3.88 (s, 3H; OCH3), -3.00 (s, 2H; NH). ESI-MS (m/z): 实验值678.2577, (C42H30N8O2, 理论值678.25).
（3）5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉的合成
将100 mg（0.15 mmol）5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉溶于三氯甲烷-乙醇混合液中（V/V=10/1），然后搅拌并氩气保护下加入丙酮40 mL，接着加入100μL冰醋酸作为催化剂，在70~80℃下回流48h，反应完成后，浓缩，用蒸馏水萃取，洗去多余的冰醋酸，收集有机相，无水硫酸钠干燥，收集暗紫色粉末，即为5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉，产率为85%。
P3：1H NMR (600 MHz, DMSO·d6) δ: 9.02 (d, 8H, J= 6 Hz; β-H), 8.85 (d,6H, J= 6 Hz; 2, 6-PyH), 8.24 (s, 6H; 3, 5-PyH), 8.17 (s, 1H; mPhH), 8.09 (s,1H; oPhH), 5.29(m, 1H; OH), 4.11 (s, 3H; OCH3), 1.04(m, 5H; CH3-H), -3 (s, 2H;NH). ESI-MS (m/z): 实验值718.2809, (C45H34N8O2, 理论值718.28)。
（4）5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉的合成
将5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉（100mg，0.14mmol）溶于3mL无水DMF中，加入过量的CH3I（0.05 mL，0.8 mmol），氩气保护下，50℃避光反应3h；反应完成后，加入二氯甲烷（45mL），析出暗紫色沉淀，用二氯甲烷洗涤数次，干燥，即可得5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉，产率96%。
L1：1H NMR (400 MHz, DMSO·d6) δ: 11.34 (m, 1H; OH), 9.51 (m, 8H; β-H),8.42 (m, 6H; 2, 6-PyH), 8.86 (m, 6H; 3, 5-PyH), 8.58 (s, 1H; mPhH), 7.67 (s,1H; oPhH), 3,89~4.05 (m, 12H; OCH3, N-CH3), 1.19(s, 6H; CH3-H), -2.96 (s, 2H;NH). ESI-MS (m/z): 实验值763.3505, (C48H43N8O23 +, 理论值763.35)。
实施例二、含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物CuP1的合
将实施例一制备的5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉104.7mg（0.1mmol）溶于3mL DMF中，使之完全溶解；将CuCl2·2H2O170.5mg（1.0mmol）溶于20mL甲醇，完全溶解后，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流6h；反应完成后抽滤，收集滤液，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯，析出暗紫色固体，过滤，用乙酸乙酯反复洗涤滤饼，真空干燥，即得配合物CuP1，产率95%。
CuP1：ESI-MS (m/z)：实验值941.1726，（C48H42ClCu2N8O3 3+，理论值941.16）；图6为配合物CuP1与配体5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉的红外光谱。
实施例三、含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物CuP2的合成
取实施例二制备的配合物CuP1 100mg（0.02mmol），溶于3mL DMF中，使之完全溶解；将咪唑0.0014g（0.2mmol）溶于20mL甲醇，完全溶解后，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流6h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷，析出暗紫色固体，过滤，用二氯甲烷反复洗涤滤饼，真空干燥，即得配合物CuP2，产率60%。
CuP2：ESI-MS (m/z)：实验值994.2050，（C51H44ClCu2N10O2 3+，理论值994.20）；图7为单独的咪唑，原料CuP1和制备得到的 CuP2 的红外光谱。
实施例四、含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物CuP3的合成
取实施例二制备的配合物CuP1 100mg（0.02mmol），溶于3mL DMF中，使之完全溶解；将吡啶0.016ml（0.2mmol）溶于20mL甲醇，完全溶解后，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流6h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷，析出暗紫色固体，过滤，用二氯甲烷反复洗涤滤饼，真空干燥，即得配合物CuP3，产率60%。
CuP3：ESI-MS (m/z): 实验值1004.2027，(C53H45ClCu2N9O2 3+, 理论值1004. 20)；图8为单独的吡啶，原料CuP1和制备得到的 CuP3 的红外光谱。
实施例五、含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物CuP4的合成
取实施例二制备的配合物CuP1 100mg（0.10mmol），溶于3mL 1DMF中，使之完全溶解后，加入3ml三乙胺；氩气保护下加入乙酰丙酮0.1ml（1mmol），室温反应24h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷，析出暗紫色固体，过滤，用二氯甲烷反复洗涤滤饼，真空干燥，即得配合物CuP4，产率60%。
CuP4：ESI-MS (m/z)；实验值989.2536，（C53H48Cu2N8O4 3+，理论值989.25）；图9为单独的乙酰丙酮，原料CuP1和制备得到的 CuP4 的红外光谱。
实施例六、含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物CuP5的合成
取实施例二制备的配合物CuP1 100mg（0.10mmol），溶于3mL DMF中，使之完全溶解后，加入ml三乙胺；将姜黄素170mg（1mmol）溶于50ml甲醇，完全溶解后，氩气保护下，搅拌混合两种溶液，室温反应24h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯，析出暗紫色固体，过滤，用乙酸乙酯反复洗涤滤饼，真空干燥，即得配合物CuP5，产率60%。
CuP5：ESI-MS (m/z)：实验值1261.3233，（C69H60Cu2N8O8 3+，理论值1261.32）；图 10为单独的姜黄素，原料CuP1和制备得到的 CuP5 的红外光谱。
实施例七、抗癌药物的制备
分别以实施例二、三、四、五、六制备的含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物CuP1、CuP2、CuP3、CuP4和CuP5为活性成分，按照药物学的常规工艺和辅料制备成内服制剂或注射用制剂。

Claims (9)

1.一种含丙酮席夫碱水溶性卟啉，其结构式如下：
。
2.如权利要求1所含丙酮席夫碱水溶性卟啉的合成方法，包括以下工艺步骤：
（1）5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉的合成：将3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛加热溶于丙酸-丙酸酐的混合液中，再加入4-吡啶甲醛，再缓慢滴加新蒸吡咯，于130~140 ℃下反应1.5~2h；反应结束后，减压蒸除大部分丙酸，冷却至室温后加入甲醇洗去反应过程中生成的吡咯聚合物，继续室温搅拌15~20min；冰箱冷冻过夜，待析出紫色沉淀，抽滤，收集滤饼，柱层析分离，即为5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉；丙酸-丙酸酐的混合液中，丙酸和丙酸酐的体积比为10:1~15:1；3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛与4-吡啶甲醛的摩尔比为1:3~1:4；3-甲氧基-4-羟基-5-硝基苯甲醛与吡咯的摩尔比1:3~1:4；
（2） 5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉的合成：将5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉溶于盐酸中，搅拌使其溶解；在氩气保护下，加入SnCl2·2H2O的盐酸溶液，常温反应15~20 h；反应结束后，用氨水中和并过滤，收集滤饼，萃取，柱层析分离，得到5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉；所述盐酸的浓度为6~6.5 mol/L；5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-硝基)苯基-卟啉与SnCl2·2H2O的摩尔比为1:5~1:10；
（3）5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉的合成：将5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉溶于三氯甲烷-乙醇混合液中，氩气保护下搅拌加入过量丙酮和催化剂冰醋酸，在70~80℃下回流48~50 h；反应完成后，浓缩，萃取，收集暗紫色粉末，即得5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉；三氯甲烷-乙醇混合液中，三氯甲烷与乙醇的体积比为10:1~15:1；催化剂冰醋酸的加入量为5,10, 5-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-氨基)苯基-卟啉摩尔量的0.06~0.1倍；
（4）5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉的合成：将5,10,15-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉溶于无水DMF中，加入过量的CH3I，氩气保护下，于45~50℃避光反应3~4h；反应完成后，加入过量二氯甲烷，沉淀析出暗紫色沉淀，即得含丙酮席夫碱水溶性卟啉——5,10,15-三-(4-N-甲基吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉；所述5,10, 5-三-(4-吡啶基)-20-(3-甲氧基-4-羟基-5-二甲基亚胺基)苯基-卟啉与CH3I的摩尔比为1:5~1:7。
3.一种基于如权利要求1所述含丙酮席夫碱水溶性卟啉的金属Cu(II) 配合物CuPx，其结构式如下：
。
4.如权利要求3所述基于含丙酮席夫碱水溶性卟啉的金属Cu(II) 配合物CuP1的合成方法，其特征在于：将含丙酮席夫碱水溶性卟啉溶于DMF中；将CuCl2ˑ2H2O溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流5~6h；反应完成后抽滤，收集滤液，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯，析出暗紫色固体，即得配合物CuP1；含丙酮席夫碱水溶性卟啉与CuCl2ˑ2H2O的摩尔比为1:5~1:10。
5.如权利要求3所述含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II)配合物CuP2的合成方法，包括：
（1）配合物CuP1的合成：将含丙酮席夫碱水溶性卟啉溶于DMF中；将CuCl2ˑ2H2O溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流5~6h；反应完成后抽滤，收集滤液，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯，析出暗紫色固体，即得配合物CuP1；含丙酮席夫碱水溶性卟啉与CuCl2ˑ2H2O的摩尔比为1:5~1:10；
（2）配合物CuP2的合成：将配合物CuP1溶于DMF，咪唑溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流5~6h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷析出暗紫色固体，抽滤，即得配合物CuP2；咪唑的用量为配合物CuP1摩尔量的5~10倍。
6.如权利要求3所述含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II)配合物CuP3的合成方法，包括：
（1）配合物CuP1的合成：将含丙酮席夫碱水溶性卟啉溶于DMF中；将CuCl2ˑ2H2O溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流5~6h；反应完成后抽滤，收集滤液，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯，析出暗紫色固体，即得配合物CuP1；含丙酮席夫碱水溶性卟啉与CuCl2ˑ2H2O的摩尔比为1:5~1:10；
（2）配合物CuP3的合成：将配合物CuP1 溶于DMF；将吡啶溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流5~6h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷析出暗紫色固体，抽滤，即得配合物CuP3；吡啶的用量为配合物CuP1摩尔量的5~10倍。
7.如权利要求3所述含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II)配合物CuP4的合成方法，包括：
（1）配合物CuP1的合成：将含丙酮席夫碱水溶性卟啉溶于DMF中；将CuCl2ˑ2H2O溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流5~6h；反应完成后抽滤，收集滤液，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯，析出暗紫色固体，即得配合物CuP1；含丙酮席夫碱水溶性卟啉与CuCl2ˑ2H2O的摩尔比为1:5~1:10；
（2）配合物配合物CuP4的合成：将含配合物CuP1、三乙胺溶于DMF中；氩气保护下加入乙酰丙酮，室温下反应20~24h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷，析出暗紫色固体，抽滤，即得配合物CuP4；三乙胺的加入量为配合物CuP1摩尔量的0.1~0.2倍；乙酰丙酮的加入量为配合物CuP1摩尔量的5~10倍。
8.如权利要求3所述含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II)配合物CuP4的合成方法，包括：
（1）配合物CuP1的合成：将含丙酮席夫碱水溶性卟啉溶于DMF中；将CuCl2ˑ2H2O溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，于50~60℃下搅拌回流5~6h；反应完成后抽滤，收集滤液，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯，析出暗紫色固体，即得配合物CuP1；含丙酮席夫碱水溶性卟啉与CuCl2ˑ2H2O的摩尔比为1:5~1:10；
（2）配合物配合物CuP5的合成：将配合物CuP1、三乙胺溶于DMF中；将姜黄素溶于甲醇中；氩气保护下，搅拌混合两种溶液，于室温下搅拌回流20~24h；反应完成后，旋蒸浓缩，加入乙酸乙酯，析出暗紫色固体，抽滤，即得配合物CuP5；三乙胺加入量为配合物CuP1摩尔量的0.1~0.2倍；姜黄素的用量为配合物CuP1摩尔量的5~10倍。
9.如权利要求3所述含丙酮席夫碱水溶性卟啉金属Cu(II) 配合物CuPx在制备抗癌药物中的应用。
CN201811323632.6A 2018-11-08 2018-11-08 含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II)配合物的合成与应用 Pending CN109096290A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811323632.6A CN109096290A (zh) 2018-11-08 2018-11-08 含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II)配合物的合成与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811323632.6A CN109096290A (zh) 2018-11-08 2018-11-08 含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II)配合物的合成与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109096290A true CN109096290A (zh) 2018-12-28

Family

ID=64870067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811323632.6A Pending CN109096290A (zh) 2018-11-08 2018-11-08 含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II)配合物的合成与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109096290A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066550A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-13 Scotia Holdings Plc Compounds for pdt
CN105949222A (zh) * 2016-05-31 2016-09-21 西北师范大学 一种水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物及其合成与应用
CN106854210A (zh) * 2016-12-07 2017-06-16 西北民族大学 水溶性含邻硝基酚酮卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用
CN107987085A (zh) * 2017-11-21 2018-05-04 西北民族大学 水溶性含硝基铜卟啉及其水溶性Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066550A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-13 Scotia Holdings Plc Compounds for pdt
CN105949222A (zh) * 2016-05-31 2016-09-21 西北师范大学 一种水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物及其合成与应用
CN106854210A (zh) * 2016-12-07 2017-06-16 西北民族大学 水溶性含邻硝基酚酮卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用
CN107987085A (zh) * 2017-11-21 2018-05-04 西北民族大学 水溶性含硝基铜卟啉及其水溶性Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NEVEEN S. GEWEELY: ""Anticandidal cytotoxicity, antitumor activities, and purified cell wall modulation by novel Schiff base ligand and its metal (II) complexes against some pathogenic yeasts"", 《ARCH MICROBIOL》 *
QIAN ZHANG ET AL.: ""Copper (II) complexes modified with water-soluble porphyrin and various small molecules ligand for DNA binding and potential selectivity antitumor agents"", 《DYES AND PIGMENTS》 *
S.M. ABDALLAH ET AL.: ""Metal complexes of azo compounds derived from 4-acetamidophenol and substituted aniline"", 《ARABIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *
张均田: "《现代药理实验方法（上、下）》", 31 October 1998, 北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hussain et al. Enhancing the photocytotoxic potential of curcumin on terpyridyl lanthanide (III) complex formation
CN106866743B (zh) 肿瘤靶向性金属配合物及合成方法与应用
CN105585571B (zh) 一种周边单取代的酞菁锌配合物及其阿霉素偶联物
CN106939025B (zh) 一类诱导细胞胀亡的铱配合物及其制备方法和抗肿瘤应用
CN106854210B (zh) 水溶性含邻硝基酚酮卟啉及其Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用
CN103524564B (zh) 一种6-氨基氧化异阿朴啡的铂(ii)配合物合成方法和应用
CN112125887B (zh) 一种基于联吡啶的配体化合物及其制备方法和应用
CN105949222B (zh) 一种水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物及其合成与应用
Zhu et al. Tracking the multiple-step formation of an iron (III) complex and its application in photodynamic therapy for breast cancer
CN111377975B (zh) 一种新的靶向线粒体的铱配合物及其制备方法和应用
CN101993370A (zh) 蓝萼甲素酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN108570076A (zh) 一种含炔基的钌配合物及其合成方法与应用
CN110183493B (zh) 一种99m锝标记配合物及其在诊断非小细胞肺癌中的应用
CN104311566A (zh) 水溶性阳离子型酞菁锌光敏剂的制备和应用
CN104774221B (zh) 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
CN107987085A (zh) 水溶性含硝基铜卟啉及其水溶性Schiff碱铜卟啉配合物、其合成方法与应用
CN103012401A (zh) 蒽醌多吡啶配体及钌-蒽醌配合物的制备方法和应用
CN104230998B (zh) 一种线粒体靶向的铱-n-杂环卡宾配合物及其制备方法和应用
Roberts et al. Synthesis and crystal structures of magnesium complexes with NNO Schiff base ligands bearing quinolyl pendant donors
CN109096290A (zh) 含丙酮席夫碱水溶性卟啉及金属Cu(II)配合物的合成与应用
CN109970780A (zh) 近红外荧光化合物及制备方法、近红外荧光成像探针及其应用
CN104725431B (zh) 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
CN103788134A (zh) 一种微波辅助炔基修饰钌(ⅱ)配合物的制备方法及其应用
CN113429456B (zh) 多肽衍生物钌类络合物及其制备方法和应用
CN105481944B (zh) 一种苯并咪唑衍生物二肽铜配合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181228

RJ01 Rejection of invention patent application after publication