CN105949222A - 一种水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物及其合成与应用 - Google Patents
一种水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物及其合成与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物的合成与应用，属于化学应用领域。本发明将卟啉与酰腙有效的结合起来，合成一类水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物，使二者的生物活性产生协同，更大程度的发挥其在抗癌活性方面的应用；此外，本发明还将吡啶基阳离子引入到卟啉环上，大大增加了其水溶性，溶解性的增大克服了卟啉衍生物的一大缺陷，使其抗癌性能显著增高。通过对其与ct‑DNA的作用强度及体外抗肿瘤的研究，初步认为本发明中合成的这类新型的水溶性酰腙类Schiff碱卟啉及其Cu(Ⅱ)配合物有较好的抗癌活性。
Description
技术领域
本发明提供了一类新型水溶性酰腙类Schiff碱卟啉及其金属Cu(Ⅱ)配合物的合成；本发明还涉及该水溶性酰腙类Schiff碱卟啉及其金属Cu(Ⅱ)配合物与ct-DNA的相互作用及在体外抗肿瘤方面的应用，属于化学应用领域。
背景技术
癌症是世界上最致命的疾病之一，严重威胁人类健康，每年都有数以百万的人死于癌症。因此，开发新的抗癌药物至关重要，金属配合物在众多药物中呈现出好的生物活性，自顺铂问世后，其受到了广泛的关注。开发新型有效的抗癌药物是当今世界十分迫切的重要课题。卟啉类衍生物作为抗癌药物发挥了重要作用，从最初的血卟啉到目前的各种功能卟啉衍生物，很多卟啉类抗癌药物已经在世界范围内得到了广泛的关注和研究。但同时由于卟啉化合物具有较大的刚性空间构型，使得其在水中的溶解度几乎为零，这大大限制了卟啉化合物的应用。吡啶基、磺酸基、氨基、羧基等大极性基团具有良好的水溶性，将卟啉环与大极性基团结合在一起，可以得到相应的水溶性卟啉衍生物。因而水溶性卟啉的研究引起人们的广泛关注。
酰腙作为一种特殊的schiff碱，具有较强的配位能力和广泛的抗癌活性，已经被广泛应用于临床治疗。1988年，Mohan与其合作者合成了7个含有吡啶环的芳酰腙，并以它们为配体合成了大量的过渡金属配合物，对配体及配合物的抗肿瘤活性进行了测试，结果表明：配体均表现出明显的生物活性,而配合物中Cu(PCPH)Cl2表现出比配体更强的活性。KohLL.等人报道了水杨醛酰腙有很好的亲脂性，能杀死白血病细胞毒素，水杨醛苯甲酰腙能有效的抑制人和啮齿动物许多DNA的合成和细胞的生长。2004年，西班牙学者报道异烟酰腙与铜或镍形成的配合物对白血病有较好的治疗效果，可以抑制其DNA的合成。从这一系列的报道可以看出，酰腙类化合物在抗癌方面有很好的生物活性。
基于以上综述，本发明将卟啉与酰腙有效的结合起来，合成一类水溶性酰腙类Schiff碱卟啉及其Cu(Ⅱ)配合物，使其更大程度的发挥在生物活性方面的应用，尤其在抗癌活性方面的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物；
本发明的另一目的是提供一种水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物的合成方法；
本发明还有一个更重要的目的，就是提供该类水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物与ct-DNA的相互作用及在体外抗肿瘤方面的应用。
（一）水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物
本发明水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物的结构为下式表示的结构之一：
。
（二）水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物的合成
1、配合物Cu-Por1、Cu-Por2的合成，包括以下工艺步骤：
（1）5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成
将对甲酸甲酯苯甲醛溶于丙酸中，再加入4-吡啶甲醛，加热使之完全溶解；然后滴加吡咯，混合均匀后，于140~145℃回流1.5~2h；反应完成后，减压蒸去大部分丙酸；加入甲醇洗去反应过程中生成的吡咯聚合物；室温搅拌15~25min后，放置冰箱中冷冻，析出紫色沉淀，抽滤，收集滤饼，柱层析，即得到紫色产物5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉；
对甲酸甲酯苯甲醛、4-吡啶甲醛、吡咯以1:3:4的摩尔比投料。
（2）5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成
将5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉溶解在三氯甲烷-乙醇混合液中，加入水合肼，搅拌混合均匀，在70~80℃下回流20~24h，旋蒸浓缩，加入蒸馏水析出紫色沉淀，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，70~80℃下恒温干燥，收集紫色产物，即得5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉；
三氯甲烷-乙醇混合液中，三氯甲烷与乙醇的体积比为1:2~1:4；水合肼的加入量为5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉摩尔量的5~10倍。
（3）5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉或的合成
将5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉溶于三氯甲烷中；水杨醛或邻香兰素溶于乙醇中；搅拌下将两种溶液混合，再加入冰醋酸作为催化剂，在70~80℃下回流20~24h；反应完成后，减压蒸出溶剂，加入乙醚析出沉淀，抽滤，乙二醚洗涤，真空干燥，收集紫红色粉末，即为5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20- (4-吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉；
水杨醛或邻香兰素的加入量为5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉摩尔量的4~5倍；
冰醋酸加入量为5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉摩尔量的0.06 ~0.1倍。
（4）5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉的合成
将5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉溶于DMF中，加入过量的CH3I（其作用是将卟啉化合物中4-吡啶基上的氮甲基化，从而形成水溶性的吡啶盐），氮气保护，40 ~50℃避光反应2 ~3h；反应完成后，加入丙酮或三氯甲烷，析出紫红色沉淀，洗涤，干燥，得到5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉；
CH3I的作用是将卟啉化合物中4-吡啶基上的氮甲基化，从而形成水溶性的吡啶盐，其加入量为5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉摩尔量的5~7倍。
（5）配合物Cu-Por1或Cu-Por2的合成
将5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基）卟啉溶于DMF；将CuCl26H2O溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，50~60℃下搅拌4~6h；反应完成后离心，收集上清液，旋蒸浓缩，加入CHCl3，析出紫红色固体，过滤，用甲醇洗涤，真空干燥，即得配合物Cu-Por1或配合物Cu-Por2；
CuCl26H2O的用量为5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基）卟啉摩尔量的8~12倍。
2、配合物Cu-Por3的合成，包括以下工艺步骤：
（1）5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成
将对甲酸甲酯苯甲醛溶于丙酸中，再加入4-吡啶甲醛，加热使之完全溶解；然后滴加吡咯，混合均匀后，于140~145℃回流1.5~2h；反应完成后，减压蒸去大部分丙酸；加入甲醇甲醇洗去反应过程中生成的吡咯聚合物；室温搅拌15~25min后，放置冰箱中冷冻，析出紫色沉淀，抽滤，收集滤饼，柱层析，即得到紫色产物5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉；
对甲酸甲酯苯甲醛、4-吡啶甲醛、吡咯以1:3:4的摩尔比投料。
（2）5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成
将5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉溶解在三氯甲烷-乙醇混合液中，加入水合肼，搅拌混合均匀，在70~80℃下回流20~24h，旋蒸浓缩，加入蒸馏水析出紫色沉淀，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，70~80℃下恒温干燥，收集紫色产物，即得5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉；
三氯甲烷-乙醇混合液中，三氯甲烷与乙醇的体积比为1:2~1:4；水合肼的加入量为5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉摩尔量的5~10倍。
（3）5- (4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉的合成
将5- (4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-吡啶基)卟啉溶于DMF中，加入过量的CH3I，氮气保护，40 ~50℃避光反应2~3h；反应完成后，加入丙酮或三氯甲烷析出紫色沉淀，三氯甲烷洗涤，真空干燥，得到5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉；
CH3I 的加入量为5- (4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-吡啶基)卟啉摩尔量的5~7倍。
（4）5- (4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉的合成
将5- (4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉溶于DMF；将2-吡啶甲醛溶于无水乙醇；将两种溶液混合后，加入冰醋酸，70 ~75℃回流20~24h，反应完成后，减压蒸出溶剂，加入乙醚析出沉淀，抽滤，重结晶，收集紫红色沉淀粉末，即可得到5- (4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基) -10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉；
2-吡啶甲醛的用量为5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉摩尔量的4~5倍；冰醋酸的用量为5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉摩尔量的0.06 ~ 0.1倍。
（5）配合物Cu-Por3的合成
将5- (4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉溶于DMF；将CuCl26H2O溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，50 ~60℃下搅拌4 ~6h；反应完成后离心，收集上清液，旋蒸浓缩，加入CHCl3，析出紫红色固体，过滤，用甲醇洗涤，真空干燥，即得配合物Cu-Por3；
CuCl26H2O的用量为5- (4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉摩尔量的8~12倍。
配合物Cu-Por1、Cu-Por1、Cu-Por3的合成路线如下式所示：
（三）水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物与DNA(ct-DNA)的相互作用
(1)缓冲溶液(5 mM Tris-HCl/50 mM NaCl，pH = 7.2)的配置：称取 0.6036 g Tris和2.922 g NaCl置于100 mL烧杯中，加入一定体积的蒸馏水使其完全溶解，转置 1000 mL容量瓶中，定容，摇匀，用盐酸调节至 pH = 7.2即可。配合物与 ct-DNA相互作用的UV-Vis光谱、荧光光谱、圆二色光谱和粘度实验均在该缓冲溶液中进行。
(2) DNA溶液的制备：称取一定量的 ct-DNA (棉絮状) 溶于上述缓冲溶液中(约1mg ct-DNA/ mL)，待其完全溶解后放入冰箱中，静置过夜，抽滤，得到 ct-DNA 储备液。
DNA 浓度的确定：将配置好的ct-DNA储备液稀释100倍，测其在260 nm 和280 nm处的吸光度。若 A260/A280在1.8~1.9之间，则说明ct-DNA储备液基本上不含蛋白质，无需再做进一步的处理。根据其在260 nm处的摩尔消光系数 6600 M-1·cm-1来确定它的浓度。
(3) 化合物与ct-DNA相互作用
紫外-可见光谱滴定：以缓冲溶液作为空白，取适量的化合物母液到3 mL缓冲溶液中，使其浓度为10-5M，测其在300~800 nm的紫外吸收光谱。每次加入相同体积1.0 mM的ct-DNA储备液，使ct-DNA的浓度不断增加。每次加入后混匀，并培育5 min，然后测其在300~800 nm吸光度，直至配合物的最大吸收峰强度不再变化，即可停止实验。图1为本发明合成的水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)相互作用的紫外滴定图。由图1可知，随着ct-DNA浓度的增大，在卟啉的Soret带出现了明显的减色效应及相应的红移，由此可初步推断，本发明合成的配合物以插入绑定的模式与ct-DNA发生了相互作用。通过对其结合常数Kb的计算，可以得出KbCu-Por3>KbCu-Por1>KbCu-Por2。
荧光光谱(EB竞争实验)：配备一定已知浓度的ct-DNA和EB混合溶液放置冰箱过夜。实验时，取3 mL配置好的EB-DNA混合溶液加入到样品池中，以537 nm为激发波长，测其在500~700 nm范围内的荧光光谱。每次往混合体系中加入相同体积卟啉化合物溶液，混合均匀，作用5 min后，测其在500~700 nm 波长范围内荧光光谱的变化。由于本发明合成的配合物在溶液中不能发出荧光，因此不能直接用加入DNA的方法来测其荧光光谱的变化。所以需要借助荧光探针来间接地探索其与 ct-DNA 的相互作用。在溶液中EB自身的荧光很弱，一旦当它嵌入到双螺旋的DNA碱基对形成EB-DNA 结合物时，便能产生强烈的荧光；如果将能与 ct-DNA 发生相互作用的其它配合物小分子加入到 EB-DNA 体系中，该小分子会与EB 竞争而占据 ct-DNA 上的结合位点，使得EB-DNA 体系的荧光强度下降。一般来说，当配合物与 ct-DNA 以外部结合的模式导致的荧光猝灭的程度比插入模式的程度要小。图2为本发明合成的水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)荧光猝灭光谱图。 其中虚线为EB的荧光强度，实线为在EB-DNA体系中加入本发明合成的配合物后所测得的荧光强度。从图2中可以看出，随着配合物浓度的增大，荧光强度发生了不同程度的降低。因此，可以初步认为本发明合成的配合物与ct-DNA的结合模式类似于EB与ct-DNA的结合方式。这与通过紫外滴定得到的结果相符合。通过对其猝灭常数Ksv的计算，可以得出Ksv Cu-Por3>Ksv Cu-Por1>Ksv Cu-Por2。
诱导圆二色光谱：向比色皿中加3 mL缓冲溶液，测其在220~600 nm内的ICD光谱图作为背景。取3 mL100µM的ct-DNA溶液置于比色皿中，在220~600 nm范围内扫描其CD光谱；加入卟啉溶液使其与ct-DNA的浓度的呈现一定比值，混匀，并作用5 min，记录其在220~600nm波长范围内ct-DNA与卟啉样品作用后CD光谱的变化。图3为本发明合成的配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)的诱导圆二色谱图。由于卟啉及其ct-DNA在紫外可见光区内无ICD信号，而当两者发生作用时，我们发现在可见光区内出现ICD信号。图中实线为化合物本身的ICD信号，虚线为加入不同类型化合物后所测得的ICD信号，因此可以认为这是ct-DNA与本发明中合成的化合物相互作用产生的结果。一般认为产生负信号，可以初步推断化合物与ct-DNA发生了较强的相互作用，且作用越强，负信号越强。如图3所示，本发明合成的配合物与ct-DNA作用后均呈现负信号，其信号强弱大小为Cu-Por3>Cu-Por1>Cu-Por2。
粘度的测定：30.0℃恒温下，采用乌氏粘度计进行测定。首先将15 mL缓冲溶液置于乌氏粘度计中，测定其流经毛细管所用的时间t0；再将稀释好的100µ M 的ct-DNA储备液15 mL加入至乌氏粘度计中，测定其流经毛细管所用的时间，随后往此溶液中加入一定体积的卟啉化合物，使其与ct-DNA的浓度的比值呈现一定的梯度，测量不同梯度时溶液流经毛细管所用的时间。利用公式η= (t–t0) / t0得出其相对粘度；其中t0为缓冲溶液流经毛细管所需时间，t为含不同浓度配合物的DNA溶液流经毛细管所需时间。所得到的相对粘度以(η/η0)1/3对r (r = [配合物]/[DNA])作图，可以观察到配合物对DNA粘度的影响。其中η0为未加入配合物时DNA溶液的相对粘度。图4为本发明合成的配合物与小牛胸腺DNA(ct-DNA)作用后，ct-DNA粘度的变化情况。一般认为，ct-DNA与化合物以插入绑定的模式结合后，其粘度增大；如果是发生外部绑定或者是沟面结合，其粘度将不变或者减小。而从图4中可以得出，本发明合成的配合物与ct-DNA发生作用后，ct-DNA的粘度都呈现相应的增大。所以，这也可初步判定本发明合成的配合物与ct-DNA呈插入绑定的模式。从其斜率可以得出，化合物与ct-DNA的绑定作用Cu-Por3>Cu-Por1>Cu-Por2。表1为本发明的化合物与ct-DNA作用所得的理化数据总述。
（四）水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物的体外抗肿瘤研究
（1）细胞培养：用含10%胎牛血清的DMEM或者DCM-F12培养基培养细胞，并置于37 ℃，5%CO2饱和湿度培养箱中，使细胞呈单层贴壁生长。用倒置显微镜观察细胞生长情况和贴壁形态,取指数生长期细胞用于实验。
（2）MTT测试：将细胞接种于96孔培养板(8×103个/孔)中，待贴壁后分别加入不同剂量的新型水溶性酰腙类Schiff碱卟啉及其Cu(Ⅱ)配合物，对照组加等体积的培养基，每组6复孔。培养一定时间后，每孔加MTT溶液(5 gL-1) 20μL，培养箱中孵育4 h后终止培养，吸去上清，每孔加入150 μL的DMSO，置摇床上震荡10 min后用酶标仪(波长490nm)测定吸光度值，计算细胞的生长存活率。细胞存活率按下列公式计算：细胞存活率%＝实验组A 490/对照组A 490×100%。用只加培养液而不加细胞的孔调零。
图5是本发明配合物应用于体外抗肿瘤，通过配合物与恶性肿瘤细胞A549及HepG2的作用，用MTT法测该类化合物对恶性肿瘤细胞的抑制作用。从图5中可以得出，随着化合物浓度的增大，作用时间的增长，对这两种细胞的抑制作用增大。因此可以认为该类配合物在体外抗肿瘤中呈现时间依赖性，浓度依赖性。表2是本发明合成的配合物（Cu-Por1~Cu-Por3）应用于体外抗肿瘤，与肺癌细胞（A549）及肝癌细胞（HepG2）作用不同时间所得半抑制浓度（IC50值）。
综上所述，本发明将卟啉与酰腙有效的结合起来，合成一类水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物，使二者的生物活性产生协同，更大程度的发挥其在抗癌活性方面的应用；此外，本发明还将吡啶基阳离子引入到卟啉环上，大大增加了其水溶性，溶解性的增大克服了卟啉衍生物的一大缺陷，使其抗癌性能显著增高。通过对其与ct-DNA的作用强度及体外抗肿瘤的研究，初步认为本发明中合成的这类新型的水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物有较好的抗癌活性，因此可作为活性成分用于制备抗癌药物。
附图说明
图1为本发明配合物与小牛胸腺DNA作用的紫外滴定图。
图2为本发明配合物与小牛胸腺DNA作用的荧光猝灭图。
图3为本发明配合物与小牛胸腺DNA作用的诱导圆二色谱图。
图4为本发明配合物与小牛胸腺DNA作用后，ct-DNA粘度变化图。
图5为本发明配合物应用于体外抗肿瘤的细胞存活率图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物的合成与应用作进一步说明。
实施例一、水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por1的合成
（1）5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成
将对甲酸甲酯苯甲醛(1.6 g，0.01mol)溶于160mL丙酸中，搅拌使之完全溶解；快速加入4-吡啶甲醛(2.7 ml，0.03mol)，加热搅拌使其溶解；然后慢慢滴加新蒸吡咯(2.6 ml，0.04mol)，搅拌混合均匀，140~145℃回流1.5~2h；反应完成后，将丙酸减压蒸至大概剩余20mL为止；加入40~60mL甲醇。室温搅拌20min左右，放置冰箱中冷冻(-18℃)过夜，析出紫色沉淀，抽滤，用冷甲醇洗涤，收集滤饼，柱层析分离（硅胶为固定相，洗脱剂（甲醇:三氯甲烷=2:98）），即可得到紫色产物5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20- (4-吡啶基)卟啉，产率为5%左右。
核磁数据：1HNMR (400 MHz,CDCl3) : -2.89(2H, s; NH), 4.12 (3H, s; OCH3),8.16 (6H, m; 3,5-PyH), 8.30 (2H,d; o'PhH), 8.47 (2H, d; m'PhH), 8.86(8H, m;β-H), 9.06(6H, m; 2,6-PyH)。
（2）5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成
将5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉(100mg，0.15mmol)溶解在三氯甲烷-乙醇(5mL，v/v=1:2)混合溶液中，加入水合肼(0.125g，2.5 mmol)，70~80℃下回流过夜，旋蒸浓缩，加入蒸馏水析出紫色沉淀，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，70~80℃下恒温干燥，收集紫色产物5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-吡啶基)卟啉，产率大于90%。
核磁数据：1HNMR (600 MHz,CDCl3) : -2.89(2H, s; NH),8.16(8H,m; 3,5-PyH+o'PhH), 8.30 (2H,d; m'PhH), 8.86 (8H, m; β-H), 9.06 (6H, m; 2,6-PyH)。
（3）5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基) -10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成
将5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉(100mg，0.15 mmol)溶于三氯甲烷中；将水杨醛(78µL，0.75mmol)溶于乙醇中；搅拌下混合两种溶液；滴加几滴（0.5 mL）冰醋酸，在70~80℃下回流24h；反应完成后，减压蒸出溶剂，加入乙醚析出沉淀，抽滤，乙二醚洗涤数次，真空干燥，收集紫红色沉淀粉末，得到5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉，产率85%左右。
核磁数据：1HNMR(400MHz, DMSO-d6) : -3.02 (2H, s; NH), 7.52 (2H, m;mPhH), 7.64 (1H,d; pPhH), 7.78 (1H, d; oPhH), 7.96 (1H, s; N=CH), 8.29~8.40(10H,d; 3,5-PyH + o'PhH+m'PhH),8.81~9.06 (14H, d;βH+ 2,6PyH), 10.72 (1H,s;OH),12.54 (1H,s; NH)。
（4）5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基）卟啉
将5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20- (4-吡啶基)卟啉(100mg，0.13mmol)溶于干的DMF（3mL）中，加入过量的CH3I（0.5mL，8mmol），氮气保护，50℃避光反应3h；反应完成后，加入丙酮或三氯甲烷，析出紫红色沉淀，洗涤，干燥，得到产品5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉，产率可达到90%以上。
核磁数据分别为：1HNMR(600MHz,DMSO-d6): -3.04(2H,s; NH), 4.69 (9H, s;N-CH3),6.98 (2H,m;mPhH),7.34(1H,t;pPhH),7.63(1H,d;oPhH),8.40~8.43(4H,dd;o'PhH+m'PhH),8.80(1H,s;N=CH),8.97~9.13(14H,m;βH+3,5PyH),9.45 (6H, d; 2,6-PyH),11.30 (1H, s; OH), 12.48(1H, s; NH)。
（5）配合物Cu-Por1的合成
将(0.10 mmol)5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉溶于DMF(3mL)；将CuCl26H2O(135 mg，1.0mmol)溶于甲醇(10mL)，将两种溶液混合后，在60℃下搅拌反应6h；反应完成后，离心，收集上清液，旋蒸浓缩，加入CHCl3析出紫红色固体，过滤，用甲醇洗涤数次，真空干燥，即得到金属桶铜配合物Cu-Por1。
Cu-Por1: 1HNMR(600 MHz,DMSO-d6): 4.52 (9H, br; N-CH3), 7.96 (1H, s; N=CH), 9.15 (6H, brs; 2,6-PyH). ESI-MS(m/z): 1088.96 [M+H]+(Calcd for[M]=1089.1)。
实施例二、水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por1的合成
（1）5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成：同实施例一。
（2）5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成：同实施例一。
（3）5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基）卟啉的合成：用邻香兰素(114.5mg，0.75mmol)替代水杨醛，其它同实施例一。产率80%。核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6) : -3.03 (2H, s; NH), 3.85 (3H,s; OCH3),6.90 (1H,t;mPhH), 7.24 (2H,d; oPhH + pPhH), 7.96 (1H, s; N=CH), 8.27~8.40 (10H,d;3,5-PyH+ o'PhH+m'PhH),8.91~9.04 (14H, d;βH+ 2,6PyH), 10.27 (1H,s; OH),12.02 (1H,s;NH)。
（4）5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基）卟啉的合成
将5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉(100mg，0.12mmol)溶于干的DMF（3mL）中，加入过量的CH3I（0.5mL，8mmol），氮气保护，50℃避光反应3h。反应完成后，加入丙酮或三氯甲烷，析出紫红色沉淀，洗涤，干燥，得到产品5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉，产率可达到90%以上。
核磁数据为：1HNMR(600 MHz,DMSO-d6) : -3.04 (2H, s; NH), 3.84 (3H,s;OCH3), 4.70 (9H, br; N-CH3), 6.91 (1H, t; mPhH), 7.08 (1H, d; pPhH), 7.25 (1H,d; oPhH), 8.40~8.44 (4H, dd; o'PhH+m'PhH),8.82 (1H,s; N=CH), 8.96~9.14 (14H,m;βH+3,5PyH),9.46 (6H, d; 2,6-PyH), 10.94 (1H,s; OH), 12.44 (1H,s; NH)。
（5）配合物Cu-Por2的合成
将(0.10 mmol)5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉溶于DMF(3mL)；将CuCl26H2O(135mg，1.0mmol)溶于甲醇(10mL)，将两种溶液混合后，在60℃下搅拌反应6h；反应完成后，离心，收集上清液，旋蒸浓缩，加入CHCl3析出紫红色固体，过滤，用甲醇洗涤数次，真空干燥，即得到金属铜配合物Cu-Por2。
Cu-Por2: 1HNMR(600 MHz,DMSO-d6): 4.51 (9H, s; N-CH3), 7.95 (1H, s; N=CH), 9.17 (6H, brs;2,6-PyH).ESI-MS (m/z): 1118.97[M+H]+(Calcdfor[M]=1119.1)。
实施例三、水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por3的合成
（1）5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成：同实施例一。
（2）5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成：同实施例一。
（3）5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉的合成
将5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉(100mg，0.15 mmol)溶于干的DMF(3mL)中，加入过量的CH3I(0.5mL，8mmol)，氮气保护，50℃避光反应3h。反应完成后，加入丙酮或三氯甲烷(50mL)析出紫色沉淀，三氯甲烷洗涤几次，真空干燥，得到产品5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉，产率90%以上。
核磁数据：1HNMR(600 MHz,DMSO-d6): -3.04 (2H, s; NH), 4.70(9H,br; N-CH3), 5.29 (2H, s; NH2), 8.40~8.44 (4H, dd; o'PhH+m'PhH), 8.96~9.14 (14H,m;βH+3,5PyH),9.46 (6H, d; 2,6-PyH), 12.44 (1H,s; NH)。
（4）5-(4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉的合成
将5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉(100mg，0.09mmol)溶于干的DMF(5mL)，将2-吡啶甲醛(45µL，0.45mmol)溶于无水乙醇，混合两种溶液，加入几滴冰醋酸，75℃回流24h，反应完成后，减压蒸出溶剂，加入乙醚析出沉淀，抽滤，重结晶，收集紫红色粉末，即得5-(4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉，产率78%。
核磁数据：1HNMR(600 MHz,DMSO-d6) : -3.05 (2H, s; NH), 4.69 (9H, s; N-CH3), 7.38 (1H, d; 3'-PyH), 7.47 (1H, t; 4'-PyH), 7.68 (1H,d; 5'-PyH), 7.92(1H,s; N=CH), 8.40~8.43 (4H, dd; o'PhH+m'PhH), 8.64 (1H, d; 2'-PyH), 8.97~9.13 (14H,m;βH+3,5PyH),9.45 (6H, d; 2,6-PyH), 12.44 (1H,s; NH)
（5）配合物Cu-Por3的合成
将(0.10 mmol)5-(4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉溶于DMF(3mL)；将CuCl26H2O(135mg，1.0mmol)溶于甲醇(10mL)，将两种溶液混合后，在60℃下搅拌反应6h；反应完成后，离心，收集上清液，旋蒸浓缩，加入CHCl3析出紫红色固体，过滤，用甲醇洗涤数次，真空干燥，即得到金属铜配合物Cu-Por3。
核磁数据：1HNMR(600 MHz,DMSO-d6): 4.50 (9H, s; N-CH3), 8.13 (5H, s; N=CH + 2',3',4',5'-PyH), 9.17 (6H, brs;2,6-PyH).ESI-MS (m/z): 1111.89 [M+H]+(Calcdfor[M]=1112.0)。
实施例4、抗癌药物的制备
分别以实施例1、2、3制备的水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por1、Cu-Por2、Cu-Por3为活性成分，按照药物学的常规工艺和辅料制备成内服制剂或注射用制剂。
Claims (10)
1.一种水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物，其结构式如下：
。
2.如权利要求1所述水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por1或Cu-Por2的合成，包括以下工艺步骤：
（1）5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成：将对甲酸甲酯苯甲醛溶于丙酸中，再加入4-吡啶甲醛，加热使之完全溶解；然后滴加吡咯，混合均匀后，于140~145℃回流1.5~2h；反应完成后，减压蒸去大部分丙酸；加入甲醇洗去反应过程中生成的吡咯聚合物；室温搅拌15~25min后，放置冰箱中冷冻，析出紫色沉淀，抽滤，收集滤饼，柱层析，即得到紫色产物5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉；
（2）5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成：将5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉溶解在三氯甲烷-乙醇混合液中，加入水合肼，搅拌混合均匀，在70~80℃下回流20~24h，旋蒸浓缩，加入蒸馏水析出紫色沉淀，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，70~80℃下恒温干燥，收集紫色产物，即得5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉；
（3）5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉或的合成：将5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉溶于三氯甲烷中；水杨醛或邻香兰素溶于乙醇中；搅拌下将两种溶液混合，再加入冰醋酸作为催化剂，在70~80℃下回流20~24h；反应完成后，减压蒸出溶剂，加入乙醚析出沉淀，抽滤，乙二醚洗涤，真空干燥，收集紫红色粉末，即为5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20- (4-吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉；
（4）5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基）卟啉的合成：将5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉溶于DMF中，加入过量的CH3I，氮气保护，40~50℃避光反应2~3h；反应完成后，加入丙酮或三氯甲烷，析出紫红色沉淀，洗涤，干燥，得到5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基）卟啉；
（5）配合物Cu-Por1或Cu-Por2的合成：将5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基）卟啉溶于DMF；将CuCl2ˑ6H2O溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，50 ~60℃下搅拌4 ~6h；反应完成后离心，收集上清液，旋蒸浓缩，加入CHCl3，析出紫红色固体，过滤，用甲醇洗涤，真空干燥，即得配合物Cu-Por1或配合物Cu-Por2。
3.如权利要求1所述水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por1或Cu-Por2的合成，其特征在于：步骤（1）中，对甲酸甲酯苯甲醛、4-吡啶甲醛、吡咯以1:3:4的摩尔比投料。
4.如权利要求1所述水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por1或Cu-Por2的合成，其特征在于：步骤（2）的三氯甲烷-乙醇混合液中，三氯甲烷与乙醇的体积比为1:2~1:4；水合肼的加入量为5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉摩尔量的5~10倍。
5.如权利要求1所述水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por1或Cu-Por2的合成，其特征在于：步骤（3）中，水杨醛或邻香兰素的加入量为5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉摩尔量的4~5倍；冰醋酸加入量为5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉摩尔量的0.05~0.1倍。
6.如权利要求1所述水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por1或Cu-Por2的合成，其特征在于：步骤（4）中，CH3I的加入量为5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉摩尔量的5~7倍。
7.如权利要求1所述水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por1或Cu-Por2的合成，其特征在于：步骤（5）中，CuCl2ˑ6H2O的用量为5-(4-(2-(2-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉或5-(4-(2-(2-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基）卟啉摩尔量的8~12倍。
8.如权利要求1所述水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物Cu-Por3的合成，包括以下工艺步骤：
（1）5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成：将对甲酸甲酯苯甲醛溶于丙酸中，再加入4-吡啶甲醛，加热使之完全溶解；然后滴加吡咯，混合均匀后，于140~145℃回流1.5~2h；反应完成后，减压蒸去大部分丙酸；加入甲醇洗去反应过程中生成的吡咯聚合物；室温搅拌15~25min后，放置冰箱中冷冻，析出紫色沉淀，抽滤，收集滤饼，柱层析，即得到紫色产物5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉；对甲酸甲酯苯甲醛、4-吡啶甲醛、吡咯以1:3:4的摩尔比投料；
（2）5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉的合成：将5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉溶解在三氯甲烷-乙醇混合液中，加入水合肼，搅拌混合均匀，在70~80℃下回流20~24h，旋蒸浓缩，加入蒸馏水析出紫色沉淀，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，70~80℃下恒温干燥，收集紫色产物，即得5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉；三氯甲烷-乙醇混合液中，三氯甲烷与乙醇的体积比为1:2~1:4；水合肼的加入量为5-(4-甲酸甲酯基)苯基-10,15,20-(4-吡啶基)卟啉摩尔量的5~10倍；
（3）5- (4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉的合成：将5- (4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-吡啶基)卟啉溶于DMF中，加入过量的CH3I，氮气保护，40 ~50℃避光反应 2 ~3h；反应完成后，加入丙酮或三氯甲烷析出紫色沉淀，三氯甲烷洗涤，真空干燥，得到5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉；CH3I 的加入量为5- (4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-吡啶基)卟啉摩尔量的5~7倍；
（4）5- (4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉的合成：将5- (4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉溶于DMF；将2-吡啶甲醛溶于无水乙醇；将两种溶液混合后，加入冰醋酸，70~75℃回流20~24h，反应完成后，减压蒸出溶剂，加入乙醚析出沉淀，抽滤，重结晶，收集紫红色沉淀粉末，即可得到5- (4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基) -10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉；2-吡啶甲醛的用量为5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉摩尔量的4~5倍；冰醋酸的用量为5-(4-肼羰基)苯基-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉摩尔量的0.06 ~ 0.1倍；
（5）配合物Cu-Por3的合成：将5- (4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20-(4-N-甲基吡啶基)卟啉溶于DMF；将CuCl2ˑ6H2O溶于甲醇，搅拌下混合两种溶液，50~60℃下搅拌4~6h；反应完成后离心，收集上清液，旋蒸浓缩，加入CHCl3，析出紫红色固体，过滤，用甲醇洗涤，真空干燥，即得配合物Cu-Por3；CuCl2ˑ6H2O的用量为5- (4-(2-(吡啶-2-亚甲基)肼羰基)苯基)-10,15,20- (4-N-甲基吡啶基)卟啉摩尔量的8~12倍。
9.如权利要求1所述水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物在制备抗癌药物中的应用。
10.如权利要求9所述水溶性酰腙类Schiff碱卟啉金属Cu(Ⅱ)配合物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于：以其为活性成分，按照药物学的常规工艺和辅料制备成内服制剂或注射用制剂。
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Granted publication date: 20180102 Termination date: 20180531 |