CN110467633A - 主族金属配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
主族金属配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110467633A CN110467633A CN201910251385.1A CN201910251385A CN110467633A CN 110467633 A CN110467633 A CN 110467633A CN 201910251385 A CN201910251385 A CN 201910251385A CN 110467633 A CN110467633 A CN 110467633A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- group metal
- main group
- metal complexes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 113
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 35
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 C1-12Alkyl Inorganic materials 0.000 claims description 80
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 49
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006579 Tsuji-Trost allylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 6
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 6
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 201000011603 cardia cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 claims description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000219000 Populus Species 0.000 claims 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 claims 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 abstract description 7
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 81
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 8
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 8
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 3
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 3
- UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K gallium trichloride Chemical compound Cl[Ga](Cl)Cl UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065394 aminopherase Proteins 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241001656898 Buxus microphylla Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIBWURJLGCHAY-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=CC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=CC=C1 AHIBWURJLGCHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- FZICDBOJOMQACG-UHFFFAOYSA-N benzo[h]isoquinoline Chemical compound C1=NC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 FZICDBOJOMQACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IEXRMSFAVATTJX-UHFFFAOYSA-N tetrachlorogermane Chemical compound Cl[Ge](Cl)(Cl)Cl IEXRMSFAVATTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/06—Aluminium compounds
- C07F5/069—Aluminium compounds without C-aluminium linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/30—Germanium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，所述主族金属配合物由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子。该主族金属配合物的制备简单便利，得到的主族金属配合物对多种癌细胞系均表现出了高细胞毒性，并且对杀伤效果具有选择性。将本发明提供的主族金属配合物制备为药物组合物或药物制剂后可以用于肿瘤治疗。该主族金属配合物还具有荧光性能，可以用于荧光标记。
Description
技术领域
本发明涉及一系列具有癌细胞杀伤效果的主族金属配合物及其制备方法和治疗癌症的用途。
背景技术
金属配合物类小分子抗癌药物是一类重要的癌症化疗药，在这一领域中现有研究多集中在以铂、钌、金等为主的过渡金属配合物上，对主族金属配合物的抗癌研究则相对较少。
不少研究表明，第13族、14族以及15族的主族金属配合物具有药用活性和抗癌活性(Seng,H-L.and E.R.T.Tiekink；Main-Group Medicinal Chemistry Including Li andBi.Comprehensive Inorganic Chemistry II,Vol 3.Oxford:Elsevier；2013,951-974)。近年来被报道的具有细胞杀伤能力的主族金属配合物包括缩氨基硫脲的铟、锡的配合物(Galvan-Hidalgo,J.M.；et al.J.Organometal.Chem.2017,848,332-343)、镓的三麦芽酚和三-8-羟基喹啉配合物(Gogna,R.；Madan,E.；Keppler,B.；Pati,U.；Br.J.Pharmacol.,2012,166,617)、以及有机锗黄杨素配合物等(Yang F.,et al.；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,5544)。除此之外，镓咔咯配合物也被报道有着明显高于配体的光动力治疗活性(M.Pribisko,J.Palmer,R.H.Grubbs,H.B.Gray,J.Termini,P.Lim；PNAS,2016,113(16),E2258)。
现有主族金属配合物的抗癌能力研究大多停留在体外实验阶段。与以顺铂为代表的过渡金属配合物相比，在作为抗癌药物的应用上有着治疗方式受限或是起效时间长、毒性低的缺点，但这些工作也展示了主族金属配合物作为抗癌药物应用的可能性。
越来越多的证据表明，第13族、14族以及15族的主族金属配合物中，主族金属元素、主族金属元素键合的配合物的种类和结构都会影响主族金属配合物的药用活性和抗癌活性。选择适当的主族金属元素和适当结构的配合物对于提高主族金属配合物的药用活性和抗癌活性则非常有意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：水杨醛或取代水杨醛、二胺前体以及主族金属反应后可以得到具有抗肿瘤作用的主族金属配合物；该主族金属配合物还具有荧光性能，因而还可以作为光标记物使用，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供以下方面：
第一方面，本发明提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，
所述主族金属配合物，包括其正离子，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子组成，其中，
M表示p区主族金属；
X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以取代或不取代的C1-12烷基或C2-12烯基互相连接，或是作为取代或不取代的芳基或杂环芳基中的临位取代基；
Y为氢、C1-12烷基、卤素、卤素取代烷基、氰基、氨基、羰基、C1-12烷氧基或取代氨基；
Z为氢、C1-12烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基；
R1、R2、R3和R4为对配体骨架中苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-12烷基取代氨基或卤素取代C1-12烷基；
或者，R1、R2、R3和R4中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)可以成环。
第二方面，本发明提供了一种上述主族金属配合物的制备方法，将式V所示水杨醛或取代水杨醛、式VI所示二胺前体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，即得：
其中，式Ⅳ可以按照以下反应方程式进行，将式Ⅶ所示配体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成得到目标配合物分子：
第三方面，本发明提供了一种使用上述主族金属配合物为活性成分的药物组合物，包括药学可接受的辅料。
第四方面，本发明提供了一种上述主族金属配合物的药物制剂，所述制剂包括经胃肠道给药制剂和注射给药制剂，
经胃肠道给药制剂包括片剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服乳剂、栓剂和颗粒剂；
注射给药制剂包括注射溶液、注射乳剂、注射缓释溶液剂、注射混悬剂。
第五方面，本发明提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、药学可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，药物组合物或制剂在制备抗癌药物中的应用；
所述应用为制备治疗包括乳腺癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、大肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、胰腺癌、胃癌、淋巴癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、鼻癌、白血病、乳腺导管癌、胆囊癌、睾丸癌、贲门癌和甲状腺癌的药物中的应用；
药物的剂量水平为0.01～200mg/kg体重每天，或者每个病人每天0.5～14g。
第六方面，本发明提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体物质，在光标记中的用途；特别在荧光标记中的用途；
优选在荧光成像探针、靶向制剂、材料、有机发光二极管、染料敏化太阳能电池中的应用。
特别的，本发明提供了一种主族金属配合物，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子以及轴向单齿配体组成，其结构如下式所示：
(1)、其中，M代表p区主族金属；X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以碳数1～5的脂肪链或取代脂肪链互相连接，或是作为芳香环的临位取代基；Y为氢或烷基；R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、取代氨基、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、巯基或烷硫基，其中相邻的两个取代基R1与R2、R2与R3和/或R3与R4可以成环；L代表一个或多个轴向单齿配体，为卤素、氧配位小分子或氮配位小分子；Z为氢或烷基。
M为铝、镓、铟、铊、锗、锡或铅。
所述X代表苯、取代苯或吡啶环，或者主链为C1-C3的脂肪链或是取代脂肪链。
所述卤素选自F、Cl、Br和I中的一种或多种；所述烷基为C1～C12烷基；所述取代氨基为C1～C12烷基取代氨基；所述烷氧基为C1～C8烷氧基；所述卤素取代烷基为一个或多个卤素取代的C1～C12烷基；所述烷硫基为C1～C8烷基取代巯基；所述氧配位小分子选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃和水中的一种或多种；所述氮配位小分子选自吡啶、哌啶、正丙胺、乙二胺和乙醇胺中的一种或多种。
R1与R2、R2与R3和/或R3与R4成环，联合代表1,3-丁二烯-1,4-二基或1,4-二丁基。
(2)、所述主族金属配合物是下列配合物之一：
(3)、所述主族金属配合物的制备方法，其反应式如下：
将式所示水杨醛或取代水杨醛和上式所示二胺前体以及主族金属盐ML置于有机溶剂中，于50～150℃下反应12～24h，一步合成式I所示配合物；其中X、Y、M、L、R1、R2、R3和R4如(1)中所述。
(4)、所述主族金属配合物的制备方法，其反应式如下：
将上式所示配体以及主族金属盐ML置于有机溶剂中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成式II所示配合物；其中X、Y、Z、M、L、R1、R2、R3和R4如(1)中所述。
在(3)和(4)中的有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈，反应后用乙腈/乙醚溶剂体系进行重结晶，使配合物固体从体系中析出。
(5)所述主族金属配合物在制备抗癌药物中的应用。
根据本发明提供的主族金属配合物、制备方法及其用途，具有以下有益效果：
(1)本发明提供的主族金属配合物对多种癌细胞系均表现出了高细胞毒性，并且对杀伤效果具有选择性，比现有金属抗癌药物效果更加显著；
(2)本发明提供的主族金属配合物具有优良的荧光性能，可以作为光标记物使用，用于荧光标记特别是单双光子荧光标记，例如活体成像追踪、靶向制剂、材料等领域；
(3)本发明提供的主族金属配合物制备方法简单，容易制得。
附图说明
图1示出实验例1中配合物对不同癌细胞系的半数致死浓度；图2示出实验例1中配合物对人子宫颈癌细胞系HeLa的细胞毒性曲线；图3示出实验例3中细胞成像图；图4示出实验例4中小鼠活体实验的荧光图像；图5中A和B分别示出实验例5中活体抑瘤实验中治疗后肿瘤体积和质量的变化图；图6示出实验例5中活体抑瘤实验中裸鼠治疗后体重变化曲线；图7中D示出实验例5中活体抑瘤实验中肿瘤组织H&E染色图；E示出各实验组肿瘤部位的核磁共振黑白图和彩图；F示出E中各组肿瘤组织变化的标准差；图8示出实验例5活体抑瘤实验中血液学分析结果图；图9示出实验例5活体抑瘤实验中主要器官的H&E染色图。
具体实施方式
下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些示例性说明而变得更为清楚、明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
以下详述本发明。
本发明提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，
所述主族金属配合物，包括其正离子，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子组成，其中，
M表示p区主族金属；
X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以取代或不取代的C1-12烷基或C2-12烯基互相连接，或是作为取代或不取代的芳基或杂环芳基中的临位取代基；
Y为氢、C1-12烷基、卤素、卤素取代烷基、氰基、氨基、羰基、C1-12烷氧基或取代氨基；
Z为氢、C1-12烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基；
R1、R2、R3和R4为对配体骨架中苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-12烷基取代氨基或卤素取代C1-12烷基；
或者，R1、R2、R3和R4中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)可以成环。
在本发明中，所述p区主族金属是指根据现有的化学元素周期表划分为p区主族元素中的金属元素，一般是指化学元素周期表中13族金属铝、镓、铟、铊和14族金属锗、锡、铅。
所述式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟、铊、锗或锡中的一种；优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟、铊或锗中的一种，最好式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟或锗中的一种。
在本发明中，除非特别说明，所述烷基、烯烷基、炔烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷硫基、杂环基、芳基、杂环芳基、烷酰基、烷酰胺基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氨基和烃基取代氨基中的碳原子可以被卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基或羰基取代或不取代。
所述烷基是指包括直链、支链或环状的饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环己基和2-乙基-4丙基-环己基；C1-12表示烃链中碳原子的长度为1-12。
所述烯烷基是指在直链、支链或环状的烃链中含有烯基的烃基，烯基碳原子与配体苯基团上的碳原子连接或不连接。例如，乙烯基、1-烯丙基、1-苯基-烯丙基和2-甲基丙烯基。类似地，C2-12烯烷基表示烯烷基中碳原子的总数为2-12。
所述炔烷基是指包括炔基的直链、支链或环状的烃基，炔基碳原子与配体苯基团上的碳原子连接或不连接。例如，丙炔基、炔丙基、2-甲基丁炔基。类似地，C2-12炔烷基表示炔烷基中碳原子的总数为2-12。
所述烷氧基是指包括前述烷基的氧醚基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；C1-8烷氧基表示烷氧基中碳原子的总数为1-8。
所述烯氧基是指含有烯基的直链、支链或环状烃基的氧醚基；C2-8烯氧基是指烯氧基中碳原子的总数为2-8。
所述炔氧基是指含有炔基的直链、支链或环状烃基的氧醚基；C2-8炔氧基是指炔氧基中碳原子的总数为2-8。
所述烷硫基是指包括前述烷基的硫醚基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等；C1-8烷硫基表示烷硫基中碳原子的总数为1-8。
所述杂环基是指含有杂原子的稳定3-8元饱和环状基团，该杂原子与配体中苯连接或不连接，优选连接。典型的杂原子包括氧、硫和氮。例如，四氢吡咯基、喹啉、噻吩、呋喃等。C3-8杂环基是指在杂环基中碳原子的总数为3-8。
所述芳基是指含有苯基团的芳香环，一般为苯、萘、蒽或菲，优选为苯、萘。
所述杂环芳基是指包括杂原子的单芳环或多芳环基团，优选为5-10元的环。所述多环芳香基团可以是双单芳环、苯并单芳环或者稠合芳香环基团。例如，芳基可以是呋喃、吡啶、噻吩、咪唑、吡咯、哒嗪、吡嗪、苯并吡咯、苯并呋喃、苯并异喹啉或吡嗪并哒嗪等。
烷酰基是指含有前述烷基的酰基，C1-8烷酰基表示其中含有的碳原子总数为1-8。
烷酰胺基指含有前述烷基的烷酰胺基，C1-8烷酰胺基表示其中含有碳原子的总数为1-8。
烷基磺酰基指含有前述烷基的烷基磺酰基，C1-8烷基磺酰基表示其中含有碳原子的总数为1-8。
芳基磺酰基指含有前述芳基的磺酰基。
所述烷基取代氨基是指被前述烷基取代的氨基，例如甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基等；C1-12烷氨基表示取代烷基中碳原子中总数为1-12。
进一步地，所述X两侧的氮原子以碳数1～5的脂肪链或取代脂肪链互相连接，或是作为芳香环的邻位取代基。
优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的X选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CN)-CH(CN)-、-CH(CN)-CH2-、-CH2(Cl)-CH(CN)-、-CH2(OH)-CH(CN)-、-CH2(Cl)-CH2-、-CH2(OH)-CH2-、-CH＝CH-、-CO-CH(CN)-、-C(CN)＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(Cl)-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CN)-CH＝CH-、-CH＝C(NH3)-或-CO-CH2-，或者作为取代或未取代的苯、萘、蒽、菲、吡啶、咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、苯并吡咯或苯并呋喃的邻二取代基团。X为环状基团时通过相邻的两个环状骨架原子与对配体的亚氨基连接。
更优选X选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CN)-CH(CN)-、-CH(CN)-CH2-、-CH2(Cl)-CH(CN)-、-CH2(Cl)-CH2-、-CH2(OH)-CH2-、-CH＝CH-、-C(CN)＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(Cl)-或-CH＝C(NH3)-，或者，作为苯、吡啶、苯并吡啶、咪唑、呋喃、氰基取代的苯、萘、氰基取代的萘的邻二取代基团。
在一些优选的实施方式中，所述式Ⅰ中的X与对配体中的两个亚氨基形成共轭结构。
在这些实施方式中，X可以选自乙烯、氰基取代的乙烯、1,3-丁二烯、氰基取代的1,3-丁二烯苯、苯、吡啶、苯并吡啶、萘、氰基取代的萘基团。
优选式Ⅰ或式Ⅱ中的X选自乙烯、氰基取代的乙烯、1,3-丁二烯、苯、苯、氰基取代的苯、吡啶或氰基取代的吡啶基团。
X最好选自-CH＝CH-、-C(CN)＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-CH＝CH-、-CH＝C(NH3)-或-CO-CH2-；或者作为 的邻二取代基团。
在一些优选的实施方式中，X是-C(CN)＝C(CN)-。
在一些优选的实施方式中，X是苯基团。
在一些优选的实施方式中，X是4-氰基取代苯基团。
在一些优选的实施方式中，X是4,5-二氰基取代苯基团。
在一些优选的实施方式中，X是
在一些实施方式中，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的X为取代或不取代的饱和烷基，在这些实施方式中，所述X优选选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2(Cl)-CH2-、-CH(CN)-CH(CN)-、-CH2(OH)-CH2-或-CH2(CH3)-CH2-；更优选X为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2(Cl)-CH2-或-CH2(CH3)-CH2-。
进一步地，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的Y为氢、卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
其中，所述卤素包括F、Cl、Br和I。
所述式Ⅰ或式Ⅱ中的Y为烷基时进一步优选为C1-3烷基。
优选所述Y为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素取代C1-3烷基或卤素取代C1-3烷氧基。
更优选所述Y为氢、卤素、氰基、甲基或甲氧基。
所述Z为氢、C1-10烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基；优选为Z为氢、C1-6烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基。
在一些实施方式中，所述Z为氢。
本发明提供的主族金属配合物中，所述R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-C1-6炔烷基)氨基、N,N-二芳基氨基、N-(C1-6烷基)-N-芳基氨基、N-(C1-6烷基)-N-杂环基氨基、-CF3-、-ClCH2-、-ClCH2-CH2-、(CH3)2C(CH2Cl)-、CH2-CH2Cl-CH(CH3)2-或卤素取代的C3-6环状烷基，所述C3-6环状烷基包括卤素取代环己基、卤素取代环戊基和卤素取代甲基环戊基。
优选地，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-5烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、C1-8烷氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C3-6炔烷基)氨基、C3-8不饱和杂环基、C3-8饱和杂环基、卤素取代的C5-6环状烷基或卤素取代的C1-6烷基。
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1、R2和R4各自独立地是氢、氰基、巯基、C2-4烷硫基或C1-5烷基；
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1是氢，R4是氢、氰基或C1-5烷基，R2是氢、巯基、C2-4烷硫基或C1-5烷基。
一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1和R2都是氢，R4是巯基或C2-4烷硫基；
一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1和R4都是氢，R2是巯基或C2-4烷硫基；
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1、R2和R4都是氢。
所述式Ⅰ或式Ⅱ中的R3选自氢、氟、氯、氨基、C1-8烷氨基、C1-4烷氧基、N,N-二(C1-5烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)-N-(C3-5炔烷基)氨基、C3-8不饱和氮杂环基或C3-8饱和氮杂环基。
优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的R3选自氢、C1-4烷氧基、N,N-二(C1-5烷基)氨基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-2烷基)氨基、N-(C1-4烷基)-N-(C3-5炔烷基)氨基或C3-5饱和氮杂单环基。
更优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的R3选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二丙基氨基、N-(2-甲基正丁基)氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-乙基氨基、N-炔丙基-N-甲基氨基、N-炔丁基-N-乙基氨基、四氢吡咯、氢化吡啶或氢化咪唑。
一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R3是N,N-二甲基氨基，R4是C2-4烷硫基；
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R3是N,N-二乙基氨基，R4是巯基或C1-4烷基或C1-4烷氧基；
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R3是氢、甲氧基、N,N-二乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N-甲基-N-正丁基氨基、N-甲基-N-炔丙基氨基或四氢吡咯是，R4是氢；
在一些优选的实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中的R1、R2、R3和R4都是氢。
在本发明提供的主族金属配合物中，R1、R2、R3和R4中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)还可以成环。
R1与R2、R2与R3和/或R3与R4成环时，联合代表1,3-丁二烯-1,4-二基，1,4-二丁基等，与所在的苯环联合形成萘、四氢化萘等。
在一些实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中R2与R3或R3与R4成环，优选形成，
在一些实施方式中，式Ⅰ或式Ⅱ中R2与R3和R3与R4都成环，优选形成，
优选地，本发明提供的含有式Ⅰ或Ⅱ所示结构的主族金属配合物还带有配体，如式Ⅲ和式Ⅳ所示：
所述L表示一个或多个轴向单齿配体，包括阴离子配体、中性配体；所述L也可以是非配位阴离子；优选所述阴离子配体包括卤素(如氟、氯、溴、碘)离子、乙酸根离子；所述中性配体为氧配位或氮配位的配体，优选来自溶剂分子。
其中，氧配位的溶剂分子选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、水、异丙醇、甘油、甲醛、乙酸、甲酸、乙醚和二甲基亚砜中的一种或多种；所述氮配位的溶剂分子选自吡啶、哌啶、正丙胺、乙二胺、乙醇胺、二甲基甲酰胺、乙腈、氨水和三乙胺中的一种或多种。
优选所述L选自氟离子、氯离子、溴离子、乙酸根离子、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶或乙腈。
进一步地，本发明所提供的主族金属配合物，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子以及轴向单齿配体组成，在式Ⅲ和式Ⅳ中，
M代表p区主族金属；X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以碳数1～5的脂肪链或取代脂肪链互相连接，或是作为苯、取代苯、吡啶等芳香环的临位取代基；Y为氢或烷基；R1、R2、R3和R4为对配体骨架中苯环上的取代基，各自独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、取代氨基、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、巯基或烷硫基，其中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)可以成环；L代表一个或多个轴向单齿配体，为卤素、氧配位小分子或氮配位小分子；式II中的Z为氢或烷基。
所述M优选为13族金属铝、镓、铟、铊或14族金属锗、锡、铅中的一种。
所述X例如苯、取代苯、吡啶等芳香环，以及主链为C1-C3的脂肪链或是取代脂肪链，其中所述取代脂肪链上取代基例如氰基。在本发明的一些实施例中，X为-CH2-CH2-、邻二取代苯或-C(CN)＝C(CN)-等。
所述卤素包括F、Cl、Br和I。
所述烷基优选为C1～C12烷基，更优选为C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
所述取代氨基优选为C1～C12烷基取代氨基，更优选为C1～C6烷基取代氨基，例如甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基等。
所述烷氧基优选为C1～C8烷氧基，更优选为C1～C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
所述卤素取代烷基优选一个或多个卤素取代的C1～C12烷基，更优选为一个或多个卤素取代的C1～C6烷基，例如三氟甲基等。
所述烷硫基优选C1～C8烷基取代巯基，更优选为C1～C4烷基取代巯基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
R1与R2、R2与R3和/或R3与R4成环时，联合代表1,3-丁二烯-1,4-二基，1,4-二丁基等，与所在的苯环联合形成萘、四氢化萘等。
所述氧配位小分子例如甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、水等；所述氮配位小分子例如吡啶、哌啶、正丙胺、乙二胺、乙醇胺等。
所包含主族金属配合物的代表性配合物，例如：
配合物一：M为铟，L为氯，X为-CH2-CH2-，Y为氢，水杨醛残基中苯环上无修饰；
配合物二：M为镓，L为氯，X为邻二取代苯，Y为氢，水杨醛残基中苯环上的修饰为R3位的二乙基氨基。
配合物三：M为锗，L为两个氯，X为-C(CN)＝C(CN)-，Y为氢，水杨醛残基中苯环上的修饰为R3位的甲氧基。
进一步地，本发明提供了一些含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物的示例，包括：
本发明提供的含有式Ⅰ或式Ⅱ所示的主族金属配合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在，如下式Ⅴ或式Ⅵ所示：
本发明提供的化合物的盐是指无毒的药学上可接受的盐，一般为无机酸盐或有机酸盐。在式Ⅴ或式Ⅵ中D-表示形成盐的无机酸或有机酸的酸根。
典型的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硝酸、乙酸、硫酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、环己胺磺酸、水杨酸或三氟乙酸。
优选所述主族金属配合物的无机酸盐或有机酸选自盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、乙酸、硫酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或水杨酸。
更优选所述主族金属配合物的无机酸盐或有机酸选自盐酸、硝酸、乙酸、硫酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或水杨酸。
在一些优选的实施方式中，所述含有式Ⅰ或式Ⅱ所示的主族金属配合物的药学上可接受的盐为盐酸盐、硝酸盐或三氟甲磺酸。
本发明提供的含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物也可以以药学上可接受的溶剂化物、非共价键复合物或前体药物的形式存在。
本发明还提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，特别是式Ⅲ或式Ⅳ所示结构的主族金属配合物的制备方法：
将式V所示水杨醛或取代水杨醛、式VI所示二胺前体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，即可一步合成得到目标配合物分子，如下：
或者，将下式所示水杨醛或取代水杨醛和下式所示二胺前体以及主族金属盐ML置于有机溶剂中，于50～150℃下进行反应12～24h，即可一步合成得到目标配合物分子。最佳反应条件为90℃反应24h。所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈等。涉及到的反应方程式如下：
式Ⅳ可以按照以下反应方程式进行，将式Ⅶ所示配体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成得到目标配合物分子：
或者，将式Ⅶ所示配体以及主族金属盐ML置于有机溶剂中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成得到目标配合物分子。所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈等。
本发明中，MD表示金属盐。进一步地，当M为M2+时，L为中性配体，如甲醇、乙腈等；当M为M3+或M4+时，L＝D，为阴离子配体，如氯离子、溴离子、乙酸根等。
反应时，所述有机溶剂选自包括丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、甲醇、乙醇和乙腈中的任意；优选反应条件为90～150℃反应12～24h。
所述制备方法还包括后处理，典型的后处理是通过重结晶操作，将产物从反应体系中析出。
在一种优选的实施方式中，后处理用乙腈/乙醚溶剂体系进行重结晶，使配合物固体从体系中析出。
本发明提供的含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物对癌细胞系有明显的杀伤效果，对多种癌细胞系均具有显著的毒性，24小时半数致死浓度普遍在2μM以下。相比于对正常细胞系而言，此类化合物对癌细胞系的半数致死浓度差别最大可以达到10倍以上，因而对癌细胞系具有一定的杀伤选择性。
其中，本发明提供的主族金属配合物对癌细胞系有明显的杀伤效果，其中代表性配合物1对于多种癌细胞系均具有显著的毒性，24小时半数致死浓度普遍在2μM以下；配合物11对人恶性黑色素瘤细胞的半数致死浓度最低，可达到70nM。相比于对正常细胞系而言，此类化合物对癌细胞系有一定的杀伤选择性，半数致死浓度差别最大可以达到10倍以上。
本发明提供的主族金属配合物部分具有较强的荧光发射。通过共聚焦荧光成像辅以蛋白免疫印记、mRNA基因芯片以及蛋白质组学研究等实验手段可以对此类配合物的作用机制进行研究。我们发现这一类配合物通过被动扩散的方式进入细胞后，抑制内质网内蛋白质二硫键异构酶家族的酶活性，阻碍正常的蛋白质折叠过程，引起包括内质网应激在内的一系列未折叠蛋白反应，影响线粒体的状态和功能，使线粒体发生肿胀并消解线粒体内膜的膜电势，产生活性氧物种，最终破坏细胞内稳态造成的细胞死亡。这与以顺铂为代表的铂系抗癌药物靶向核DNA的癌细胞杀伤机理有着明显的区别。
本发明所提供的主族金属希夫碱类配合物对癌细胞有明显杀伤效果。实验测得该类化合物对癌细胞系24小时半数致死明显低于文献已有报道的主族金属配合物，甚至优于一部分包含顺铂在内的有抗癌活性的过渡金属配合物。这意味着该类化合物有望作为小分子抗癌药物在临床治疗中得到应用。
我们发现，含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物通过被动扩散的方式进入细胞后，抑制内质网内蛋白质二硫键异构酶家族的酶活性，阻碍正常的蛋白质折叠过程，引起包括内质网应激在内的一系列未折叠蛋白反应，影响线粒体的状态和功能，使线粒体发生肿胀并消解线粒体内膜的膜电势，产生活性氧物种，最终破坏细胞内稳态造成的细胞死亡。这与以顺铂为代表的铂系抗癌药物靶向核DNA的癌细胞杀伤机理有着明显的区别。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，包括作为活性成分的式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物或前述制备方法获得的含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，以及药学可接受的辅料。含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物的药学可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，也可以用作药物组合物的活性成分。
根据药物组合物的给药方式，所述药物组合物可以制备为预先确定活性成分剂量的各种形式，例如，经胃肠道给药时可以采用片剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服乳剂、栓剂和颗粒剂等常见剂型。本发明提供的药物组合物还可以采用注射给药(包括静脉注射、动脉注射、肌肉注射和脊椎腔注射)，通过控释的方式或通过输送装置给药，药物组合物可以采用例如注射溶液、注射乳剂、注射缓释溶液剂、注射混悬剂等常见剂型。
根据药物组合物的应用形式，所述组合物中的辅料应是符合用药途径或给药方式的对人体无毒害作用的非活性成分。
所述辅料可以是固体、液体或气体形式。固体辅料，例如，包括氯化钠、葡萄糖、乳酸钠、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠氢氧化钠、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、蔗糖、羧甲基纤维素钠、明胶、黄原胶、聚维酮、淀粉、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、滑石粉和果胶；液体辅料，例如，包括乙二醇、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三乙胺、水、乙醇、异丙醇、花生油、豆油、糖浆和甘油；气体辅料，例如，包括二氧化碳和氮气。
本发明提供的药物组合物可以是注射形式的无菌体系，将活性成分与一种或多种辅料制备为无菌溶液或分散体系，或者，制备为使用前配制无菌注射用水的无菌粉末。可以使用水、乙醇或适当的辅料，例如血液等渗调节剂、表面活性剂、抗氧化剂等，混合后制得。所述药物组合物在制备和存储中应当稳定。优选地，在单位剂型中活性成分的用量为0.01mg-10g，在无菌体系中该活性成分的质量为药物组合物总重的0.01％-10％。
本发明提供的药物组合物可以是口服固体形式，将活性成分与辅料，例如填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，混合后一起通过适当的仪器制备成型。
所述药物组合物可以是口服液体，将活性成分溶解或分散于溶剂中，与辅料，例如表面活性剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂等，混合后制得。
除上述提到的不同形式的药物组合物，还可以将活性成分和适当的辅料制备为局部给药，例如，直肠给药、经皮给药、鼻腔给药等。
本发明还提供了含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、药学可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，或其药物组合物在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述应用为制备治疗包括乳腺癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、大肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、胰腺癌、胃癌、淋巴癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、鼻癌、白血病、乳腺导管癌、胆囊癌、睾丸癌、贲门癌和甲状腺癌的药物中的应用。
根据病人的年龄、体重、健康状况、饮食、给药途径、联合用药、治疗时间等，具体的用药剂量可能会在病人间不同。一般情况下，在治疗上述疾病时，药物的剂量水平为0.01～200mg/kg体重每天，或者每个病人每天0.5～14g。
本发明还提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体物质，在光标记中的用途。
式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物具有较强的荧光发射，可以利用其荧光性质制备荧光标记物，因而具有在荧光标记中的用途，特别是在单双光子荧光标记中的用途。
研究发现，本发明提供的配合物具有与生物体系自发荧光明显不同的荧光颜色。例如含有本发明示例1所示结构的配合物具有红色荧光发射且荧光量子产率高达50％，与生物体系内的自发荧光有明显区分。
因此含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物可以作为成像的探针。
进一步地，在细胞的层面，可以利用本发明提供的主族金属配合物的荧光性能研究细胞活动，例如主族金属配合物或其复合物在细胞中的定位、细胞的摄取以及细胞产生的下游的生理变化等。
在活体层面上，可以利用本发明提供的主族金属配合物的荧光性能活体成像研究，通过研究主族金属配合物在活体内的分布，更好地实现靶向给药，以便将设定的活性成分，例如本发明提供的主族金属配合物、盐、溶剂化物、前体药物，或主族金属配合物和其他成分的复配、化学修饰等，定位到肿瘤组织附近。
在一种优选的实施方式中，所述含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物可以用于制备靶向制剂。
在临床应用过程中，也有望利用主族金属配合物的荧光性能进行用药监测，根据药物体内分布情况以评估药物的有效性和个体差异。
本发明提供的含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物的发光性质十分优越，在非生物体系中也可以作为发光的小分子材料，在材料、OLED(有机发光二极管)、染料敏化太阳能电池等领域也有着潜在的应用价值。
实施例
实施例1
配合物1的合成过程如下：
将配合物1对应的取代水杨醛和二胺前体以及三氯化铟置于乙腈中，于90℃下回流反应24h。停止回流后，向体系内加入大量乙醚使浅黄色固体析出，过滤收集析出的固体并用乙醚进行洗涤，即可得到纯净的配合物1。
性质鉴定：
配合物1经由核磁共振氢谱、碳谱、高分辨率质谱以及红外光谱进行结构表征，并由紫外可见吸收光谱仪和荧光光谱仪进行辅助的光物理性质表征。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.12(s,2H),7.70(m,J＝4H),7.11(d,J＝8.65Hz,2H),6.98(t,J＝7.33Hz,2H),3.91(s,2H)；
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ163.7,157.8,132.4,124.6,121.4,116.0,37.5；
HRMS(ESI+,DMSO,FT-ICR):m/z calcd.for C16H14InN2O2([M-Cl]+)381.00886,found 381.01022；calcd.for C18H20InN2O3S([M-Cl+DMSO]+)459.02279,found 459.02408.
FT-IR(KBr pellete,cm-1):1618(C＝N).
实施例2
配合物2(Gaa1(s1*s5))：M为镓，L为乙腈，X为-C(CN)＝C(CN)-，Y为氢，水杨醛残基中两个苯环上的修饰分别为R3位的N-炔丙基-N-甲基氨基和二乙基氨基，Z为氯离子。
配合物2的合成：
将4-二乙基氨基水杨醛和马来腈二胺前体按1:1当量溶于乙腈中，滴加入少量硫酸，于90℃下回流反应24h。停止回流后，向体系内加入大量乙醚使深紫色固体析出，过滤收集析出的固体并用乙醚进行洗涤，得到中间产物a。
将中间产物a、4-N-炔丙基-N-甲基氨基水杨醛以及三氯化镓按1:1:5当量溶于乙腈中，于90℃下回流反应24h。停止回流后，向体系内加入大量乙醚使深红色固体析出，过滤收集析出的固体并用乙醚进行洗涤，得到配合物2。
性质鉴定：
采用与实施例1相同的方法进行性质鉴定，如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.58–7.47(m,1H),7.48–7.38(m,1H),6.55(t,J＝8.4Hz,1H),6.47(t,J＝8.9Hz,1H),6.17(d,J＝11.6Hz,1H),6.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.34(s,2H),3.50(q,J＝5.4Hz,6H),3.12(d,J＝4.1Hz,3H),1.75(s,0H),1.17(t,J＝7.0Hz,7H).
实施例3
配合物3(Gaa1s1)：M为镓，L为乙腈，X为-C(CN)＝C(CN)-，Y为氢，水杨醛残基中苯环上的修饰为R3位的二乙基氨基，D为氯离子。
合成过程：
将配合物3对应的取代水杨醛和二胺前体以及三氯化镓置于乙腈中，于90℃下回流反应24h。停止回流后，向体系内加入乙醚使红色固体析出，过滤收集析出的固体并用乙醚洗涤，得到配合物3。
性质鉴定：
配合物3经由核磁共振氢谱、碳谱、高分辨率质谱以及红外光谱进行结构表征，并由紫外可见吸收光谱仪和荧光光谱仪进行辅助的光物理性质表征。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.24(s,2H),7.30(d,J＝9.3Hz,2H),6.53(dd,J＝9.3,2.5Hz,2H),6.22(d,J＝2.4Hz,2H),3.56(q,J＝7.1Hz,8H),1.26(t,J＝7.1Hz,12H).
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ172.1,158.3,157.9,139.5,118.0,112.1,111.8,108.9,101.6,46.3,13.1.
HRMS(ESI+,DMSO,FT-ICR):m/z calcd.for C28H32GaN4O2([M-Cl]+)525.17756,found 525.17923；calcd.for C30H38GaN2O3S([M-Cl+DMSO]+)603.19149,found603.19322.
FT-IR(KBr pellete,cm-1):1616(C＝N).
实施例4
配合物11的合成过程如下：
将配合物11对应的取代水杨醛和二胺前体以及三氯化镓置于乙腈中，于90℃下回流反应24h。停止回流后，向体系内加入大量乙醚使黄色固体析出，过滤收集析出的固体并用乙醚进行洗涤，即可得到纯净的配合物11。
性质鉴定：
配合物11经由核磁共振氢谱、碳谱、高分辨率质谱以及红外光谱进行结构表征，并由紫外可见吸收光谱仪和荧光光谱仪进行辅助的光物理性质表征。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.82(s,2H),7.88–7.70(m,2H),7.42–7.14(m,4H),6.38(dd,J＝9.0,2.5Hz,2H),6.26(d,J＝2.5Hz,2H),3.50(q,J＝7.0Hz,8H),1.24(t,J＝7.0Hz,12H).
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ163.7,158.7,153.3,132.8,128.5,123.6,108.0,104.5,99.1,12.9.
HRMS(ESI+,DMSO,FT-ICR):m/z calcd.for C28H32GaN4O2([M-Cl]+)525.17756,found 525.17923；calcd.for C30H38GaN2O3S([M-Cl+DMSO]+)603.19149,found603.19322.
FT-IR(KBr pellete,cm-1):1616(C＝N).
实施例5
配合物5的合成：
将配合物5对应的取代水杨醛和二胺前体以及四氯化锗置于乙腈中，于90℃下回流反应24h。停止回流后，向体系内加入大量乙醚使红色固体析出，过滤收集析出的固体并用乙醚进行洗涤，即可得到纯净的配合物5。
性质鉴定：
配合物5经由核磁共振氢谱、碳谱、高分辨率质谱以及红外光谱进行结构表征，并由紫外可见吸收光谱仪和荧光光谱仪进行辅助的光物理性质表征。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.24(s,1H),7.30(d,J＝9.4Hz,4H),6.53(dd,J＝9.3,2.4Hz,4H),6.22(d,J＝2.3Hz,4H),3.84(s,6H)；
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ164.3,163.7,158.8,133.4,125.8,110.8,107.0,102.1,55.8.
HRMS(ESI+,DMSO,FT-ICR):m/z calcd.for C24H26GeN4O6S2([M-2Cl+2DMSO]+)604.05001,found 604.05185.
FT-IR(KBr pellete,cm-1):1620(C＝N).
实施例6
采用与实施例1-5相同或基本类似的方法制备和鉴定配合物4、6-10、12-20，配合物结构及性质鉴定结果如下表所示：
实验例
实验例1
配合物的活性检测实验和检测结果：
细胞实验所用细胞系来源为北京大学。细胞在37℃恒温、含有5％CO2以及饱和水蒸气气氛的细胞培养箱内进行培养。所用培养基为含有10％胎牛血清，100μg/mL青霉素和100U/mL链霉素的高糖杜氏改良伊格尔培养基。细胞在六孔培养板中生长，隔天传代。配合物的细胞毒性经由CCK-8试剂盒进行评估，方法为将细胞传代至96孔板中，每孔约含有25000个细胞以及200μL培养基。待其稳定贴壁生长后，将培养基换成含有不同浓度待测配合物的完全培养基，每个浓度做3孔平行实验。在培养箱中培养24小时后，吸去培养基，用100μL pH＝7.4的PBS缓冲液洗涤3次后，在测试及对照孔中分别加入100μL含10％CCK-8溶液以及90％无血清培养基的混合液，置于培养箱中培养。约1小时后，用酶标仪测量试验及对照孔对450nm波长光的吸收值，并由下式计算各个配合物浓度下细胞存活率(CV,CellViability)：
其中：A为450nm波长光的吸收值；下标s表示含样品的待测孔，c表示不含样品的活细胞对照孔，b表示不含样品及细胞的空白对照孔。通过得到的不同配合物浓度下的细胞存活率绘制细胞毒性曲线，并据此读出配合物对该细胞系的半数致死浓度IC50。
利用上述方法对配合物对HeLa细胞系的毒性进行初筛，其中配合物1对人子宫颈癌细胞系HeLa的细胞毒性曲线如图2所示。然后对各配合物进行多细胞系的毒性选择性实验，相关结果如图1所示，其中A375为人恶性黑色素瘤细胞系，A549为人非小细胞肺癌细胞系，SW480为人结直肠癌细胞系，MCF7为原位ER阳性人乳腺癌细胞系。从图1可以看出，配合物1、11、5对于不同细胞系的24小时半数致死浓度处于0.1nM到2μM的水平，对癌细胞有明显杀伤效果。
同时，利用上述方法对实施例3制得的配合物3(3#)和顺铂进行多细胞系的毒性选择性对照实验，使用到的细胞系有Hela，HepG2肝癌细胞系，A375，MCF7，MOLT-4急性淋巴母细胞白血病细胞，MDA-MB-231高转移性恶性乳腺癌细胞系，A549，HEK293人肾上皮细胞系，COS7肾上皮细胞，DU145前列腺癌细胞，Raw264.7单核巨噬细胞。结果如下表1所示。
Table 1:in vitro Cytotoxicity of 3and cisplatin against differentcell lines(表1，配合物3与顺铂体外细胞毒性对照)
从表1可以看出，配合物3对于不同细胞系的24小时半数致死浓度处于0.1M到2μM的水平，相对顺铂，对癌细胞有明显杀伤效果。
实验例2
细胞培养与细胞毒性的测量
细胞实验所用细胞系来源为北京大学。细胞在37℃恒温、含有5％CO2以及饱和水蒸气气氛的细胞培养箱内进行培养。所用培养基为含有10％胎牛血清，100μg/mL青霉素和100U/mL链霉素的高糖杜氏改良伊格尔培养基。细胞在六孔培养板中生长，隔天传代。配合物的细胞毒性经由CCK-8试剂盒进行评估，方法为将细胞传代至96孔板中，每孔约含有25000个细胞以及200μL培养基。待其稳定贴壁生长后，将培养基换成含有不同浓度待测配合物的完全培养基，每个浓度做3孔平行实验。在培养箱中培养24小时后，吸去培养基，用100μL pH＝7.4的PBS缓冲液洗涤3次后，在测试及对照孔中分别加入100μL含10％CCK-8溶液以及90％无血清培养基的混合液，置于培养箱中培养。约1小时后，用酶标仪测量试验及对照孔对450nm波长光的吸收值，并由下式计算各个配合物浓度下细胞存活率(CV,CellViability)：
CV＝(As-Ab)/(Ac-Ab)×100％
其中：A为450nm波长光的吸收值；下标s表示含样品的待测孔，c表示不含样品的活细胞对照孔，b表示不含样品及细胞的空白对照孔。通过得到的实施例1-6中不同配合物浓度下的细胞存活率绘制细胞毒性曲线，并据此读出配合物对该细胞系的半数致死浓度IC50。
安全指数(SI)根据下式计算：
b Safety Index(SI)＝IC50(HUVEC)/IC50(Hela)
所使用的细胞系为：HeLa，HepG2，MCF7，SW480，A375，A549，正常结肠上皮细胞NCM460，人小胶质细胞CHEM5和人脐静脉血管内皮细胞HUVEC。
结果如下表2(配合物体外抗癌活性)所示，
Table 1.In vitro anticancer activities of complexes.a
aIC50值由MTT法测定。.
可知，多个配合物对不同的癌细胞系显示出抗癌活性，而3#和11#配合物对许多癌细胞系显示出最大抗癌活性，IC50值远低于其他配合物。此外，3#和11#配合物对HUVEC细胞的安全性指数分别为1.89和1.42，显示出对正常细胞的较低细胞毒性。结果表明3#和11#配合物在癌症治疗中具有显著应用能力。
实验例3
细胞成像实验
活细胞荧光成像所用仪器为Nikon A1R-si激光扫描共聚焦荧光显微镜(日本)。将细胞移植在0.1mM多聚赖氨酸处理过的圆形盖玻片上使其贴附，并置于完全培养基中培养24h，之后用待测配合物样品进行处理。处理完毕的活细胞样品用磷酸盐缓冲溶液润洗两次后置于显微镜下进行成像。仪器参数：物镜为60倍油镜，成像分辨率1024×1024，扫速为每秒0.5帧。成像时使用不同波段的激发光和检测器进行检测。
其中，使用实施例3制得的配合物3，488nm激光激发，585/65检测器通道检测。
结果如图3所示，图3中(1)分别为配合物3在细胞中分布荧光图，(2)为市售线粒体标记荧光图、(3)为(1)和(2)重叠后的图像，(4)为细胞无荧光图像。可知，配合物3在细胞中主要分布于线粒体中，当其聚集在肿瘤部位时也分布于肿瘤细胞的线粒体中。
实验例4
小鼠活体实验
活体荧光实验：HeLa(1.5×106)分别被移植在6周大雄性裸鼠的髋关节附近形成移植瘤。待肿瘤体积长至基本为200mm3之后，实施例3制得的配合物3(3#)和实施例4制得的配合物11(11#)，使用生理盐水配制不同浓度的给药溶液，通过尾静脉注射进入小鼠体内，用量为1.4～6.4mg/kg。在注射药物后5min～72h间取多个时间点进行活体成像观察配合物3在小鼠体内的分布情况以及肿瘤的定位。所用仪器为Xenogen的活体成像系统(CaliperLife Sciences,Hopkinton,MA,USA)，使用成像参数为500nm激发，560-620检测器通道检测。72h后将裸鼠解剖并取出其中的主要器官，置于成像仪下用相同参数进行成像，观察配合物在各个器官中的分布。
结果如图4中A所示，配合物3和配合物11在静脉注射72小时后在肿瘤组织中还积聚很多。图4中B和C中显示了配合物在主要器官心脏(heart)、肝脏(liver)、脾脏(spleen)、肺脏(lung)和肾脏(kidney)中的积聚，肝脏中3#和11#配合物的积累远远高于其他器官，而在心脏和脾脏中几乎没有累积。
此外，通过ICP-MS(电感耦合等离子体质谱仪)测定了主要器官中3#或11#配合物的浓度。肿瘤组织中3#和11#配合物的浓度分别为8.84和9.55μg/g，高于心脏、脾脏、肺脏和肾脏中的浓度，表明配合物可在肿瘤组织中积聚，这与荧光图像一致。
实验例5
活体抑瘤实验：
将携带HeLa移植瘤的裸鼠分为4组，每组8只。待肿瘤体积长至基本为200mm3之后，分别用顺铂(cisplatin)、实施例3制得的配合物3、实施例4制备的配合物11处理，设置肿瘤对照组(tumor)。药物用量为4μmol/kg，频率为2天1次。肿瘤体积(Tumor volume)由肿瘤长度(length)和宽度(width)计算得到，具体公式如下：
21天后将各组裸鼠处死并解剖。肿瘤抑制率(tumor inhibition)通过以下公式进行计算：
其中Wc和Wt分别为对照组和实验组的肿瘤质量。
治疗后，肿瘤体积和质量变化曲线如图5中A和B所示，配合物11#治疗效果优于配合物3#，配合物组治疗后肿瘤的体积和质量始终都小于顺铂组，实验组都优于对照组。
由图7中D、E和F所示，游离配合物3#和11#显著抑制肿瘤的生长，处理21天后，配合物3#和11#的肿瘤抑制率分别为56.8％和84.6％，而顺铂的肿瘤抑制率为29.9％。结果表明，游离镓配合物3#和11#具有比游离顺铂更好的抗肿瘤效果。
同时，由图6可知，在所有组别的治疗期间裸鼠体重没有显着波动，表明这些治疗具有良好的耐受性，并且在治疗期间没有引起急性副作用。
此外，通过H&E染色检查了肿瘤组织的组织学变化，如图7中D所示，肿瘤组织在治疗后表现出不同程度的坏死，配合物治疗效果优于顺铂。
留取血液样本进行血液学分析，研究顺铂、配合物3#和11#对裸鼠肝肾功能的影响。研究指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、甘油三酯(TG)、肌酸激酶(CK)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肌酐(CREA)、高密度脂蛋白(HDLC)、乳酸脱氢酶(LDH)。
肾功能与BUN和CREA血液指标及肝功能有关，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)在裸鼠血液中显示结果，如图8所示，顺铂可引起急性肝肾毒性，而配合物3#和11#可以显著减轻顺铂或肿瘤形成对肾脏和肝脏功能的损害，血液生化指标恢复至健康团体的水平。
另外，取心脏、脾脏、肺、肝、肾等部位进行H&E染色分析。
如图9所示，在实验条件下，在心脏、脾脏和肺中未发现显着的病理变化。但在顺铂治疗组观察到肝脏水肿变性和肾脏肿胀；而配合物3#和11#组肾脏没有受损，肝脏存在轻度受损。果表明配合物的潜在副毒性低于顺铂。
这些结果进一步证实了镓配合物3#和11#与顺铂相比具有更高的安全性和应用潜力。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，
所述主族金属配合物，包括其正离子，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子组成。
2.根据权利要求1所述的主族金属配合物，其特征在于，
其中，M表示p区主族金属；
X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以取代或不取代的C1-12烷基或C2-12烯基互相连接，或是作为取代或不取代的芳基或杂环芳基中的临位取代基；
Y为氢、C1-12烷基、卤素、卤素取代烷基、氰基、氨基、羰基、C1-12烷氧基或取代氨基；
Z为氢、C1-12烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基；
R1、R2、R3和R4为对配体骨架中苯环上的取代基，各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-12烷基取代氨基或卤素取代C1-12烷基；
或者，R1、R2、R3和R4中相邻的两个取代基(R1与R2、R2与R3和/或R3与R4)可以成环。
3.根据权利要求1或2所述的主族金属配合物，其特征在于，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟、铊、锗或锡中的一种；优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟、铊或锗中的一种，最好式Ⅰ或式Ⅱ中的M为铝、镓、铟或锗中的一种；
所述X两侧的氮原子以碳数1～5的脂肪链或取代脂肪链互相连接，或是作为芳香环的邻位取代基；优选所述式Ⅰ或式Ⅱ中的X选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CN)-CH(CN)-、-CH(CN)-CH2-、-CH2(Cl)-CH(CN)-、-CH2(OH)-CH(CN)-、-CH2(Cl)-CH2-、-CH2(OH)-CH2-、-CH＝CH-、-CO-CH(CN)-、-C(CN)＝C(CN)-、-CH＝C(CN)-、-CH＝C(Cl)-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CN)-CH＝CH-、-CH＝C(NH3)-或-CO-CH2-，或者作为取代或未取代的苯、萘、蒽、菲、吡啶、咪唑、吡咯、噻吩、呋喃、苯并吡咯或苯并呋喃的邻二取代基团；X为环状基团时通过相邻的两个环状骨架原子与对配体的亚氨基连接；
所述式Ⅰ或式Ⅱ中的Y为氢、卤素、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
优选所述Y为氢、卤素、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、卤素取代C1-3烷基或卤素取代C1-3烷氧基；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-12烷基、C2-12烯烷基、C2-12炔烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、C3-8杂环基、芳基、C1-8烷酰基、C1-8烷酰胺基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-C1-6炔烷基)氨基、N,N-二芳基氨基、N-(C1-6烷基)-N-芳基氨基、N-(C1-6烷基)-N-杂环基氨基、-CF3-、-ClCH2-、-ClCH2-CH2-、(CH3)2C(CH2Cl)-、CH2-CH2Cl-CH(CH3)2-或卤素取代的C3-6环状烷基，所述C3-6环状烷基包括卤素取代环己基、卤素取代环戊基和卤素取代甲基环戊基。
4.根据权利要求1～3之一所述的主族金属配合物，其特征在于，所述主族金属配合物还带有配体，如式Ⅲ和式Ⅳ所示：
M代表p区主族金属；X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以碳数1～5的脂肪链或取代脂肪链互相连接，或是作为芳香环的临位取代基；Y为氢或烷基；R1、R2、R3和R4各自独立选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基、取代氨基、烷基、烷氧基、卤素取代烷基、巯基或烷硫基，其中相邻的两个取代基R1与R2、R2与R3和/或R3与R4可以成环；L代表一个或多个轴向单齿配体，为卤素、氧配位小分子或氮配位小分子；Z为氢或烷基；
所述L表示一个或多个轴向单齿配体，包括阴离子配体、中性配体；所述L也可以是非配位阴离子；优选所述阴离子配体包括卤素(如氟、氯、溴、碘)离子、乙酸根离子；所述中性配体为氧配位或氮配位的配体，优选为溶剂分子，例如MeCN、MeOH、DMSO、DMF，
优选地，所述主族金属配合物(包括阳离子型)包括：
5.一种权利要求1～4之一所述主族金属配合物的制备方法，其特征在于，将式V所示水杨醛或取代水杨醛、式VI所示二胺前体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，即得：
6.一种权利要求1～4之一所述主族金属配合物的制备方法，其特征在于，式Ⅳ可以按照以下反应方程式进行，将式Ⅶ所示配体以及主族金属盐MD置于有机溶剂L中，于50～150℃下进行反应12～24h，一步合成得到目标配合物分子：
7.一种使用权利要求1～4之一所述主族金属配合物为活性成分的药物组合物，包括药学可接受的辅料。
8.一种含有权利要求1～4之一所述主族金属配合物的药物制剂，所述制剂包括经胃肠道给药制剂和注射给药制剂，
经胃肠道给药制剂包括片剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服乳剂、栓剂和颗粒剂；
注射给药制剂包括注射溶液、注射乳剂、注射缓释溶液剂、注射混悬剂。
9.含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、药学可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，药物组合物或制剂在制备抗癌药物中的应用；
所述应用为制备治疗包括乳腺癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、大肠癌、胶质母细胞瘤、肾癌、胰腺癌、胃癌、淋巴癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、鼻癌、白血病、乳腺导管癌、胆囊癌、睾丸癌、贲门癌和甲状腺癌的药物中的应用；
药物的剂量水平为0.01～200mg/kg体重每天，或者每个病人每天0.5～14g。
10.一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物、盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体物质，在光标记特别是荧光标记中的用途；
优选在荧光成像、靶向制剂、用药监测、发光材料、有机发光二极管、染料敏化太阳能电池中的应用。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2019/086272 WO2019214691A1 (zh) | 2018-05-11 | 2019-05-09 | 主族金属配合物及其制备方法和应用 |
| US16/973,474 US20210253603A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-09 | Main group metal complex and its preparation method and use |
| EP19799825.5A EP3792268A4 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-09 | MAIN GROUP METAL COMPLEX, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USES |
| AU2019265404A AU2019265404B2 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-09 | Main-group metal complex, preparation method for same, and applications thereof |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2018104461999 | 2018-05-11 | ||
| CN201810446199.9A CN108676026A (zh) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | 具有癌细胞杀伤能力的主族金属配合物及其制备和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110467633A true CN110467633A (zh) | 2019-11-19 |
| CN110467633B CN110467633B (zh) | 2021-03-30 |
Family
ID=63806157
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810446199.9A Pending CN108676026A (zh) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | 具有癌细胞杀伤能力的主族金属配合物及其制备和应用 |
| CN201910251385.1A Active CN110467633B (zh) | 2018-05-11 | 2019-03-29 | 主族金属配合物及其制备方法和应用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810446199.9A Pending CN108676026A (zh) | 2018-05-11 | 2018-05-11 | 具有癌细胞杀伤能力的主族金属配合物及其制备和应用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210253603A1 (zh) |
| EP (1) | EP3792268A4 (zh) |
| CN (2) | CN108676026A (zh) |
| AU (1) | AU2019265404B2 (zh) |
| WO (1) | WO2019214691A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108676026A (zh) * | 2018-05-11 | 2018-10-19 | 北京大学 | 具有癌细胞杀伤能力的主族金属配合物及其制备和应用 |
| CN111359669B (zh) * | 2020-04-29 | 2022-11-11 | 河北工程大学 | 一种非共价负载型GOx-Py-Co(Salen)催化剂及其合成方法 |
| CN114957081B (zh) * | 2022-05-27 | 2024-04-05 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 薁类化合物、其中间体、其制备方法及其用途 |
| CN117089318B (zh) * | 2023-07-25 | 2024-05-10 | 北京康美特科技股份有限公司 | 一种有机硅固晶胶及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW210990B (zh) * | 1991-05-31 | 1993-08-11 | Johnson Matthey Plc | |
| CN101130556A (zh) * | 2007-08-31 | 2008-02-27 | 高健 | 抗癌环己二胺金属配合物 |
| CN101830828A (zh) * | 2010-03-23 | 2010-09-15 | 中山大学 | 一种Salen Zn(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106977709A (zh) * | 2017-04-27 | 2017-07-25 | 华东理工大学 | 一种以CN为轴向配体的Salen催化剂及其制备方法和应用 |
| CN108676026A (zh) * | 2018-05-11 | 2018-10-19 | 北京大学 | 具有癌细胞杀伤能力的主族金属配合物及其制备和应用 |
-
2018
- 2018-05-11 CN CN201810446199.9A patent/CN108676026A/zh active Pending
-
2019
- 2019-03-29 CN CN201910251385.1A patent/CN110467633B/zh active Active
- 2019-05-09 AU AU2019265404A patent/AU2019265404B2/en not_active Ceased
- 2019-05-09 WO PCT/CN2019/086272 patent/WO2019214691A1/zh unknown
- 2019-05-09 US US16/973,474 patent/US20210253603A1/en active Pending
- 2019-05-09 EP EP19799825.5A patent/EP3792268A4/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW210990B (zh) * | 1991-05-31 | 1993-08-11 | Johnson Matthey Plc | |
| CN101130556A (zh) * | 2007-08-31 | 2008-02-27 | 高健 | 抗癌环己二胺金属配合物 |
| CN101830828A (zh) * | 2010-03-23 | 2010-09-15 | 中山大学 | 一种Salen Zn(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BRYAN T.WHITING ET AL.,: "Synthesis and Polymerization of Bicyclic Ketals: A Practical Route to High-Molecular Weight Polyketals", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 * |
| KYU YOUNG HWANG ET AL.,: "Aluminium–salen luminophores as new hole-blocking materials for phosphorescent OLEDs", 《DALTON TRANSACTIONS》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2019265404B2 (en) | 2022-08-04 |
| CN108676026A (zh) | 2018-10-19 |
| AU2019265404A1 (en) | 2021-01-07 |
| EP3792268A1 (en) | 2021-03-17 |
| US20210253603A1 (en) | 2021-08-19 |
| WO2019214691A1 (zh) | 2019-11-14 |
| EP3792268A4 (en) | 2021-07-14 |
| CN110467633B (zh) | 2021-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110467633A (zh) | 主族金属配合物及其制备方法和应用 | |
| CN105254615B (zh) | 苯胺嘧啶衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 | |
| Delasoie et al. | Identification of novel potent and non-toxic anticancer, anti-angiogenic and antimetastatic rhenium complexes against colorectal carcinoma | |
| CN110088210A (zh) | 与酪氨酸激酶抑制剂结合使用的癌细胞增敏剂和增敏方法 | |
| CN101948488B (zh) | 钌-硒配合物及其在制备荧光探针和抗肿瘤药物中的用途 | |
| CN108601781A (zh) | 作为检测点激酶1(chk1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备及应用 | |
| Baul et al. | New dibutyltin (iv) ladders: Syntheses, structures and, optimization and evaluation of cytotoxic potential employing a375 (melanoma) and hct116 (colon carcinoma) cell lines in vitro | |
| CN111377975B (zh) | 一种新的靶向线粒体的铱配合物及其制备方法和应用 | |
| Ma et al. | Melatonin derivatives combat with inflammation-related cancer by targeting the Main Culprit STAT3 | |
| Zhu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of vinyl selenone derivatives as novel microtubule polymerization inhibitors | |
| Gond et al. | Mn (II) catalyzed synthesis of 5 (4-hydroxyphenyl)-2-(N-phenylamino)-1, 3, 4-oxadiazole: crystal structure, DFT, molecular docking, Hirshfeld surface analysis, and in vitro anticancer activity on DL cells | |
| Bhuin et al. | Solid-state emitting twisted π-conjugate as AIE-active DSE-gen: in vitro anticancer properties against FaDu and 4T1 with biocompatibility and bioimaging | |
| US11932654B2 (en) | Nimbolide analogs as anti-cancer agents and preparation thereof | |
| CN111196922B (zh) | pH敏感型β-咔啉衍生物荧光探针在肿瘤荧光成像中的应用 | |
| CN104804047B (zh) | 新型含氮氧自由基的二茂铁衍生物的制备方法及其用途 | |
| CN103965175A (zh) | 4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN101511188A (zh) | 晶型5(s)-(2’-羟基乙氧基)-20(s)-喜树碱 | |
| CN106317033A (zh) | 一种水飞蓟宾23‑取代衍生物及其注射剂的制备方法和用途 | |
| Novohradsky et al. | Ir (III) Compounds Containing a Terdentate Ligand Are Potent Inhibitors of Proliferation and Effective Antimetastatic Agents in Aggressive Triple-Negative Breast Cancer Cells | |
| CN101233125A (zh) | 抗肿瘤化合物 | |
| CN104672213A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用 | |
| CN109824735A (zh) | 一种萘酰亚胺-铂(ii)配合物及其制备方法和应用 | |
| CN109824623A (zh) | 一种单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN115286642B (zh) | 一种并三噻吩衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103833766B (zh) | 阿格拉滨二甲胺富马酸盐及其在药物制备中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |