CN101233125A - 抗肿瘤化合物 - Google Patents

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CN101233125A CNA2006800283771A CN200680028377A CN101233125A CN 101233125 A CN101233125 A CN 101233125A CN A2006800283771 A CNA2006800283771 A CN A2006800283771A CN 200680028377 A CN200680028377 A CN 200680028377A CN 101233125 A CN101233125 A CN 101233125A
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J·A·吉梅尼茨格雷罗
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M·d·C·库瓦斯马钱特
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Abstract

通式(I)化合物用于治疗癌症，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和Y如所定义的，并且X为O、S(O)m或NR。

Description

抗肿瘤化合物
技术领域
本发明涉及新的抗肿瘤化合物、包含所述新抗肿瘤化合物的药物组合物和它们作为抗肿瘤剂的用途。
背景技术
癌症是导致动物和人类死亡的最主要的原因。人们已经并且仍然在进行巨大的努力，为了获得有活性并且安全施用于患有癌症的患者的抗肿瘤剂。本发明要解决的问题是提供可用于治疗癌症的化合物。
发明概述
一方面，本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6每个独立地选自氢、ORa、OC(＝O)Ra、卤素、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基和取代或未取代的C2-C12炔基；
其中Ra选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
其中X是O、S(0)m或NR；其中m是0、1或2；
其中R选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基和取代或未取代的C2-C12炔基；
其中Y代表取代或未取代的C1-C12亚烷基链；
其中n是2-6；
并且波浪线
Figure S2006800283771D00021
是指所述键可以以(E)-异构体或(Z)-异构体存在。
这些化合物中的一些是已知化合物。
标桩菌素A，是由B.Kunze等人(J.Antibiot.(1984)，37，454-61)从橙色标桩菌分离出来的：
Figure S2006800283771D00022
标桩菌素A
已经公开了该化合物阻滞了牛心脏亚线粒体颗粒的呼吸链中在细胞色素b-c1片段的位点处的电子流动，产生了抗菌活性。它的抑制效力与抗霉素和粘噻唑的相同，并且象这些抗生素一样，标桩菌素A引起还原细胞色素b的光谱移动(G.Thierbach等人，Biochimica et Biophysica Acta(1984)，765，227-35)。该文章还描述了一些标桩菌素衍生物的抑制活性和结构，如描述了下列衍生物：
Figure S2006800283771D00031
值得注意的是，在所描述的衍生物中没有一个比由粘细菌制造的天然化合物更有效。
在现有技术中描述了其它的标桩菌素衍生物，参见例如：
G Hoefle等人，“来自滑翔细菌XXIII的抗生素，标桩菌素A和B-来自橙色标桩菌(粘细菌)的两种新抗生素”Liebigs Annalender Chemie(1984)，12，1883-1904，除了标桩菌素A和B外，还描述了下列合成的标桩菌素衍生物的活性和结构：
标桩菌素B
Figure S2006800283771D00041
N.Gaitatzis等人，“The Biosynthesis of the AromaticMyxobacterial Electron Transport Inhibitor Stimatellin Is Directed by aNovel Type of Modular Polyketide Synthase”Journal of BiologicalChemistry(2002)，277，13082-13090，除了标桩菌素的生物合成外，还描述了标桩菌素X和Y的结构、作为粘细菌电子传输的抑制剂以及标桩菌素衍生物的抗菌活性。
Figure S2006800283771D00051
标桩菌素X
Figure S2006800283771D00052
标桩菌素Y
L Domon和D.Uguen，“Toward a total synthesis of stigmatellin，obtention of an advanced fragment from gallic acid”TetrahedronLetters(2000)，41，5501-5505，其描述了一种O-苄基标桩菌素。
Figure S2006800283771D00053
并且K.M.Giangiacomo等人“Stigmatellin and other electron transferinhibitors as probes for the Qb binding site in the reaction center ofphotosynthetic bacteria”Prog.Photosynth.Res.Proc.Iht.Congr.Photosynth.第7版(1987)，会议日期1986，2409-12，除了标桩菌素作为Qb结合位点的探针的用途外，还描述了标桩菌素II的活性和结构。
天然的标桩菌素A和B显示出比前面提及的合成化合物的抗菌活性更好。
还公开了标桩菌素A作为光合成电子传输的强有效的抑制剂(“标桩菌素，一种光合成电子传输的双重类型抑制剂”，O.Walter等，Biochimica et Biophysica Acta(1985)，807，216-19)。
在现有技术中未公开标桩菌素A、B和它们的衍生物的抗肿瘤活性。
我们未要求保护已知化合物。特别地，我们未要求保护在前面引用的文献中所公开的已知化合物。因此，关于我们要求保护的化合物本身，我们设立的条件是：
(a)当所述结构是：
Figure S2006800283771D00062
并且R2是-OCH3，R4是-OCH3时，R5不是-OH、-OCH3、-OCOCH3、-OCH2CO2H、-OCH2Ph或-OCH2CO2CH2CH3；
当R2是-OH，R4是-OCH3时，R5不是-OH、-OCH3；和
当R4是-OH，R5是-H时，R2不是-OH、-OCH3；
(b)当所述结构是：
Figure S2006800283771D00071
并且R2是-OCH3，R4是-OCH3时，R5不是-OH；
(c)当所述结构是：
Figure S2006800283771D00072
时，R’不是H或甲基；
(d)当所述结构是：
时，R’不是甲基；和
(e)当所述结构是
Figure S2006800283771D00081
时，R”基团不全是H或不全是甲基。
另一方面，本发明涉及包含如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
另一方面，本发明也涉及式I化合物或者其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体在治疗癌症中的用途或在制备用于治疗癌症的药物中的用途：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6每个独立地选自氢、ORa、OC(＝O)Ra、卤素、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基和取代或未取代的C2-C12炔基；
其中Ra选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
其中X是O、S(O)m或NR；其中m是0、1或2；
其中R选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基和取代或未取代的C2-C12炔基；
其中Y代表取代或未取代的C1-C12亚烷基链；
其中n是0-6：
并且波浪线
Figure S2006800283771D00091
是指当n≥1时，所述键可以以(E)-异构体或(Z)-异构体存在。
本发明的其它方面是治疗方法以及用于所述方法中的化合物。
本发明也涉及从Plakinidae科伏革菌属的海绵动物中分离式I化合物以及由这些化合物形成衍生物。
优选实施方式的详细描述
本发明涉及如上述定义的通式I化合物。
在这些化合物中，可以根据下面的教导选择取代基：
烷基和烷氧基可以是支化的或未支化的，并且优选具有1-12个碳原子。一个更优选类别的烷基和烷氧基具有1个至约6个碳原子。甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，包括异丙基、异丁基、异戊基、甲基丁基和甲基戊基是本发明化合物中特别优选的烷基。甲氧基、乙氧基、丙氧基，包括异丙氧基是本发明化合物中特别优选的烷氧基。
亚烷基是指直链或支链的、二价的、饱和的烃基，优选具有1-12个碳原子。一个更优选的亚烃基的种类具有3至约8个碳原子。1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基和1，7-亚庚基是本发明化合物中特别优选的亚烷基。
本发明化合物中优选的烯基和炔基具有一个或多个不饱和键并且具有2至约12个碳原子。一个更优选烯基的种类具有2至约6个碳原子，最优选4-6个碳原子。一个更优选的炔基种类具有2至约6个碳原子，最优选2-4个碳原子。
本发明化合物中合适的芳基包含单环化合物和多环化合物，其包括含有分离的和/或稠合的芳基的多环化合物。典型的芳基含有1-3个分离的环或稠合的环，并且含有6个至约18个碳环原子。特别优选的芳基包括取代的或未取代的苯基、萘基、联苯基、菲基和蒽基(anthracyl)。
合适的杂环基包括杂芳基和杂脂环基。本发明化合物中合适的杂芳基含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，并且包括，例如包括8-香豆素基在内的香豆素基、包括8-喹啉基的喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻唑基。本发明的化合物中合适的杂脂环基包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，并且包括四氢呋喃、四氢吡喃、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。
前面提及的基团可以在一个或多个可能的位置处被一个或多个合适的基团如OR’、＝O(氧代基团)、SR’、SOR’、SO2R’、NO2、NHR’、N(R’)2、＝N-R’、NHCOR’、N(COR’)2、NHSO2R’、CN、卤素、C(＝O)R’、CO2R’、OC(＝O)R’取代，其中每个R’独立地选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、C(＝O)H、C(＝O)烷基、CO2H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代C2-C12炔基和取代或未取代的芳基。本发明化合物中合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。当这样的基团本身被取代时，所述取代基可以从上述名单中选择。
术语“药学上可接受的盐、衍生物、前药”是指药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或当施向接受者时，能够提供(直接或间接)如此处描述的化合物的任何的其它化合物。然而，认识到非药学上可接受的盐也落在本发明的范围内，因为那些可以用于制备药学上可接受的盐。盐、前药和衍生物的制备可以通过本领域已知的方法来进行。
例如，此处提供的化合物的药学上可接受的盐由含有碱或酸部分的母核化合物通过常规的化学方法来合成。一般而言，这类的盐，例如，通过将游离酸或游离碱形式的这些化合物与化学计量量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或两者的混合物中反应来制备。一般地，非水介质象醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。酸加成盐的实例包括无机酸加成盐如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(methanesulphonate)和对苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐，以及有机碱盐如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺和碱性的氨基酸盐。
本发明化合物可以是游离化合物或溶剂化物(如水合物)的结晶形式，这意味着这两种形式都在本发明的范围内。溶剂化的方法一般是本领域已知的。
作为式I化合物前药的任何化合物都在本发明精神范围内。术语“前药”是在广义上使用的，并且包括在体内转化成本发明化合物的那些衍生物。这类的衍生物对于本领域技术人员很容易想到，并且包括，例如其中游离羟基被转化成酯衍生物的化合物。
由前面描述的式I表示的本发明化合物可以包括对映异构体或非对映异构体，取决于它们是否对称。双健的立体异构也是可以的，因此，一些情况下该分子可以以(E)-异构体或(Z)-异构体存在。单一异构体和所述异构体的混合物都落入本发明的范围之内。
本发明优选的化合物是通式I的那些：
Figure S2006800283771D00111
其中R1是氢、ORa或取代的或未取代的C1-C12烷基，特别优选的是取代的或未取代的C1-C6烷基，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基是特别优选的。
特别优选的R2、R3、R4和R5是氢、ORa和OC(＝O)Ra，其中Ra具有与前面给定的含义相同。更优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C12烷基，甚至更优选Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基，氢、甲基、乙基、丙基和异丙基是最优选的。
特别优选的X是O、S(O)m或NR，其中m优选是0，并且R优选是氢和取代或非取代的C1-C12烷基，更优选是氢和取代或未取代的C1-C6烷基，并且氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基是最优选的。
最优选的X是O。
在优选的实施方式中，Y是取代的或未取代的C3-C8亚烷基链。Y基团可以包含一个或多个取代基。取代的1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基是最优选的。这些基团可以在一个或多个位置处被取代。优选的取代基是C1-C12烷基或OR’，其中R’如前面定义。在最优选的实施方式中，取代基是C1-C6烷基、OH、烷氧基和C(＝O)烷基。甚至在最优选的实施方式中，取代基是甲基、OH和-OCH3。
特别优选n是2-6，更优选是2或3。
特别优选的R6选自取代的或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基和取代或未取代的C2-C12烯基。更优选的R6是取代或未取代的C1-C6烷基和取代的或未取代的C2-C6烯基、1-甲基丁基和1-甲基丙烯基是最优选的。
本发明特别优选的化合物是下列化合物：
Figure S2006800283771D00121
它们优选的立体异构体是下列的化合物：
Figure S2006800283771D00122
化合物I    标桩菌素A
本发明的化合物通过合成方法很容易制得。例如，本发明化合物可以用下列文献中描述的工艺得到，L.Domon等人的TetrahedronLetters(2000)，41(29)，5501-5505，N.Adje等人的Tetrahedron Letters(2000)，41(29)，5495-5499，D.Enders等人的Chemistry EuropeanJournal(2000)，6(8)，1302-1309或G Hoefle等人的Liebings Annalender Chemie(1984)，12，1883-1904。合成途径可以使用取自这些文章的一篇以上的步骤的组合。
此外，本发明的一些化合物可以来源于海洋。
化合物I是从Plakinidae科伏革菌属的海绵动物分离出来的。标本的样品被保藏在墨西哥的Mazatlan的Universidad Nacional Autonomade Mexico的“Instituto de Ciencias del Ciencias del Mary Limnologia”，参考码为LEB-ICML-UNAM-10-2004。该海绵动物是采用SCUBA潜水器在9和26m之间的深度下的Wallis et Futuna(13°22’36”S，175°15’37”W)中通过手工采集的，其描述如下：
Plakinidae科：Plakinidae Schulze，1880具有带壳的生长形态。身体的结构是单一的，具有从单一的似单沟型的结构变化到更复杂的折叠并且精细的管道系统的含水系统。矿物骨骼由二辐骨针、三辐骨针或四辐骨针组成，通常具有分支的末端(脊四辐骨针)，硅质骨针和海绵丝纤维可以在一个属，即Oscarella中缺少，其仅具有在间充质中成胶的纤丝状的海绵丝。外壳或厚重的生长形态，具有单一的身体结构，从单一的似单沟型的结构变化到更复杂的折叠并且精细的管道系统的含水系统。矿物骨骼由较小的棘和/或派生物(二辐骨针或三辐骨针)组成，通常具有分支末端(脊状四辐骨针)，一般在海绵内排列均匀，骨针常常以规则的“气泡”方式围绕在含水系统周围，硅质骨针和海绵丝纤维在一个属(Oscarella)中是缺少的，其仅具有在间充质中成胶的纤丝状的海绵丝，环细胞室具有300-500个环细胞，常常是大孔的，偶尔是海绵典型沟系的，幼虫是独特的两极幼虫类型。
伏革菌属：薄外壳，有收缩性的表面，尽管骨针偶尔也全部缺少，但是骨针的形成完全是一种尺寸的四辐骨针和四轴多射单突骨针，海绵典型沟系为环细胞室。
前面描述的式I化合物的一个重要特征是它们的生物活性，尤其是它们的细胞毒性和它们抑制EGFR细胞内信号的活性。
本发明我们提供了通式I化合物的新颖的药物组合物，其具有细胞毒性以及抑制EGFR细胞内活性，以及它们用作抗肿瘤剂的用途。因而，本发明进一步提供了含有本发明化合物、其药学可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
药物组合物的实例包括任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)的用于口服、局部或非肠道施用的组合物。
本发明的化合物或组合物的施用可以通过任何合适的方法，如静脉内注射、口服制剂、腹膜内和静脉内施用。我们建议注射时间不超过24小时，更优选1-12小时，1-6小时是最优选的。短时间注射允许进行治疗，而不必留在医院过夜，这是尤其理想的。然而，如果需要的话，注射可能为12-24小时或更长时间。注射可以以1-4周的合适的时间间隔进行。含有本发明化合物的药物组合物可以在缓释制剂中通过脂质体或包封纳米球胶囊释放，或通过其它标准的释放方式来释放。
化合物的正确的剂量将根据特定的制剂、给药的方式、特定的位点、受体和治疗的肿瘤而变化。其它的因素如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速率、受体的症状、药物组合、反应敏感性和疾病的严重性将予以考虑。给药可以连续进行或在最大耐受剂量内周期性地进行。
本发明的化合物和组合物可以与其它的药物一使施用以提供组合治疗。其它的药物可以形成同一种组合物的一部分或作为单独的组合物在相同时间或不同时间给药来提供。
这些化合物的抗肿瘤活性包括但不限于肺癌、结肠癌、乳癌、子宫颈癌、肾癌、白血病、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌。
实施例
实施例1：海生生物和收集方面的描述
伏革菌属是采用SCUBA潜水器在9和26m之间的深度下的Wallis et Futuna(13°22’36”S，175°15’37”W)中通过手工进行采集的。所述材料是由Jose Luis Carballo(Universidad Nacional Autonoma deMexico)进行鉴定的。标本的样品陈列在墨西哥的Mazatlan的“Institutode Ciencias del Ciencias del Mary Limnologia”。参考代码为LEB-ICML-UNAM-10-2004。
实施例2：化合物I的分离
将实施例1的冷冻海绵(38g)粉碎，并用H2O和MeOH∶CH2Cl2(1∶1)在室温下进行萃取。将有机萃取物在减压下蒸发得到0.22g的粗品。将该材料在Lichroprep RP-18上用从H2O至MeOH，随后用MeOH∶CH2Cl2(1∶1)和CH2Cl2梯度进行色层层析。用MeOH(23.3mg)和MeOH∶CH2Cl2(1∶1)(106.0mg)洗脱下的级分进行反向HPLC半制备(X-Terra RP-18，10×150mm，无梯度H2O∶CH3CN 40：605分钟，然后梯度至80％CH3CN15分钟，UV检测器)，得到5.6mg无色油状的化合物I。
化合物I：无色油状。ESIMS m/z：531[M+H]+，499[M+H-MeOH]+，1083[2M+Na]+，1H(500 MHz)和13C NMR(125 MHz)参见表1。
表1.化合物I的1H和13C MNR数据(CD3OD，500MHz和125MHz)
  N°   1H(多重度，J)   13C
  2   -   148.1
  3   -   129.0
  4   -   152.6
  5   6.63(s)   94.0
  6   -   153.9
  7   -   108.3
  8   -   179.7
  9   -   117.3
  10   -   165.5
  11   2.84(ddd，14.5，9.0，5.5)2.70(ddd，14.5，8.0，8.0)   30.5
  12   1.92(m)1.55(m)   28.3
  13   1.74(m)   35.5
  14   3.11(dd，9.0，2.5)   88.6
  15   1.65(ddq，9.0，2.5，7.0)   42.9
  16   3.83(dd，7.5，2.5)   82.6
  17   5.48(dd，15.0，7.5)   129.2
  18   6.13(dd，15.0，10.0)   134.3
  19   6.03(dd，15.0，10.0)   131.3
  20   5.54(dd，15.0，7.5)   141.8
  21   2.17(m)   37.8
  22   1.29(m)，2H   40.4
  23   1.29(m)，2H   21.5
  24   0.89(t，7.0)，3H   14.5
  25   0.99(d，7.0)，3H   21.0
  26   0.74(d，7.0)，3H   10.5
  27   1.14(d，7.0)，3H   18.2
  28   1.98(s)，3H   10.0
  29   3.88(s)，3H   56.7
  30   3.99(s)，3H   56.9
  31   3.46(s)，3H   61.6
  32   3.21(s)，3H   56.5
Figure S2006800283771D00171
化合物I
实施例3：抗肿瘤筛选的生物试验
这些试验的最终结果是为了通过连续显示待测样品的细胞来中断体外肿瘤细胞培养物的生长。
细胞系
  名称   N°ATCC   种类   组织   特征
  A549   CCL-185   人   肺   肺癌“NSCL”
  HT29   HTB-38   人   结肠   结肠腺癌
  MDA-MB-231   HTB-26   人   乳房   乳腺癌
试验的比色类型，使用磺基罗丹明B(SRB)反应，采用细胞生长和存活的定量测量来进行[采用由Philip Skehan等人(1990)描述的技术，用于抗肿瘤药物筛选的新比色细胞毒性试验，J.Natl.Cancer Inst.82：1107-1112]。
该试验形式应用9mm直径的96孔细胞培养微孔板(Faircloth等人，Methods in cell science，(1988)，11(4)，201-205，Mosmann，Journal of Immunological Methods(1983)，65(1-2)，55-63。大部分细胞系是从美国典型培养物保藏机构(ATCC)的来自不同的人癌症类型得到的。
将细胞保存在补充了0.1g/L青霉素和0.1g/L链霉素的RPMI 164010％FBS中，然后在37℃、5％CO2和98％湿度下保温培养。对于这些实验，使用胰岛素从补充分会合培养物收获细胞，并在铺板之前再悬浮在新鲜的培养基中。
以195μL培养基的等分，以每个孔5×103个细胞将细胞接种在96孔微滴培养板上，允许它们通过在无药物的培养基上生长来附着到板表面上18小时。然后，将试样以在10-10-8μg/mL范围内的5μL的等分加入，溶解在DMSO∶EtOH∶PBS(0.5∶0.5∶99)中。暴露48小时后，通过SRB方法测量抗肿瘤效果：通过加入50μL的冷50％(重量/体积)三氯乙酸(TCA)来将细胞固定，并在4℃下保温60分钟。将板用去离子水洗涤并干燥。将100μL的SRB溶液(0.4％重量/体积，在1％乙酸中)加入至每个微滴孔中，并在室温下保温10分钟。未结合的SRB通过用1％乙酸洗涤而被除去。将板空气干燥，将粘附的污物用Tris缓冲液溶解。在490nm的单波长下在自动的分光光度板读数器上读出光密度。
计算来自三个重复的孔的平均值+/-SD数据的值。可以计算细胞反应的参数：GI＝生长抑制，TGI＝总生长抑制(抑制细胞效果)，LC＝杀死细胞(细胞毒性效果)
化合物I是根据实施例2得到的，标桩菌素A(CAS号：91682-96-1)从Fluka购买(参考号：85865)。
表2阐明了本发明化合物的细胞毒性活性的数据。
表2.活性数据(M)
  化合物I   标桩菌素A
  乳房   MDA-MB-231   GI50   1.53E-7   3.89E-7
  TGI   3.20E-6   n.d.
  LC50   n.d.   n.d.
  结肠   HT29   GI50   8.67E-7   9.91E-7
  TGI   5.84E-6   n.d.
  LC50   n.d.   n.d.
  NSCL   A549   GI50   9.23E-8   6.02E-7
  TGI   5.28E-7   1.94E-6
  LC50   4.15E-6   7.58E-6
n.d.＝未测定
细胞系
  名称   肿瘤类型
  BT-474   乳房
  RXF-393   肾
  MOLT-4   血液
  Hep G2   肝
  ES-2   卵巢
  PANC-1   胰腺
  PC-3   前列腺
  Hs746T 胃
将细胞系在37℃、5％CO2和98％湿度下在它们各自的生长培养基中保存。在将细胞铺板的前一天，将培养物用新鲜的、完全的、无抗生素的生长培养基再加入。在收获那天(铺板)，将细胞用锥虫蓝排阻染色方法计数，并接种在190μL培养基的96孔微滴板中，并保温24小时以允许细胞在添加测试药物之前粘合。通过使用Multidrop 384Titan装置或多通道移液管来进行铺板。
在100％DMSO中制备在2mg/mL浓度下标桩菌素A(CAS号：91682-96-1，购于FLUKA(Rer.85865))的储备溶液。储备溶液被认为在24小时期间内是稳定的。如下面描述的，在无血清的培养基上制备另外的连续稀释液，以得到最后的20倍的处理浓度。将10μL的经稀释的测试物品加入到每个孔中。
通过MTS试验(四唑)对细胞毒作用进行测定，该试验是测定存活细胞数量的比色方法。与药物一起保温72小时后，将25μL的MTS+PMS溶液加入至每个微滴孔中，并在37℃下保温4小时。然后将板从保温箱中取出，并放在平板振荡器上持续5分钟(用铝箔盖住以避免光照)。在分光光度板读数器上在490nm下读出光密度。用SoftMax程序对数据进行分析。
计算IC50(在50％生长抑制下测定的浓度)。使用SoftMax程序得到回归曲线，然后将50％抑制浓度手工内插，并除以化合物的摩尔重量来将该浓度转化成摩尔浓度(M)。
表3显示得到的每个细胞系的IC50(用M表示)。
表3.标桩菌素A的体外抗肿瘤活性(M)
  细胞系   IC50(M)
  BT-474   2.8E-6
  RXF-393   1.2E-5
  MOLT-4   3.1E-6
  Hep G2   9.8E-6
  ES-2   7.7E-6
  PANC-1   2.6E-5
  PC-3   1.4E-5
  Hs746T   2.1E-5
实施例4：EGFR信号抑制试验方法
在该试验中，使用EGF反应性的、API-介导的荧光素酶报道系统来间接地定量由活化的表皮生长因子(EGF)膜受体引发的信号转换途径。
使用被含有处于人胶原酶-3基因(在位置-56/-50处的AP-1一致反应元件TGACTCA)的近端引发剂控制下的荧光素酶报道基因的构建体稳定地转染的HeLa-AP1，一种HeLa细胞系的亚克隆(人子宫颈癌，ATCC#CCL-2)。将细胞保存在补充了10％FCS和100单位/mL青霉素和链霉素在37℃和5％CO2下的DMEM中。在用EGF(25ng/mL)刺激之前，将HeLa-AP1细胞用指示的化合物预处理30分钟。在再温育18小时后，估计细胞的存活率，通过用活的荧光探针钙黄绿素-AM(0.5μM)负载细胞30分钟来归一化。使用1420维克多2板多标记计数器(Wallac)将荧光定量。之后，将细胞裂解，并使用Bright-Glo系统(Promega)和1450Microbeta板发光计数器(Wallac-Trilux)试验荧光素酶活性。将结果表示成与对照未处理的细胞相比的AP-1活性抑制百分数。
根据实施例2得到化合物I，标桩菌素A(CAS号：91682-96-1)从FLUKA购买的(参考号：85865)。
表4阐明了本发明化合物的抑制EGFR细胞内信号活性(AP-1活性抑制)的数据。
表4.活性数据(M)
  IC50
  化合物I   2.26E-7
  标桩菌素A   9.72E-6
实施例5：在小鼠中测得的信号给药剂量范围
该试验的最终结果是为了测定在小鼠中单独使用药物的最大耐受剂量(MTD)。
将用于该研究的约重25g的CD-1雄性小鼠随机分成几个剂量组。动物受到标桩菌素A(CAS号：91682-96-1，购买于FLUKA(Ref：85865))的单一静脉给药，剂量进入尾侧静脉。一旦给药，以固定间隔观察动物的临床迹象，直到给药后4天。记录每天的死亡率。(MTD)基于在每个剂量水平测得的死亡率来确定最大耐受剂量，当死亡率-剂量为0％时所计算的。
结果以及有关实验方法的更具体的细节以及最终的结果被总结于表5中：
表5.最大耐受剂量数据
  动物/组   剂量水平(mg/kg)   载体   MTD(mg/kg)
  7M/76M/1   16.012.08.04.02.01.00.50.0   胶束   0.44
M＝雄性
实施例6：在小鼠中测得的多给药剂量范围
该试验的最终结果是为了测定在小鼠中单独使用药物的最大耐受剂量(MTD)。
将用于该研究的约重25g的CD-1雄性小鼠随机分成几个剂量组。动物受到通过静脉内或血管外(腹膜内)途径多剂量给药。一旦给药，以固定间隔观察动物的临床迹象，直到给药后4天。记录每天的死亡率。基于在每个剂量水平测得的死亡率来确定最大耐受剂量(MTD)，当死亡率-剂量为0％时所计算的。
标桩菌素A(CAS号：91682-96-1，购买于FLUKA(参考号：85865))的结果被总结于表6中：
表6.最大耐受多剂量数据
  动物/组   剂量水平(mg/kg)   途径/时间表   载体   (MTMDmg/kg)
5M/4   0.440.330.220.00 iv/5DD 在0.096mg/mL的脂质体 0.14
5M/6   0.770.660.440.330.220.00 iv/5DD 在0.035mg/mL的脂质体 0.28
M＝雄性
DD＝每日剂量

Claims (25)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6每个独立地选自氢、ORa、OC(＝O)Ra、卤素、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未被取代的C2-C12烯基和取代或未取代的C2-C12炔基；
其中Ra选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
其中X是O、S(O)m或NR；其中m是0、1或2；
其中R选自氢、取代或未取代的C1～C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基和取代或未取代的C2-C12炔基；
其中Y代表取代或未取代的C1-C12亚烷基链；
其中n是2-6；
波浪线
Figure S2006800283771C00012
是指所述键可以以(E)-异构体或(Z)-异构体存在；
条件是：
(a)当所述结构为；
并且R2是-OCH3，R4是-OCH3时，R5不是-OH、-OCH3、-OCOCH3、-OCH2CO2H、-OCH2Ph或-OCH2CO2CH2CH3；
当R2是-OH，R4是-OCH3时，R5不是-OH或-OCH3；和
当R4是-OH，R5是-OCH3时，R2不是-OH或-OCH3；
(b)当所述结构是：
并且R2是-OCH3，R4是-OCH3时，R5不是-OH；
(c)当所述结构是：
时，R’不是H或甲基；
(d)当所述结构是：
Figure S2006800283771C00031
时，R’不是甲基；和
(e)当所述结构是
Figure S2006800283771C00032
时，R”基团不全是H或不全是甲基；
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢、ORa或者取代或未取代的C1-C12烷基，其中Ra如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
5.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R2、R3、R4和R5是氢、ORa或OC(＝O)Ra。
6.根据权利要求5的化合物，其中Ra是氢或者取代或未取代的C1-C12烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中Ra是氢或者取代或未取代的C1-C6烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中Ra是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。
9.根据前述任一项权利要求的化合物，其中X是O、S(O)m或NR，m是0，R是氢或者取代或未取代的C1-C12烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R是氢或者取代或未取代的C1-C5烷基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R是氢、甲基、丙基、异丙基或丁基。
12.根据权利要求9的化合物，其中X是O。
13.根据前述任一项权利要求的化合物，其中Y是取代或未取代的C3-C8亚烷基链。
14.根据权利要求13的化合物，其中Y是取代的1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基。
15.根据权利要求14的化合物，其中1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基在一个或多个位置处被C1-C6烷基、OH、烷氧基或C(＝O)烷基取代。
16.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R6是取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基或者是取代或未取代的C2-C12炔基。
17.根据权利要求16的化合物，其中R6是取代或未取代的C1-C6烷基或者取代或未取代的C2-C6烯基。
18.根据权利要求17的化合物，其中R6是1-甲基丁基或1-甲基丙烯基。
19.根据前述任一项权利要求的化合物，其中n是2或3。
20.根据权利要求1的下式化合物
Figure S2006800283771C00041
21.用作药物的根据前述任一项权利要求的化合物、或者其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体。
22.用作治疗癌症的药物的根据权利要求21的化合物。
23.一种药物组合物，包含根据权利要求1-20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体和药学上可接受的稀释剂或载体。
24.根据权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述化合物包括那些被权利要求1的条件所排除的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体。
25.一种治疗癌症的方法，包括施用有效量的如权利要求1-20任一项定义的化合物，包含那些被权利要求1的条件所排除的化合物或其药学上可接受的盐、衍生物、前药或立体异构体。
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